Förmedlare av allergiska reaktioner. Mekanismen för utveckling av allergiska reaktioner

8.1. ALLERGI

Allergi (från grekiska. alias- annorlunda, ergon- act) är en typisk immunopatologisk process som utvecklas vid kontakt med ett antigen (hapten) och åtföljs av skador på strukturen och funktionen hos ens egna celler, vävnader och organ.Ämnen som orsakar allergi kallas allergener.

Begreppet "allergi" föreslogs 1906 av en österrikisk patolog och barnläkare Clemens Pirquet för att bestämma tillståndet av förändrad reaktivitet som han observerade hos barn med serumsjuka och infektionssjukdomar. När man talar om det allergiska tillståndet i kroppen identifieras det ofta med termerna "överkänslighet", "överkänslighet", vilket antyder kroppens förmåga att reagera smärtsamt på ämnen som är ofarliga för de flesta individer (pollen från gräs och träd, citrusfrukter, etc.). År 1923 A. Koka Och R. Cook myntade termen "atopi"(från grekiska atopos- ovanligt). I modern uppfattning inkluderar allergi nästan alla immunologiskt medierade överkänslighetsreaktioner (reaktioner av typ I, II, III, IV), medan atopi inkluderar kliniska former allergiska reaktioner endast reagin-typen, som förekommer hos personer med familjeanlag för denna patologi. Sålunda, när termen "atopi" används, betyder de en familjens tendens till sensibilisering för naturliga (vanligtvis inhalerade) allergener.

Grunden för allergier är sensibilisering(eller immunisering) - Processen att kroppen blir överkänslig mot ett visst allergen. Med andra ord sensibilisering

tion är processen för att producera allergenspecifika antikroppar eller lymfocyter. Det finns sensibilisering passiv Och aktiv 1.

Sensibilisering (immunisering) i sig orsakar dock inte sjukdom - endast upprepad kontakt med samma allergen kan leda till en skadlig effekt.

Således, Allergi är en kvalitativt förändrad (patologisk) form av kroppens immunologiska reaktivitet. Samtidigt har allergier och immunitet gemensamma egenskaper:

1. Allergi, liksom immunitet, är en form av artreaktivitet som bidrar till bevarandet av arten, även om det för en individ inte bara har en positiv, utan också en negativ betydelse, eftersom det kan orsaka utveckling av en sjukdom eller ( i vissa fall) död.

2. Allergi, liksom immunitet, är skyddande till sin natur. Kärnan i detta skydd är lokalisering, inaktivering och eliminering av antigenet (allergenet).

3. Allergier är baserade på immunmekanismer utveckling - "antigen-antikropp"-reaktionen (AG+AT) eller "antigensensibiliserad lymfocyt" ("AG+-sensibiliserad lymfocyt").

Allergiska sjukdomar intar en viktig plats bland de sjukdomar som kännetecknar bilden modern patologi. I de flesta länder i världen sker en stadig ökning av antalet allergiska sjukdomar, vilket i vissa fall avsevärt överstiger förekomsten av maligna tumörer och hjärt-kärlsjukdomar. Allergier håller nu på att bli en nationell katastrof för många länder runt om i världen.

En hög förekomst av allergier är den andra sidan av framsteg, ett slags "betalning för civilisationen". Förorening av biosfären med giftiga, irriterande och sensibiliserande ämnen, stress, uttalad kemikalisering av arbets- och levnadsförhållanden, missbruk av farmakologiska medel bidrar till den konstanta spänning av homeostatiska mekanismer med inblandning av kroppens reservkapacitet, skapa grunden för

1 Passiv sensibilisering utvecklas hos en icke-immuniserad mottagare med införandet av färdiga antikroppar (serum) eller lymfoida celler (under en lymfoid vävnadstransplantation) från en aktivt sensibiliserad donator. Aktiv sensibilisering utvecklas när ett allergen kommer in i kroppen på grund av bildandet av antikroppar och immunkompetenta lymfocyter vid aktivering av det egna immunförsvaret.

misslyckande med anpassning, utveckling olika sjukdomar inklusive allergiska.

Miljöfaktorer som orsakar massallergi hos befolkningen i moderna förhållanden inkluderar:

1. Massvaccination av befolkningen mot många infektionssjukdomar (mässling, difteri, kikhosta, etc.). Det är känt att pertussisvaccinet ökar vävnadernas känslighet för histamin, orsakar blockering av p-adrenerga receptorer i bronkialvävnad och spelar rollen som ett adjuvans för syntesen av allergiska antikroppar.

2. Utvidga praxis för parenteral administrering för medicinska ändamål av sera som inte genomgår inaktivering och neutralisering i mag-tarmkanalen.

3. Bred migration av befolkning till geografiska zoner, inte typiskt för en given nation eller ras (till exempel är frekvensen av bronkial astma bland kanadensiska eskimåer betydligt lägre än bland den vita befolkningen som bor i samma regioner).

4. Varje år öka spridningen av enkla och komplexa kemikalier, potentiella allergener som omger människor (läkemedel, hushållskemikalier, bekämpningsmedel och herbicider i lantbruk och så vidare.).

5. Försämring av miljösituationen och förorening av miljön (luft, vatten) med kemiska föreningar som ändrar specificiteten hos existerande allergener.

Man tror att allergiska sjukdomar i genomsnitt drabbar cirka 10 % av världens befolkning.

8.1.1. Mekanismer för övergång av en skyddande immunreaktion till en allergisk (skadreaktion)

Det är inte alltid klart hur en ärftlig anlag för allergier leder till sjukdom. Följande mekanismer är viktiga:

1. Ökad permeabilitet av hud, slemhinnor och histohematiska barriärer, vilket leder till penetration i kroppen av antigener som under normala förhållanden antingen inte kommer in eller tränger in i begränsad omfattning. Dessa störningar kan antingen vara en återspegling av en genetisk predisposition eller en konsekvens av inflammatoriska processer i tarmarna eller luftvägarna.

2. Funktioner hos immunsvaret, som kännetecknas av dysfunktion av immunokompetenta celler, en kränkning av mängden bildade antikroppar, en obalans av olika klasser av immunglobuliner.

3. Förändringar i bildandet och förhållandet mellan olika mediatorer av immunsvaret, främjar utvecklingen av inflammation (hos patienter med allergier ökar nivån av utsöndring och frisättning av pro-inflammatoriska mediatorer jämfört med friska människor, och produktionen av anti -inflammatoriska mediatorer minskar).

4. Ökad känslighet hos perifera vävnader för allergimediatorer.

5. Nedsatt fagocytos.

8.1.2. Kriterier för ett allergiskt tillstånd

Konventionellt kan fyra grupper av kriterier särskiljas: genetiska, immunologiska, funktionella och specifika (allergologiska).

1. Genetiska kriterier. Det har länge varit känt att anlag för allergiska sjukdomar (särskilt atopiskt) kan ärftas. Så med angioödem hos föräldrar förekommer denna sjukdom hos barn i 50% av fallen. Incidensen av familjär allergisk rinit varierar från 30 till 80 %. Analys av stamtavlor gör att du kan bedöma risken för en allergisk sjukdom. Hos patienter med bronkial astma upptäcks således en ärftlig predisposition för allergiska sjukdomar i 55,3% av fallen. Denna risk ökar avsevärt i närvaro av allergiska sjukdomar hos patientens släktingar i stigande, fallande och laterala linjer och når 80%.

I senaste åren Problemet med att studera genetiska markörer – riskfaktorer för allergiska sjukdomar – blir allt mer utbrett. I synnerhet bedrivs forskning för att studera antigener i histokompatibilitetssystemet (HLA-antigensystemet). Således är antigenerna HLA-B13, HLA-B w 21, HLA-B w 35 signifikant vanligare hos patienter med bronkial astma, vilket ökar sannolikheten för att det uppstår.

2. Immunologiska kriterier. En persons immunstatus är en uppsättning laboratorieindikatorer som karakteriserar den kvantitativa och funktionella aktiviteten hos celler i immunsystemet.

Nyligen har bestämningen av markörsammansättningen av lymfocyter med användning av monoklonal teknologi funnit ganska bred tillämpning i immunologisk praxis. Studien av ytantigener hos lymfocyter avslöjar en minskning av innehållet av regulatoriska CD4+ T-lymfocyter (T-hjälpare - Th) och cytotoxiska CD8+ T-celler i blodet hos allergiska patienter.

Tillsammans med detta är det känt att de flesta personer med allergiska sjukdomar har en ökad koncentration av immunglobulin (Ig) E i sitt blodserum. I detta avseende gör bestämning av koncentrationen av totalt IgE i blodet det möjligt att i tid identifiera en riskgrupp för en viss allergisk sjukdom och kan fungera som ett avgörande kriterium för tillståndet av allergi. En IgE-nivå över 20 IE/ml hos ett barn betraktas som ett tecken på en möjlig atopisk sjukdom i vuxen ålder. Ett viktigt kriterium för att bedöma ett allergiskt patologiskt tillstånd är förhållandet mellan specifika och allmänna IgE-nivåer. Denna indikator indikerar närvaron av sensibilisering.

3. Funktionella kriterier. Predisponerande faktorer som under påverkan av den yttre miljön kan leda till utvecklingen av en allergisk sjukdom inkluderar medfödda och förvärvade funktionella defekter: minskad aktivitet av β-adrenerga receptorer i atopi, ökad känslighet i bronkerna för biologiskt aktiva substanser (histamin, acetylkolin), som bidrar till utvecklingen av bronkial astma. Således avslöjar en studie av prover med inandning av acetylkolin och andra sympatomimetika hos individer med tecken på hot om bronkial astma förändrad bronkial reaktivitet hos mer än 50 % och latent bronkospasm hos 77 % av de undersökta.

Ett annat inte mindre signifikant tecken på allergopatologi är den histaminopektiska aktiviteten hos serum - förmågan att binda fritt histamin (histaminopexi). Normalt är den histaminopektiska aktiviteten hos serum 10-24 mcg/ml. Vid allergier är denna indikator avsevärt reducerad eller helt frånvarande.

4. Specifika (allergologiska) kriterier. Att ta hänsyn till ovanstående kriterier gör det möjligt att förutsäga möjligheten att utveckla ett tillstånd av sensibilisering hos individen, bekräftar processens allergiska karaktär, men huvudkriteriet som ger information om etiologin för den allergiska sjukdomen i varje

I ett specifikt fall fungerar AG + AT-reaktionen som grund för allergologiska tester - tester för specifik diagnos av allergiska sjukdomar.

För att identifiera allergopatologi används ett komplex av metoder, inklusive hud- och eliminationstester, allergologiska tester in vitro(radioallergosorbenttest, Shelley-test, mastcellsdegranuleringsreaktion, studier på isolerade organ etc.).

Hudtest är identifierare inte bara av kliniskt uttalade allergier, utan också av dess subkliniska (dolda) former, d.v.s. indikator på latent sensibilisering.

8.1.3. Etiologi av allergiska reaktioner och sjukdomar

Ämnen som orsakar en allergisk reaktion kallas allergener. De kan vara antigener med många antigena determinanter och biologiskt aktiva substanser som representerar en blandning av antigener (gräspollen, epidermala partiklar). Allergener är främmande och ofta makromolekylära, även om lågmolekylära ofullständiga antigener (haptener) också kan ha allergiframkallande egenskaper och blir antigener först efter att de kombinerats med proteiner i kroppsvävnader (läkemedelsmetaboliter, enkla kemiska substanser- jod, brom, krom, nickel). I detta fall, den sk komplexa (eller konjugerade) antigener, vars specificitet bestäms av haptenets specificitet. Enligt deras kemiska struktur är allergener proteiner, protein-polysackaridkomplex (serum, vävnad, bakteriella allergener), de kan vara polysackarider eller föreningar av polysackarider med lipoider (husdammsallergen, bakteriella allergener).

Baserat på deras ursprung delas allergener in i endo- och exoallergener.

Endoallergener– Det här är kroppens egna proteiner. Endoallergener delas in i naturliga (primära) och förvärvade.

TILL naturliga (eller medfödda) endoallergener inkluderar antigener från vävnader som normalt är isolerade från effekterna av immunsystemet: linsen, nervvävnad, kolloid av sköldkörteln, manliga och kvinnliga gonader. De kan komma i kontakt med immunsystemet när barriärvävnader skadas. I det här fallet uppfattas de som främmande och orsakar allergier. Förvärvade (sekundära) endoallergener bildas av kroppens egna normala proteiner, som förvärvar främmande egenskaper som ett resultat av skador på deras struktur av olika miljöfaktorer av infektiös och icke-infektiös natur (förkylning, brännskada, strålning, etc.):

Beroende på vägen för inträde i kroppen exoallergener särskiljs:

Andningsvägar (pollen, damm, aerosoler, etc.);

Näringsmässiga (matallergener);

Kontakt (dessa inkluderar ämnen med låg molekylvikt som kan penetrera kroppen genom huden och slemhinnorna. Dessa är medicinska salvor, kosmetiska krämer, färgämnen, hartser, etc.);

Parenteral ( mediciner och insektsgifter - bin, myggor, etc.);

Transplacental (vissa antibiotika, proteinpreparat etc.).

De vanligaste etiologiska faktorerna som leder till utvecklingen av allergier är:

ämnen som förstärker immunsvaret när de administreras med ett antigen eller hapten (till exempel under vaccination), vilket gör kroppen sensibiliserande.

I det här fallet leder infektionen, som orsakar inflammation, till ökad permeabilitet av slemhinnorna och huden, vilket i sin tur bidrar till penetration av andra allergener i kroppen och utvecklingen av polysensibilisering.

2. Plant pollen. En betydande plats i den allmänna allergiska sjukligheten upptas av hösnuva (säsongsbunden rinit, rhinokonjunktivit) - allergiska sjukdomar orsakade av växtpollen. I olika regioner i Ryssland drabbar hösnuva från 1 till 5% av befolkningen. Sensibiliseringen av befolkningen för pollen påverkas avsevärt av regionala egenskaper: förekomsten av vissa växter, graden av aggressivitet (allergenicitet) hos dessa växters pollen. Den största allergirisken i centrala Ryssland finns alltså i björk, timotej, blågräs, igelkottsgräs, ängssvingel och malört. I Krasnodar- och Stavropol-territorierna är det huvudsakliga växtallergenet ogräset - ragweed.

3. Husdamm. Från 4 till 15 % av befolkningen är allergisk mot husdamm. Sammansättningen av husdamm är mycket komplex: det innehåller rester organiskt material(ull, siden, mjäll, fjädrar, pollen) och plastavfall, syntetiska tyger, olika typer av svampar, bakterier etc. Den främsta allergiframkallande faktorn för husdamm är dock mikroskopisk kvalster av familjen Dermatophagoides, som bestämmer dess allergiframkallande aktivitet.

Viktiga faktorer som påverkar fästingspridningen är lufttemperatur och luftfuktighet. Därför observeras högre sensibilisering för fästingar i regioner med ett fuktigt och varmt (genomsnittligt årligt) klimat.

4. Gifter av blodsugande insekter. Sådana regioner i Ryssland som Sibirien och Långt österut. Svåra långa vintrar, permafrost, temperaturförändringar (dagliga och säsongsbetonade) - allt detta skapar förhållanden som främjar reproduktion i kolossala mängder av blodsugande insekter (sandflugor, myggor, myggor, etc.). Allergi mot gifter från blodsugande insekter orsakar allvarliga allergiska reaktioner i form av generaliserad exsudativ urtikaria, Quinckes ödem och feber.

5. Kemikalier, metaller. Den stadiga tillväxten av kemisk produktion och införandet av kemikalier i vardagen ökar sannolikheten för kontakt med kemikalier med sensibiliserande egenskaper och tillväxten av yrkesmässiga allergier orsakade av exponering för kemiska föreningar. De vanligaste kemiska allergenerna inkluderar terpentin, epoxihartser, färgämnen, fernissor etc. Betydande andelar av arbetare inom gruv- och metallurgisk industri och invånare i stora industriregioner utsätts för metallallergener. Exponering för metaller som krom, nickel, kobolt, mangan (elektrisk svetsning, gjuteri, gruvdrift) leder till utveckling av allergiska dermatoser och allergiska luftvägssjukdomar. En av effekterna av den biologiska verkan av beryllium, platina och palladium är sensibilisering av kroppen.

6. Mediciner. De senaste åren har problemet blivit extra viktigt läkemedelsallergier. Detta beror på den ökade produktionen och introduktionen i medicinsk praxis av högaktiva, långtidsverkande (adjuvanta) läkemedel.

Möjligheten att en allergisk sjukdom uppstår hos en viss individ bestäms av arten, egenskaperna och kvantiteten (vid första och upprepade kontakter) av antigenet, vägen för dess inträde i kroppen, såväl som egenskaperna hos kroppens reaktivitet. Ett allergen fungerar endast som en provokatör, den utlösande orsaken till en allergi, vars utveckling (eller brist på utveckling) bestäms av immunsystemets tillstånd och kroppens individuella reaktion på ett specifikt antigen. Således uppvisar många människor som har fått penicillin antikroppar av olika klasser av immunglobuliner mot detta antibiotikum, men allergiska reaktioner mot det utvecklas endast i ett antal fall.

8.1.4. Klassificering av allergiska reaktioner

Från de första stegen i studien av allergier hos människor (sedan 1906) gjordes försök att skapa dess klassificering.

Under lång tid fanns det en klassificering som föreslogs 1930 av Cook, enligt vilken allergiska reaktioner delades in i två stora grupper:

1. Allergiska reaktioner (överkänslighet) omedelbar typ.

2. Allergiska reaktioner (överkänslighet) av fördröjd typ.

Klassificeringen baseras på tidpunkten för uppkomsten av reaktionen efter kontakt med allergenet: omedelbara typreaktioner utvecklas efter 15-20 minuter, fördröjda typreaktioner - efter 24-48 timmar.

Denna klassificering, utvecklad på kliniken, täckte inte hela variationen av allergimanifestationer, och därför fanns det ett behov av att klassificera allergiska reaktioner med hänsyn till egenskaperna hos deras patogenes.

Det första försöket att separera allergiska reaktioner med hänsyn till egenskaperna hos deras patogenes gjordes av A.D. Ado (1963). Han delade in dessa reaktioner enligt patogenes i två grupper:

1. Sanna allergiska reaktioner.

2. Falska allergiska reaktioner(pseudo-allergisk).

Med sanna allergiska reaktioner utvecklas en ökad känslighet (sensibilisering) för det allergen som först kommer in i kroppen. Vid upprepad exponering (för en redan sensibiliserad organism) kombineras allergenet med de resulterande antikropparna eller lymfocyterna.

Falska allergiska reaktioner uppstår vid första kontakt med ett allergen utan föregående sensibilisering. När det gäller yttre manifestationer liknar de bara allergiska, men har inte den huvudsakliga, ledande (immunologiska) mekanismen som är karakteristisk för sanna allergiska sjukdomar (produktion av antikroppar, sensibiliserade lymfocyter).

För närvarande är uppdelningen av allergiska reaktioner baserad på klassificering av överkänslighetsreaktioner enligt P.G.H. Gell och P.R.A. Coombs(se kapitel 7), enligt vilken allergiska reaktioner särskiljs, utvecklas enligt I (reaginiska, anafylaktiska), II (cytotoxiska), III (immunkomplex) och IV (cellmedierade) typer av immunskada.

Med många allergiska sjukdomar är den samtidiga utvecklingen av flera typer av överkänslighetsreaktioner möjlig. Att etablera den ledande är viktigt för patogenetiskt baserad terapi. Till exempel, i anafylaktisk chock, är mekanismer av typ I och III involverade, i läkemedelsallergier - reaktioner av typ I, II och III av immunskada.

Allergier hos människor har extremt olika manifestationer: bronkial astma 1, hösnuva 2, urtikaria, Quinckes ödem 3, atopisk dermatit 4, anafylaktisk chock 5, serum

1 Bronkial astma - en kronisk återfallssjukdom baserad på IgE-beroende inflammation i luftvägarna under påverkan av allergener (mat, industri, medicin, epidermal, husdamm, pollen, kvalsterantigener, etc.), manifesterad av bronkial hyperreaktivitet, reversibel förträngning av deras lumen, väsande andning i lungorna, hosta, andnöd och kvävningsattacker.

2 Hösnuva(från lat. pollen- pollen, föråldrad - hösnuva) är en allergisk (IgE-beroende) sjukdom som utvecklas vid kontakt med växtpollen, kännetecknad av akut inflammation slemhinnor i luftvägarna, ögonen och huden.

3 Nässelfeber- en grupp sjukdomar som kännetecknas av inflammatoriska förändringar i huden och/eller slemhinnor, uppkomsten av ett diffust eller begränsat utslag i form av kliande papler och blåsor av olika storlekar med en uttalad erytemzon. Anafylaktisk (IgE-medierad - som svar på mat, mediciner, insektsgifter) och anafylaktoid (pseudoallergisk - som svar på histamininnehållande och histaminfrisättande livsmedel, läkemedel, radiopaka ämnen, anestetika, hushållskemikalier, exponering för ultraviolett strålning, hög eller låg temperatur, vatten, på platser med tryck från kläder, under fysisk aktivitet, känslomässig överansträngning) former av sjukdomen.

Quinckes ödem skiljer sig från urtikaria genom inblandning av subkutan vävnad i den patologiska processen.

4 Atopisk dermatit - kroniskt återkommande allergisk (IgE-beroende) inflammation i huden, åtföljd av ökad reaktivitet (mot hushålls-, epidermala, svamp-, pollen-, födoämnesallergener) och morfologiska förändringar (vid exacerbation - erytem, ​​svullnad, papulära vesikulära utslag, exudation; under remission - torrhet, peeling, excoriation, lichenifiering).

5 Anafylaktisk chock - en akut (plötslig) systemisk allergisk reaktion medierad av IgE, som oftast utvecklas vid administrering av penicillin och andra antibiotika, sulfonamider, vitaminer, medicinska serum, vacciner, radiokontrastmedel, etc., såväl som efter insektsbett. Kännetecknas av att falla blodtryck, hudförändringar (hyperemi, utslag, klåda), svår bronkospasm och larynxödem med tecken på kvävning. Svullnad av slemhinnan och spasmer i de glatta musklerna i mag-tarmkanalen åtföljs av dysfagi, kramper i buksmärtor, diarré och kräkningar. Kollaps med förlust av medvetande, andningsstillestånd, kramper och ofrivillig urinering är möjlig. Dödsorsakerna är bronkospasm, akut kardiovaskulär svikt och hjärnödem.

sjukdom 1, allergiska komplikationer efter vaccination (feber, hyperemi, svullnad, utslag, Arthus-fenomen 2).

Tillsammans med oberoende, rent allergiska sjukdomar finns sjukdomar (främst infektionssjukdomar), där överkänslighetsreaktioner är inblandade som samtidiga eller sekundära mekanismer: tuberkulos, brucellos, spetälska, scharlakansfeber och ett antal andra.

8.1.5. Allmän patogenes av allergiska reaktioner

Oavsett vilken typ av skada den allergiska reaktionen är, kan dess utveckling delas in i tre stadier.

jag. Stadium av immunreaktioner (immunologisk). Det börjar med den första kontakten av kroppen med ett allergen och består av bildandet av allergiska antikroppar (eller sensibiliserade lymfocyter) i kroppen och deras ansamling. Som ett resultat blir kroppen sensibiliserad eller överkänslig för ett specifikt allergen. Vid återinträde i kroppen specifikt allergen den kombineras med antikroppar (för att bilda AG + AT-komplexet) eller sensibiliserade lymfocyter (för att bilda komplexet "AG + sensibiliserade lymfocyter"), som bestämmer nästa steg i den allergiska reaktionen.

II. Stadium av biokemiska reaktioner (patokemiska). Dess kärna är frisättningen av färdiga och bildningen av nya biologiskt aktiva substanser (allergimediatorer) som ett resultat av komplexa biokemiska processer som utlöses av komplex av AG + AT eller "AG + sensibiliserad lymfocyt".

1 Serumsjuka - immunkomplex allergisk sjukdom som inträffar under parenteral administrering med terapeutisk eller i förebyggande syfte serum eller deras preparat som innehåller stora mängder protein. Det kännetecknas av bildandet av AG+AT-komplex, som deponeras i endotelet i blodkärl och vävnader. Manifesteras av feber, ledvärk, erytem och svullna lymfkörtlar. Det finns ett samband mellan mängden serum som administreras och sjukdomens svårighetsgrad.

2 Arthus-fenomen- lokal hyperergisk inflammatorisk reaktion med vävnadsnekros, medierad av IgG-antikroppar och bildandet av AG+AT-komplex som fälls ut i kärlväggen och vävnaderna. Det kan uppstå som en komplikation vid administrering av olika serum, vacciner och mediciner (till exempel antibiotika).

III. Stadium av kliniska manifestationer (patofysiologiska).

Det är ett svar från celler, organ och vävnader i kroppen på mediatorer som bildades i föregående steg.

8.1.6. Allergiska reaktioner utvecklas beroende på typ I överkänslighet

Allergiska reaktioner som utvecklas som ett resultat av typ I immunskada kallas atopisk (reaginisk, anafylaktisk). Deras utveckling kännetecknas av följande egenskaper:

IgE skiljer sig signifikant i sina egenskaper från andra antikroppar (se tabell 8-1). Först och främst är de cytotropa (cytofila), vilket gör dem svåra att upptäcka, eftersom de inte deltar i serologiska reaktioner. Man tror att den inneboende egenskapen hos IgE att fästa till celler och fixeras i vävnader är associerad med de ytterligare 110 aminosyrorna som förvärvats i fylogenesen på Fc-fragmentet av molekylen. koncentrera-

Ris. 8-2. Patogenes av allergiska reaktioner av typ I (reaginiska, anafylaktiska)

Tabell 8-1. Biologiska egenskaper hos immunglobuliner

Notera. "+" - tillgänglighet; "±" - svagt uttryck, "-" - frånvaro av egendom

Hastigheten av IgE i blodserum är låg eftersom IgE-molekyler syntetiserade i regionala lymfkörtlar kommer in i blodomloppet i mindre utsträckning, eftersom de huvudsakligen är fixerade i omgivande vävnader. Förstörelse eller inaktivering av denna del av Fc-fragmentet genom uppvärmning (upp till 56 ° C) leder till förlust av de cytotropiska egenskaperna hos dessa antikroppar, dvs. de är termolabila.

Fixering av antikroppar av celler sker med hjälp av en receptor inbyggd i cellmembranet. De receptorer för IgE som finns på mastceller och basofiler i blodet har den högsta förmågan att binda IgE-antikroppar, varför dessa celler kallas första ordningens målceller. Från 3 000 till 300 000 IgE-molekyler kan fixeras på en basofil. Receptorn för IgE finns även på makrofager, monocyter, eosinofiler, blodplättar och lymfocyter, men deras bindningsförmåga är lägre. Dessa celler kallas andra ordningens målceller(Figur 8-3).

Ris. 8-3. Samverkan mellan målceller och interaktion mellan mediatorer av typ I allergiska reaktioner. PCE - eosinofil kemotaxifaktor, FCN - neutrofil kemotaxifaktor, PAF - trombocytaktiverande faktor

IgE-bindning på celler är en tidsberoende process. Optimal sensibilisering kan inträffa inom 24-48 timmar.

Så det initiala inträdet av ett allergen i kroppen genom samarbetet mellan dendritiska celler, T- och B-lymfocyter utlöser komplexa mekanismer syntes av IgE som fixerar på målceller. Upprepad kontakt av kroppen med detta allergen leder till bildandet av ett Ag + Ab-komplex associerat med målcellens yta genom IgE-molekyler. I detta fall är villkoret som är tillräckligt för aktivering och degranulering av målceller bindningen av allergenet genom minst med två intilliggande IgE-molekyler. Steg II av den allergiska reaktionen börjar.

II. I detta skede spelas huvudrollen av mastceller och blodbasofiler, d.v.s. första ordningens målceller. Mastceller (vävnadsbasofiler)- dessa är celler som ansluter

trådtyg. De finns främst i huden, luftvägarna, längs blodkärlen och nervfibrer. Mastceller är stora (10-30 µm) och innehåller granuler med en diameter på 0,2-0,5 µm, omgivna av ett perigranulärt membran. Granulat av mastceller och basofiler i blodet innehåller mediatorer: histamin, heparin, eosinofil kemotaxifaktor (ECF), neutrofil kemotaxifaktor (NCF) (tabell 8-2).

Tabell 8-2. Medlare av typ I allergiska reaktioner

Bildandet av AGA+T-komplexet fixerat på ytan av en mastcell (eller blodbasofil) leder till sammandragning av receptorproteiner för IgE, cellen aktiveras och utsöndrar mediatorer. Maximal cellaktivering uppnås genom att binda flera hundra och till och med tusentals receptorer.

Som ett resultat av fästningen av ett allergen förvärvar receptorerna enzymatisk aktivitet och en kaskad av biokemiska reaktioner lanseras. Membranbundna enzymer - fosfolipas C och adenylatcyklas - aktiveras, vilket katalyserar reaktioner med bildning av inositol-1,4,5-trifosfat, 1,2-diacyzlycerol respektive cAMP. Inositol-1,4,5-trifosfat och cAMP tillhandahåller fosforylering och aktivering av det Ca 2+-bindande proteinet calmodulin, som mobiliserar Ca 2+ från cellers endoplasmatiska retikulum in i cytoplasman, i närvaro av vilket, med deltagande av cAMP och 1,2-diacylglycerol, proteinkinas C aktiveras Proteinkinas C fosforylerar och aktiverar ett antal andra intracellulära enzymer, i synnerhet Ca2+-beroende fosfolipas A2. Samtidigt, på grund av Ca 2 + -inducerad kontraktion av mikrotubuli, "dras" granulerna till plasmamembranet och 1,2-diacylglycerol, dess klyvningsprodukter (monoacylglycerol, lysofosfatidylsyra) och aktivering av fosfolipas A 2 ( lysofosfatidylkolin) orsakar sammansmältning av avsättning av mastcellsgranulat (eller blodbasofil) med en vägg av membranbundna tubuli och ett cytoplasmatiskt membran, genom vilka mediatorer av granulat (primär) och mediatorer bildas under cellaktivering (sekundär; se tabell 8-2) ) släpps ut. Källa

nybildade mediatorer i målceller är lipidnedbrytningsprodukter: trombocytaktiverande faktor (PAF), prostaglandiner, tromboxaner och leukotriener.

Det bör noteras att vid pseudoallergiska reaktioner (se avsnitt 8.2) kan degranulering av mastceller och basofiler även ske under påverkan av icke-immunologiska aktivatorer, d.v.s. vara IgE-oberoende.

Som ett resultat av frisättningen av kemotaxifaktorer för neutrofiler och eosinofiler från mastceller och basofiler, ackumuleras de senare runt första ordningens målceller. Neutrofiler och eosinofiler aktiveras och frigör även biologiskt aktiva substanser och enzymer. Vissa av dem är också skademediatorer (till exempel PAF, leukotriener, etc.), och några (histaminas, arylsulfatas, fosfolipas D, etc.) är enzymer som förstör vissa skademediatorer. Således orsakar eosinofil arylsulfatas förstörelsen av leukotriener, histaminas orsakar förstörelsen av histamin. De resulterande grupp E-prostaglandinerna minskar frisättningen av mediatorer från mastceller och basofiler.

III. Som ett resultat av verkan av mediatorer ökar permeabiliteten hos mikrocirkulationskärlen, vilket åtföljs av utvecklingen av ödem och serös inflammation. När processen är lokaliserad på slemhinnorna uppstår hypersekretion. Bronkospasm utvecklas i andningsorganen, vilket tillsammans med svullnad av bronkiolernas väggar och hypersekretion av sputum orsakar allvarliga andningssvårigheter. Alla dessa effekter manifesteras kliniskt i form av attacker av bronkial astma, rinit, konjunktivit, urtikaria (hyperemi och blåsor), hudklåda, lokalt ödem, diarré, etc. På grund av det faktum att en av mediatorerna är PCE, åtföljs mycket ofta allergier av typ I av en ökning av antalet eosinofiler i blodet, sputum och seröst exsudat.

Vid utvecklingen av allergiska reaktioner av typ I särskiljs tidiga och sena stadier. Det tidiga stadiet uppträder inom de första 10-20 minuterna i form av karakteristiska blåsor. Det domineras av inverkan av primära mediatorer som utsöndras av mastceller och basofiler.

Det sena stadiet av en allergisk reaktion utvecklas 2-6 timmar efter kontakt med allergenet och är huvudsakligen förknippat med verkan av sekundära mediatorer. Det kännetecknas av svullnad, rodnad,

förtjockning av huden, som bildas inom 24-48 timmar, följt av bildandet av petekier. Morfologiskt kännetecknas det sena stadiet av närvaron av degranulerade mastceller, perivaskulär infiltration med eosinofiler, neutrofiler och lymfocyter. Följande omständigheter bidrar till slutet av scenen av kliniska manifestationer:

a) under steg III det skadliga elementet - allergenet - tas bort. Den cytotoxiska effekten av makrofager aktiveras, frisättningen av enzymer, superoxidradikal och andra mediatorer stimuleras, vilket är mycket viktigt för skydd mot helminter;

b) tack vare eosinofilernas enzymer elimineras de skadliga mediatorerna för den allergiska reaktionen.

8.1.7. Allergiska reaktioner utvecklas enligt typ II (cytotoxisk) överkänslighet

Orsaken till cytotoxiska reaktioner är uppkomsten i kroppen av celler med förändrade komponenter i det cytoplasmatiska membranet. Den cytotoxiska typen av immunsvar spelar en viktig roll i immunsvaret när mikrober, protozoer, tumörer eller utgångna celler i kroppen fungerar som antigener. Men under förhållanden när normala celler organismer, under påverkan av en skadlig påverkan, förvärvar autoantigenicitet, denna skyddsmekanism blir patogen och reaktionen övergår från immun till allergisk. Autoantikroppar som bildas mot cellantigener binder till dem och orsakar deras skada och lys (cytolytisk verkan).

En viktig roll i processen för celler som förvärvar autoallergena egenskaper spelas av verkan på dem av olika kemikalier (vanligtvis läkemedel), lysosomala enzymer från fagocytiska celler, bakteriella enzymer och virus. De kan ändra den antigena strukturen hos cytoplasmatiska membran på grund av konformationstransformationer av antigener som är inneboende i cellen, uppkomsten av nya antigener och bildandet av komplex med membranproteiner (i fallet när allergenet är en hapten). Enligt en av dessa mekanismer kan autoimmun hemolytisk anemi, trombocytopeni, leukopeni etc. utvecklas. Den cytotoxiska mekanismen aktiveras också när homologa antigener kommer in i kroppen, till exempel när

blodtransfusion i form av allergiska transfusionsreaktioner (mot flera blodtransfusioner), med hemolytisk sjukdom hos nyfödda.

Enastående ryska forskare I.I. gjorde ett betydande bidrag till skapandet av läran om cellgifter. Mechnikov, E.S. London, A.A. Bogomolets, G.P. Sacharov. I.I skrev sitt första arbete om de så kallade cellgifterna (cytotoxiner). Mechnikov publicerade den redan 1901.

Överkänslighetsreaktioner av den cytotoxiska typen förlöper enligt följande:

jag. Stadium av immunreaktioner. Som svar på uppkomsten av autoallergener börjar produktionen av autoantikroppar av IgG- och IgM-klasserna. De har förmågan att fixa komplement och orsaka dess aktivering. Vissa antikroppar har opsoniserande egenskaper (ökar fagocytos) och fixerar vanligtvis inte komplement. I vissa fall, efter anslutning till en cell, sker konformationsförändringar i regionen av Fc-fragmentet av antikroppen, till vilka mördarceller (K-celler) sedan kan fästa.

II. Stadium av biokemiska reaktioner. I detta skede uppträder mediatorer som skiljer sig från de i reaktioner av reagintyp (se tabell 8-3). Det finns tre typer av dess implementering:

1. Komplementberoende cytolys. AG+AT-komplex fixerade på ytan av den förändrade cellen fäster och aktiverar komplement (via den klassiska vägen). Det sista steget av denna aktivering är bildandet av mediatorer - komplementkomponenter: C4b2a3b; C3a; C5a; C567; C5678; C56789, lyserande celler.

2. Fagocytos. IgG-, IgM- och S3b-komplementkomponenterna fixerade på kroppens förändrade celler har en opsoniserande effekt, dvs. främja bindningen av fagocyter till ytan av målceller och deras aktivering. Aktiverade fagocyter uppslukar målceller och förstör dem med lysosomala enzymer (Figur 8-4).

3. Antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet. Det realiseras genom att fästa en mördarcell till Fc-fragmentet av antikroppar av IgG- och IgM-klasserna (Fig. 8-5), som täcker förändrade målceller, följt av deras lysis med hjälp av perforiner och produktion av aktiva syremetaboliter ( till exempel superoxidanjonradikal), dvs. Antikroppar fungerar som en slags "brygga" mellan målcellen och effektorcellen. Till effekten

Tory K-celler inkluderar granulocyter, makrofager, blodplättar, NK-celler (naturliga mördarceller - celler från lymfoid vävnad utan karakteristiska markörer för T- och B-celler).

Tabell 8-3. Förmedlare av allergiska reaktioner typ II

III. Stadium av kliniska manifestationer. Den sista länken av komplement- och antikroppsberoende cytotoxicitet är skada och död av celler följt av deras avlägsnande genom fagocytos. Målcellen är en fullständigt passiv partner vid lysis, och dess roll är endast att exponera antigenet. Efter kontakt med en effektorcell dör målcellen, men effektorcellen överlever och kan interagera med andra mål. Målcellens död beror på bildandet av cylindriska porer med en diameter på 5 till 16 nm i cellens ytmembran. Med uppkomsten av sådana transmembrankanaler uppstår en osmotisk ström (vatten kommer in i cellen), och cellen dör.

Ris. 8-4. Patogenes av allergiska reaktioner II (cytotoxisk) typ

Ris. 8-5. K-cellslys med Fab- och Fc-fragment av IgG

Effekten av cytotoxiska antikroppar resulterar dock inte alltid i cellskador. Samtidigt är deras antal av stor betydelse. Med en liten mängd antikroppar, istället för skada, är fenomenet stimulering möjligt.

8.1.8. Allergiska reaktioner utvecklas enligt III (immunkomplex) typ av överkänslighet

Skador vid denna typ av överkänslighet orsakas av immunkomplex Ag+AT. På grund av ständig kontakt När en person har några antigener i kroppen uppstår immunreaktioner ständigt med bildandet av antigen + antigenkomplex. Dessa reaktioner är ett uttryck för immunsystemets skyddande funktion och åtföljs inte av skada. Men under vissa förhållanden kan AG+AT-komplex orsaka skador och sjukdomsutveckling. Konceptet att immunkomplex (IC) kan spela en roll i patologi uttrycktes redan 1905 av K. Pirquet och B. Schick. Sedan dess har en grupp sjukdomar i vars utveckling IR spelar en stor roll kallats immunkomplexsjukdomar.

Orsakerna till immunkomplexsjukdomar är: läkemedel (penicillin, sulfonamider, etc.), antitoxiska serum, homologa γ-globuliner, livsmedelsprodukter (mjölk, äggvita, etc.), inhalationsallergener (husdamm, svamp, etc.), bakteriella och virala antigener, membranantigener, DNA från kroppsceller etc. Det är viktigt att antigenet har en löslig form.

Reaktionsförloppet för immunkomplex är som följer (fig. 8-6):

jag. Stadium av immunreaktioner. Som svar på uppkomsten av ett allergen eller antigen börjar syntesen av antikroppar, främst av IgG- och IgM-klasserna. Dessa antikroppar kallas också utfällande antikroppar för deras förmåga att bilda utfällningar när de kombineras med motsvarande antigener.

När antikroppar kombineras med antigener bildas IC. De kan bildas lokalt, i vävnader eller i blodomloppet, vilket till stor del bestäms av inträdesvägarna eller platsen för bildandet av antigener (allergener).

Normalt avlägsnas IC från kroppen med hjälp av komplementsystemet (komponenterna C1-C5), röda blodkroppar och makrofager.

Ris. 8-6. Patogenes av allergiska reaktioner III (immunkomplex) typ

Erytrocyter fixerar IR med hjälp av CR1-receptorer, utformade för att binda erytrocyter till C3b-fragmentet av komplement. Bindning till erytrocyter skyddar IR från kontakt med kärlväggen, eftersom huvuddelen av erytrocyter följer det axiella blodflödet. I mjälten och levern fångas IR-laddade röda blodkroppar av makrofager (via Fc-receptorer). I detta avseende är det uppenbart att ärftliga och förvärvade defekter av komplementkomponenter, såväl som receptorapparaten för makrofager och erytrocyter, orsakar ackumulering och cirkulation av IR i kroppen med deras efterföljande fixering på kärlväggen och vävnader, vilket provocerar inflammation. . Tillsammans med detta bestäms den patogena betydelsen av IR av deras funktionella egenskaper och lokaliseringen av de reaktioner de orsakar.

Storleken på komplexet och strukturen av gittret beror på antalet och förhållandet mellan antigen- och antikroppsmolekyler. Således avlägsnas stora gitterkomplex som bildas när det finns ett överskott av antikroppar snabbt från blodomloppet av retikuloendotelsystemet. Utfälld, olöslig IC, bildad i ett ekvivalent förhållande, avlägsnas vanligtvis lätt genom fagocytos och orsakar inte skador, förutom i fall av hög koncentration eller bildning i membran med en filtrerande funktion (i glomeruli, ögonglobens choroid). Små komplex som bildas när det finns ett överskott av antigen cirkulerar under lång tid, men har svag skadlig aktivitet. Den skadliga effekten orsakas vanligtvis av lösliga, små och medelstora komplex som bildas i överskott (900-1000 CD). De är dåligt fagocyterade och cirkulerar i kroppen under lång tid.

Betydelsen av typen av antikroppar bestäms av att deras olika klasser och underklasser har olika förmåga att aktivera komplement och fixera genom Fc-receptorer på fagocytiska celler. Så, IgG 1-3 binder komplement, men IgE och IgG 4 gör det inte.

Med bildandet av patogena IC: er utvecklas inflammation av olika lokaliseringar. Den avgörande rollen för IR som cirkulerar i blodet spelas av vaskulär permeabilitet och närvaron av vissa receptorer i vävnader. I det här fallet kan en allergisk reaktion vara allmän (t.ex. serumsjuka) eller uppstår med inblandning av enskilda organ och vävnader i den patologiska processen:

hud (psoriasis), blodkärl (hemorragisk vaskulit), njurar (lupus nefrit), lungor (fibroserande alveolit) etc.

II. Stadium av biokemiska reaktioner. Under påverkan av IR och i processen för deras avlägsnande bildas ett antal mediatorer, vars huvudroll är att tillhandahålla förhållanden som främjar fagocytosen av komplexet och dess matsmältning. Men under vissa förhållanden kan processen för bildandet av medlare vara överdriven, och då har de en skadlig effekt.

De främsta medlarna är:

1. Komplement, under aktiveringsbetingelser vars olika komponenter och underkomponenter har en cytotoxisk effekt. Den ledande rollen spelas av bildandet av C3, C4, C5, som förstärker vissa komponenter av inflammation (C3b förbättrar immunadhesionen av IC till fagocyter, C3a är ett anafylatoxin, som C4a, etc.).

2. Lysosomala enzymer, vars frisättning under fagocytos ökar skador på basalmembran och bindväv.

3. Kininer, i synnerhet bradykinin. När den skadliga effekten av IR uppstår, aktiveras Hageman-faktorn som ett resultat, bradykinin bildas från blodets α-globuliner under påverkan av kallikrein.

4. Histamin och serotonin spelar en stor roll vid typ III allergiska reaktioner. Deras källor är mastceller, blodbasofiler och blodplättar. De aktiveras av C3a- och C5a-komplementkomponenter.

5. Superoxidanjonradikal.

Verkan av alla dessa huvudmediatorer kännetecknas av ökad proteolys.

III. Stadium av kliniska manifestationer. Som ett resultat av uppkomsten av mediatorer utvecklas inflammation med förändring, exsudation och proliferation, vaskulit, vilket leder till uppkomsten av erythema nodosum, periarteritis nodosa. Cytopenier (t.ex. granulocytopeni) kan förekomma. På grund av aktiveringen av Hagemanfaktor och/eller blodplättar uppstår ibland intravaskulär koagulation.

Den tredje typen av allergiska reaktioner leder till utvecklingen av serumsjuka, exogen allergisk alveolit, vissa fall av läkemedels- och födoämnesallergier, autoimmuna sjukdomar(systemisk lupus erythematosus, etc.). På

betydande aktivering av komplement, systemisk anafylaxi utvecklas i form av chock.

8.1.9. Allergiska reaktioner utvecklas enligt typ IV (T-cellsmedierad) överkänslighet

Denna form av reaktivitet bildades i de senare stadierna av evolutionen baserat på immunologiska reaktioner och inflammation. Det syftar till att känna igen och begränsa verkan av allergenet. Typ IV immunskada ligger bakom många allergiska och infektionssjukdomar, autoimmuna sjukdomar, transplantatavstötning, kontaktdermatit(kontaktallergi), antitumörimmunitet. Prototypen för denna form av svar är tuberkulintest(Mantoux-reaktion), används vid diagnos av tuberkulos. Manifestationen av denna reaktion är relativt sen (tidigare än 6-8 timmar senare, rodnad uppträder på injektionsstället, sedan ökar erytem med bildandet av en inflammatorisk papel 24-48 timmar efter injektionen av antigenet (från lat. papula- utbuktning, finne) - ett rundat infiltrat, som stiger över hudens yta) har också gjort det möjligt för oss att kalla det fördröjd överkänslighet (DTH).

Etiologi och egenskaper hos antigen stimulering under HRT. Antigener som inducerar HRT kan vara av olika ursprung: mikrober (till exempel patogener från tuberkulos, brucellos, salmonellos, difteri, streptokocker, stafylokocker), vacciniavirus, herpes, mässling, svampar, vävnadsproteiner (till exempel kollagen), antigena polymerer av aminosyror, föreningar med låg molekylvikt. Genom sin kemiska natur är antigener som kan orsaka HRT som regel proteinföreningar.

Proteiner som orsakar HRT kännetecknas av låg molekylvikt och "svaga" immunogena egenskaper. Därför kan de inte tillräckligt stimulera antikroppsbildningen. Den immunologiska reaktionen under HRT har ett antal särdrag. Immunsvaret riktas inte bara mot haptenet, vilket är fallet vid reaktioner av omedelbar typ, utan även mot bärarproteinet, och specificiteten för antigenet i HRT är mycket mer uttalad än i reaktioner av omedelbar typ.

Patogenesen av typ IV överkänslighetsreaktioner har följande egenskaper (fig. 8-7):

jag. Stadium av immunreaktioner. Ett antigen som kommer in i kroppen kommer oftast i kontakt med en makrofag, bearbetas av det och överförs sedan i bearbetad form till tymus, som har receptorer för antigenet på sin yta. De känner igen antigenet och utlöser sedan, med hjälp av interleukiner, spridningen av inflammatoriska effektor-T-celler med CD4+- och CD8+-fenotyper, såväl som minnesceller, som gör att de kan bilda ett snabbt immunsvar när antigenet återinträder i kropp.

Efter samtidig bindning av en T-cell till antigen- och HLA-molekyler (major histocompatibility complex) och efterföljande "dubbel igenkänning" av antigen och HLA-produkter, börjar lymfocyter att proliferera och omvandlas till blaster.

Ris. 8-7. Patogenes av allergiska reaktioner av typ IV (cellmedierad): GM-CSF - granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor; MVB - makrofaginflammatoriskt protein; MCB - macrophage chemoattractant protein, Th (T-hjälpare)- T-hjälpare

II. Stadium av biokemiska reaktioner. Antigen stimulering och blasttransformation av lymfocyter åtföljs av bildning och frisättning av mediatorer - cytokiner (lymfokiner och monokiner), av vilka de flesta är glykoproteiner. Mediatorer verkar på målceller (makrofager och neutrofiler, lymfocyter, fibroblaster, stamceller benmärg, tumörceller, osteoklaster, etc.), som bär mediatorreceptorer på sin yta. Den biologiska effekten av mediatorer är varierad (tabell 8-4). De ändrar cellmotilitet, aktiverar celler involverade i inflammation, främjar cellproliferation och mognad, och reglerar samarbetet mellan immunkompetenta celler.

Tabell 8-4. Förmedlare av allergiska reaktioner medierade av T-celler

Beroende på vilken effekt de ger delas medlare in i två stora grupper:

1) faktorer som undertrycker den funktionella aktiviteten hos celler (kemoatraherande makrofagprotein, TNF-p);

2) faktorer som förbättrar den funktionella aktiviteten hos celler (överföringsfaktor; makrofaginflammatoriskt protein; mitogena och kemotaktiska faktorer).

III. Stadium av kliniska manifestationer beror på naturen etiologisk faktor och vävnaden där den patologiska processen "spelar ut". Dessa kan vara processer som sker i huden, lederna och inre organ. Det inflammatoriska infiltratet domineras av mononukleära celler (lymfocyter, monocyter/makrofager). Nedsatt mikrocirkulation på platsen för skadan förklaras av en ökning av vaskulär permeabilitet under påverkan av mediatorer (kininer, hydrolytiska enzymer), samt aktivering av blodkoagulationssystemet och ökad fibrinbildning. Frånvaron av signifikant svullnad, så karakteristisk för immunskador vid omedelbara allergiska reaktioner, är associerad med histamins mycket begränsade roll i HRT.

Vid typ IV överkänslighet utvecklas immunskador som ett resultat av:

1) direkt cytotoxisk effekt av CD4+ och CD8+ T-lymfocyter på målceller (TNF-β och komplement deltar inte i denna process);

2) den cytotoxiska effekten av TNF-β (eftersom verkan av den senare är ospecifik, kan inte bara de celler som orsakade dess bildning skadas, utan också intakta celler i området för dess bildning);

3) frisättning av lysosomala enzymer under fagocytos som skadar vävnadsstrukturer (dessa enzymer utsöndras primärt av makrofager).

En integrerad del av HRT är inflammation, som förenar immunreaktionen genom verkan av mediatorer i det patokemiska stadiet. Som med den immunkomplexa typen av allergiska reaktioner, är det kopplat som försvarsmekanism, som främjar fixering, förstörelse och eliminering av allergenet. Men inflammation är samtidigt en faktor för skador och dysfunktion av de organ där den utvecklas, och den spelar en stor patogenetisk roll i utvecklingen av infektionsallergiska, autoimmuna och vissa andra sjukdomar.

8.2. PSEUDOALLERGISKA REAKTIONER

I allergologisk praxis måste en allergiker i allt högre grad hantera en stor grupp av reaktioner, kliniskt ofta omöjliga att skilja från allergiska. Dessa reaktioner kallas pseudoallergisk(icke-immunologisk). Deras grundläggande skillnad från verkliga allergiska reaktioner är frånvaron av ett immunologiskt stadium, dvs. Antikroppar eller sensibiliserade lymfocyter deltar inte i deras utveckling. Sålunda, med pseudo-allergier, särskiljs endast två stadier - patokemiska och patofysiologiska. I det patokemiska stadiet av pseudoallergiska reaktioner frisätts samma mediatorer som i sanna allergiska reaktioner (histamin, leukotriener, komplementaktiveringsprodukter, kallikrein-kinin-systemet), vilket förklarar likheten mellan kliniska symtom.

De huvudsakliga manifestationerna av pseudoallergiska reaktioner är urtikaria, Quinckes ödem, bronkospasm och anafylaktisk chock.

Enligt patogenes särskiljs följande: typer av pseudoallergiska reaktioner:

1. Reaktioner förknippade med frisättning av allergimediatorer (histamin, etc.) från mastceller inte som ett resultat av deras skada av AG+AT-komplex, utan under påverkan av miljöfaktorer

IgE-oberoende aktivatorer av mastceller inkluderar antibiotika, muskelavslappnande medel, opiater, polysackarider, radiopaka medel, anafylatoxiner (C3a, C5a), neuropeptider (till exempel substans P), ATP, IL-1, IL-3, etc. Mastceller kan aktiveras även under påverkan av mekanisk irritation (urticarial dermographism) och fysiska faktorer: kyla (kall urticaria), ultravioletta strålar (solar urticaria), värme och fysisk aktivitet (kolinerg urticaria). Många livsmedel har en uttalad histaminfrisättande effekt, särskilt fisk, tomater, äggvita, jordgubbar, vilda jordgubbar och choklad.

Emellertid kan en ökning av nivån av histamin i blodet vara associerad inte bara med dess överdrivna frisättning, utan också med en kränkning av dess inaktivering av glykoproteiner i tarmepitel, plasmaproteiner (histaminopexi), eosinofil och leverhistaminas, och monoaminoxidassystem. Processerna för histamininaktivering i kroppen störs: när permeabiliteten i tarmslemhinnan ökar, när förhållanden skapas för överdriven absorption av histamin; med överskott av histamin som kommer in i tarmarna eller dess bildning i tarmarna; i händelse av störningar i plasmans histaminopektiska aktivitet; med leverpatologi, särskilt med giftig hepatit (till exempel när du tar ett tuberkulostatiskt läkemedel - isoniazid), levercirros.

Dessutom kan pseudoallergiska reaktioner associerade med frisättningen av allergiska mediatorer utvecklas hos individer som under lång tid använder angiotensinogenomvandlande enzymhämmare (till exempel kaptopril, ramipril, etc.), involverade i metabolismen av bradykinin. Detta leder till en ökning av innehållet av bradykinin i blodet och bidrar till utvecklingen av urtikaria, bronkospasm, rinorré, etc.

2. Reaktioner associerade med försämrad metabolism av fleromättade fettsyror främst arakidonsyra. Sålunda, när aktiviteten av cykloxygenas hämmas, sker en förändring i metabolismen av arakidonsyra i riktning mot lipoxygenaser.

aldrig. Som ett resultat bildas ett överskott av leukotriener. Utvecklingen av reaktioner av denna typ kan ske under påverkan av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, såsom aspirin.

3. Reaktioner associerade med okontrollerad aktivering av komplement på grund av ärftlig brist på hämmaren av den första komplementkomponenten (medfödd angioödem), såväl som på grund av icke-immunologisk aktivering av komplement längs den alternativa vägen under påverkan av kobragift, bakteriella lipopolysackarider, trombolytiska medel, narkotiska analgetika, ett antal enzymer (trypsin, plasmin, kallikrein, etc.). Aktivering av komplementsystemet leder till bildandet av mellanprodukter (C3a, C5a), som orsakar frisättning av mediatorer (främst histamin) från mastceller, basofiler och blodplättar.

Differentialdiagnos av sanna allergiska reaktioner och pseudo-allergier är viktig praktisk betydelse, eftersom behandlingstaktiken för patienter med sanna och falsk allergi fundamentalt olika.

8.3. AUTOIMMUNSÖKNINGAR

Normalt innehåller varje kropp antikroppar, B- och T-lymfocyter, riktade mot antigener i den egna vävnaden (autoantigener). Autoantigener delas in i vanlig(dessa inkluderar det bredaste utbudet av proteiner och andra makromolekyler som det är byggt av människokropp), "sekvestrerad"(de finns i vävnader som är otillgängliga för lymfocyter, såsom hjärnan, ögats lins, sköldkörtelkolloid, testiklar) och ändrad(dvs bildas under skada, mutationer, tumördegeneration). Det bör också noteras att vissa antigener (till exempel myokardiska och glomerulära proteiner) är korsreagerande i relation till vissa mikrobiella antigener (särskilt antigener från β-hemolytiska streptokocker). Studien av autoantikroppar riktade mot autoantigener gjorde det möjligt att dela in dem i tre grupper:

naturliga eller fysiologiska(de är majoriteten, de kan inte skada sina egna vävnader när de interagerar med autoantigener);

"vittne" antikroppar(de motsvarar immunologiskt minne i förhållande till autoantigener som någonsin bildats som ett resultat av oavsiktlig vävnadsskada);

aggressiva eller patogena(de kan orsaka skador på de vävnader de är riktade mot).

Närvaron av autoantigener, de flesta autoantikroppar och autoreaktiva lymfocyter i sig är inte ett patologiskt fenomen. Men i närvaro av ett antal ytterligare tillstånd kan en autoimmun process utlösas och ständigt upprätthållas, vilket bidrar till utvecklingen av immuninflammation med förstörelse av de inblandade vävnaderna, bildandet av fibros och bildandet av nya blodkärl, vilket i slutändan leder till förlust av funktion hos motsvarande organ. Det viktigaste ytterligare villkor för att aktivera och upprätthålla den autoimmuna processen är:

Kroniska virus-, prion- och andra infektioner;

Penetrering av patogener med korsreagerande antigener;

Ärftliga eller förvärvade molekylära abnormiteter i strukturen av de viktigaste strukturella och regulatoriska molekylerna i immunsystemet (inklusive molekyler involverade i kontrollen av apoptos);

Individuella egenskaper hos konstitutionen och ämnesomsättningen, predisponerar för den tröga naturen av inflammation;

Äldre ålder.

Således är den autoimmuna processen en immuninflammation riktad mot normala (oförändrade) antigener i ens egna vävnader och orsakad av bildandet av autoantikroppar och autoreaktiva lymfocyter (d.v.s. autosensibilisering).

Konventionellt kan patogenesen av autoimmuna sjukdomar delas in i två stadier: induktiv och effektor.

Induktivt stadium nära förknippad med haveri immunologisk autotolerans. Tolerans mot kroppens egna antigener är naturligt tillstånd, där immunsystemets destruktiva aktivitet endast är riktad mot externa antigener. Kroppens åldrandeprocess ur immunologisk synvinkel beror på det långsamma avskaffandet av sådan tolerans.

Det finns flera mekanismer som styr upprätthållandet av långvarig autotolerans: klonal deletion, klonal anergi och T-cellsmedierad immunsuppression.

Klonal deletionär en form av central tolerans, som bildas vid negativ selektion genom apoptos av T-lymfocyter (i tymus) och B-lymfocyter (i benmärgen), som har mycket specifika antigenigenkännande receptorer för autoantigener. Klonal anergi är också en form central tolerans, vilket är karakteristiskt främst för B-celler som har BCR till lösta autoantigener i låga koncentrationer. Med klonal anergi dör inte celler, utan blir funktionellt inaktiva.

Vissa T- och B-lymfocyter undkommer emellertid ofta negativt urval och kan aktiveras i närvaro av ytterligare tillstånd. Detta kan underlättas genom penetration av patogener med korsantigener eller polyklonala aktivatorer, en förskjutning i cytokinprofilen mot TH, en utdragen inflammatorisk process med inträde i blodet och vävnaderna hos många mediatorer som kan modifiera autoantigener i lesionen, etc. För att bibehålla toleransen måste perifera autoreaktiva T-lymfocyter vara mottagliga för apoptos eller bli anergiska under undertryckande inverkan av Th2-cytokiner. Om mekanismerna inte slår på perifer tolerans, de där. immunsuppression medierad av T-celler, börjar utvecklingen av autoimmuna störningar. Till stor del är autoimmun patologi (liksom tumörprogression) en brist på apoptos. Beskrivs som dödlig ärftlig sjukdom med en defekt i genen som kodar för Fas, en av de specialiserade receptorerna för induktion av apoptos, vilket visar sig som lymfoproliferativt syndrom med systemiska symtom som är typiska för autoimmuna sjukdomar. En betydande roll i patogenesen av många former av autoimmun patologi spelas av långsamma virus- och prioninfektioner, som förmodligen kan modifiera processerna för apoptos och uttrycket av viktiga regulatoriska molekyler. Nyligen har Th7s roll i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar studerats.

En av de centrala aspekterna av patogenesen av autoimmuna sjukdomar är närvaron av eventuella molekylära abnormiteter. Till exempel, vid reumatoid artrit och ett antal andra patologier har en defekt i glykosyleringen av Fc-fragmentet av ens egna antikroppar upptäckts IgG klass när det finns brist på sialinsyra och galaktos. Onormala IgG-molekyler bildar konglomerat med varandra med starka immunogena egenskaper, som i-

producera en autoimmun respons. Närvaron av molekylära abnormiteter i generna som är ansvariga för syntesen av Th2-profilcytokiner leder till det faktum att uppkomsten av det autoimmuna svaret inte slutar med återställandet av autotolerans.

Autoimmuna sjukdomar utvecklas ofta i de så kallade immunologiskt privilegierade organen (hjärna, ögats lins, sköldkörtelkolloid, testiklar); sådana patologier inkluderar multipel skleros, sympatisk oftalmi, autoimmun Hashimotos tyreoidit, immunologisk infertilitet. När autoantigener från dessa organ befinner sig på ovanliga ställen (till exempel på grund av skada på vävnadsbarriärer) och det finns några ytterligare villkor för att förbättra deras immunogenicitet (brist på Tn2-cytokiner, närvaron av adjuvans, etc.), den autoimmuna processen är aktiverad.

Effektor stadium någon autoimmun process förekommer i en eller flera ofta flera (II, III, IV eller V) typer av överkänslighet enligt P.G.H. Gell och P.R.A. Coombs:

Typ II: autoimmun hemolytisk anemi, perniciös anemi, pemphigus vulgaris, kronisk idiopatisk urtikaria, myasthenia gravis (myasthenia gravis), autoimmun tyreoidit, etc.;

Typ III: systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulit Och

Typ IV: reumatoid artrit, multipel skleros, etc.;

Typ V: immunförmedlad diabetes Typ I, Graves sjukdom osv.

Överkänslighetsreaktioner utvecklas enligt typ V (antireceptor)är en variant av autosensibilisering orsakad av bildning av antikroppar mot cellytekomponenter (receptorer) som inte har komplementfixerande aktivitet. Resultatet av interaktionen av antikroppar riktade mot antigenreceptorer involverade i den fysiologiska aktiveringen av celler är stimuleringen av målceller. Sådana reaktioner observeras när cellen utsätts för antikroppar mot hormonreceptorer. Det mest slående exemplet är bildningen av sköldkörtelstimulerande immunglobuliner, som interagerar med de antigena strukturerna hos den sköldkörtelstimulerande hormonreceptorn

(TSG), med Graves sjukdom 1 (diffus giftig struma - DTG), vars patogenes har följande egenskaper:

jag. Stadium av immunreaktioner. Vid Graves sjukdom, den inledande fasen av immunsuppression patologisk process associerad med migration och ackumulering av mogna dendritiska celler i sköldkörteln, som utför funktionen av antigenpresenterande celler (APC). Inducerare kan vara antigener av bakteriellt eller viralt ursprung, inflammation, stressrespons, såväl som jodinnehållande läkemedel (se fotnot). Processen för proliferation och mognad av dendritiska celler i sköldkörteln regleras primärt av faktor (GM-CSF). I endosomerna hos mogna dendritiska celler bearbetas autoantigen, vars roll i Graves sjukdom är den extracellulära domänen av den sköldkörtelstimulerande hormonreceptorn (rTSH) (subenhet A i rTSH-molekylen). Därefter binder det bearbetade autoantigenet till HLA-II-molekyler och transporteras till det dendritiska cellmembranet. Som ett resultat skapas förutsättningar för inkludering av CD4+ T-lymfocyter (Th2) i det autoreaktiva immunsvaret. Interaktionen mellan Th2 och dendritiska celler utförs med TCR/CD3-komplexet med deltagande av adhesionsmolekyler (ICAM, LFA) och samstimulerande molekyler (B7 på APC och CD152 (CTLA-4) på ​​Th2), som interagerar genom att koppla samman membranstrukturer hos T-lymfocyten och dendritiska cellerna, och tillsammans med utsöndringen av IL-10 av antigenpresenterande dendritiska celler, spelar rollen som en ytterligare Th2-aktiveringssignal.

II. Stadium av biokemiska reaktioner. Aktiverade CD4+ T-celler producerar cytokiner (IL-4, IL-10, IFN-y), vilket inducerar

1 Graves sjukdom är en multifaktoriell sjukdom där de genetiska egenskaperna hos immunsvaret realiseras mot bakgrund av miljöfaktorer. Tillsammans med genetisk predisposition (association med haplotyperna HLA-B8, HLA-DR3 och HLA-DQA1 O 501 på européer, HLA-Bw36 på japanska, HLA-Bw46 på kinesiska; CTLA-4 2, etc.) i patogenesen av Graves sjukdom fästs viss vikt vid psyko-emotionella och miljömässiga faktorer (stress, infektionssjukdomar och inflammatoriska sjukdomar, intag av höga koncentrationer av jod och jodhaltiga läkemedel), inklusive " molecular mimicry” mellan sköldkörtelantigener och ett antal stressproteiner, bakterieantigener (Yersinia enterocolitica) och virus (till exempel herpesgruppen av virus).

CTLA-4 (cytotoxisk T-lymfocytassocierad serinesteras 4)- T-cellsreceptor som hämmar proliferationen av T-lymfocyter och ansvarar för bildandet av immunologisk tolerans.

processen för differentiering av B-lymfocyter till plasmaceller och deras produktion av specifika antikroppar (IgG) mot TSH-receptorn (AT-rTSH). AT-rTSH binder till TSH-receptorn och bringar den till ett aktivt tillstånd, vilket utlöser adenylatcyklas, som förmedlar produktionen av cAMP, stimulering av proliferation av tyrocyter (vilket leder till diffus proliferation av körteln), upptag av jod i körteln, syntes och frisättning av sköldkörtelhormoner (trijodtyronin - T 3, tyroxin - T 4).

Det finns ett annat sätt att initiera produktionen av sköldkörtelstimulerande antikroppar mot rTSH. I det första steget uttrycks CD1-proteiner på ytan av dendritiska celler, som känns igen av naturliga mördarceller (NK-celler) och CD8+ T-lymfocyter. Aktiverade NK-celler och CD8+ T-celler producerar cytokiner (IL-4, IFN-y) som stimulerar uttrycket av HLA-II, aktivering av Th2-lymfocyter och bildandet av ett humoralt immunsvar.

Samtidigt med bildandet av effektorlymfocyter genereras minnesceller. Därefter, när den patologiska processen fortskrider, expanderar arsenalen av APC i sköldkörteln på grund av makrofager och B-lymfocyter, som har förmågan att aktivera minnesceller. Syntesen av IgG-autoantikroppar blir lavinliknande och kontinuerlig, eftersom den inte blockeras av principen om negativ feedback.

III. Stadium av kliniska manifestationer. Den kliniska bilden av Graves sjukdom bestäms av tyreotoxikossyndrom (den klassiska triaden av symtom - struma, exoftalmos, takykardi, såväl som viktminskning, svettning, nervositet, tremor, allmän och muskelsvaghet, trötthet, etc.). Karakteristiskt tecken Graves sjukdom - pretibial myxedema 1. En instrumentell undersökning (ultraljud, scintigrafi) avslöjar diffus förstoring av sköldkörteln och ökat upptag av radioaktivt jod i körteln. Data laboratorieforskning upptäcka förekomsten av höga koncentrationer av sköldkörtelhormoner (T 3, T 4) i blodet. I 70-80 % av fallen av Graves sjukdom, tillsammans med AT-rTSH, höga nivåer av

1 Pretibial myxedema är en tät svullnad av den främre ytan av benen, som ser ut som asymmetriska gula eller rödbruna plack, bildade som ett resultat av avsättningen av sura glykosaminoglykaner i huden, i synnerhet hyaluronsyra; klåda är möjlig.

antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (AT-TPO) och tyroglobulin (AT-TG), som har en cytolytisk effekt.

De kliniska symptomen på autoimmuna sjukdomar kännetecknas av ett kroniskt progressivt förlopp med destruktiva manifestationer i målorgan.

Det finns fem patogenetiska klasser av autoimmuna sjukdomar.

Klass A. Primär autoimmuna sjukdomar med ärftlig anlag. Beroende på involveringen av ett eller flera organ är denna klass uppdelad i organspecifika sjukdomar (till exempel autoimmun tyreoidit), intermediär (till exempel autoimmun patologi i levern och mag-tarmkanalen) och organospecifik (kollagenos).

Klass B. Sekundära autoimmuna sjukdomar (t. alkoholisk cirros lever, kronisk strålningssjuka).

Klass C. Autoimmuna sjukdomar baserade på genetiska komplementdefekter (till exempel vissa former av ärftlig hemolytisk anemi).

Klass D Autoimmuna sjukdomar associerade med långsamma virus- och prioninfektioner (till exempel Vilyui-encefalit, Alzheimers sjukdom, etc.).

Klass E. Kombinerade former.

Diagnosen baseras på identifiering av specifika autoantikroppar och autoreaktiva T-lymfocyter (Tabell 8-5), histologiska och andra specialstudier.

Tabell 8-5. Specifika markörer för autoimmuna sjukdomar

Slut på tabellen. 8-5

Behandling av autoimmuna sjukdomar innefattar försök att återställa autotolerans, administrering av antiinflammatoriska antimediatorläkemedel, inklusive kortikosteroider, och genterapi.

När reaktioner utvecklas Typ I-överkänslighet (reaktioner av omedelbar typ, atopiska, reaginiska, anafylaktiska) uppstår när Ag interagerar med AT (IgE), vilket leder till frisättning av biologiskt aktiva substanser (främst histamin) från mastceller och basofiler.

Orsak till allergiska reaktioner typ I är oftast exogena agens (komponenter av pollen från växter, gräs, blommor, träd, animaliska och växtproteiner, vissa läkemedel, organiska och oorganiska kemikalier).

Exempel på typ I-reaktioner- hösnuva, exogen (förvärvad) bronkialastma, anafylaktisk chock. Pseudoallergiska reaktioner (inklusive idiosynkrasi) tillhör samma typ.

Patogenes. Sensibiliseringsstadiet. På inledande skeden sensibilisering sker interaktionen av Ag (allergen) med immunkompetenta celler i form av bearbetning och presentation av Ag, bildandet av kloner av plasmaceller specifika för Ag som syntetiserar IgE och IgG (hos människor, uppenbarligen G 4). fixerad på målcellerna av första ordningen (främst mastceller), med ett stort antal högaffinitetsreceptorer för dem. Det är i detta skede som kroppen blir sensibiliserad för detta allergen.

Patobiokemiskt stadium. När allergenet kommer in i kroppen igen interagerar det med IgE-molekyler fixerade på ytan av första ordningens målceller (mastceller och basofila leukocyter), vilket åtföljs av omedelbar frisättning av innehållet i dessa cellers granuler till intercellulärt utrymme (degranulering). Degranulering av mastceller och basofiler har minst två viktiga konsekvenser: för det första, ett stort antal olika biologiskt aktiva substanser kommer in i kroppens inre miljö och har en mängd olika effekter på olika effektorer; För det andra många biologiskt aktiva substanser som frigörs under degranulering av första ordningens målceller aktiverar andra ordningens målceller, från vilka olika biologiskt aktiva substanser i sin tur utsöndras.

BAS som frigörs från första och andra ordningens målceller kallas allergimediatorer. Med deltagande av allergimediatorer uppstår en kaskad av många effekter, vars helhet realiserar typ I-överkänslighetsreaktionen.

Sekretion av mediatorer av celler allergier och genomförandet av deras effekter bestämmer: ökad permeabilitet av mikrovaskulära väggar och utvecklingen av vävnadsödem; cirkulationsstörningar; förträngning av lumen av bronkioler, tarmspasm; hypersekretion av slem; direkt skada på celler och icke-cellulära strukturer.

En viss kombination av ovanstående och andra effekter skapar originaliteten i den kliniska bilden av individuella former av allergi. Oftast utvecklas hösnuva enligt den beskrivna mekanismen, allergiska former bronkial astma, allergisk konjunktivit, dermatit, gastroenterokolit och anafylaktisk chock.

Allergiska reaktioner typ 2 (cytotoxisk). Stadier, mediatorer, mekanismer för deras verkan, kliniska manifestationer.

I typ IIAT binder överkänslighetsreaktioner (vanligtvis IgG eller IgM) till Ag på cellytan. Detta leder till fagocytos, mördarcellsaktivering eller komplementmedierad cellys. Kliniska exempel inkluderar blodskador (immuna cytopenier), lung- och njurskador i syndromet Goodbete, akut avstötning av transplantat, hemolytisk sjukdom hos den nyfödda.

Prototypen av typ II-allergiär en cytotoxisk (cytolytisk) reaktion av immunsystemet som syftar till att förstöra enskilda främmande celler - mikrobiella, svampar, tumörer, virusinfekterade, transplanterade. Men till skillnad från dem, i typ II allergiska reaktioner, för det första egna celler kropp; för det andra, på grund av bildandet av överskott av cytotropa mediatorer av allergi, blir denna cellskada ofta generaliserad.

Orsak till allergiska reaktioner typ II de vanligaste är kemikalier med relativt liten molekylvikt och hydrolytiska enzymer som ackumuleras i överskott i den intercellulära vätskan, samt reaktiva syreämnen, fria radikaler, peroxider av organiska och oorganiska ämnen.

Dessa (och ganska troligt andra) medel orsakar ett enda övergripande resultat - de ändrar den antigena profilen enskilda celler och icke-cellulära strukturer. Som ett resultat bildas två kategorier av allergener.

Förändrade proteinkomponenter i cellmembranet.

Förändrade icke-cellulära antigena strukturer.

Patogenes .Sensibiliseringsstadiet

Engagerade Ag B-lymfocyter omvandlas till plasmaceller som syntetiserar IgG-underklasserna 1, 2 och 3, såväl som IgM. Dessa AT-klasser kan binda till komplementkomponenter.

Ig interagerar specifikt med förändrade antigena determinanter på ytan av celler och icke-cellulära strukturer i kroppen. I detta fall realiseras komplement- och antikroppsberoende immunmekanismer för cytotoxicitet och cytolys:

Som kan ses, i allergiska reaktioner av typ II, neutraliseras främmande Ags inte bara, utan också skadas och lyseras

(särskilt med deltagande av komplementberoende reaktioner) egna celler och icke-cellulära strukturer.

Patobiokemiskt stadium

Komplementberoende reaktioner. Cytotoxicitet och cytolys realiseras genom att störa integriteten hos målcellens cytolemma och dess opsonisering.

Brott mot integriteten hos målcellmembranet uppnås på grund av aktivering av komplementsystemet under påverkan av "AT + Ag" -komplexet.

Cytolys sker på grund av opsonisering av målceller med hjälp av komplementfaktorer, samt IgG och IgM.

På liknande sätt kan icke-cellulära strukturer och basala membran på vilka främmande Ag är fixerad skadas.

Antikroppsberoende cellulär cytolys sker utan direkt deltagande av komplementfaktorer.

En direkt cytotoxisk och cytolytisk effekt utövas av celler som har en mördareffekt: makrofager, monocyter, granulocyter (främst neutrofiler), naturliga mördarceller, T-dödare. Alla dessa celler sensibiliseras inte av Ag. De utför sin dödande effekt genom kontakt med IgG i regionen av Fc-fragmentet av AT. I detta fall interagerar FaB-fragmentet av IgG med den antigena determinanten på målcellen.

Mördarceller inser sin cytolytiska effekt genom utsöndring av hydrolytiska enzymer, generering av reaktiva syrearter och fria radikaler. Dessa medel når ytan av målcellen, skadar och lyserar den.

Tillsammans med antigeniskt förändrade celler kan normala celler också skadas under reaktioner. Detta beror på det faktum att cytolytiska medel (enzymer, fria radikaler, etc.) inte "injiceras" specifikt i målcellen, utan utsöndras av mördarceller till den intercellulära vätskan nära den, där andra antigeniskt oförändrade celler finns. Det senare är ett av de egenskaper som utmärker den här typen allergisk reaktion från immuninriktad cytolys.

Stadium av kliniska manifestationer. De cytotoxiska och cytolytiska reaktionerna som beskrivs ovan ligger till grund för bildandet av ett antal kliniska syndrom av allergisk natur: de så kallade "medicinska" cytopenierna (erytro-, leuko-, trombocytopeni); agranulocytos; allergiska eller infektionsallergiska former av nefrit, myokardit, encefalit, hepatit, tyreoidit, polyneurit, etc.

Den kliniska manifestationen av allergiska reaktioner av typ I orsakas av biologiskt aktiva substanser som frisätts av mastceller och basofiler i blodet under degranuleringsprocessen.

Alla mediatorer som frigörs från mastceller delas in i primära och sekundära mediatorer produceras i celler före degranulering och lagras i granulat. De mest betydande av dem inkluderar histamin, serotonin, kemotaktiner från eosinofiler och neutrofiler, proteaser och heparin.

Sekundära mediatorer syntetiseras efter antigenaktivering av celler. Dessa inkluderar trombocytaktiveringsfaktor, leukotriener, prostaglandiner, bradykininer, cytokiner: IL-1, TNF-a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β, GM-CSF. I olika vävnader och anatomiska zoner är koncentrationerna och spektrumet av primära och sekundära mediatorer som finns i mastceller inte desamma.

Mediatorer som utsöndras av mastceller och basofiler i blodet.

Histamin. Bildad som ett resultat av dekarboxylering av aminosyran histidin, utgör den cirka 10 % av innehållet i granulerna. Dess effekt kan ses redan under de första minuterna efter aktivering av mastceller. Det finns 3 typer av histaminreceptorer: H1, H2 och H3. De har olika vävnadsfördelningar och förmedlar olika effekter när de interagerar med histamin. De biologiska effekter som observeras vid allergiska reaktioner är huvudsakligen relaterade till histamins verkan på H1-receptorer. Kliniskt manifesteras dessa effekter av en minskning av den glatta muskulaturen i bronkerna och tarmarna, en ökning av permeabiliteten av venoler och en ökning av slemsekretion. Interaktionen av histamin med H2-receptorer leder till en ökning av vaskulär permeabilitet, deras dilatation och stimulering av utsöndringen av exokrina körtlar. Bindningen av histamin till H2-receptorer av mastceller och basofiler undertrycker deras degranulering och frisättningen av inflammatoriska mediatorer.

Leukotriener och prostaglandiner. Dessa mediatorer är metaboliter av arakidonsyra. De biologiska effekterna som orsakas av dessa ämnen är mycket starkare och mer långvariga än de som förmedlas av histamin. Leukotriener och prostaglandiner orsakar bronkospasm, ökar vaskulär permeabilitet, ökar slemsekretion och orsakar blodplättsaggregation.

Cytokiner. Cytokiner som produceras av mastceller och basofiler är faktorer som stödjer lokal inflammation, såväl som faktorer i den lokala koncentrationen av neutrofiler, eosinofiler och basofiler. IL-4 ökar utsöndringen av IgE av B-celler. IL-5 ökar eosinofilaktiviteten. Höga koncentrationer av TNF-α kan leda till chock under systemisk anafylaxi.

Det finns två huvudklasser av kemiska mediatorer som är ansvariga för omedelbara överkänslighetsreaktioner. Redan existerande, eller primära, mediatorer är molekyler som redan har ackumulerats i granulerna av mastceller och basofiler och börjar utsöndras i den östriacellulära miljön omedelbart efter att cellen kommer i kontakt med antigenet. Dessa medlare presenteras

fyra huvudtyper av molekyler: 1) vasoaktiva aminer - histamin, serotonin, 2) kemotaktiska faktorer för granulocyter, 3) enzymer, 4) proteoglykaner - heparin (i mastceller) och kondroitinsulfat (i basofiler). Sekundära mediatorer är molekyler som syntetiseras de novo efter att mastceller, baeofiler eller andra inflammatoriska celler kommer i kontakt med ett antigen. Sekundära mediatorer representeras huvudsakligen av lipidderivat och inkluderar leukotriener och trombocytaktiverande faktor.
Målen för en av de främsta mediatorerna av allergiska lesioner - histamin - är glatta muskler, blodkärl, vissa exokrina körtlar och leukocyter. Händelser som leder till utvecklingen av olika former av allergiska reaktioner utvecklas i flera steg (Fig. 16.1). En allergisk organism har redan mastceller sensibiliserade med specifika IgE-antikroppar. Preliminär sensibilisering inträffade vid första kontakt med allergenet och hade inga konsekvenser i form av utveckling av ett reaktionstillstånd. Samma allergen, vid återinträde i kroppen, interagerar med redan existerande IgE. Korskoppling

Ris. 16.1. Deltagande av pctaltion i allergiska reaktioner.
Som ett resultat av interaktionen av allergenet med specifika IgE-antikroppar som redan finns på mastceller, börjar den aktiva frisättningen av histamin från granulerna. Histamin, interagerar med receptorer på glatta muskelceller och/eller celler vaskulärt endotel, inser sin patogenetiska effekt

Kombinationen av allergenet med IgE säkerställer att Caa+ kommer in i cellen, vilket resulterar i att cellen aktiveras och histamin frisätts från intracellulära granuler. Mediatorn interagerar med motsvarande H1- och H2-receptorer som finns på målceller. Den huvudsakliga manifestationen av histamins patogenetiska effekt är en skarp sammandragning av glatta muskler. En sådan sammandragning är i synnerhet ansvarig för bronkospasm vid astma eller anafylaktisk chock. Effekten av histamin på vaskulära systemet yttrar sig främst i skador på epitelceller. De smalnar av under påverkan av histamin, exponerar kärlvägg, vilket främjar ökad permeabilitet av stora molekyler in i den extravaskulära regionen.
En patogenetisk effekt på kroppen, liknande histamin, utövas av en annan mediator - serotonin. Hos människor observeras aktiviteten av denna förening endast mot blodplättar och tunntarmsceller.
Kemotaktiska faktorer som frigörs från mastcellsgranuler säkerställer ett inflöde av granulocyter och neutrofiler till platsen för reaktionsutveckling.

Allergenets reaktion med allergiska antikroppar fixerade på mastceller eller basofiler, som redan rapporterats, leder till aktiveringen av dessa "biokemiska laboratorier" och frigörandet av biologiskt aktiva ämnen från dem. Alla större efterföljande förändringar i kroppen är förknippade med verkan av dessa biologiskt aktiva substanser - allergimediatorer. Vissa av dem (till exempel histamin, heparin, serotonin, eosinofila och neutrofila kemotaktiska faktorer) finns i mastcellsgranulat och frisätts nästan omedelbart. Dessa är de så kallade "pre-existerande medlare". Andra (till exempel prostaglandiner, leukotriener) kräver många minuter och till och med timmar för att de bildas och frisätts. Dessa är de så kallade "bilda medlare".

I. S. Gushchin föreslår att dela in alla AR-mediatorer i HBT i 3 grupper: 1. Kemotaktiska mediatorer (eosinofil allergikemotaktisk faktor (ECFA), neutrofil kemotaktisk faktor (NCF), leukotriener (LT), prostaglandin D 2 (PGD 2), etc. . ); 2. Förmedlare av vävnadsskada och reparation (många enzymer, heparin); 3. Vasoaktiva och kontraktila mediatorer (histamin, LT, trombocytaggregationsfaktor (PAF), PG).

På cellnivå är AR associerad med nedsatt kalciumhemostas. Allergenets interaktion med antikroppar leder till att kalciumkanaler öppnas och kalciumjoner kommer in i cellerna. Detta aktiverar syntesen av cGMP i celler och undertrycker syntesen av cAMP. I mastceller intensifierar kalciumjoner sammandragningen av aktomyosinfilament och mikrofilament, vilket aktiverar mekanismerna för rörelse och granulernas närhet till det cytoplasmatiska membranet och främjar degranulering av mastceller. Majoriteten av allergimanifestationer (släta muskelspasmer, hypersekretion av slem, frisättning av biologiskt aktiva substanser) är baserade på kalciumberoende processer.

En viktig konsekvens av Ig E-medierad aktivering av MC är bildningen aktiv form fosfolipas A2, som i sin tur orsakar klyvning av arakidonsyra från fosfolipiderna i cellmembranet. Fri arakidonsyra genomgår snabb metabolism längs två metabola vägar: för det första, under inverkan av enzymet cyklooxygenas, bildas prostaglandiner från den (särskilt PGD 2 och PGF 2 a), och för det andra, under inverkan av enzymet lipoxygenas, är det omvandlas till prekursorer till familjen leukotriener. Detta är desto viktigare eftersom skadade celler inte förstör LT och inte producerar PGI 2 (prostacyklin) och andra relaxers.

Ospecifika stimuli kan också "utlösa" mastceller - stafylokockprotein, komplementkomponenter (C-3, C-5), interleukiner producerade av T-lymfocyter (särskilt IL-3), substans P, monocytcytokiner, PAF.

Den viktigaste förmedlaren av allergier är histamin. I kroppen finns denna biogena amin främst i mastceller och basofiler. Utanför dessa celler detekteras endast spår av histamin. I MC ökar cGMP och cAMP hämmar frisättningen av histamin. Den farmakologiska effekten av histamin förmedlas genom 3 typer cellreceptorer. Två typer av dessa receptorer är involverade i AR - H1- och H2-receptorer. Genom H1-receptorer orsakar histamin sammandragning av glatt muskulatur i bronkerna och tarmarna (strimformade muskelreceptorer är inte känsliga för histamin); ökar vaskulär permeabilitet, orsakar sammandragning av blodkärl i lungorna, ökar det intracellulära innehållet av cGMP, ökar utsöndringen av näsans slemkörtlar, orsakar kemotaxi av eosinofiler och neutrofiler. H1-receptorer blockeras av klassiska antihistaminer. Stimulering av H 2 -receptorer ökar bildningen av slem i luftvägarna och utsöndringen av magkörtlar, ökar det intracellulära innehållet av cAMP, hämmar kemotaxi av eosinofiler och neutrofiler och hämmar Ig E-medierad frisättning av mediatorer från basofiler och MCs i hud. På hudsidan, typiskt kliniska manifestationer effekterna av histamin är klåda och blåsbildning-hyperemisk reaktion, i luftvägarna - svullnad av slemhinnan och hypersekretion av slem i näsan, spasmer av glatt muskulatur och hyperproduktion av slem i luftrören, i mag-tarmkanalen - tarmkolik, hypersekretion av pepsin, saltsyra och slem i magen , i det kardiovaskulära systemet - ett blodtrycksfall och hjärtrytmrubbningar.

Serotonin är en av de vasoaktiva mediatorerna av allergi. Det orsakar en skarp spasm av arterioler, vilket kan leda till dålig cirkulation.

AR reagerar långsamt på starka kontraktila signalsubstanser aktiv substans allergier (MDV-A), som undertrycker en blandning av olika leukotriener. När det gäller bronkokonstriktiv aktivitet är den 100–1000 gånger överlägsen histamin. Liksom histamin ökar MDV-A utsöndringen av slem i luftvägarna. Detta ämne är den främsta orsaken till bronkospasm under bronkial astma. På grund av avbrott i kalciumhomeostas under påverkan av MDV-A, förlorar glatta muskelceller sin förmåga att slappna av. Detta kan leda till långvariga (timmar) astmatiska tillstånd.

Av prostaglandinerna har PGD 2 uttalad biologisk aktivitet. i obetydliga mängder när det administreras intradermalt, en blåsbildning-hyperemisk reaktion. PGD2 har också en stark bronkokonstriktiv effekt, flera storleksordningar större än histamins.

En av de viktigaste mediatorerna för AR är trombocytaggregationsfaktor (aktiveringsfaktor). Det bildas inte bara i mastceller och basofiler, utan också i eosinofiler, neutrofiler och makrofager. PAF orsakar aktivering av blodplättar (här är det det mest aktiva medlet), neutrofiler och monocyter; har kemotaktiska egenskaper mot neutrofiler; orsakar en blåsbildning-hyperemisk reaktion när den administreras intradermalt; orsakar spasmer av glatta muskler i tarmarna och bronkierna; är ett starkt blodtryckssänkande medel, men kan orsaka spasmer i kranskärl och kutana kärl, bradykardi och hjärtarytmi. En del av effekterna av PAF förklaras av dess indirekta verkan genom aktivering av blodplättar och frisättning av mellanliggande mediatorer från dem.

Deltagandet av MC i kontrollen av immunsvaret kan utföras inte bara på grund av verkan av de ovan nämnda kända mediatorerna, utan också på grund av frisättningen av interleukiner (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6) och tumörnekrosfaktor (TNF) som utsöndras av MC med deras Ig E-medierade stimulering.

Den ledande rollen i utvecklingen av den sena fasen av AR spelas av mediatorer som utsöndras av eosinofiler. Grunden för eosinofila granulat består av proteinföreningar - det så kallade "huvudproteinet med basegenskaper" (GBP), annars kallas det "stort basprotein" (LBP); katjoniskt protein av eosinofiler (CBE), etc. Eosinofiler kan också syntetisera mediatorer av membranursprung (LT, PAF). Eosinofila enzymer säkerställer inaktivering av GBT-mediatorer. Detta, tillsammans med eosinofilers förmåga att fagocytera immunkomplex, är eosinofilers skyddande roll. Men HBOT av eosinofiler i stora doser kan ha en kraftig skadlig effekt på epitelet i slemhinnorna, vaskulärt endotel, endokardiet och andra vävnader. Det är till exempel känt att ihållande eosinofili vid bronkialastma leder till allvarlig förstörelse av bronkialslemhinnan. Dessutom är koncentrationen av HBO i sputum hos patienter tio gånger högre än den lägsta koncentration som orsakar förstörelse av det cilierade epitelet i bronkerna och störning av mikrocirkulationen. Det är därför hög eosinofili bör betraktas som bevis på att förstörelse överväger defensiva reaktioner kännetecknande för eosinofiler.

Makrofager spelar en viktig roll för ihållande allergisk inflammation. De utsöndrar cytokiner (IL-1, PAF, LT, som attraherar eosinofiler och mastceller och provocerar frisättning av olika mediatorer.

Mediatorerna för allergiska reaktioner av fördröjd typ (DTH) är lymfokiner, produceras av T-lymfocyter (IL-2, transformerande tillväxtfaktor, kemotaxifaktor, migrationshämmande faktor, blasttransformerande faktor, lymfotoxin, interferon, etc.). För närvarande har mer än två dussin av dem beskrivits. Lymfocyter har inte förmågan att fagocytera. Deras inflytande på utvecklingen av AR bestäms helt av de biologiskt aktiva substanserna de utsöndrar.