Аминогликозиды антибиотики препараты в таблетках. Антибактериальные медикаменты группы аминогликозидов: особенности действия и применения. Какие лекарства применяются наиболее часто

Аминогликозиды представляют обширную группу антибиотиков, которые используются для этиотропной терапии (лечение, направленное на уничтожение возбудителя) бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами.

Аминогликозиды являются достаточно ранним видов антибактериальных лекарственных средств. Они были открыты в 1944 году после получения пенициллина.

Механизм действия

Данная группа антибактериальных средств обладает бактерицидным действием. Это означает, что соединения приводят к гибели бактериальной клетки, а не только подавляют ее рост и размножение (бактериостатическое действие). Механизм бактерицидного эффекта заключается в том, что после проникновения внутрь клетки аминогликозиды необратимо связываются с субъединицей 30S рибосом (органеллы клетки, отвечающие за синтез белковых соединений). Это приводит к нарушению передачи информации из генетического материала (происходит посредством транспортной РНК), синтеза необходимых для нормальной жизнедеятельности бактерий белков с ее последующей гибелью. Также данные антибиотики частично подавляют активность субъединицы 50S рибосомы, что дополнительно усугубляет нарушение метаболических синтетических процессов в бактериальной клетке.

Спектр действия

Аминогликозиды обладают максимальным бактерицидным действием в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, к которым относятся энтеропатогенная кишечная палочка, клебсиеллы, протей, энтеробактер, ацинетобактер, синегнойная палочка. Антибиотики этой группы неактивны в отношении грамположительных стрептококков и стафилококков. В связи с особенностями спектра действия аминогликозиды преимущественно применяются для этиотропной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных патогенной (болезнетворной) и условно-патогенной микрофлорой.

Представители группы антибиотиков аминогликозиды стрептомицин и канамицин обладают активностью в отношении микобактерий, поэтому применяются в качестве препаратов второй линии для этиотропного лечения туберкулеза.

Основные показания

Медицинским показанием для применения аминогликозидов является этиотропная терапия инфекционных процессов различной локализации в организме, вызванных чувствительными к данным антибиотикам микроорганизмами:

Также антибиотики группы аминогликозиды могут использоваться для профилактики инфекционных осложнений перед и после выполнения хирургических вмешательств, травматических манипуляций, включая лечебные или диагностические процедуры.

Негативные реакции

В отличие от других групп антибактериальных лекарственных средств аминогликозиды являются достаточно токсическими соединениями, поэтому на фоне их системного применения не исключается развитие негативных патологических эффектов со стороны различных систем организма:

Также редко может развиваться локальная негативная патологическая реакция при внутривенном введении раствора для парентерального применения в виде флебита (воспаление стенки вен). Для минимизации развития негативных побочных эффектов аминогликозиды должны использоваться с учетом принципов рациональной антибиотикотерапии .

Правильное применение

Аминогликозиды являются достаточно токсичным антибактериальным средством, поэтому они должны обязательно использоваться с учетом нескольких особенностей, к которым относятся:

В связи с достаточно высокой токсичностью, аминогликозиды являются антибиотиками второго ряда, они используются только по строгим показаниям. К данным антибиотикам относится неомицин, стрептомицин, тобрамицин, канамицин, гентамицин.

Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций , вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и ТЛМ могут уменьшить степень проявления НР.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Спектр активности

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны в отношении стафилококков, кроме MRSA . Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis , в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы , туляремии , бруцеллеза .

Аминогликозиды неактивны в отношении S.pneumoniae , S.maltophilia , B.cepacia , анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S.pneumoniae , S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения.

Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Нежелательные реакции

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В , полимиксин В , ванкомицин , петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система : головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

Местная терапия:

Специфическая терапия:

Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничной пневмонии как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков в отношении основного возбудителя - пневмококка. При терапии нозокомиальной пневмонии аминогликозиды назначают парентерально. Эндотрахеальное введение аминогликозидов ввиду непредсказуемой фармакокинетики не приводит к повышению клинической эффективности.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллезов и сальмонеллезов (как внутрь, так и парентерально), поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП , за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Аминогликозиды также не следует использовать для местного применения при лечении инфекций кожи ввиду быстрого формирования резистентности у микроорганизмов.

Необходимо избегать использования аминогликозидов для проточного дренирования и ирригации брюшной полости из-за их выраженной токсичности.

Правила дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: традиционный , когда их вводят 2-3 раза в сутки (например, стрептомицин, канамицин и амикацин - 2 раза; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза), и однократное введение всей суточной дозы .

Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические испытания показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как и при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы уменьшаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита .

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП - минимальные или средние. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Информация для пациентов

При терапии аминогликозидами необходимо обращать внимание на любые изменения со стороны органов слуха, вестибулярного аппарата или мочевыводящей системы. При появлении шума или звона в ушах, головокружения, нарушении координации движений или неустойчивости, понижении слуха, значительном увеличении или уменьшении количества мочи, повышенной жажде необходимо обратиться к врачу.

Соблюдать правила использования лекарственных форм для местного применения.

Таблица. Препараты группы аминогликозидов.
Основные характеристики и особенности применения

* При нормальной функции почек

Появление на фармакологическом рынке новых антибиотиков, обладающих широким спектром воздействия, таких как фторхинолоны, цефалоспорины, привело к тому, что врачи стали крайне редко назначать аминогликозиды (препараты). Список медикаментов, входящих в данную группу, достаточно обширен, и включает столь известные лекарства, как «Пенициллин», «Гентамицин», «Амикацин». До сегодняшнего дня в реанимационных и хирургических отделениях наиболее востребованными остаются препараты именно аминогликозидного ряда.

Краткая характеристика группы

Аминогликозиды – препараты (список лекарств рассмотрим ниже), отличающиеся полусинтетическим или природным происхождением. Данная группа антибиотиков обладает быстрым и мощным бактерицидным воздействием на организм.

Преимущества и недостатки

Данные антибиотики широко применяются, как выше указывалось, в хирургической практике. И это неслучайно. Медики подчеркивают множество достоинств, которыми обладают аминогликозиды.

Действие препаратов на организм отличается такими положительными моментами:

• высокой антибактериальной активностью;
• отсутствием болезненной реакции (при инъекционном введении);
• редким возникновением аллергии;
• способностью уничтожать размножающиеся бактерии;
• усиленным терапевтическим эффектом при сочетании с бета-лактамными антибиотиками;
• высокой активностью в борьбе с опасными инфекциями.

Однако наряду с описанными выше преимуществами данная группа медикаментов обладает и недостатками.

Минусами аминогликозидов являются:

• низкая активность препаратов при отсутствии кислорода или в кислой среде;
• плохое проникновение основного вещества в жидкости организма (желчь, спинномозговую жидкость, мокроту);
• появление множества побочных эффектов.

Классификация медикаментов

Существует несколько классификаций.

Так, учитывая последовательность введения в медицинскую практику аминогликозидов, выделяют следующие поколения:

1. Первыми лекарствами, используемыми для борьбы с инфекционными недугами, стали «Стрептомицин», «Мономицин», «Неомицин», «Канамицин», «Паромомицин».
2. Ко второму поколению относятся более современные аминогликозиды (препараты). Список лекарств: «Гентамицин», «Тобрамицин», «Сизомицин», «Нетилмицин».
3. В данную группу входят полусинтетические медикаменты, такие как «Амикацин», «Изепамицин».

По спектру действия и возникновению резистентности классифицируют несколько иначе аминогликозиды.

Поколения медикаментов выделяют следующие:

1. К 1 группе относят такие препараты: «Стрептомицин», «Канамицин», «Мономицин», «Неомицин». Эти медикаменты позволяют бороться с возбудителями туберкулеза и некоторыми атипичными бактериями. Однако против множества грамотрицательных микроорганизмов и стафилококков они оказываются бессильны.

2. Представитель второго поколения аминогликозидов – это лекарство «Гентамицин». Его отличает большая антибактериальная активность.

3. Более совершенные лекарства. Они обладают высокой антибактериальной активностью. Применяют против клебисиеллы, энтеробактера, синегнойной палочки именно третьего поколения аминогликозиды (препараты). Список медикаментов таков:

- «Сизомицин»;

- «Амикацин»;

- «Тобрамицин»;

- «Нетилмицин».

4. К четвертой группе относят препарат «Изепамицин». Его отличает дополнительная способность эффективно бороться с цитобактером, аэромонасом, нокардиями.

В медицинской практике разработана еще одна классификация. Она основана на применении лекарств в зависимости от клиники заболевания, характера инфекции, а также способа применения.

Такая классификация аминогликозидов выглядит следующим образом:

1. Лекарства для системного воздействия, вводимые в организм парентерально (инъекционно). Для терапии бактериальных гнойных инфекций, протекающих в тяжелых формах, спровоцированных условно-патогенными анаэробными микроорганизмами, назначают такие лекарства: «Гентамицин», «Амикацин», «Нетилмицин», «Тобрамицин», «Сизомицин». Лечение опасных моноинфекций, в основе которых лежат облигатные патогены, эффективно при включении в терапию препаратов «Стрептомицин», «Гентомицин». При микобактериозах отлично помогают медикаменты «Амикацин», «Стрептомицин», «Канамицин».
2. Препараты, которые используются исключительно внутрь при специальных показаниях. Таковыми являются: «Паромицин», «Неомицин», «Мономицин».
3. Медикаменты для местного применения. Их используют для терапии гнойных бактериальных инфекций в оториноларингологии и офтальмологии. Для местного воздействия разработаны препараты «Гентамицин», «Фрамицетин», «Неомицин», «Тобрамицин».

Показания к назначению

Применение аминогликозидов целесообразно для уничтожения самых различных аэробных грамотрицательных возбудителей. Медикаменты могут использоваться в качестве монотерапии. Нередко их сочетают с бета-лактамами.

Аминогликозиды назначают для лечения:

• госпитальных инфекций разнообразной локализации;
• гнойных послеоперационных осложнений;
• интраабдоминальных инфекций;
• сепсиса;
• пиелонефритов, протекающих в тяжелых формах;
• инфицированных ожогов;
• бактериальных гнойных менингитов;
• туберкулеза;
• опасных инфекционных недугов (чумы, бруцеллеза, туляремии);
• септического артрита, спровоцированного грамотрицательными бактериями;
• инфекций мочевыводящих путей;
• офтальмологических заболеваний: блефаритов, бактериальных кератитов, конъюнктивитв, кератоконъюнктивитв, увеитов, дакриоциститов;
• оториноларингологических недугов: наружных отитов, ринофарингитов, ринитов, синуситов;

Побочные эффекты

К сожалению, во время терапии данной категорией лекарств пациент может ощутить на себе целый ряд нежелательных воздействий. Самый главный недостаток медикаментов – это высокая токсичность. Именно поэтому только доктор должен назначать больному аминогликозиды.

Побочные эффекты могут проявляться:

1. Ототоксичностью . Пациенты жалуются на снижение слуха, появление звона, шума. Нередко они указывают на заложенность ушей. Чаще всего такие реакции наблюдаются у пожилых, у людей, изначально страдающих от нарушений слуха. Подобные реакции развиваются у больных при длительной терапии или назначении высоких доз.
2. Нефротоксичностью . У пациента появляется сильная жажда, изменяется количество мочи (может как увеличиваться, так и снижаться), повышается уровень в крови креатинина, понижается клубочковая фильтрация. Подобная симптоматика свойственна людям, страдающим от нарушений функционирования почек.
3. Нейромышечной блокадой. Иногда во время терапии угнетается дыхание. В некоторых случаях даже наблюдается паралич дыхательных мышц. Как правило, такие реакции свойственны пациентам с неврологическими заболеваниями либо с нарушенной работой почек.
4. Вестибулярными расстройствами. Они проявляются нарушением координации, головокружениями. Очень часто такие побочные эффекты появляются при назначении больному препарата «Стрептомицин».
5. Неврологическими нарушениями. Может появиться парестезия, энцефалопатия. Иногда терапия сопровождается поражением зрительного нерва.

Очень редко аминогликозиды вызывают аллергические проявления, такие как кожная сыпь.

Противопоказания

Описываемые медикаменты обладают некоторыми ограничениями к применению. Чаще всего противопоказаны аминогликозиды (названия которых были приведены выше) при таких патологиях или состояниях:

• индивидуальной гиперчувствительности;
• нарушении выделительной функции почек;
• расстройствах слуха;
• развитии нейтропенических тяжелых реакций;
• вестибулярных нарушениях;
• миастении, ботулизме, паркинсонизме;
• угнетенном дыхании, ступоре.

Кроме того, не следует применять их для лечения, если в анамнезе больного имелась негативная реакция на любой медикамент из данной группы.

Рассмотрим наиболее востребованные аминогликозиды.

«Амикацин»

Препарат отличается выраженным бактериостатическим, бактерицидным и противотуберкулезным воздействием на человеческий организм. Он проявляет высокую активность в борьбе со многими грамположительными и грамотрицательными бактериями. Так свидетельствует к препарату «Амикацин» инструкция по применению. Уколы эффективны в терапии стафилококков, стрептококков, пневмококков, сальмонелл, кишечной палочки, микобактерии туберкулеза.

Лекарство не способно всасываться через ЖКТ. Поэтому применяется только внутривенно либо внутримышечно. Наибольшая концентрация активного вещества наблюдается в сыворотке крови через 1 час. Положительный лечебный эффект сохраняется на протяжении 10-12 часов. Благодаря такому свойству инъекции выполняются дважды в сутки.

• пневмониях, бронхитах, абсцессах легких;
• инфекционных заболеваниях брюшины (перитонитах, панкреатитах, холециститах);
• болезнях мочевыводящих путей (циститах, уретритах, пиелонефритах);
• патологиях кожи (язвенных поражениях, ожогах, пролежнях, инфицированных ранах) ;
• остеомиелитах;
• менингитах, сепсисе;
• туберкулезных инфекциях.

Нередко данное средство применяется при осложнениях, спровоцированных хирургическим вмешательством.

Разрешено применение лекарства в педиатрической практике. Этот факт подтверждает к препарату «Амикацин» инструкция по применению. Для детей с первых дней жизни может назначаться данное лекарство.

Дозировки определяются исключительно врачом в зависимости от возраста больного и массы его тела.

1. На 1 кг веса пациента (как взрослого, так и ребенка) должно приходиться по 5 мг лекарства. При данной схеме повторный укол ставят через 8 часов.
2. Если на 1 кг массы тела берут 7,5 мг медикамента, то интервал между инъекциями составляет 12 часов.
3. Обратите внимание, как рекомендует применять для новорожденных препарат «Амикацин» инструкция по применению. Для детей, только что появившихся на свет, дозировка вычисляется так: на 1 кг – 7,5 мг. При этом интервал между уколами – 18 часов.
4. Продолжительность терапии может составлять 7 дней (при в/в вводе) или 7-10 суток (при в/м уколах).

«Нетилмицин»

Данное лекарство по своему антимикробному воздействию аналогично «Амикацину». При этом известны случаи, когда «Нетилмицин» оказывал высокую эффективность в отношении тех микроорганизмов, при которых вышеописанное лекарство было бессильно.

Медикамент обладает существенным преимуществом в сравнении с другими аминогликозидами. Как указывает к лекарству «Нетилмицин» инструкция по применению, препарат обладает меньшей нефро- и ототоксичностью. Медикамент предназначен исключительно для парентерального использования.

• при септицемии, бактериемии,
• для терапии предполагаемой инфекции, спровоцированной грамотрицательными микробами;
• при инфекциях дыхательной системы, урогенитального тракта, кожных покровов, связочных аппаратов, остеомиелите;
• новорожденным в случае серьезных стафилококковых инфекций (сепсисе либо пневмонии);
• при раневых, предоперационных и внутрибрюшинных инфекциях;
• в случае риска возникновения послеоперационных осложнений у хирургических пациентов;
• при инфекционных заболеваниях ЖКТ.

«Пенициллин»

Данный медикамент является одним из главных в группе антибиотиков. Он обладает активностью в отношении целого ряда микроорганизмов.

Чувствительны к воздействию «Пенициллина»:

• стрептококки;
• гонококки;
• менингококки;
• пневмококки;
• возбудители дифтерии, сибирской язвы, столбняка, газовой гангрены;
• определенные штаммы стафилококка, протея.

Медики отмечают наиболее эффективное воздействие на организм при внутримышечном вводе. При такой инъекции уже через 30-60 минут наблюдается наибольшая концентрация в крови лекарства «Пенициллин».

Аминогликозиды пенициллинового ряда назначаются в следующих случаях:

1. Крайне востребованы данные медикаменты в терапии сепсисов. Их рекомендуют для лечения гонококковой, менингококковой, пневмококковой инфекций.
2. Лекарство «Пенициллин» назначается пациентам, перенесшим хирургические вмешательства, в целях профилактики осложнений.
3. Средство помогает бороться с гнойным менингитом, абсцессами мозга, гонореей, сикозом, сифилисом. Его рекомендуют при тяжелых ожогах и ранах.
4. Терапия лекарством «Пенициллин» назначается пациентам, страдающим воспалениями уха, глаз.
5. Применяется лекарство для терапии очаговой и крупозной пневмонии, холангита, холецистита, септического эндокардита.
6. Лицам, страдающим ревматизмом, данный медикамент назначается для лечения и профилактики.
7. Лекарство применяется для новорожденных и грудничков, у которых диагностированы пупочный сепсис, септикопиемия или септико-токсическая болезнь.
8. Препарат включается в лечение следующих недугов: отитов, скарлатины, дифтерии, гнойного плеврита.

При внутримышечном введении активное вещество медикамента быстро всасывается в кровь. Но спустя 3-4 часа лекарства в организме уже не наблюдается. Именно поэтому, чтобы обеспечить необходимую концентрацию, рекомендуется повторять инъекции через каждые 3-4 часа.

Препарат «Гентамицин»

Производится в виде мази, раствора для инъекций и таблеток. Медикамент обладает выраженными бактерицидными свойствами. Он обеспечивает губительное воздействие на множество грамотрицательных бактерий, протеи, кампилобактерии, эшерихии, стафилококки, сальмонеллы, клебсиеллы.

Препарат «Гентамицин» (таблетки или раствор), попадая в организм, уничтожает возбудителей инфекции на клеточном уровне. Как любой аминогликозид, он обеспечивает нарушение синтеза белка болезнетворных микроорганизмов. В результате такие бактерии утрачивают способность к дальнейшему размножению и не могут распространяться по организму.

Назначается антибиотик при инфекционных недугах, поражающих различные системы и органы:

• менингите;
• перитоните;
• простатите;
• гонорее;
• остеомиелите;
• цистите;
• пиелонефрите;
• эндометрите;
• эмпиеме плевры;
• бронхите, воспалении легких;

Препарат «Гентамицин» достаточно востребован в медицине. Он позволяет излечивать пациентов от серьезных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей. Данное средство рекомендовано при инфекционных процессах, охватывающих брюшину, кости, мягкие ткани или кожные покровы.

Аминогликозиды не предназначены для самостоятельной терапии. Не забывайте, что подобрать необходимый антибиотик может только квалифицированный доктор. Поэтому не занимайтесь самолечением. Доверьте свое здоровье профессионалам!

12. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Аминогликозиды – бактерицидные антибиотики широкого спектра действия ,группа антибиотиков c общим в химическом строении наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное клиническое значение заключается в активности в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, энтеробактеров, серраций) и стафилококков (в том числе

метициллинрезистентных). Они обладают более быстрым, чем бета-лактамы действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но вместе с тем более токсичны. Анаэробная флора и большая часть грамположительной микрофлоры устойчивы к аминогликозидам.

Первым аминогликозидов был стрептомицин, выделенный в 1944 г. с актиномицеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин. На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, применяли практически бесконтрольно, что способствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и появлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам.

Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиотерапии туберкул ё за , а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума , а основным применяемым аминогликозидом в остальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин.

Класифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 1).

Таблиця 1

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому применяются парентерально (кроме неомицина) – внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистых оболочек могут всасываться в ЖКТ. По сравнению с бета-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры (гематоэнцефалический и т. д.), проходят через плаценту.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблюдаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).

После введения всасываются быстро и полностью. Средняя терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 часов.

В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками . При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т1/2возрастает до 5–8 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5–10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций.

Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика.

Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндолимфе внутреннего уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).

Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых поверхностях, язвах или ранах (растворы или мази), при этом может проявиться системная токсичность (ото- или нефротоксичность).

Фармакодинамика

Аминогликозиды имеют бактерицидное действие , которое связано с образования необратимых ковалентных связей с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтический эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериостатиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связанных с глубоким угнетением иммунитета.

Спектр активности аминогликозидов

Грам(+) кокки: Стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений).

Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину

и гентамицину.

Грам(–) кокки : Гонококки, менингококки --умеренно чувствительны.

Грам(–) палочки : E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений).

P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений)

Микобактерии : M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин )

Анаэробы устойчивы .

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно расположить следующим образом: амикацин > нетилмицин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > стрептомицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды первого поколения . Широко применяют только канамицин . Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и назначают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной «стерилизации» кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрицательным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку.

Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной палочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к аминогликозидам первого поколения.

Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерококков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обладает большей нефротоксичностью.

Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной палочки . Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.

Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен.

Сизомицин – наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения.

Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото- и нефротоксичностью.

Механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам

Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам, и частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто

сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

– Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с бета-лактамами, гликопептидамы или антианаеробнимы препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

1)Сепсис неясной этиологии.

2)Инфекционный эндокардит.

3)Посттравматические и послеоперационные менингиты.

4)Синегнойная инфекция

5)Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).

6)Пиелонефрит.

7)Интраабдоминальные инфекции.

8)Инфекции органов малого таза.

9)Диабетическая стопа.

10) Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.

11)Септический артрит.

– Местная терапия:

12)Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

– Специфическая терапия:

13)Чума (стрептомицин).

14)Туляремия (стрептомицин, гентамицин).

15)Бруцеллез (стрептомицин).

16)Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

17)Энтерококковая инфекция (гентамицин).

– Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой

кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.

Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов

Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки , при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин – 2–3 раза в сутки.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек. Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25 % и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25 %. У истощённых пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25 %.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг . При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке

крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15–30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину

не менее 6–10 мкг/мл, для канамицина и амикацина – не менее 20–30 мкг/мл.

Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном видес мочой, наиболее информативный показатель функции почек клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2–3 дня.

Cнижение клиренса креатинина более чем на 25 % от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50 % является показанием для отмены аминогликозидов.

Побочные действия

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови.

Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня.

Ототоксичность : снижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенность» в ушах.

Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение

аудиометрии.

Вестибулотоксичнисть : нарушение координации движений, головокружение.

Нервно-мышечная блокада : угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц.

Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система : головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции : сыпь и др. встречаются редко.

Местные реакции : флебит при в/в введении отмечается редко.

Факторы риска развития побочных реакций :

– Пожилой возраст.

– Высокие дозы.

– Длительное применение (более 7–10 дней).

– Гипокалиемия.

– Дегидратация.

– Поражения вестибулярного и слухового аппарата.

– Почечная недостаточность.

– Одновременный прием других нефротоксических и ототоксическое препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).

– Одновременное введение с миорелаксантами.

– Миастения.

– Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

Меры контроля при применении аминогликозидов

– Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.

– Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2–3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом клиренса креатинина.

– Соблюдать максимальную продолжительность терапии – 7–10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит – до 14 дней, туберкулез – до 2 мес.

– Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7–10 дней.

Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4–6 недель.

– Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры помощи

Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.

Беременность . Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.

Кормление грудью . Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.

При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается

угнетение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия . У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливаии больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Аминогликозиды (аминогпикозидные аминоциклитолы) это бактерицидные , подавляющие синт. белка. Несмотря на большую токсичность по сравнению другими антибиотиками, аминогликозиды по-прежнему применяют в клинике, в основном для лечения инфекций вызванных аэробными грамотрицательными бактериями, а стрептомицин - для лечения туберкулеза и некоторых редких инфекций. В этой статье рассмотрены спектр действия, фармакокинетика и побочные эффекты аминогликозидов, а также применение отдельных препаратов этой группы - гентамицина, тобрамицина, амикацина, нетилмицина, канамицина, стрептомицина и неомицина.

Аминогликозиды состоят из остатков аминосахаров, соединенных гликозидными связями с гексозой (аминоциклитолом). Это полярные соединения, содержащие большое количество положительно заряженных групп, что во многом определяет общие для данной группы препаратов фармакокинетические свойства. Так, все аминогликозиды плохо всасываются при приеме внутрь, с трудом проникают в СМЖ и в норме довольно быстро выводятся почками.

Аминогликозиды применяют преимущественно при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. Механизм действия этих препаратов заключается в нарушении синтеза белка у чувствительных к ним микроорганизмов. В отличие от других ингибиторов синтеза белка, аминогликозиды обладают не бактериостатическим, а бактерицидным действием. В результате мутаций, приводящих к изменению белков - мишеней аминогликозидов (рибосомных белков), микроорганизмы могут приобретать устойчивость к этим препаратам. Однако чаще всего устойчивость к аминогликозидам обусловлена нарушением транспорта препаратов в клетку или синтезом инактивирующих их бактериальных ферментов. Гены, кодирующие эти ферменты, располагаются на плазмидах или транспозонах. Возможна перекрестная устойчивость к нескольким аминогликозидам.

Аминогликозиды - эффективные и широко распространенные антибиотики, но выраженное побочное действие ограничивает их применение. Все аминогликозиды обладают сходными побочными эффектами, в первую очередь нефротоксичностью и ототоксичностью. Последняя проявляется как слуховыми, так и вестибулярными расстройствами и обусловлена поражением волосковых клеток внутреннего уха.

Историческая справка

Стрептомицин был получен в результате тщательно спланированного научного поиска. Открытие пенициллина побудило Ваксмана и его сотрудников к изучению почвенных актиномицетов (1939-1943 гг.). В 1943 г. был выделен штамм Streptomycesgriseus, вырабатывавший мощное антимикробное вещество, названное стрептомицином . Стрептомицин подавлял рост микобактерий туберкулеза, ряда аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Менее чем за 2 года были всесторонне изучены антимикробные, химические и фармакологические свойства стрептомицина и доказана его клиническая эффективность (Waksman, 1949). С появлением устойчивых к стрептомицину грамотрицательных палочек и грамположительных кокков (энтерококков) область применения этого препарата стала уже, и сейчас его используют только для лечения туберкулеза, туляремии, чумы и некоторых случаев стрептококкового и энтерококкового эндокардита.

В 1949 г. Ваксман и Лешевалье выделили почвенный микроорганизм Streptomyces fradiae, вырабатывавший группу антимикробных веществ, названную неомицином . Одно из этих веществ, неомицин В, до сих пор назначают местно для лечения поверхностных инфекций кожи или внутрь для подавления кишечной микрофлоры. Парентерально препарат не применяют из-за выраженной нефро- и ототоксичности.

Канамицин - антибиотик, который продуцируют Streptomyces kanamyceticus. Препарат был впервые получен Умэдзавой и его сотрудниками в Японском национальном институте здоровья в 1957 г. Сейчас канамицин почти не используют из-за высокой токсичности и распространения устойчивых микроорганизмов; вместо него назначают более современные аминогликозиды.

Гентамицин и нетилмицин - антибиотики широкого спектра действия, вырабатываемые актиномицетами рода Micromonospora, а не Streptomyces, как другие аминогликозиды. Разное происхождение препаратов отражается и в окончаниях их латинских названий (-micin у гентамицина и нетилмицина и -mуcin у других аминогликозидов). Гентамицин был впервые изучен и описан Вайнштейном и его сотрудниками в 1963 г. Препарат обладает более широким спектром действия, чем канамицин, и до сих пор используется очень часто. Тобрамицин и амикацин были внедрены в клиническую практику в 1970-х гг. Тобрамицин - один из компонентов продуцируемого Streptomyces tenebrarius небрамицинового комплекса (Higgins and Kastner, 1967). По антимикробной активности и побочному действию он близок к гентамицину. Амикацин и нетилмицин представляют собой полусинтетические аминогликозиды: амикацин - производное канамицина (Kawaguchi et al., 1972), а нетилмицин - сизомицина. Арбекацин, изепамицин и сизомицин в США не применяют, поскольку имеется множество других столь же активных, но менее токсичных препаратов, таких, как широкого спектра действия и фтор .

Химические свойства

Аминогликозиды содержат остатки двух и более аминосахаров, которые соединены гликозидными связями с гексозой (аминоциклитолом), обычно занимающей центральное положение в молекуле препарата (рис. 46.1). Гексоза представлена стрептидином (у стрептомицина) или 2-дезокси-стрептамином (у остальных аминогликозидов). Таким образом, по структуре эти препараты представляют собой аминогликозидные аминоциклитолы, хотя чаще их называют просто аминогликозиды. Существует и аминоциклитол, не содержащий аминосахаров, - спектиномицин (гл. 47).

Структурная формула неомицина В

У препаратов семейства канамицина (канамицин А, канамицин В, амикацин, тобрамицин) к 2-дезоксистрептамину присоединены два остатка аминосахаров, один из которых - глкжо-замин (рис. 46.1). Структурная формула канамицина А (основного компонента препарата, выпускаемого под названием канамицин) следующая:

Структурная формула канамицина А

Амикацин - полусинтетический препарат, получаемый из канамицина А путем ацилирования аминогруппы 2-дезоксист-рептамина в первом положении 2-гидрокси-4-аминомасляной кислотой.

Препараты семейства гентамицина - гентамицины С1, С1а и С2, сизомицин и нетилмицин (1-N-этиловое производное сизо-мицина) содержат другой остаток 3-аминосахара - гарозамин (3-дезокси-С-4-метил-3-метиламино-L-арабиноза). Гентамицины С1, С1а и С2 отличаются друг от друга количеством метальных групп у второго остатка аминосахара (рис. 46.1). Различия в химической структуре, по-видимому, почти не влияют на биологическую активность этих препаратов.

Стрептомицин и дигидрострептомицин (последний больше не применяется из-за высокой ототоксичности), в отличие от других аминогликозидов, вместо 2-дезоксистрептамина содержат стрептидин, который не занимает центральное положение в молекуле препарата. Структурная формула стрептомицина следующая:

Рисунок 46.1. Инактивация аминогликозидов бактериальными ферментами.

Структурная формула стрептомицина

Механизм действия

Аминогликозиды - бактерицидные антибиотики. Их активность зависит от концентрации: чем выше концентрация антибиотика, тем быстрее гибнут бактерии. Другое характерное свойство препаратов этой группы - антибактериальное последействие: они сохраняют бактерицидную активность в течение некоторого времени после того, как сывороточная концентрация препарата становится ниже МПК. Время антибактериального последействия тоже зависит от концентрации. Благодаря таким свойствам аминогликозиды эффективны при назначении 1 раз в сутки. Механизм быстрого бактерицидного действия этих препаратов до конца не ясен, хотя их способность подавлять синтез белка и снижать точность трансляции мРНК изучена достаточно хорошо (Shannon and Phillips, 1982).

Аминогликозиды проникают в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий путем диффузии через поры наружной мембраны, образованные белками поринами (Nakae and Nakae, 1982). Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану зависит от переноса электронов в дыхательной цепи, отчасти потому, что движущей силой этого транспорта служит мембранный потенциал (внутренняя поверхность мембран бактерий заряжена отрицательно) (Bryan and Kwan, 1983). Именно этот этап поступления аминогликозидов в клетку (так называемый энергозависимый этап I) является лимитирующим. Транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану замедляется или полностью блокируется в присутствии двухвалентных катионов (Са2+, Mg2+), в гиперосмолярной среде, при низком pH и в анаэробных условиях (в двух последних случаях причиной нарушения транспорта служит снижение мембранного потенциала). Таким образом, антимикробная активность аминогликозидов значительно снижается, например, в анаэробной среде абсцессов и в гиперосмолярной кислой моче. Внутри клетки аминогликозиды связываются с полирибосомами, нарушают считывание мРНК и вызывают преждевременное окончание трансляции, подавляя таким образом синтез белка (рис. 46.2). Образующиеся при этом аномальные белки, встраиваясь в цитоплазматическую мембрану, могут изменять ее проницаемость и ускорять проникновение аминогликозидов внутрь клетки (Busse et al., 1992). Этот этап транспорта аминогликозидов (так называемый энергозависимый этап II) изучен мало. Предполагается, что он каким-то образом связан с нарушением структуры цитоплазматической мембраны, которое, вероятно, обусловлено встраиванием аномальных белков. Наблюдаемая перед гибелью бактериальной клетки утечка небольших ионов, затем более крупных молекул и в конце концов - белков подтверждает это предположение. Постепенным разрушением цитоплазматической мембраны и нарушением других жизненно важных функций бактериальной клетки, возможно, и объясняется бактерицидное действие аминогликозидов (Bryan, 1989).

Рисунок 46.2. Влияние аминогликозидов на синтез белка.

Основная мишень аминогликозидов - 308-субъединица рибосом - состоит из 21 белка и одной молекулы 16S рРНК. В связывании стрептомицина с рибосомами участвуют по крайней мере три белка, а возможно, и 16S рРНК. Изменение структуры участков связывания в значительной степени сказывается на действии стрептомицина. Например, в результате мутации, приводящей к замене Лиз42 рибосомного белка Щ на аспарагин, нарушается связывание стрептомицина с рибосомами, и бактерия приобретает устойчивость к препарату. Если же лизин в этом положении заменить на глутамин, стрептомицин становится необходимым для жизнедеятельности бактериальной клетки. Другие аминогликозиды связываются не только с 30S-, но и с 508-субъединицей рибосом, на которой имеется несколько участков связывания этих препаратов (Davis, 1988).

Аминогликозиды нарушают инициацию синтеза белка, что ведет к накоплению аномальных инициирующих комплексов, так называемых моносом -- рис. 46.2, A (Luzzatto et al., 1969). Кроме того, аминогликозиды нарушают считывание мРНК, вызывая замены аминокислот в растущей полипептидной цепи (Tai et al., 1978). У разных аминогликозидов это свойство выражено в разной степени, что, вероятно, обусловлено различиями в их сродстве к рибосомным белкам. Показано, что бактерицидная активность препарата в значительной степени зависит от его способности нарушать считывание мРНК (Hummel and Bock, 1989), но вклад этого механизма в бактерицидное действие аминогликозидов окончательно не установлен.

Устойчивость

Устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам бывает обусловлена уменьшением поступления антибиотика в клетку, низким сродством препарата к рибосомам и инактивацией препарата бактериальными ферментами. В основе приобретенной устойчивости чаще всего лежит последний механизм.

Рисунок 46.2. Влияние аминогликозидов на синтез белка. А. Антибиотик (обозначен черным кружком) связывается с ЗОS-субъединицей рибосомы и нарушает инициацию синтеза белка, фиксируя комплекс, состоящий из 30S- и 508-субъединиц, на инициирующем кодоне (AUG) мРНК. В результате накапливаются аномальные инициирующие комплексы (так называемые моносомы), и дальнейшая трансляция прекращается. Б. Связываясь с ЗО-S-субъединицей рибосом, аминогликозиды нарушают также считывание мРНК, что приводит к преждевременному окончанию трансляции и отсоединению рибосомного комплекса от белка, синтез которого не завершен. В. Кроме того, аминогликозиды вызывают одиночные аминокислотные замены (обозначены крестиком) в растущей полипептидной цепи, в результате чего синтезируются дефектные белки.

Устойчивость, обусловленная замедленным проникновением аминогликозидов в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий через поры наружной мембраны, встречается редко. Более распространенный механизм - инактивация препарата в пе-риплазматическом пространстве бактериальными ферментами путем фосфорилирования, аденилирования либо ацетилирования гидроксильных групп или аминогрупп (рис. 46.1). Измененный антибиотик конкурирует с неизмененным препаратом за транспорт внутрь клетки, но не связывается с рибосомами и не влияет на синтез белка. Инактивирующие ферменты (всего их более 20) кодируются плазмидными генами, которые передаются в основном в ходе конъюгации (Davies, 1994; см. также гл. 43). Широкое распространение устойчивости, переносимой плазмидами, особенно среди больничных штаммов микроорганизмов, существенно ограничило применение аминогликозидов. Амикацин более устойчив к действию бактериальных ферментов благодаря боковым радикалам (рис. 46.1), поэтому он играет важную роль в лечении некоторых больничных инфекций.

Серьезной проблемой стало распространение устойчивости, обусловленной инактивацией аминогликозидов бактериальными ферментами, среди энтерококков. В нескольких клиниках значительная доля выделенных от больных штаммов Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium высокоустойчивы ко всем препаратам этой группы (Spera and Farber, 1992; Vemuri and Zervos, 1993). Небольшая доля устойчивых к гентамицину штаммов энтерококков чувствительны к стрептомицину, поскольку гентамицин и стрептомицин инактивируются разными ферментами. Штаммы, устойчивые к гентамицину, устойчивы и к тобрамицину, амикацину, канамицину и нетилмицину, так как все эти препараты инактивируются одним и тем же бифункциональным ферментом (Murray, 1991). В отношении устойчивых к аминогликозидам штаммов энтерококков комбинация пенициллинов или ванкомицина с аминогликозидами не оказывает синергичного бактерицидного действия. Кроме того, энтерококки приобрели плазмиды, несущие гены β-лактамаз (Murray and Mederski-Samaroj, 1983), а также плазмиды, кодирующие устойчивость к ванкомицину (Leclercq et al., 1988). Все это сильно затруднило лечение тяжелых энтерококковых инфекций. В США в отделениях реанимации распространились инфекции, которые вызваны штаммами Enterococcus faecium, устойчивыми почти ко всем известным на сегодняшний день антибактериальным средствам.

Природная устойчивость к аминогликозидам может быть обусловлена нарушением их транспорта через цитоплазматическую мембрану. Как уже упоминалось, транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану - это активный процесс, для которого необходим кислород, поэтому облигатные анаэробы, а также факультативные анаэробы, выращенные в анаэробных условиях (Mates et al., 1983), устойчивы к этим препаратам. Сходными причинами, вероятно, объясняется природная устойчивость Stenotrophomonas maltophilia и некоторых других микроорганизмов к амикацину, а также умеренная устойчивость к аминогликозидам некоторых грамположительных кокков. Играет ли роль нарушение транспорта аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану в развитии устойчивости у аэробных грамотрицательных бактерий, точно не установлено.

Устойчивость к аминогликозидам, обусловленная изменением строения рибосом, встречается относительно редко; исключение составляет стрептомицин. Так, в результате точечной мутации, приводящей к замене аминокислоты в одном из рибосомных белков Escherichia coli, нарушается связывание стрептомицина с рибосомами. Такие штаммы Escherichia coli высокоустойчивы к стрептомицину, но в природе не распространены. Модификация рибосом лежит в основе устойчивости к стрептомицину у 5% штаммов Pseudomonas aeruginosa, а также у половины устойчивых к этому препарату штаммов энтерококков (Eliopoulos etal., 1984). На такие штаммы энтерококков комбинация пенициллинов со стрептомицином не оказывает синергичного действия in vitro. Однако эти микроорганизмы обычно чувствительны к комбинации пенициллина с гентамицином in vitro, поскольку для гентамицина подобный механизм устойчивости не характерен.

Антибактериальная активность

Гентамицин, тобрамицин канамицин, нетилмицин и амикацин активны в первую очередь в отношении аэробных грамотрицательных палочек. Спектр действия канамицина, как и стрептомицина, уже, чем у других аминогликозидов. В частности, канамицин не следует назначать при инфекциях, вызванных Serratia spp. и Pseudomonas aeruginosa. Как отмечалось выше, аминогликозиды почти не действуют на облигатных анаэробов и выращенных в анаэробных условиях факультативных анаэробов. Кроме того, препараты этой группы недостаточно активны в отношении большинства грамположительных бактерий. Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes настолько устойчивы к аминогликозидам, что гентамицин используют для выявления этих микроорганизмов в мокроте и отделяемом из носоглотки, добавляя препарат в кровяной агар. В сочетании с ингибиторами синтеза клеточной стенки (пенициллинами, ванкомицином) стрептомицин и гентамицин оказывают синергичное бактерицидное действие на чувствительные штаммы энтерококков и стрептококков. Гентамицин и тобрамицин in vitro активны в отношении более чем 90% штаммов Staphylococcus aureus и 75% штаммов Staphylococcus epidermidis. При тяжелых стафилококковых инфекциях монотерапию аминогликозидами не назначают, так как ее клиническая эффективность не доказана. Во время лечения гентамицином быстро появляются мутантные штаммы стафилококков, устойчивые к препарату. Метициллиноустойчивые стафилококки часто устойчивы и к аминогликозидам благодаря генам инактивирующих эти препараты ферментов, расположенным на трансмиссивных плазмидах.

Аэробные грамотрицательные палочки различаются по чувствительности к аминогликозидам (табл. 46.1). Возбудитель считается чувствительным, если в концентрации, создаваемой в сыворотке, антибиотик подавляет его рост, не вызывая выраженных побочных эффектов. При введении каждые 8-12 ч максимальная сывороточная концентрация гентамицина, тобрамицина и нетилмици-на составляет 4-12 мкг/мл, а амикацина и канамицина - 20-35 мкг/мл. Тобрамицин и гентамицин одинаково эффективны против большинства грамотрицательных палочек, но первый обычно более активен в отношении Pseudomonas aeruginosa и некоторых штаммов Proteus spp. Многие грамотрицательные палочки, которые устойчивы к гентамицину благодаря инактивирующим препарат ферментам, инактивируют и тобрамицин. В последние 20-30 лет число больничных штаммов, устойчивых к гентамицину и тобрамицину, неуклонно растет, причем доля устойчивых штаммов может сильно различаться даже в разных отделениях одной больницы (Cross et al., 1983). К счастью, такие штаммы сохраняют чувствительность к амикацину, а иногда и к нетилмицину, вероятно, благодаря тому, что эти препараты в меньшей степени подвержены действию бактериальных ферментов. Поэтому амикацин и нетилмицин в первую очередь показаны при больничных инфекциях.

Фармакокинетика

Всасывание

Будучи полярными соединениями, содержащими большое число положительно заряженных групп, аминогликозиды очень плохо всасываются в ЖКТ. При приеме внутрь и ректальном введении в системный кровоток поступает менее 1% дозы. Аминогликозиды не разрушаются в кишечнике и выводятся с калом в неизмененном виде. Однако у больных с почечной недостаточностью длительный прием внутрь или ректальное введение могут привести к накоплению аминогликозидов до токсической концентрации. При поражении ЖКТ (язвы, воспалительные заболевания кишечника; Breen et al., 1972) всасывание гентамицина усиливается. Аминогликозиды быстро всасываются при введении в серозные полости и при этом могут вызывать побочные эффекты (например, блокаду нервно-мышечного проведения). Токсическое действие возможно и при длительном местном лечении этими препаратами обширных ран, ожогов, кожных язв, особенно на фоне почечной недостаточности.

Все аминогликозиды быстро всасываются при в/м введении; максимальная сывороточная концентрация достигается через 30-90 мин. Такая же концентрация наблюдается через 30 мин после окончания получасовой в/в инфузии препарата в той же дозе. У тяжелых больных, особенно при шоке, всасывание после в/м инъекции может замедляться из-за плохого кровоснабжения тканей.

Таблица 46.1. Минимальные концентрации аминогликозидов, при которых подавляется рост 90% штаммов микроорганизмов (МПКэд)

Распределение

Вследствие своей полярности аминогликозиды не проникают внутрь большинства клеток, а также в ЦНС и ткани глаза. Все препараты этой группы, за исключением стрептомицина, почти не связываются с альбумином плазмы. Объем распределения аминогликозидов близок к объему внеклеточной жидкости и составляет 25% безжировой массы тела (Barza et al., 1975).

Концентрации аминогликозидов в тканях и биологических жидкостях низкие. В высоких концентрациях эти препараты накапливаются только в корковом веществе почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха, чем и объясняется их нефро- и ототоксичность. Хотя с желчью выводится лишь незначительное количество аминогликозидов, благодаря активной секреции их концентрация там составляет около 30% сывороточной.

В секретах дыхательных путей концентрация аминогликозидов невелика (Levy, 1986). В плевральную и синовиальную жидкости эти препараты поступают медленно, но при повторном введении могут достигнуть там почти такой же концентрации, как в сыворотке. При перитоните и перикардите облегчается проникновение препаратов в полости брюшины и перикарда.

После парентерального введения концентрация аминогликозидов в СМЖ не достигает терапевтического уровня и, по данным исследований на животных и человеке, в отсутствие воспаления мозговых оболочек составляет менее 10% сывороточной концентрации, а при менингите - до 25% (Strausbaugh et al., 1977). Для лечения менингита, вызванного грамотрицательными палочками, таких концентраций недостаточно, поэтому препараты вводят интратекально и в желудочки головного мозга. С появлением цефалоспоринов третьего поколения необходимость в применении аминогликозидов в большинстве случаев отпала. У новорожденных с менингитом интратекальное или внутрижелудочковое введение аминогликозидов не имеет преимуществ перед в/в введением из-за незрелости гематоэнцефалического барьера (McCracken et al., 1980). Аминогликозиды очень плохо проникают в водянистую влагу и стекловидное тело, поэтому при бактериальном эндофтальмите требуются местные инъекции - субконъюнкгивальные, ретробуль-барные, в стекловидное тело (Barza, 1978).

Назначение аминогликозидов на поздних сроках беременности может привести к накоплению препаратов в крови плода и околоплодных водах. У детей, чьи матери во время беременности получали стрептомицин или тобрамицин, возможно снижение слуха (Warkany, 1979). Данных о применении остальных аминогликозидов во время беременности недостаточно, поэтому беременным эти препараты назначают с осторожностью и только по строгим показаниям, если нельзя использовать антибиотики другой группы.

Дозы

Рекомендуемые при тех или иных инфекциях дозы отдельных аминогликозидов приведены в следующих разделах главы. Суточную дозу обычно разделяют на 2-3 введения. Однако выяснилось, что введение антибиотиков 1 раз в сутки столь же эффективно и реже вызывает побочные эффекты (Veipooten et al., 1989; Gilbert, 1991; Prins etal., 1993; The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, 1993; Chamas et al., 1997; Urban and Craig, 1997; Gilbert et al., 1998; Rybak et al., 1999). Побочное действие аминогликозидов обусловлено их накоплением во внутреннем ухе и в почках, чему способствует высокая сывороточная концентрация антибиотика и длительное лечение. Элиминация из этих органов происходит медленнее, чем из крови, а при высокой сывороточной концентрации препарата еще более замедляется (Tran Ва Huy et al., 1983). Поэтому токсичность аминогликозидов зависит от их минимальной сывороточной концентрации (Swan, 1997). Чем дольше сывороточная концентрация превышает относительно безопасный порог (рекомендованную минимальную сывороточную концентрацию), тем выше вероятность токсического действия. При введении 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата выше, зато время, в течение которого сывороточная концентрация находится ниже порога токсического действия, больше, чем при введении 3 раза в сутки (соответственно 12 и 3 ч, рис. 46.3). Следовательно, в первом случае вероятность токсического действия меньше. С другой стороны, бактерицидная активность и антибактериальное последействие аминогликозидов зависят от их концентрации. При введении всей суточной дозы за один раз время, в течение которого сывороточная концентрация антибиотика ниже МПК, удлиняется, зато достигается более высокая сывороточная концентрация препарата. Этим, вероятно, и объясняется равная эффективность обоих режимов лечения.

Многочисленные исследования, проведенные в самых разных клинических условиях, показали, что почти все аминогликозиды при введении 1 раз в сутки не менее (а иногда и более) безопасны и столь же эффективны, как и при введении несколько раз в сутки (Barza et al., 1996; Deaney and Tate, 1996; Ferri-ols-Lisart and Alos-Alminana, 1996; Freeman and Strayer, 1996; Ali and Goetz, 1997; Bailey etal., 1997; Chamas etal., 1997; Freeman et al., 1997; Deamer, 1998). К тому же введение всей суточной дозы за один раз дешевле и удобнее. Поэтому такой способ, как правило, предпочтительнее. Исключение составляют беременность, период новорожденности, а также комбинированная терапия инфекционного эндокардита, при которой аминогликозиды назначают в низких дозах. В этих случаях равные эффективность и безопасность указанных режимов лечения не доказаны. При СКФ менее 20-25 мл/мин аминогликозиды назначают еще реже, например каждые 48 ч, во избежание накопления препарата.

У больных с СКФ меньше 80-100 мл/мин дозу аминогликозидов снижают независимо от режима введения (табл. 46.2). Если предполагаемая длительность лечения больше 3-4 сут, нужно следить за сывороточной концентрацией препарата во избежание его накопления. Монотерапию аминогликозидами назначают редко, так как они плохо проникают в ткани, а и монотерапия антибиотиками других групп дают лучший результат (Bodey et al., 1985; Leibovici etal 1997). Исключение составляют инфекции мочевых путей.

0 0 1295