1) Signaleringsproteiner som ingår i BCR- och TCR-komplexen. ITAM- och ITIM-motiv, SH2-domän.
2) BCR- och TCR-koreceptorer.
3) De viktigaste receptorerna för samstimuleringssignaler på B- och T-celler.
| Receptor | BCR | TCR |
| Signalproteiner som ingår i komplexen (de behövs för att överföra en signal inuti cellen, eftersom själva receptorerna inte har intracellulära delar) | Igα, Igβ (det finns signalområden på de intracellulära delarna - ITAM) | CD3 (har 2 subenheter: gamma eller delta och epsilon), det finns också en separat zeta - utan en extracellulär del. Det finns signalområden på de intracellulära delarna - ITAM |
| Medreceptorer | CD21, CD19, CD18 - känna igen resultatet av komplementarbete (bekräftelse för B-celler att det finns en patogen) | CD4, CD8 - känner igen icke-specifikt antigen (känner igen MHC, inte peptid; kan skilja mellan MHCI och MHCII) |
| Huvudreceptorer för samstimuleringssignaler | CD40 (binder till CD40L-ligand, som uttrycks av T-cellen) | CD28 (interagerar med B7-komplexet på ytan av den antigenpresenterande cellen) |
FcR - receptorer av konstanta delar av immunglobuliner
Om lokaliseringen av ITIM kan vi säga att NK-celler har
SH2-domän (Src-homolog) är en struktur som ger mycket affinitetsbindning till fosforylerat tyrosin, serin eller treonin i ITAM och ITIM. Utan fosfat finns ingen interaktion!
4) Immunologisk synaps. enhet och biologisk roll
Immunologisk synaps - interaktion av en T-cell med en antigenpresenterande cell (APC). I detta fall fäster T-lymfocyten tätt till målcellen och cytokiner injiceras i hålrummet för att verka lokalt. Synapsen involverar också adhesion och samstimuleringsmolekyler, receptorer och coreceptorer.
5) Rollen av lck-kinas och CD45-fosfatas i signalöverföring från lymfocytantigenreceptorer.
Vid initiering av en signal från TCR, avlägsnar CD45-fosfatas hämmande fosfat från Lck-kinas. Innan detta hålls Lck-kinaset i ett inaktivt tillstånd av Csk-kinaset. I det inaktiva tillståndet krullas Lck-kinas ihop: dess SH2-domän binder till dess C-terminala fosforylerade tyrosin). Efter avlägsnande av det hämmande fosfatet ändrar Lck-kinas konformation, autoaktiverar och fosforylerar ITAM. ITAM med två fosforylerade tyrosiner är ett substrat för Src-kinaser med två SH2-domäner (till exempel ZAP-70-kinas).
6) Stora fysiologiska konsekvenser av TCR-aktivering.
De huvudsakliga fysiologiska konsekvenserna av TCR-aktivering är att olika signalmolekyler (LAT och SLP-76) fosforyleras, vilket leder till:
● aktivering av transkriptionsfaktorer (via PLCγ)
● ökad cellulär metabolisk aktivitet (via Act)
● aktinpolymerisation och cytoskelettomorganisation (via Vav)
● förbättra ytans vidhäftningsegenskaper: förbättra "klibbighet" och klustring av integriner (via ADAP)
7) Intracellulärt kalcium och fosfolipider i lymfocytaktivering. NFAT, NFkB och AP1 familjer av transkriptionsfaktorer.
Aktivering av transkriptionsfaktorer sker genom PLCγ - fosfolipas gamma. Det bryter ner PIP2 (fosfatidylinositoldifosfat) till IP3 (inositoltrifosfat) och DAG (diacylglycerol).
IP3 öppnar kalciumkanaler i ER och yttre membranet. DAG finns kvar på membranet och attraherar PKC-θ och RasGRP (RAS guanyl-frisättande protein), som utlöser en MAP-kinaskaskad där transkriptionsfaktorer av 3 familjer aktiveras (dessa är de viktigaste):
● NFAT (via kalcium och kalcineurin); en av molekylerna i denna familj är målet för cyklosporin A, ett ämne som selektivt kan undertrycka T-cellssvaret (viktigt vid organtransplantation)
● NFkB (via PKC-θ och CARMA)
● AP1 (via RasGRP, RAS och MAP kinaskaskader)
8) Roll av fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) i samstimulering. Verkningsmekanism för CTLA-4.
Samstimuleringsmolekylen (B7) uppträder som svar på det medfödda immunsvaret. Det känns igen av CD28-molekylen. Genom platser med tyrosin rekryteras och aktiveras fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K). Resultatet av dess arbete är PIP3. PLCγ aktiveras endast när den rekryteras till membranet och binder till membranförankrad PIP3 där.
CTLA-4 är en CD28-antagonist. Den konkurrerar med CD28 om att binda till B7 och vinner alltid eftersom den binder mer effektivt på grund av att den gör det i kluster. Det vill säga, i närvaro av CTLA-4 binder inte CD28 till B7. CTLA-4 har hämmande signaler inom ITIM.
9) Rollen för IL-2- och IL-2-receptor-alfakedjan i aktiveringen av cytotoxiska T-celler.
För att aktivera en mördar-T-cell krävs samtidig fysisk interaktion med samma dendritiska cell som hjälpar-T-cellen interagerar med. När en T-hjälpare interagerar med en DC frigörs en samstimuleringsmolekyl för T-dödaren i DC (du behöver inte komma ihåg det, men du kommer inte att kunna glömma det - det kallas "fyra IBBL" 4-IBBL).
Stark positiv feedback genom IL-2 och CD25 (alfakedjan för IL-2-receptorn med hög affinitet på ytan av mördar-T-celler) är mycket viktig. Först utsöndras IL-2 av hjälpar-T-cellen och sedan orsakar IL-2 produktionen av IL-2 i själva mördar-T-cellen. Det är så T-mördarklonen anpassar sig i tillväxt under proliferation.
IL-2 är ett exempel på integrationen av signalvägar i dess genpromotor. I dess promotor finns bindningsställen för alla transkriptionsfaktorer från fråga 3, det vill säga för att dess transkription ska fortskrida väl krävs både en signal från TCR och en samstimuleringssignal från CD28.
10) Ligander för aktiverande och hämmande NK-cellreceptorer.
Hämmande receptorer binder till en uppsättning MHCI-molekyler. Detta är viktigt när NK-cellen lär sig känna igen sin egen - den kommer att aktiveras av frånvaron av dessa ligander = "brist på själv."
Aktiverande receptorer binder till stressinducerade ligander. NK-cellen aktiveras som svar på ökat uttryck av stressproteiner ("stressinducerat jag").
11) Logiken för lymfocytutveckling i primära lymfoida organ. Positivt och negativt urval.
Proliferation - uttryck av första kedjan Pre-B eller Pre-T - proliferation igen - uttryck av andra kedjan (nu finns det kompletta antigenreceptorer) - selektion (den framtida lymfocyten elimineras om den binder mycket starkt till antigenet eller inte binda överhuvudtaget).
Selektion i benmärgen: mognad av B-celler som uttrycker två immunglobuliner - IgM och IgD + selektion av celler som endast svarar på främmande antigener.
B-celler, vars immunglobulinreceptorer kan interagera med självantigener, dör antingen som ett resultat av apoptos eller blir inte reagerande (anergiska).
Selektion i tymus: T-celler uttrycker antingen CD4 (att vara hjälpare) eller CD8 (att vara mördare). Det faktiska urvalet baseras på TCR-signalen: om den saknas eller är stark dör cellen. Om den är svag kommer det att finnas en naiv T-cell, om den är måttlig kommer det att finnas en T-regulatorisk cell.
12) Metoder för att avlägsna potentiellt autoreaktiva kloner från en population av mogna lymfocyter. Redigering av lymfocytantigenreceptorer.
Detta var exemplet med B-lymfocyter.
Om en B-lymfocyt kommer i kontakt med ett löst autoantigen, bildas en anergisk B-cell med en hög nivå av IgD-uttryck (induktion av anergi utan samstimulering - en mekanism för immunologisk tolerans).
Om B-lymfocyten har bundit till ett ytbundet autoantigen (på röda blodkroppar, MHC), så är det möjligt att redigera receptorn för att ändra specificitet (genom att fortsätta RAG-uttryck, omarrangera lätta kedjegener).
Om redigeringen misslyckas uppstår apoptos.
13) Primärt och sekundärt immunsvar. Byte från IgM till IgG, minnesceller.
Primärt immunsvar - lymfocytreceptorer representeras av IgM, låg specificitet för bindning till delar av den patogena arkitekturen, IgM sätts samman till pentamerer (det första mötet med patogenen, svaret tar lång tid att utvecklas). Därefter - produktionen av mycket specifikt IgG ("selektion" - se vdj-rekombination), kastar lymfocyter ut genen för den konstanta delen av IgM
Sekundärt immunsvar - ett upprepat möte med patogenen, det finns redan lymfocyter med det önskade antigenet, svaret utvecklas mycket snabbt
Minnesceller är lymfocyter som bildar det sekundära immunsvaret
14) Funktioner i fysiologin hos antigenreceptorer B-1 och gamma delta T-celler, vilket gör att de kan klassificeras som "medfödda lymfocyter".
cellpopulation I 1– de utvecklas i nyfödd lever. Dom är där producera IgM(när aktiverad - lösligt IgM). De har en begränsad repertoar av specificitet och använder endast några V-gener. Initialt inställd på ofta förekommande glykaner på ytan av bakterier, till vissa självantigener (reglering, suppressorcytokiner), till självstressantigener (uttryckt vid skada). B1-celler bildar inte immunologiskt minne. Varje gång är som första gången. IgM är alltid i samma mängd.
B1-celler lägger till få nukleotider vid korsningarna av segment, och deras repertoar av V-gener är begränsad. Finns i peritoneal- och pleurahålan. Till skillnad från B2-celler, som lever och dör och förnyas i BM, förnyas B1-celler, som har slagit sig ner på sina platser, på plats. De kan producera IgM spontant vid höga nivåer och har ofta specificitet för kolväten. De bildar inga minnen.
Gamma delta T-celler kan interagera med MHCIb, men inte med klassiska MHC-molekyler, och kräver ingen antigenbearbetning för igenkänning.
För de flesta gamma delta T-celler är liganderna inte exakt kända.
Det finns ganska många gamma delta-celler på samma plats som B1-celler. De är nödvändiga för att känna igen små fosfolipider. Det finns i bukhålan, det finns många av dem i hudens epidermis, och några av dem (som är särskilt specifika för proteiner från butyrofilinfamiljen) spelar rollen som att känna igen stress. Butyrofiliner uttrycks i periferin som ett resultat av stress. Även om det inte finns någon ligand, uttrycks immunsuppressiva cytokiner. Och när en tillräcklig mängd ligand uppträder utlöses immunsvaret. De bildar inte immunologiskt minne de tillhör cellerna i det medfödda immunsystemet.
15) Positivt urval av CD4+ och CD8+ T-celler i tymus. MHC-begränsning.
I den kortikala zonen av tymus sker positivt urval av T-celler - avlägsnande av celler som har en mycket svag signal från TCR.
Dubbla positiva tymocyter (CD4+CD8+) är föremål för positiv selektion Dubbelpositiva celler är mycket känsliga för apoptos (på grund av deras låga uttryck av antiapoptotiska faktorer, såsom Bcl-2 och Bcl-XL). Celler kräver mikromiljöstöd för att överleva. Thymocyter får den signal som är nödvändig för överlevnad genom positivt urval. Positiv selektion säkerställer att endast de tymocyter som uttrycker TCR med affinitet för MHC-molekyler väljs. Om TCR har en affinitet för MHC-molekylen, får tymocyten en stödjande signal, vars huvudsakliga resultat är en ökning av uttrycket av den anti-apoptotiska faktorn Bcl-2 och tymocytens avancemang genom cellcykeln. Ett yttre tecken på framgångsrikt positivt urval av tymocyter är uttrycket av cellaktiveringsmarkören CD69, såväl som molekylerna CD5, CD27 och den samstimulerande molekylen CD28, åtföljd av en ökning av uttryckstätheten av TCR-CD3-receptorkomplexet på cellytan. T-lymfocyter vars receptorer saknar affinitet för MHC genomgår apoptos "som standard".
MHC-restriktion är igenkännandet av antigenfragment av T-lymfocyter endast i samband med MHC (med undantag för superantigener).
MNS är individuella. T-lymfocyter genomgår positiv selektion på MHC-molekyler, som är olika för varje individ, och peptider som kan binda till dessa alleler. Hos en annan individ kommer uppsättningen av MHC-molekyler att vara annorlunda, peptiderna kommer också att vara olika, och som ett resultat kommer repertoaren av specificiteter för mogna lymfocyter också att vara annorlunda.
Thymocytutveckling är beroende av MHC. Om vi implanterar receptorer på MHC1 i en mus, kommer vi vid utgången endast se cytotoxiska T-celler. Utvecklande tymocyter har i princip ingen chans att uttrycka receptorn på MHC2. Samma sak kommer att hända om vi lägger till en receptor till MHC2 till en mus.
16) Negativt urval av tymocyter. Aire och Fas/FasL.
Hur lyckas utvecklande tymocyter visa alla sina egna antigener, som är farliga ur autoreaktivitetssynpunkt (detta är negativt urval)?
Det var inte klart förrän genen upptäcktes AIREär en transkriptionsfaktor under kontroll av cirka 100 specifika proteiner, som den utlöser från tid till annan i vissa celler i tymiska epitelet. Inducerar uttrycket av organ- eller vävnadsspecifika gener i tymus:
Insulin (bukspottkörteln)
Interfotoreceptor retinoidbindande protein (IRBP) (öga)
Luktbindande protein 1a (tårkörtlar)
Vomeromodulin (lungor)
Om du kör en liten del ett tag så händer inget dåligt, men i slutändan visar vi allt som behövs. För att sätta en gen under kontroll av AIRE, eller ta bort den, behöver du bara byta ett par nukleotider i genens promotorregion (lätt reglering).
Detta är en av mekanismerna för central tolerans. Mycket lätt att anpassa - du behöver bara ändra några nukleotider i promotorn för reglering.
Störningar i AIRE-funktionen orsakar autoimmunt polyglandulärt syndrom typ 1, eller kronisk mukokutan candidiasis (autoimmun polyendokrinopati-candidiasis-ektodermal dystrofi, APECED) - en sällsynt ärftlig sjukdom som kännetecknas av ett autoimmunt svar på vävnaderna i olika organ, främst kirtlarna.
AIRE-beroende uttryck av vävnadsspecifika antigener i tymusepitelceller är en av mekanismerna central tolerans.
Om tymocyten är autoreaktiv, kommer den förr eller senare under mognaden definitivt att möta sin peptid och kommer att förstöras genom selektion.
FasL och Fas säkerställer apoptos (om lymfocytreceptorn inte har omarrangerats). Detta är ett cytokin och dess receptor som ger strukturell (instruktions?) apoptos. Knockout möss för dessa gener - hypertolerans av lymfocyter, autoimmun verkan.
17) Cytokinernas roll i differentieringen av T-hjälparceller i periferin.
18) Negativa konsekvenser av obalanserad differentiering av T-hjälparceller.
I tymuskörteln elimineras lymfocyter som är kapabla att känna igen antigener i sin egen kropp, d.v.s. urval av lymfocyter sker. Tymus producerar också humorala faktorer i immunsystemet.
FUNGERA
Märg
Thymocyter från cortex kommer in i märgen och differentierar till CD4+ och CD8+ lymfocyter. Mogna T-celler lämnar märgen genom venoler och efferenta lymfkärl. Endast 3–5 % av cellerna som produceras i tymus lämnar detta organ. De återstående cellerna dör. Medulla innehåller makrofager som förstör döda eller dömda tymocyter. Degenererande epitelceller i märgen, rika på högmolekylärt cytokeratin, bildar skiktade epitelkroppar. Mogna tymocyter i märgen uttrycker CD44-molekylen, som binder till hyaluronsyra och andra komponenter i bindvävsmatrisen, saknas i tymocyter i cortex, stillasittande celler och är karakteristisk för migrerande celler.
De dendritiska cellerna som finns i märgen är fenotypiskt och funktionellt heterogena. Bland dem finns typiska dendritiska celler och så kallade plasmacytoida celler. Det mesta av subpopulationen av typiska dendritiska celler utvecklas från prekursorer direkt i tymus, och en minoritet av dem bildas av migranter. Typiska tymiska dendritiska celler presenterar självantigener för tymocyter och spelar en viktig roll i processen för negativ selektion. Plasmacytoida celler kallas så eftersom de strukturellt liknar Ig-producerande plasmaceller. De finns inte bara i tymus, utan också i de tymusberoende zonerna i perifera lymfoida organ, såväl som i det perifera blodet. Plasmacytoidceller har fenotypen CD11c – CD4 + CD123 + CD45RA + HLA-DR + och har, vid viral stimulering, den unika förmågan att utsöndra α-IFN i stora mängder. Den specifika funktionen hos dessa celler i tymus är fortfarande oklar.
Receptormolekyler i tymocytcellmembranet interagerar med MHC-autoantigenkomplexet i epitelcellmembranet. Kloner av de tymocyter vars receptorer känner igen MHC-autoantigenkomplexet förstörs. Ett normalt fungerande immunsystem tar alltså bort lymfocyter från tymuskörteln som är programmerade att aktiveras av självantigener. Innan de lämnar tymus genomgår T-celler selektion. Om T-celler inte deltar i denna process dör de i tymus inom 3–4 dagar. Det finns positiva och negativa urval. Valet mellan dem beror på affiniteten för interaktionen mellan T-cellsreceptorn och MHC-autoantigenkomplexet (Fig. 11-14). Interaktioner med hög affinitet leder till tymocytdöd. När de interagerar med mycket låg affinitet får celler inte den signal som är nödvändig för deras differentiering och dör också. Endast under förhållanden med intermediär affinitet för interaktion mellan T-cellsreceptorn och MHC-autoantigenkomplexet överlever CD4+CD8+-tymocyter och differentierar sig till CD4+- och CD8+-lymfocyter. Som kan ses spelar MHC en nyckelroll i valet av T-celler. MHC-molekyler bestämmer peptiderna (autoantigener) som kommer att presenteras för T-celler och styrkan på signalen vid T-cellsreceptorn. Som ett resultat bestäms repertoaren av T-celler selekterade i tymus av MHC-haplotyper.
Ris. 11-14. Typen av urval av T-lymfocyter i tymus bestäms av affiniteten för interaktionen mellan T-cellsreceptorn och MHC-autoantigenkomplexet. Vid hög affinitet observeras negativ selektion och celldöd vid intermediär affinitet, celler förökar sig och positiv selektion sker. Interaktion med låg affinitet utesluter spridningen av prekursorer och deras urval, vilket leder till celldöd.
Kärnan i den klonala selektionsteorin av F. Bernet är att i processen för mognad av lymfocyter sker strikt avlivning av celler enligt följande egenskaper:
Oförmåga att känna igen MHC 1- och MHC 2-receptorerna i kroppens egna celler;
Förmågan att känna igen självantigener som presenteras på MHC 1 och MHC 2.
Celler som har ovanstående egenskaper måste förstöras. De återstående lymfocyterna fortsätter differentieringen och blir grundarna av kloner - grupper av lymfocyter som har en antigenigenkänningsreceptor med samma specificitet.
T-lymfocytselektion
Omogna T-lymfocyter migrerar från benmärgen till tymisk cortex och börjar snabbt dela sig. I tymisk cortex, under kontakt med tymiska epitelceller som uttrycker både MHC I- och MHC II-molekyler, sker positiv selektion. Lymfocyter som kan interagera med MHC-molekyler får en positiv stimulans - en signal att reproducera sig, och celler som inte kan interagera med MHC får en negativ signal till självförstörelse (apoptos).
Därefter migrerar lymfocyter som har genomgått positiv selektion till tymusmärgen och negativ selektion av T-lymfocyter sker vid gränsen mellan cortex och medulla. Negativ selektion utförs under deras interaktion med dendritiska celler och makrofager, som presenterar kroppens egna antigener.
Autoaggressiva T-lymfocyter får en signal till självförstörelse (negativt urval), autotoleranta fortsätter att föröka sig och lämnar tymusmärgen och sätter sig i immunsystemets perifera organ. Det har visat sig att under urvalsprocessen selekteras inte cirka 95 % av T-lymfocyterna och dör.
Lymfocyter lokaliserade i tymus cortex har initialt både CD4- och CD8-receptorer på sitt membran. Därefter förlorar celler som känner igen MHC I CD4 och blir CD8+, d.v.s. förvandlas till CTL, och celler som känner igen MHC II, tvärtom, förlorar CD8 och förvandlas till CD4+, d.v.s. i T-hjälparceller.
T-lymfocyter som har genomgått differentiering och selektion i tymus kallas "naiva" T-lymfocyter. Efter att ha träffat motsvarande antigen förvandlas de till primade eller effektor T-lymfocyter, redo att uppfatta cytokinsignaler för aktivering.
Urval av b-lymfocyter
I benmärgen genomgår omogna B-lymfocyter negativ selektion. Lymfocyter som kan binda sina egna antigener med sin ytantigenigenkännande receptor IgM får en signal att självförstöra (apoptos) och dö. B-lymfocyter som har passerat negativ selektion delar sig, och var och en av dem bildar en grupp av ättlingar, en klon, med samma specificitet. Mogna B-lymfocyter lämnar benmärgen in i blodomloppet och befolkar de lymfoida organen.
Föreläsning 6. Immunitetsstörningar
Immunitetsstörningar inkluderar:
Överkänslighetsreaktioner;
Autoimmuna reaktioner;
Immunbrist tillstånd.
Överkänslighetsreaktioner. Jell och Coombs klassificering – 4 typer av överkänslighetsreaktioner.
MIRV typ 1.
Astma, hösnuva, eksem, nässelutslag, matallergier.
Allergener: läkemedel, heterologt serum, växtpollen, avföring från mikrodammkvalster, livsmedelsprodukter (ägg, mjölk, krabbor, fisk, etc.).
Faktorer som underlättar inträngningen av allergener i slemhinnan är dieselavgaspartiklar (DEP) som finns i den urbana atmosfären.
Ärftlig predisposition för typ 1 allergiska reaktioner är associerad med HLA-B8 och DR3 alleler.
Diagnos: hudtestning.
Behandling: hyposensibilisering - subkutan administrering av ökande doser av allergenet, vilket resulterar i en övergång till den dominerande syntesen av IgG.
Förebyggande: undvika kontakt med allergenet; om det är nödvändigt att administrera ett heterologt terapeutiskt serum, fraktionerad administrering enligt Bezredka. Förskrivning av antihistaminer.
HSR typ 2 – cytotoxiska reaktioner som involverar IgG och komplement. Observeras när antikroppar reagerar med ett antigen som finns på cellmembranet. I detta fall läggs komplement till det resulterande komplexet, vars sista fraktioner (C5-C9) kallas perforiner. Proteinmolekylerna i dessa fraktioner är inbäddade i cellmembranet och bildar en stor por genom vilken vatten kommer in i cellen. Som ett resultat sker cellys. Denna typ av överkänslighet kan utvecklas vid långvarig användning av läkemedel som kan adsorberas på röda blodkroppar; Ett exempel är det antiarytmiska läkemedlet kinidin. Ett exempel på typ 2 HSR är hemolytisk sjukdom hos nyfödda med Rh-konflikt (retikulocytos). Ett annat exempel är trombocytopen purpura.
Typ 3 HSR är associerad med bildandet av ett stort antal immunkomplex när en stor mängd främmande protein kommer in i kroppen utan föregående sensibilisering, till exempel med införandet av terapeutiska eller profylaktiska heterologa antisera. Som ett resultat av tillfällig komplementbrist deponeras små immunkomplex i väggarna i blodkärl, leder och renala glomeruli. Efter att ha fullbordat komplementbristen fixeras den på små immunkomplex (SIC) som finns i vävnaderna. Makrofager migrerar till de bildade stora immunkomplexen (LIC), som absorberar LIC och frisätter cytokiner som orsakar ett inflammatoriskt svar. Resultatet av typ 3 HSR är utvecklingen av serumsjuka, vars manifestationer är vaskulit, artrit och glomerulonefrit.
Typ 3 HSR kan visa sig i form av det så kallade Arthus-fenomenet. Till skillnad från serumsjuka är Arthus-fenomenet en våldsam lokal inflammatorisk reaktion, som åtföljs av vävnadsnekros på platsen för antigeninjektion. En förutsättning för utvecklingen av Arthus-reaktionen är preliminär sensibilisering av kroppen med detta antigen (främmande protein) och närvaron i blodserumet av en hög koncentration av antikroppar mot detta antigen.
Typ 4 HSR uppstår med deltagande av cytotoxiska lymfocyter.
Det finns 3 typer av typ 3 HSR: kontakt, tuberkulin och granulomatös.
Kontaktöverkänslighet kännetecknas av en eksemreaktion på platsen för antigenexponering. Sensibilisering av kroppen sker som regel med nickel- och kromföreningar, ämnen som ingår i tvättmedel, d.v.s. haptener. De huvudsakliga APC:erna vid kontaktöverkänslighet är dendritiska celler i huden - Langerhans-celler. Kontaktöverkänslighetsreaktionen uppträder i 2 steg: sensibilisering och manifestation. Sensibiliseringsperioden varar ca 2 veckor. Haptenen, som har penetrerat huden, kombineras med protein. Detta komplex tas upp av dendritiska celler, som sedan presenterar hapten-proteinkomplexet för T-lymfocyter. I en sensibiliserad organism, efter upprepad kontakt med antigenet inom 48-72 timmar, migrerar T-lymfocyter till kontaktstället med antigenet och en lokal inflammatorisk reaktion utvecklas.
Överkänslighet av tuberkulintyp. Tuberkulin är ett filtrat av en dödad tuberkelbacillkultur som innehåller bakterieantigener. Den erhölls först av R. Koch.
En överkänslighetsreaktion mot tuberkulin förekommer endast hos individer som har levande tuberkulospatogener i sina kroppar. Efter intradermal injektion av tuberkulin migrerar monocyter och sensibiliserade T-lymfocyter till injektionsstället och utsöndrar cytokiner (TNF-alfa och beta). Cytokiner ökar permeabiliteten av kärlväggen och ett inflammatoriskt infiltrat bildas på platsen för tuberkulininjektion, som når sin maximala storlek efter 48 timmar.
Granulomatös överkänslighet. Granulomatösa reaktioner utvecklas i fall där smittämnet förblir livskraftigt i makrofager, till exempel vid tuberkulos och spetälska. En aktiverad makrofag, inuti vilken det finns levande patogener, omvandlas till en epiteloidcell som aktivt producerar cytokiner - TNF. Epiteloidceller smälter samman för att bilda Langhans jätteceller. I centrum av granulomet finns epiteloidceller, Langhans-celler och makrofager. Granulomets centrum är omgivet av T-lymfocyter. Utanför T-lymfocyterna finns en zon av prolifererande fibroblaster, som avgränsar den inflammatoriska zonen från frisk vävnad.
Tidiga prekursorer till T-lymfocyter bildas i BM. Innan andra T-cellsmarkörer uttrycks CD7 på ytan av utvecklande humana T-serieceller (redan i proT-stadiet). Dessa celler bär också membranmarkören CD38, som är karakteristisk för många hematopoetiska celler i mellanliggande utvecklingsstadier. Deras reproduktion stöds av stamcellsfaktor och IL-7, vars receptorer finns på ytan av dessa celler. Cellproliferation kan orsakas av IL-3, 2, 9, 1 och 6. I de tidiga stadierna kommer omogna blastprogenitorer in i tymus. Alla stadier av differentiering kommer att vara associerade med förändringar i ytmarkörer för t-lymfocyter.
T-lymfocyter – CD2+ CD3- CD4- CD8-
Först syntetiseras β-kedjan, sedan α-kedjan. Kedjorna sätts ihop och αβTCR CD3+ CD4+ CD8+ - kortikala tymocyter - kommer fram. Känner. Till apoptos, kat. inducera. kortikosteroider och i.i.
Från detta ögonblick börjar etapperna. och förneka. urval av T-lymfocyter i tymus. Positiv selektion är processen att selektivt upprätthålla lymfocytkloner. Negativ selektion är processen att eliminera lymfocytkloner. Dessa processer leder till korrigering av det primära antigenigenkänningskomplexet (underhåll av kloner som känner igen peptider i sammansättningen av "sina" MHC-molekyler, och eliminering av helt autoreaktiva kloner).
Tidigare i tiden positiv urval sker i de djupa lagren av tymus cortex. Den är baserad på interaktionen mellan tymocyter och epitelceller som bär MHC klass II-molekyler på ytan. I detta skede upprätthålls kloner som är kapabla att känna igen både fullständigt autologa kombinationer av MHC-molekyler och peptider, och autologa MHC-molekyler modifierade med främmande peptider. Grunden för positivt urval är kontaktinteraktionen mellan celler på grund av komplementariteten hos tymocytreceptorn och MHC-molekylen i epitelcellen. Denna interaktion involverar de redan nämnda paren av adhesiva molekyler som stabiliserar interaktionen.
Efter att fasen är klar kommer den att läggas. selektion för fler celler av överlevande kloner, ökat uttryck av CD3-TCR och hjälpmolekylerna CD4 och 8. Celler som har genomgått sådana förändringar blir ett substrat för förneka. urval. Det förekommer i medulla och cortico-medullära zonen av tymus i växelverkan med dendritiska celler rika på MHC klass I och I produkter. Om de känner igen en egendom med hög affinitet. peptider – auto-AG – förstörs sedan genom apoptos.
Som ett resultat av 2 faser av selektion elimineras de tymocytkloner som bär receptorer specifika för antigener som inte har någon relation till autolog MHC, såväl som till komplex av autologa antigenpeptider med autolog MHC.
Subpopulationer av T-lymfocyter, huvudfunktioner. T-hjälpare, klassificering, differentieringsmekanismer. Roll i utvecklingen av immunsvaret Th1, Th2, Th17 och regulatoriska T-lymfocyter.
Lymfocyter, som kommer in i tymus från BM, differentierar sig under påverkan av tymiska hormoner till mogna lymfocyter. Samtidigt går de igenom olika utvecklingsstadier. Det finns två huvudsubpopulationer av T-lymfocyter:
– T-hjälparceller αβTCRCD4+- delpopulation =60%. Beroende på vilka cytokiner som produceras av dessa lymfocyter under utvecklingen av imm. Svaret är markerat: T-hjälparceller typ 1– producera γ-interferon, interleukin-2, tillväxtfaktor β. De aktiverar makrofager och deltar i cellulär imm. svar, delta i inflammation, i HRT-reaktioner; T-hjälparceller typ 2 – producera interleukin-4,5,10,21,23. kapabla att aktivera B-lymfocyter, dvs. ansvarar för utvecklingen av särskilda humoristisk imm. reaktioner, ger skydd mot helminter, parasiter och annat implementering av alla allergiska områden i organisationen; T-hjälparceller 17– producera interleukin-17.36, interleukin-17A, F – vvl. i utvecklingen av autoimm. sjukdomar, tillhandahållande skydd mot bakterier har katten en extracellulär reproduktionscykel.
Alla lymfocyter bildas från naiva T-lymfocyter. Differentiering bestäms av den lokala mikromiljön och cytokiner, kat. påverka diff.
För Th1 – interleukin-12, Th2 – interleukin-4, Th-17 – interleukin-6.23. Trereglera – transformera. tillväxtfaktor β.
– Cytotoxiska lymfocyter– mördarceller αβTCRCD8+ =30%.
De känner igen och förstör främmande eller egna förändrade celler. Prekursorcellerna till T-mördarceller känner igen AG i flera celler i samband med klass I MHC-celler. De utsöndrar perforiner, granzymer, TNF, som orsakar membranskador och celldöd. Tk är kapabla att syntetisera interferon alfa, som har antiviral aktivitet.
I tymus differentierar T-lymfocyter och förvärvar T-cellsreceptorer (TCR) och olika co-receptorer (ytmarkörer). Spela en viktig roll i det förvärvade immunsvaret. De ger igenkänning och förstörelse av celler som bär främmande antigener, förstärker effekten av monocyter, NK-celler och deltar också i att byta immunglobulinisotyper (i början av immunsvaret syntetiserar B-celler IgM, växlar senare till produktion av IgG, IgE, IgA).
- 1 Typer av T-lymfocyter
- 1.1 T-hjälparceller
- 1.2 Mördar-T-celler
- 1.3 T-dämpare
- 2 Differentiering i tymus
- 2,1 β-val
- 2.2 Positivt urval
- 2.3 Negativt urval
- 3 Aktivering
- 4 Anteckningar
Typer av T-lymfocyter
T-cellsreceptorer (TCR) är de huvudsakliga ytproteinkomplexen av T-lymfocyter som är ansvariga för att känna igen bearbetade antigener bundna till Major Histocompatibility Complex (MHC) molekyler på ytan av antigenpresenterande celler. T-cellsreceptorn är associerad med ett annat polypeptidmembrankomplex, CD3. CD3-komplexets funktioner inkluderar överföring av signaler in i cellen, såväl som stabilisering av T-cellsreceptorn på membranets yta. T-cellsreceptorn kan associera med andra ytproteiner, TCR-koreceptorer. Beroende på coreceptor och de funktioner som utförs särskiljs två huvudtyper av T-celler.
T-hjälparceller
T-hjälpare (från engelska helper - assistant) - T-lymfocyter, vars huvudfunktion är att stärka det adaptiva immunsvaret. De aktiverar T-dödare, B-lymfocyter, monocyter, NK-celler genom direkt kontakt, såväl som humoristiskt och frisätter cytokiner. Huvuddragen hos T-hjälparceller är närvaron av CD4-samreceptormolekylen på cellytan. Hjälpar-T-celler känner igen antigener när deras T-cellsreceptor interagerar med ett antigen bundet till Major Histocompatibility Complex II (MHC-II)-molekyler.
Mördar T-celler
Hjälpar-T-celler och mördar-T-celler bildar en grupp effektor T-lymfocyter, direkt ansvarig för immunsvaret. samtidigt finns det en annan grupp av celler, regulatoriska T-lymfocyter, vars funktion är att reglera aktiviteten hos effektor T-lymfocyter. Genom att modulera styrkan och varaktigheten av immunsvaret genom reglering av aktiviteten hos T-effektorceller bibehåller regulatoriska T-celler toleransen mot kroppens egna antigener och förhindrar utvecklingen av autoimmuna sjukdomar. Det finns flera mekanismer för undertryckning: direkt, med direkt kontakt mellan celler, och på avstånd, utförd på avstånd - till exempel genom lösliga cytokiner.
T-dämpare
γδ T-lymfocyter är en liten population av celler med en modifierad T-cellsreceptor. Till skillnad från de flesta andra T-celler, vars receptor bildas av två α- och β-subenheter, bildas T-cellsreceptorn för γδ-lymfocyter av γ- och δ-subenheter. Dessa subenheter interagerar inte med peptidantigener som presenteras av MHC-komplex. Det antas att γδ T-lymfocyter är involverade i igenkänningen av lipidantigener.
Differentiering i tymus
Alla T-celler härstammar från hematopoetiska stamceller i röd benmärg, som migrerar till tymus och differentierar till omogna tymocyter. Tymus skapar den mikromiljö som är nödvändig för utvecklingen av en fullt fungerande T-cellsrepertoar som är MHC-begränsad och självtolerant.
Thymocytdifferentiering är uppdelad i olika stadier beroende på uttrycket av olika ytmarkörer (antigener). I det tidigaste skedet uttrycker tymocyter inte CD4- och CD8-koreceptorerna och klassificeras därför som dubbelnegativa (DN) (CD4-CD8-). I nästa steg uttrycker tymocyter båda coreceptorerna och kallas dubbelpositiva (DP) (CD4+CD8+). Slutligen, i slutskedet, finns det ett urval av celler som uttrycker endast en av coreceptorerna (Single Positive (SP)): antingen (CD4+) eller (CD8+).
Det tidiga stadiet kan delas in i flera delsteg. Så, vid DN1-understadiet (dubbelnegativ 1), har tymocyter följande kombination av markörer: CD44+CD25-CD117+. Celler med denna kombination av markörer kallas också tidiga lymfoida progenitorer (ELP). ELP-cellerna går framåt i sin differentiering och delar sig aktivt och förlorar slutligen förmågan att omvandlas till andra typer av celler (till exempel B-lymfocyter eller myeloidceller). När man flyttar till DN2 (dubbelnegativ 2) understadiet, uttrycker tymocyter CD44+CD25+CD117+ och blir tidiga T-cellsprogenitorer (ETP). under DN3-understeget (dubbelnegativ 3) har ETP-celler en kombination av CD44-CD25+ och går in i processen β-val.
β-val
T-cellsreceptorgener består av repeterande segment som tillhör tre klasser: V (variabel), D (diversitet) och J (sammanfogning). I processen med somatisk rekombination sammanfogas gensegment, ett från varje klass (V(D)J-rekombination). Den kombinerade sekvensen av V(D)J-segmenten resulterar i unika sekvenser för de variabla domänerna i varje receptorkedja. Den slumpmässiga karaktären av bildningen av sekvenser för variabla domäner tillåter generering av T-celler som kan känna igen ett stort antal olika antigener och, som ett resultat, ge ett mer effektivt skydd mot snabbt utvecklande patogener. Emellertid leder samma mekanism ofta till bildandet av icke-funktionella T-cellreceptorsubenheter. Generna som kodar för TCR-β-subenheten av receptorn är de första som genomgår rekombination i DN3-celler. För att utesluta möjligheten av bildandet av en icke-funktionell peptid, bildar TCR-β-subenheten ett komplex med den oföränderliga pre-TCR-a-subenheten, vilket bildar den så kallade. pre-TCR-receptor. Celler som inte kan bilda en funktionell pre-TCR-receptor dör genom apoptos. Thymocyter som framgångsrikt har klarat β-selektion flyttar till DN4-substadiet (CD44-CD25-) och genomgår processen positivt urval.
Positivt urval
Celler som uttrycker pre-TCR-receptorn på sin yta är fortfarande inte immunkompetenta, eftersom de inte kan binda till molekyler av det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC). Igenkänning av MHC-molekyler av TCR-receptorn kräver närvaron av CD4- och CD8-samreceptorer på ytan av tymocyter. Bildandet av ett komplex mellan pre-TCR-receptorn och CD3-koreceptorn leder till hämning av omarrangemang av β-subenhetsgenerna och orsakar samtidigt aktivering av uttrycket av CD4- och CD8-generna. Således blir tymocyter dubbelpositiva (DP) (CD4+CD8+). DP-tymocyter migrerar aktivt till tymisk cortex där de interagerar med kortikala epitelceller som uttrycker båda MHC-komplexen (MHC-I och MHC-II). Celler som inte kan interagera med MHC-komplexen i det kortikala epitelet genomgår apoptos, medan celler som framgångsrikt genomgår sådan interaktion börjar aktivt dela sig.
Negativt urval
Thymocyter som har genomgått positiv selektion börjar migrera till den kortikomedullära gränsen av tymus. Väl i medulla interagerar tymocyter med kroppens egna antigener som presenteras på MHC-komplexen av medullära tymiska epitelceller (mTEC). Thymocyter som aktivt interagerar med sina egna antigener genomgår apoptos. Negativt urval förhindrar uppkomsten av självaktiverande T-celler som kan orsaka autoimmuna sjukdomar, vilket är en viktig del av kroppens immunologiska tolerans.
Aktivering
T-lymfocyter som framgångsrikt har passerat positivt och negativt urval i tymus och nått kroppens periferi, men som inte har haft kontakt med antigenet, kallas naiva T-celler(eng. Naiva T-celler). Naiva T-cellers huvudsakliga funktion är att svara på patogener som tidigare var okända för kroppens immunsystem. När naiva T-celler känner igen ett antigen, aktiveras de. Aktiverade celler börjar aktivt dela sig och bildar många kloner. Några av dessa kloner förvandlas till effektor-T-celler, som utför funktioner specifika för en given typ av lymfocyt (till exempel utsöndrar de cytokiner i fallet med T-hjälparceller eller lyserar påverkade celler i fallet med T-mördarceller). Den andra hälften av de aktiverade cellerna omvandlas till Minnes T-celler. Minnesceller förblir i en inaktiv form efter initial kontakt med ett antigen tills en andra interaktion med samma antigen inträffar. Således lagrar minnes-T-celler information om tidigare aktiva antigener och bildar ett sekundärt immunsvar, vilket inträffar på kortare tid än det primära.
Interaktionen mellan T-cellsreceptorn och co-receptorer (CD4, CD8) med det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet är viktig för framgångsrik aktivering av naiva T-celler, men är i sig inte tillräcklig för differentiering till effektorceller. För den efterföljande proliferationen av aktiverade celler är den så kallade interaktionen nödvändig. samstimulerande molekyler. För T-hjälparceller är dessa molekyler CD28-receptorn på ytan av T-cellen och immunglobulin B7 på ytan av den antigenpresenterande cellen.
Anteckningar
- Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway's Immunobiology - New York: Garland Science, 2011. - 888 s. - ISBN 0-8153-4123-7.
- Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. - New York: Garland Science, 2002. - 1367 sid. - ISBN 0-8153-3218-1.
- Holtmeier W., Kabelitz D. Gammadelta T-celler länkar medfödda och adaptiva immunsvar // Kemisk immunologi och allergi. - 2005. - Vol. 86. - S. 151–83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. - DOI:10.1159/000086659 - PMID 15976493.
- Schwarz B. A., Bhandoola A. Trafficking från benmärgen till tymus: en förutsättning för thymopoiesis // Immunol. Rev.. - 2006. - Vol. 209. - S. 47–57. - DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x - PMID 16448533.
- Sleckman B. P. Lymfocytantigenreceptorgensammansättning: multipla lager av reglering // Immunol Res. - 2005. - Vol. 32. - S. 153-8.
| Blod | |
|---|---|
| Hematopoiesis |
Mänsklig benmärg Erytropoiesis Leukopoiesis |
| Komponenter |
Plasma Röda blodkroppar Hematokrit Blodplättar Leukocyter: Granulocyter (Neutrofiler Eosinofiler Basofiler) Agranulocyter (lymfocyter (T-B-NK-) Monocyter) |
| Biokemi |
Blodgrupp Rh-faktor Buffertsystem (Acidos Alkalos) Serumglykemi (Hyper-Hypo-) |
| Sjukdomar |
Anemi Leukemi Koagulopati (Hemophilia Von Willebrands sjukdom) Hemoblastosis |
| se även |
Hematologi Onkohematologi |
t lymfocyter är högre, t lymfocyter är normala, t lymfocyter är ökade, t lymfocyter är minskade
