Гистогематический и гематоэнцефалический барьеры мозга. ГЭБ или гематоэнцефалический барьер: его строение и значение Слабо проникать сквозь гематоэнцефалический барьер

Вернуться к номеру

Алгоритм выбора антибактериальных препаратов в отделении интенсивной терапии

Авторы: В.И. Черний, А.Н. Колесников, И.В. Кузнецова и соавт., Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний факультета последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Практическое применение основных принципов назначения антибактериальных препаратов (АБП) в медицине критических состояний было реализовано нами на клинических базах Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО).

При анализе данных спектра чувствительности АБП к выделенным патогенам в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) ДОКТМО была выявлена их разнородность и низкая чувствительность практически ко всем группам АБП. Эта ситуация связана с тем, что в ОИТ, кроме первичных пациентов, находятся пациенты, поступающие из других отделений хирургического и терапевтического профиля ДОКТМО. В силу происходящего «микста» до получения информации об индивидуальной чувствительности сложно назначить эффективную антибактериальную терапию. В связи с этим была разработана программа алгоритмизации для назначения эмпирической деэскалационной терапии.

Необходимость разграничения нозокомиальных инфекций на приобретенные в ОИТ и возникшие в других отделениях стационара связана не с различной локализацией этих инфекций, а со спецификой спектра возбудителей и их антибио-тикочувствительности. В отличие от соматических отделений, в том числе профильных хирургических, в ОИТ значительно выше доля инфекционных осложнений со стороны верхних и нижних дыхательных путей и первичной бактериемии.

С учетом выявленных в ДОКТМО стабильных патогенов, реализующих нозокомиальную инфекцию уже в течение 6 лет, интересна топография колонизации теми или иными патогенами отделений ДОКТМО и динамика этого процесса наряду с динамикой изменения чувствительности преобладающих штаммов. Данный подход наиболее актуален с точки зрения препятствия селекции резистентных штаммов в ОИТ.

Главным шагом этой программы было условное разделение векторов потока больных в ОИТ, нуждавшихся в АБ-терапии, на следующие группы:

1. Первичные больные — больные с явлениями внебольничной инфекции, ранее (не менее 48 часов) не лечившиеся в стационаре (то есть не имеющие госпитальных штаммов микроорганизмов).

2. Больные, переведенные в ОИТ из других отделений ДОКТМО (как хирургического, так и терапевтического профиля).

3. Больные в крайне тяжелом состоянии, находящиеся на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (с высоким риском развития вентилятор-ассоциированной пневмонии).

4. Больные, длительно находящиеся в ОИТ (с высоким риском развития нозокомиальной инфекции).

На основании анализа спектра основных векторов потока больных в ОИТ была выявлена чувствительность основных патогенов и разработана политика деэскалационной антибактериальной терапии (АБТ) (до получения данных индивидуальной чувствительности): у первичных больных (по данным поликлинической службы) была выявлена тенденция к преобладанию грамположительной флоры (до 59 %). Наиболее тяжелой инфекцией, не связанной с хирургическим вмешательством или, что чаще, сопутствующей ей, является внегоспитальная пневмония. Внебольничная инфекция дыхательных путей (ВИДП) — инфекция, возникшая в домашних условиях или в первые 48 часов после госпитализации.

Наиболее распространены две формы ВИДП: обострение хронического бронхита и внегоспитальная пневмония (ВГП).

В последнее время наблюдается тенденция к росту заболеваемости ВГП, особенно на фоне тяжелой гриппозной инфекции. Тяжелой ВГП принято считать (критерии американского торакального общества) при наличии минимум 3 признаков:

— частота дыхания более 30 вдохов в минуту;

— диастолическое АД < 60 мм рт.ст.;

— гипоксемия с парциальным давлением кислорода < 8 кПа (60 мм рт.ст.);

— необходимость механической вентиляции легких;

— признаки двустороннего воспаления или поражение нескольких долей;

— потребность в лечении вазопрессорными препаратами на протяжении 4 часов и более.

Основой патогенеза ВГП является микроаспирация бактерий, составляющих нормальную микрофлору верхних дыхательных путей (ВДП). При этом имеет значение массивность дозы микроорганизмов или их повышенная вирулентность на фоне снижения противоинфекционной защиты нижних дыхательных путей (НДП).

Менее часто наблюдающийся путь возникновения ВГП — вдыхание аэрозоля, содержащего возбудитель, что обычно отмечается при инфицировании облигатными патогенами.

Еще меньшее значение по частоте встречаемости имеет гематогенное распространение микроорганизмов из внелегочного очага инфекции (эндокардит трехстворчатого клапана, септический тромбофлебит вен таза) и непосредственное распространение инфекции из соседних пораженных тканей (абсцесс печени, проникающие ранения грудной полости и др.).

Стабильными возбудителями ВГП являются:

— Streptococcus pneumoniae — 30-50 %;

— Haemophilus influenzae — 10- 20 %;

— Chlamydia pneumoniae;

— Mycoplasma pneumoniae — до 20 %.

При так называемых аспирационных пневмониях, возникающих в 6-10 % случаев на фоне психической заторможенности, энцефалопатии, травм, цереброваскулярных заболеваний, возбудителями являются анаэробы микрофлоры полости рта (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp. и др.).

Чувствительность к антибиотикам

Часто мультирезистентность, ограничен выбор антибиотиков. Чувствительность к большинству антибиотиков (кроме лактамов).
Постгриппозные пневмонии чаще вызываются гемолитическим стрептококком серогруппы А (Streptococcus pyogenes), S.aureus, H.influenzae или S.pneumoniae. В последнее время наиболее актуальной становится проблема внебольничного метициллинрезистентного стафилококка (MRSA) (табл. 1).

Большинство исследователей пришли к мнению, что вирулентность MRSA связана с генами, кодирующими субъединицы Panton-Valentine leucocidin. Встречаемость S.aureus, продуцирующих PVL, достигает 85 % у внебольничных штаммов. Именно S.aureus вызвал более 73 % летальных случаев бактериальных инфекций во время эпидемии гриппа в США в 2006-2007 годах.

Основными проблемами при терапии ВГП являются:

1. Эмпирический подход (патогены редко идентифицируются, тесты могут занять много времени).

2. Резистентность:

а) природная — некоторые бактерии нечувствительны к определенным классам препаратов (Micoplasma spp., например, не чувствительна к аминопенициллинам);

б) приобретенная (развивается в процессе антибиотикотерапии):

— перенос плазмид (быстрый и наиболее часто встречаемый процесс);

— хромосомные мутации (относительно редко встречаемый и медленно протекающий процесс).

3. Подбор дозы и длительность терапии.

4. Восприимчивость пациента к проводимой терапии (зависит от пути введения, кратности назначения, переносимости препарата).

Антибиотикорезистентность

Streptococcus pneumoniae:

— развили резистентность к пенициллинам путем модификации пенициллин-связывающего протеина стенки бактерии;

— становятся все более резистент-ны к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколу;

— сохраняют высокую чувствительность к новым фторхинолонам (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).

Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis:

— развили резистентность к β-лактамным антибиотикам путем синтеза β-лактамаз;

— некоторые штаммы Haemophilus также резистентны к хлорамфениколу и триметоприму;

— сохраняют высокую чувствительность к новым фторхинолонам (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).

В соответствии с протоколом оказания помощи больным с пневмонией, утвержденным приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г., при отсутствии клинического эффекта от стартовой дозы в течение 48-78 ч лечение ВГП продолжают респираторными фторхинолонами III-IV поколений.

1. Амбулаторные больные:

— доксициклин (вибрамицин Д), макролид (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин); у пожилых или с СП: респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин).

2. Госпитализированные больные:

— цефалоспорин II-III поколений + макролид;

— амоксициллин/клавуланат + макролид;

— респираторный фторхинолон (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).

3. Streptococcus pneumoniae PR:

— цефотаксим, цефтриаксон или респираторный фторхинолон (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).

В отношении этой категории пациентов, согласно данным нашего клинического опыта и международным рекомендациям, наиболее эффективно назначение в качестве стартовой терапии комбинации защищенных аминопенициллинов (тиментин, аугментин, амоксиклав, амписульбин, уназин) с макролидами, пригодными для внутривенного введения — кларитромицин (клацид), рокситромицин (рулид), сумамед и др. Либо комбинации защищенных цефалоспоринов (цефоперазон/сульбактам — сульперазон) с макролидами.

При исходной тяжести пациентов с ВГП рекомендовано назначение респираторных фторхинолонов — моксифлоксацин (авелокс) либо гатифлоксацин (бигафлон, тебрис, флоксиум). Возможным вариантом может быть использование как на догоспитальном, так и на госпитальном этапах нового карбапенема — эртапенема (инванз).

При отсутствии эффекта от проводимой терапии рекомендовано подозревать наличие PVL S.aureus и лечение начинать по алгоритму (рис. 1).
Теоретически и практически необходимо отдавать предпочтение комбинации линезолида (зивокс) и клиндамицина (далацин), поскольку они снижают продукцию экзотоксинов и существенно подавляют продукцию PVL уже в начале лечения. Однако эмпирически данную комбинацию назначать нельзя в связи с потенциальной возможностью наличия резистентности по так называемому макролид-линкозамид-стрептограмин В (MLSB)-индуцибельному типу.

У больных хирургического профиля (рис. 2-7) по-прежнему преобладает смешанная микрофлора грамотрицательных и грамположительных аэробов. Около 30 % от общего числа занимают энтеробактерии, представленные как монокультурой, так и в комбинации с энтерококками (до 29 %), стафилококками (до 36 %), стрептококками (до 20 %), а иногда и синегнойной палочкой (не более 10-15 %). В течение 10 лет процентное соотношение внутри этой группы микроорганизмов менялось, лидерство удерживали Escherichia coli и Enterococcus, однако в последние 2 года принципиально увеличилась доля S.aureus. Значительно реже стали выделять синегнойную палочку.

В настоящее время проблема лечения больных с гнойной хирургической инфекцией остается одной из актуальных в связи с высоким уровнем летальности и большим числом послеоперационных гнойно-септических осложнений. Очевидно, что лечение больных с гнойной инфекцией не может ограничиваться решением чисто хирургических проблем, сколь явным бы ни был прогресс в их решении. Успех лечения больных обеспечивается комплексом мероприятий, в котором важную роль играет рациональная антибактериальная терапия. С точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических свойств, для лечения перитонита наиболее приемлемыми являются антибактериальные препараты, быстро создающие минимальную подавляющую концентрацию в крови, желчи и полостях абсцессов, имеющие длительный период полувыведения, возможность как внутримышечного, так и внутривенного введения и минимальное количество побочных эффектов. При выборе антибиотика большое значение имеет также влияние его на выброс эндотоксинов.

Коломицин (колистин, группа полимиксинов) в дополнение к своей бактериальной активности, связываясь с липидами А, которые являются бактериальным эндотоксином, нейтрализует биологический эффект липополисахаридов (ЛПС): 1 мг коломицина связывает 5 мг эндотоксина.

Предпочтение следует отдавать препаратам, не вызывающим существенного увеличения уровня эндотоксинов в крови. При этом в качестве стартовой эмпирической деэскалационной терапии, согласно данным чувствительности, возникает необходимость комбинации АБП.
АБП выбора являются аминогликозиды (нетромицин), карбапенемы (дорибакс, тиенам, меронем) и фторхинолоны (авелокс, бигафлон). В качестве комбинации при лечении перитонита необходимо добавление метронидазола.

С учетом развившейся в течение последних лет резистентности микроорганизмов за счет бета-лактамазы расширенного спектра действия наиболее перспективно использование защищенных от действия лактамаз как пенициллинов (тиментин), так и цефалоспоринов (сульперазон). Также актуально широкое использование нового карбапенема — дорипенема (дорибакс), который обладает широким спектром действия и минимальным потенциалом развития резистентности. Использование незащищенных цефалоспоринов уже привело к критическому снижению чувствительности к большинству из них.

Для больных из торакальных отделений (рис. 8), где господствует грамотрицательная флора (68 %) с преобладанием псевдомонад (32) % и энтеробактерий (32 %), в настоящее время в распоряжении клиницистов имеется ограниченный круг антибактериальных средств. В порядке убывания степени активности in vitro эти препараты могут быть представлены следующим образом: коломицин > авелокс > бигафлон > дорипенем > имипенем > нетромицин. Чувствительность к этим препаратам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Не выявлено резистентности только к коломицину. С целью усиления бактерицидного эффекта (% киллинга) и предотвращения развития резистентности в процессе терапии инфекции АБТ требует комбинированного подхода.

Пациенты различных отделений хирургического профиля

Больные, поступившие из ЛОР-отделения в 2007-2008 гг., характеризовались умеренным преобладанием грамположительной флоры, вероятно, за счет внегоспитальных штаммов (рис. 9). Наличие грамотрицательной флоры указывает на госпитальные штаммы. С учетом изменившихся условий бактериального пейзажа препаратами выбора для этих пациентов рекомендованы следующие АБП: макролиды (кларитромици-клацид СР) = > респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, гатифлоксацин) > защищенные цефалоспорины (сульперазон). В случае устойчивых штаммов: дорипенем = > эртапенем = > гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) = > линезолид.

Повышение удельного веса синегнойной палочки у пациентов ЛОР-отделения не случайно и, по-видимому, связано с тем, что во многих клинических ситуациях патологический процесс имеет полиорганный характер.

Для пациентов клиники нейрохирургии ДОКТМО (рис. 11, 12) не столь характерна разнородность потоков, которая отмечается в ОИТ областного реанимационного центра. В течение последних 5 лет практически не выявлено изменений в микробиологическом пейзаже. Исходя из определения чувствительности, практически единственной группой препаратов, пригодной для применения в нейрохирургии, являются карбапенемы, в частности меропенем, дорипенем.

При менингитах бактериального происхождения проникновение антибиотиков через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) крайне затруднено, хотя и несколько повышено при воспалении менингеальных оболочек.

Заболеваемость бактериальным менингитом составляет в среднем около 3 случаев на 100 тыс. населения. В более чем 80 % случаев бактериальные менингиты вызываются N.meningitidis, S.pneumoniae и H.influenzae. В России N.meningitidis является причиной около 60 % случаев бактериальных менингитов, S.pneumoniae — 30 % и H.influenzae — 10 %. Необходимо отметить, что в развитых странах после внедрения широкомасштабной вакцинации против H.influenzae типа B заболеваемость бактериальным менингитом данной этиологии снизилась более чем на 90 %. Кроме того, бактериальный менингит может вызываться другими микроорганизмами (листериями, стрептококками группы B, энтеробактериями, S.aureus и др.) (табл. 2).

Возбудителями бактериального менингита могут быть спирохеты: при болезни Лайма у 10-15 % пациентов в первые 2 нед. после инфицирования имеется менингеальный синдром. В целом этиология во многом определяется возрастом и преморбидным фоном пациентов.

Бактериальный менингит может возникать в стационаре после нейрохирургических или оториноларингологических операций, в этом случае в этиологии важную роль играет грамотрицательная (до 40 %) и грамположительная флора (до 30 %). Нозокомиальная флора, как правило, характеризуется высокой резистентностью, и летальность при такой этиологии достигает 23-28 %.

Выбор антимикробных препаратов при менингите

Успех лечения острого бактериального менингита зависит от целого ряда факторов и в первую очередь от своевременности и правильности назначения антимикробных препаратов (АМП). При выборе антибиотиков нужно помнить, что не все они хорошо проникают через ГЭБ (табл. 3, 4).

Антимикробная терапия должна быть начата немедленно после установления предварительного диагноза. Важно, чтобы люмбальная пункция и забор материала (СМЖ, кровь) для микробиологического исследования выполнялись до введения антибиотиков.

Если быстрые методы диагностики не позволяют предварительно идентифицировать возбудителя или по каким-либо причинам происходит задержка с выполнением люмбальной пункции, то антибактериальная терапия назначается эмпирически (табл. 5). Выбор АМП в данной ситуации диктуется необходимостью перекрыть весь спектр наиболее вероятных возбудителей.

При менингите в ликвор проникают в значительных количествах бета-лактамные препараты группы пенициллина, цефалоспоринов III поколения, карбапенемов; фторхинолоны, гликопептид ванкомицин в больших дозах, химиопрепараты: левомицетин, метронидазол, диоксидин (табл. 7).

В нейрохирургии антибиотикотерапия нозокомиальных интракраниальных осложнений основывается на целом комплексе объективных клинических и лабораторных, в том числе микробиологических показателей, которые определяют взаимодействие антибиотика, макроорганизма больного и бактериального возбудителя. Важное значение имеет ургентное начало антибиотикотерапии согласно эмпирическим схемам с учетом наиболее вероятного нозокомиального возбудителя с известным уровнем антибиотикорезистентности либо использование препаратов широкого спектра действия для парентерального введения и эндолюмбально — 0,5-1,0 % раствора диоксидина. По результатам экспресс-микроскопии окрашенного по Граму нативного ликвора возможна своевременная коррекция эмпирической антибиотикотерапии с учетом определения тинкториальных и морфологических свойств (грамположительные, грамотрицательные бактерии, кокки, палочки).

Этиологической причиной абсцесса головного мозга могут быть бактерии, грибы, простейшие и гельминты. Из бактериальных возбудителей наиболее частыми являются зеленящие стрептококки (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius), которые встречаются в 70 % случаев. В 30-60 % случаев им сопутствуют другие бактерии. S.aureus высевается у 10-15 % больных, часто в монокультуре, особенно при ЧМТ, инфекционном эндокардите. Анаэробы выделяются в 40-100 % случаев, причем в 20-40 % — это бактероиды или превотеллы. Энтеробактерии встречаются в 23-33 % случаев, особенно часто при отогенном инфицировании или у больных с иммунологическими нарушениями.

При использовании иммуносупрессивной терапии, антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов повышается риск развития абсцесса головного мозга грибковой этиологии. Как и при менингите, этиология абсцесса головного мозга зависит от преморбидного фона (табл. 8).

Выбор антимикробных препаратов при абсцессе головного мозга

Данное заболевание требует наряду с хирургическим лечением применения АМП. До выяснения этиологии процесса антибактериальные средства назначаются эмпирически (табл. 9). После идентификации возбудителя может потребоваться смена антибиотиков. При лечении абсцесса головного мозга так же, как и при остром менингите, используются максимальные дозы препаратов (табл. 10).

Рациональная схема антибиотикотерапии бактериальных осложнений интракраниальной локализации в нейрохирургии предполагает использование комбинированных путей введения препаратов:

1) парентеральный — внутривенный, внутримышечный — с учетом дифференцированного проникновения препаратов через ГЭБ и создания терапевтических концентраций в режиме монотерапии или комбинированной антибиотикотерапии для достижения синергидного взаимодействия;

2) интратекальный — введение в ликвор (эндолюмбальный, интравентрикулярный, введение в дренаж, субокципитальный) с учетом рационального выбора препаратов (аминогликозиды, диоксидин, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин) в целях достижения синергидного взаимодействия с вводимыми парентерально антибиотиками (табл. 11);

3) регионарное введение:

а) длительная внутриартериальная (интракаротидная) инфузия при дренировании поверхностной височной артерии до уровня бифуркации общей сонной артерии и введение препаратов при помощи инфузомата;

б) внутриаортальный метод введения пенициллина, разработанный и применяемый в Центральном военном госпитале им. Н. Бурденко в Москве, который предполагает катетеризацию бедренной артерии через аорту к устью общей сонной артерии под рентгеновским контролем и введение антибиотиков инфузоматом. Регионарный путь не нашел пока широкого распространения из-за технических сложностей, его использование предполагает дополнительное эндолюмбальное введение адекватных антибиотиков.

Выбор антибиотиков для парентерального введения:

1. Бета-лактамные антибиотики.

1.1. Пенициллины. Среди традиционных антибактериальных препаратов, сохранивших свою эффективность до настоящего времени, в эмпирической терапии при черепно-мозговой травме (ввиду значительной антианаэробной активности), по данным В.В. Лебедева и В.В. Крылова (1998), применяют бензилпенициллина натриевую соль в больших дозах — до 42 млн ЕД в сутки (7 млн ЕД через каждые 4 ч).

Использовавшийся ранее препарат первого ряда широкого спектра действия для лечения менингитов — ампициллин — назначают только при избирательной чувствительности, так как большинство современных возбудителей устойчивы к этому антибиотику. Доза ампициллина для взрослых — до 10 г и более, разделенная на 4-6 приемов; для детей — до 150-200 мг/кг, разделенная на 4-6 приемов.

При лечении нозокомиальных менингитов, вызванных новым «проблемным» мультирезистентным возбудителем Acinetobacter baumannii, по данным M.E. Jimenez-Mejias, значительную эффективность показал комбинированный препарат — ампициллин/сульбактам (уназин), который применяют у больных старше 12 лет в дозе 2 г каждые 6 ч (максимальная суточная доза 12 г) в комбинации с интратекальным введением аминогликозидов: нетилмицина — по 15-20 мг/день или амикацина — по 15 мг/день.

1.2. Цефалоспорины III поколения — цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим. Предлагаемые в 1980-х годах эмпирические схемы антибактериальной терапии цефалоспоринами III поколения революционизировали лечение менингитов, в том числе послеоперационных и посттравматических.

По данным J.J. Scheld (1989), при грамотрицательных менингитах излечение с применением цефалоспоринов III поколения достигало 78-94 % по сравнению с уровнем летальности в 40-90 % при использовании стандартных схем «левомицетин + гентамицин». R.G. Finch (1990) показал высокую эффективность цефалоспоринов III поколения при лечении менингитов, вентрикулитов, послеоперационных стафилококковых абсцессов спинного и головного мозга.

Цефалоспорины III поколения создают в ликворе терапевтические концентрации для большинства возбудителей менингитов, за исключением синегнойной палочки, ацинетобактера, энтерококков и листерий. Цефалоспорины III поколения входят в состав препаратов выбора эмпирической схемы комбинированной антибиотикотерапии при госпитальных менингитах: «ЦФ III + аминогликозид» или «ЦФ III + рифампицин ± ванкомицин». Среди цефалоспоринов III поколения цефтриаксон по сравнению с цефотаксимом и цефтазидимом имеет значительные преимущества, обусловленные его фармакокинетическими характеристиками — периодом полувыведения 8 ч у взрослых и 16 ч у новорожденных, «двойным» путем экскреции (почки и печень), значительным, но обратимым связыванием с белками сыворотки крови, что обеспечивает сохранение высоких концентраций цефтриаксона в органах и тканях более 24 ч и возможность введения препарата только 2 раза в сутки при менингите.

1.3. Карбапенемы — меропенем, дорипенем. Представители нового класса бета-лактамных антибиотиков — карбапенемы — обладают самым широким спектром антимикробной активности среди современных антибактериальных средств, охватывающим 98 % бактериальных патогенов человеческого организма, включая все виды клинически значимых анаэробов. Исключение составляет немногочисленная группа аэробов: Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis.

Карбапенемовые антибиотики характеризуются удовлетворительными фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками — проницаемостью через гистогематологические барьеры, включая ГЭБ, значительным уровнем биодоступности в тканях; хорошей переносимостью в больших дозах; обладают выраженной стабильностью к существующим бета-лактамазам и незначительным уровнем развития антибиотикорезистентности.

Для карбапенемов определен выраженный постантибиотический эффект в отношении аэробной грамотрицательной микрофлоры, включая Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Enterococcus faecalis, а также анаэробов Bacteroides fragilis. B отношении метициллинрезистент-ных штаммов Staphylococcus aureus карбапенемы синергидно взаимодействуют в комбинации с ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами; в отношении Pseudomonas aeruginosa — в комбинации с гентамицином или другими аминогликозидами.

Инновационный карбапенем, появившийся на рынке Украины в 2009 г., уже показал превосходные результаты в лечении тяжелых форм инфекционных процессов различной локализации. Основными его преимуществами являются наиболее широкий спектр активности и бактерицидное действие в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных патогенов, стабильность к гидролизу различными β-лактамазами (включая бета-лактамазы расширенного спектра), повышенная активность в отношении неферментирующих бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), благоприятные фармакокинетические параметры и профиль безопасности. Кроме этого, дорипенем имеет низкий потенциал развития резистентности, что позволяет препарату оставаться эффективным длительное время. Благодаря высокой стабильности его можно использовать в качестве длительных инфузий (4 часа) в отношении штаммов с промежуточной резистентностью.

Меропенем — второй антибактериальный препарат группы карбапенемов, разрешенный для применения в клинической практике с 1994 года, в Украине зарегистрирован в 1998 г. В многочисленных контролируемых клинических исследованиях меропенем продемонстрировал высокую эффективность при лечении тяжелых форм инфекционных процессов, включая инфекции интракраниальной локализации. По данным П.В. Марютина, применение меропенема обосновано в нейрохирургии в виде как стартового антибиотика эмпирической схемы, так и целенаправленного препарата в случаях тяжелой политравмы, включавшей ЧМТ. Его применяют при вторичных менингоэнцефалитах и консервативном лечении внутримозговых абс-цессов у взрослых пациентов. Назначение меропенема целесообразно в виде этиотропного препарата целенаправленной терапии при гнойных процессах интракраниальной локализации с учетом приоритетной грамотрицательной госпитальной мультирезистентной микрофлоры — Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, при полиэтиологических инфекционных осложнениях интра- и экстракраниальной локализации, особенно грам-отрицательном сепсисе.

Сообщение сотрудников Института педиатрии РАМН (Г.В. Яцык, 1998) об эффективном использовании препарата в неонатологии у больных с гнойно-септическими процессами, включая менингиты, позволило отказаться от комбинированной антибиотикотерапии в пользу монотерапии меропенемом и значительно расширило клиническое использование антибиотика у новорожденных, так как инструкция по применению меропенема для внутривенного введения рекомендует назначать препарат с 3-месячного возраста. Важным преимуществом меропенема является его большая безопасность по сравнению с имипенемом при использовании в детском возрасте (неонатологии). Основными особенностями имипенема являются:

1. Некоторое токсическое действие на центральную нервную систему (ЦНС) имипенема, связанное с его эпилептогенной активностью, которая потенцирует судорожный синдром. В связи с этим имипенем не показан для лечения менингита и имеет ограниченное применение у больных с ЧМТ.

2. Некоторое нефротоксическое действие циластатина — ингибитора инактивации имипенема в почках.

3. Превосходящая активность в отношении грамположительных бактерий и сниженная (в 5-10 раз) в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

— меропенем — по 1,0-2,0 г 3 раза в сутки (до 6 г/сутки);

— детям старше 28 дней: меропенем — по 60-120 мг/кг в сутки, разделенная на 3 приема;

— детям в возрасте от 3 мес. до 12 лет: меропенем — по 40 мг/кг 3 раза в сутки;

— новорожденным: меропенем — по 15-20 мг/кг в сутки.

2. Антимикробный химиопрепарат — диоксидин, производное ди-N-оксихиноксалина, имеет широкий антимикробный спектр бактерицидного действия, к нему высокочувствительны как аэробы, так и факультативные анаэробы: стафилококки, стрептококки, энтеробактерии, синегнойная палочка. Препарат проявляет выраженную активность в отношении большинства анаэробных бактерий: бактероидов, пептококков. Диоксидин при парентеральном введении проникает через ГЭБ и создает терапевтические концентрации при менингитах, вызванных бактериальными возбудителями, в том числе госпитального происхождения с высоким уровнем резистентности к антибиотикам.

Препарат обладает мутагенными, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами, разрешен для внутривенного введения у взрослых. В 1989 г. МЗ СССР разрешил клиническую апробацию диоксидина у новорожденных по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей антибиотикотерапии гнойно-септических заболеваний, включая менингиты, в комбинации с корректором цитогенетического эффекта — бемитилом.

Н.С. Богомолова обосновала комбинированное применение бета-лактамов и диоксидина, потенцирующего бактерицидный эффект антибиотиков.

Рекомендуемые дозы диоксидина при внутривенном введении (эмпирическая терапия): взрослым — 0,5% раствор 0,6-0,9 г в 2-3 приема; новорожденным по жизненным показаниям при менингите, сепсисе — суточная доза не более 10 мг/кг внутривенно капельно в 2 приема + бемитил в суточной дозе 20 мг/кг в 2 приема внутрь.

3. Фторхинолоны — ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин.

В последние годы достаточно надежными и эффективными зарекомендовали себя новые синтетические антимикробные препараты с принципиально отличным от существующих антибиотиков механизмом антимикробного действия — ингибицией ДНК-гиразы микроб-ной клетки и нарушением биосинтеза ДНК бактерий, оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. Системное использование фторхинолонов обеспечивает высокую антибактериальную активность при тяжелых формах вторичных бактериальных менингитов, вызванных полирезистентными возбудителями нозокомиального происхождения, включая стрептококковые инфекции (при использовании «новых» фторхинолонов — левофлоксацина, гатифлоксацина).

Фторхинолоны применяют для лечения вторичных менингитов при избирательной чувствительности к ним. Их вводят внутривенно в режиме целенаправленной или эмпирической терапии при неэффективности предшествующего антибактериального лечения.

Основные характеристики фторхинолонов:

1. Механизм действия — ингибиция ДНК-гиразы микробной клетки, приводящая к нарушению биосинтеза ДНК бактерий.

2. Широкий антимикробный спектр, включающий грамотрицательные, грамположительные анаэробные и атипичные микроорганизмы.

3. Оптимальные фармакодинамические и фармакокинетические свойства: хорошо проникают в ткани, органы, биологические жидкости, через гистогематологические барьеры, в том числе через ГЭБ; имеют высокую степень биодоступности.

4. Относительно низкая токсичность и хорошая переносимость больными.

5. Системное действие при генерализованных формах инфекций и выраженный постантибиотический эффект.

6. Широкие показания к применению: бактериальные инфекции различной локализации, включая ЦНС.

7. Ограниченное применение в педиатрии (в связи с артротоксичностью, установленной в эксперименте для некоторых видов животных в определенные возрастные периоды).

3.1. Ципрофлоксацин имеет широкий антимикробный спектр, проявляет максимальную активность в отношении псевдомонад, особенно Р.aeruginosa; назначают при менингитах в режиме монотерапии (400 мг 3 раза или 800 мг 2 раза в сутки в/в капельно) или комбинированной антибиотикотерапии: парентеральное введение ципрофлоксацина дополняют интратекальным введением 20 мг амикацина в день .

3.2. Офлоксацин обладает более оптимальными фармакокинетическими характеристиками по сравнению с ципрофлоксацином и биодоступностью на уровне 95-100 %; проявляет более выраженную активность в отношении стафилококков и стрептококков. Назначают в дозе 400 мг 2 раза в сутки .

3.3. Пефлоксацин по сравнению с ципрофлоксацином проявляет большую антистафилококковую активность и меньшую в отношении энтеробактерий, ацинетобактеров, синегнойных палочек. Оказывает пролонгированное действие, обладает биодоступностью на уровне 100 %, быстро проникает в кожу и мышечную ткань, аккумулируется в полинуклеарах и макрофагах, активирует фагоцитоз. Назначают в дозе 400 мг 2-3 раза в сутки или 800 мг 2 раза в сутки.

3.4. Левофлоксацин (лефлоцин + флоксацин) по сравнению с ципрофлоксацином и офлоксацином обладает в 2-4 раза большей активностью относительно грамположительной и грамотрицательной флоры, в 100 раз реже ципрофлоксацина приводит к резистентным мутациям пневмококка . По данным исследования TRUST, за период с 2000 по 2005 г. чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину практически не изменилась (с 0 до 0,5 %). Благодаря повышенной антипневмококковой активности левофлоксацин первым из фторхинолонов был одобрен FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) для лечения пневмоний, вызванных пенициллинорезистентными пневмококками. Левофлоксацин проявляет высокую активность относительно как продуцирующих, так и непродуцирующих β-лактамазы штаммов микроорганизмов. Благодаря длительному периоду полувыведения и выраженному постантибиотическому эффекту возможно назначение препарата 1 раз в сутки. К тому же левофлоксацин в настоящее время признан самым безопасным фторхинолоном (к 2001 году в мире левофлоксацином было пролечено 150 млн человек, ни в одном случае жизнеугрожающих побочных реакций выявлено не было). В США официально одобрено применение коротких высокодозовых курсов лечения левофлоксацином (750 мг 1 раз/сутки на протяжении 5 дней) у людей старше 18 лет с нормальной функцией почек при негоспитальных пневмониях, бактериальных синуситах, осложненных инфекциях мочевыводящих путей и остром пиелонефрите. Установлена высокая активность левофлоксацина в дозе 750 мг при синегнойной инфекции. Назначают в дозе 500 мг 1-2 раза в сутки или 750 мг 1 раз в сутки.

3.5. Гатифлоксацин — «респираторный» + «антианаэробный» фторхинолон IV поколения. Имеет более широкий, чем у фторхинолонов ранних поколений, спектр действия. Обладает повышенной антианаэробной активностью, что позволяет эффективно применять его при тяжелых госпитальных инфекциях. Имеет длительный период полувыведения и выраженный пост-антибиотический эффект. Хорошо проникает практически во все органы и ткани, образуя в них достаточные для бактерицидного действия концентрации, в связи с чем эффективен при лечении инфекций практически любой локализации.

3.6. Моксифлоксацин — фторхинолон IV поколения, обладающий высокой активностью к грамположительным и грамотрицательным аэробным микробам, атипичным микроорганизмам и анаэробам, имеет наиболее сбалансированный антимикробный спектр среди всех антибактериальных препаратов в отношении внебольничных инфекций дыхательных путей, в режиме ступенчатой монотерапии может с успехом применяться для лечения внебольничной пневмонии, осложненной интраабдоминальной инфекции различной локализации, осложненной инфекции кожи и мягких тканей (включая инфицированную диабетическую стопу), воспалительных заболеваний органов малого таза. Моксифлоксацин обладает хорошим профилем безопасности и переносимостью.

Благодаря уникальному механизму бактерицидного действия (воздействие на генетический аппарат микробной клетки) фторхинолоны не вызывают массивного высвобождения бактериальных эндотоксинов, что чрезвычайно важно при лечении генерализованных инфекций, при которых массивное высвобождение эндотоксинов может привести к эндотоксическому шоку.

Использование в педиатрии (нео-натологии). В мире обобщено 2000 наблюдений использования фторхинолонов («терапия отчаяния») при неэффективности предшествующей антибиотикотерапии и избирательной чувствительности к ним с учетом:

а) широкого антимикробного спектра, включающего «проблемные» полирезистентные возбудители;

б) удовлетворительных фармакокинетических характеристик — высокого концентрационного уров-ня и хорошей диффузии в тканях; достижения терапевтической концентрации в ликворе, составляющей 60 % от концентрации в сыворотке;

в) хорошей переносимости и низкой частоты нежелательных реакций.

4. Метронидазол — высокоэффективный противоаэробный химиопрепарат, обладает оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, хорошо проникает в ткани, органы, через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций в ликворе для большинства анаэробных возбудителей (Bacteroides spp., B.fragilis, Clostridium sрр., Clostridium difficile, Рерtococcus sрр.).

5. Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин). В связи с драматическим ростом стафилококковых и стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными к бета-лактамам, макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам возбудителями (метициллинрезистент-ными штаммами Staphylococcus aureus и коагулазоотрицательными штаммами Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, S.agalactiae; пенициллинрезистентными стрептококками S.pneumoniae, Streptococcus viridans; полирезистентными штаммами Enterococcus faecalis и Е.faecium), возникла острая потребность в применении гликопептидов, высокоактивных в отношении грамположительных «проблемных» микро-организмов.

Механизм действия гликопептидов отличается от других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий.

Согласно последним данным, гликопептиды в больших дозах проникают через ГЭБ и достигают терапевтических концентраций при менингите, поэтому показаны для целенаправленной терапии интра-краниальных осложнений, вызванных «проблемными» грамположительными возбудителями , и входят в эмпирическую схему комбинированной антибиотикотерапии нозокомиальных менингитов «цефтазидим + ванкомицин».

Рациональный выбор препаратов для введения в ликвор — интратекально (интравентрикулярно, эндолюмбально, субокципитально, введение в дренаж).

Интратекально вводят только определенные антимикробные препараты, оказывающие местное действие, — аминогликозиды, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин), пенициллина натриевую соль, диоксидин. Введение антибиотиков в «обход» ГЭБ является высокоэффективным дополнением парентерального применения препаратов и возможностью достижения синергидного взаимодействия оптимальных сочетаний антибиотиков, вводимых комбинированными путями.

6. Аминогликозиды (при парентеральном введении создают субтерапевтические концентрации при менингитах). Препараты аминогликозидной группы синергидно взаимодействуют с вводимыми парентерально бета-лактамами. При интратекальном введении амино-гликозидов возможен феномен «дезактивации» при кислом значении рН ликвора 6,5-7,0.

1) гентамицин — по 5-10 мг/день взрослым ;

2) амикацин — по 20-30 мг/день ;

3) нетилмицин — по 15-20 мг 1 раз в день ;

4) стрептомицина хлоркальциевый комплекс — в случае лабораторного подтверждения чувствительности выделенной микрофлоры эндолюмбально вводят 0,075-0,15 г взрослым; детям до 3 лет — 0,01-0,015 г; от 3 до 7 лет — 0,015-0,025 г, от 7 до 14 лет — 0,03-0,05 г .
Диоксидин (эмпирически) вводят эндолюмбально до 10 мл 0,5% раствора или 2-3 мл 1% раствора.

Ванкомицин вводят интратекально: детям — по 5-10 мг/сутки, взрослым — по 10-20 мг каждый день или 5-10 мг через 48-72 ч.

Полимиксин В сульфат вводят в спинномозговой канал только с маркировкой «препарат для инъекций», разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида: взрослым — по 5 мг (50 000 ЕД/сутки в объеме 1-2 мл); новорожденным и детям в возрасте до 12 лет — от 1 мг до 2-3 мг в сутки.

Бензилпенициллина натриевую соль вводят эндолюмбально по 50 000-200 000 ЕД в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Таким образом, эффективность лечения нозокомиального менингита зависит от рационального выбора эмпирического и этиотропного препарата (после определения вида возбудителя и его антибиотикочувствительности по данным бактериологического исследования) с учетом оптимальных фармакокинетических характеристик — проникновения через ГЭБ и достижения терапевтической концентрации, рационального использования комбинированных путей введения антибактериальных препаратов (парентерального, интра-текального в обход ГЭБ, внутриартериального), а также адекватной дозы, максимально допустимой на фоне кортикостероидной терапии, необходимых кратности введения для поддержания постоянного уровня антибиотика и продолжительности курса лечения.

Список литературы

Список литературы находится в редакции

Гематоэнцефалический барьер – это своего рода преграда, которая препятствует прониканию из крови в ткань мозга токсических веществ, микроорганизмов, а также антибиотиков.
Мозговой барьер – это фильтр, сквозь который из артерии в мозг попадают полезные вещества, а в венозное русло выводятся различные отработанные продукты. Барьер на пути к мозгу является механизмом, защищающим ткани от посторонних элементов и регулирующим неизменность состава межклеточной жидкости.

Общая информация о гематоэнцефалическом барьере

Естественный заслон способствует защите ткани мозга от всевозможных инородных тел и ядовитых шлаков, которые проникли в кровь или образовались непосредственно в организме. Преграда задерживает компоненты, которые могут навредить очень чувствительным клеткам головного, а также спинного мозга.
Функция ГЭБ – это установить некий щит, способствующий избирательной пропускаемости.

Естественный барьер на пути к тканям мозга пропускает одни вещества и является непроницаемым для иных. Правда, непроницаемость данной преграды относительна и зависит от здоровья человека, от длительности пребывания и концентрации различных веществ в его крови, от всякого рода внешних причин. Сам барьер состоит из различных анатомических компонентов. А они не только оберегают мозг, но и следят за его питанием, обеспечивают жизнедеятельность, выводят отработанные продукты.

ГЭБ является механизмом, который налаживает попадание имеющихся в крови полезных компонентов в спинномозговую жидкость и нервную ткань. Это не какая-то совокупность органов, а функциональная концепция. Большинство полезных веществ поступает в ткани мозга не через ликворные маршруты, а благодаря капиллярам.

Физиология — как работает ГЭБ

Мозговой барьер – это не отдельный орган тела, а совокупность различных анатомических составляющих. Эти составляющие исполняют роль преграды и обладают другими полезными свойствами. Мозговые капилляры – первые компоненты, входящие в структуру этого своеобразного преграждения.
Главная задача мозговых капилляров – это доставка крови непосредственно к мозгу человека. Через стенки клеток в мозг проникает всё необходимое питание, а продукты обмена, наоборот, выводятся. Процесс этот происходит непрерывно. Но только не все вещества, находящиеся в крови, могут проникнуть сквозь эти стенки.

Мозговые капилляры – это своего рода первоначальная оборонительная линия. Для некоторых веществ она проходима, а для остальных – полупроницаема или совершенно непроходима. Структура капилляров, точнее, их внутренней прослойки такова, что разнообразные компоненты перемещаются из крови в ликвор сквозь щёлочки между клетками, а также сквозь тончайшие зоны этих клеток.
Причём стенки капилляров не обладают такими порами, как клетки иных органов. Эти элементы попросту нагромождаются друг на дружку. Места стыковок между ними заслонены специальными пластинами. Щёлочки между клетками слишком узенькие. Передвижение жидкости из капилляров в нервную ткань происходит сквозь их стенки.

Структура клеток капилляров имеет некоторые особенности. Клетки состоят из набора митохондрий, а это является признаком о происходящих в них энергетических процессах. В капиллярных клетках слишком мало вакуолей, в особенности в прилегающей к просвету капилляра стороне. Но на рубеже с нервной материей их количество намного выше. А это свидетельствует о том, что пропускаемость капилляра по направлению из кровеносной системы к тканям мозга намного ниже, чем в противоположной направленности.

Важную роль в реализации преграждающей задачи капилляров играет находящаяся под покровом эндотелиальных элементов очень стойкая мембрана с прослойкой гликокаликса. А составляющие эту прослойку компоненты создают своего рода сеть, которая является ещё одним преграждением для молекул разных компонентов. Капилляры мозга имеют ферменты, которые снижают активность некоторых химических компонентов, перемещающихся из крови в ткань человеческого мозга.
Но одних капилляров мало для осуществления заградительной задачи. Вторая черта преграждений располагается между капиллярами и нейронами. В этом месте природой создано переплетение астроцитов с их отростками и образование ещё одного защитного слоя – нейроглии.

Покрывается почти весь поверхностный слой мозговых капилляров благодаря присосковым ножкам астроцитов. Они также могут расширять просвет капилляра, или, наоборот, его уменьшать. С их помощью происходит питание нейронов. Присосковые ножки вытягивают из крови нужные нейронам питательные компоненты, а обратно выводят отработанные продукты.
Но естественная преграда состоит не только лишь из нейроглии. Препятствующими свойствами характеризуются обволакивающие мозг мягкие оболочки, а также сосудистые переплетения его боковых желудочков. Пропускаемость сосудистых переплетений, вернее, их капилляров, намного выше, чем мозговых капилляров. А щели между их клетками гораздо шире, но они замкнуты очень прочными контактами. Именно здесь и находится третья ступень ГЭБ.

Мозговой заслон не только бережёт мозг от посторонних и ядовитых компонентов, имеющихся в крови, но и стабилизирует состав питательной среды, в которой находятся нервные клетки.

Нужные для жизнедеятельности компоненты мозг получает благодаря присосковым ножкам клеток, а также через ликвор. В мозге имеются внеклеточные участки. А на дне микробороздок мозга есть мельчайшие проходы, которые открываются в межклеточные участки. Благодаря ним питательная жидкость прмщатся в мозг и служит питанием для нейронов.

Есть 2 способа питания мозга:
благодаря спинномозговой жидкости;
сквозь капиллярные стенки.

У здорового человека основным путём попадания компонентов в нервные ткани является гематогенный, а ликворный маршрут – дополнительный. Каким компонентам перемещаться в мозг, а каким нет, решает ГЭБ.

Проницаемость барьера

Мозговая преграда не только останавливает и не допускает к мозгу некоторые вещества, имеющиеся в крови, но и доставляет нужные для метаболизма нервной ткани компоненты. Гидрофобные компоненты, а также пептиды перемещаются в ткани мозга сквозь каналы мембраны клеток, с помощью различных транспортных систем или диффузии.

Существуют такие способы перемещения через ГЭБ:

Межклеточный. Суть системы: питательные продукты передвигаются в мозг сквозь стенки клеток.
Благодаря каналам. В мембране клеток имеются щели – аквапоры. Через них происходит попадание воды. Для глицерина на поверхности мембран клеток также имеются специальные проходы – акваглицеропорины.
Диффузия. Передвижение компонентов может происходить сквозь клеточные мембраны и сквозь межклеточные контакты. Чем липофильнее и меньше проходящее вещество, тем проще оно диффундирует сквозь мембрану клеток.
Диффузия (облегчённая). Многие полезные для мозга компоненты (различные аминокислоты) слишком большие, чтобы пройти сквозь клеточную мембрану. Для них на поверхности клеток существуют специальные транспортёры, а также белковые молекулы.
Активные транспортёры. Перенос различных веществ требует расходов клеточной энергии и осуществляется благодаря активным транспортёрам.
Везикулярный. Происходит связывание полезных для мозга компонентов, перемещение их во внеклеточные участки и высвобождение связанных элементов.

ГЭБ есть во многих участках мозга. Но в шести анатомических образованиях его нет. Отсутствует барьер на дне 4 желудочка, в шишковидном теле, в нейрогипофизе, в прикреплённой пластинке мозга, в субфорникальном и субкомиссуральном органах.
Проницаемость естественного барьера обуславливается состоянием здоровья человека, а также содержанием в крови гормонов. Болезненное состояние приводит к повышению проницаемости.

Повреждения барьерного щита бывают при таких болезнях:

бактериальная инфекция ЦНС;
вирусы;
опухоли мозга;
сахарный диабет.

Таким образом, у здорового человека мозговой щит работает отлично и служит преградой для прохождения разнообразных компонентов в мозг. Происходит это благодаря капиллярам мозга. Их клетки не имеют пор. Кроме того, роль дополнительной липидной преграды играют и астроглии. Сквозь естественную преграду плохо проходят полярные образования. Но липофильные молекулы проходят к мозгу очень просто. Заслон преодолевается в основном благодаря диффузии или активному передвижению. В организме есть участки мозга, в которых барьер не действует (задняя стенка гипофиза, эпифиз). Если человек болеет, то проходимость становится выше.

Использование ГЭБ в фармакологии

Мозговой барьер избирательно проходим для различных лекарственных средств. Для того чтобы излечить заболевания мозга лекарства должны проникнуть в его ткани. А это не всегда возможно. Но во время воспалительных заболеваний мозга проницаемость барьера несколько повышается, в результате чего сквозь него проходят лекарства, которые при нормальном состоянии не преодолели бы это препятствие.
При воспалительных процессах важно преодолеть преграждающий заслон. Ведь нужно добиться проникновения лекарств в мозг. Но при искусственном преодолении естественного препятствия в мозг порой перемещаются не только лекарства, но и вредные шлаки.

В медицинской практике самым эффективным методом лечения мозга является ввод лекарства в желудочки мозга, другими словами, в обход барьера.

Лекарства, которые плохо проникают сквозь мозговой барьер, могут вводиться под оболочки мозга. Таким образом лечится менингит, а также воспаление мозга.
Медикаменты разрабатываются с учётом проходимости мозгового барьера.

Синтетические анальгетики, имеющие в своём составе морфин, наоборот, обязаны лишь избавлять человека от боли, но не проходить ГЭБ. Существуют антибиотики, лечащие воспалительные процессы, которые отлично проходят мозговой барьер. К ним относятся: «Нифурател», «Макмирор», «Бимарал», «Метоклопрамид». Хорошо проходят барьер медикаменты: «Мотилиум», «Мотилак». Наилучшая степень прохождения мозгового барьера у «Ампицилина» и «Цефазолина». Способность проникать сквозь ГЭБ у жирорастворимых соединений намного выше, чем у водорастворимых веществ.

ГЭБ - это гематоэнцефалический полупроницаемый барьер, находящийся между кровью и нервной тканью организма. Он препятствует проникновению в ЦНС инфекций, перекрывает доступ к мозгу крупных, полярных молекул, болезнетворных микроорганизмов, и др. Физиологи и фармацевты обозначают этот барьер аббревиатурой ГЭБ.

При снижении иммунитета, когда организм ослаблен, его проницаемость повышается. Например, возбудитель менингита - менингококк, попадая в организм, закрепляется в верхних дыхательных путях. Развиваясь, он вызывает симптомы назофарингита (насморк). Но при ослабленном иммунитете возбудитель проникает через ГЭБ, поражает оболочки головного мозга, начинает развиваться менингит.

Помимо менингококка существует множество иных разнообразных возбудителей, способных проникать через этот барьер, поражая ЦНС. Также есть и лекарственные препараты, преодолевающие гэб, антибиотики, проникающие через гэб, подавляющие активность возбудителей.

Механизмы проникновения через ГЭБ

Существует два основных пути преодоления гематоэнцефалического барьера:

Гематогенный (основной) - когда вещества проникают с кровью через стенки капилляра;
- Ликворный (дополнительный) - когда вещества проникают с помощью цереброспинальной жидкости. В этом случае он служит промежуточным звеном между кровью и нервной (глиальной) клеткой.

Через Гэб легче всего проникают молекулы небольшого размера, в частности, кислород. Либо молекулы, которые легко растворяются в липидных компонентах мембран, находящихся в глиальных клетках. Например, молекулы спирта этанола.

Используя высокоспециализированные механизмы для преодоления ГЭБ, через него проникают различные вирусы, бактерии, грибки. Например, возбудители герпеса попадают в ЦНС через нервные клетки ослабленного организма.

Традиционная медицина, фармакология, используют преимущества ГЭБ. С учетом проницаемости барьера разрабатывают эффективные лекарственные препараты. Например, фармакологическая промышленность выпускает синтетические обезболивающие на основе морфина. Однако в отличие от морфина - чистого вещества, препараты на его основе не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер. Поэтому такое лекарство эффективно избавит от боли, но не сделает пациента морфиновым наркоманом.

Большинство антибиотиков обладает проникающей способностью. Эти препараты незаменимы при лечении пациентов, когда инфекция преодолела барьер. Поэтому так важно использовать эти препараты для эффективного лечения. Однако их передозировка может привести к серьезным негативным последствиям - параличам и гибели нервов. Поэтому самолечение антибиотиками недопустимо.

Антибиотики проникающие через гэб

Гематоэнцефалический барьер обладает избирательной проницаемостью для тех или иных биологически активных веществ. В частности некоторые из них, например, катехоламины, практически лишены такой возможности. Хотя все же существуют небольшие участки по соседству с гипофизом, эпифизом и несколькими участками гипоталамуса, где эти вещества могут преодолеть барьер.

При назначении лечения учитывается проницаемость гематоэнцефалического барьера. Например, практическая гастроэнтерология учитывает этот фактор для оценки интенсивности побочных эффектов на органы пищеварения при применении определенных препаратов. В данном случае предпочтение отдается лекарствам, хуже преодолевающим гематоэнцефалический барьер.

Если говорить про антибиотики, проникающие через гэб, нужно упомянуть Нифурател. Этот антибиотик известен под торговой маркой Макмирор. Хорошо преодолевают барьер прокинетики 1 поколения: Церукал, Реглан, где действующим веществом является метоклопрамид, а также Бимарал, где активным веществом является Бромоприд.

Проникает через барьер и последующие поколения прокинетиков, например: Мотилиум, Мотилак, где активным веществом является Домперидон. А вот Ганатон и Итомед (действующее вещество Итоприд) уже хуже проникают через ГЭБ.

Но наибольшая степень проницаемости отмечена у антибиотиков: Цефазолина и Ампициллина.
Нужно также отметить, что проницаемость разных веществ через ГЭБ сильно различается. Например, жирорастворимые, средства обычно легче преодолевают его, чем водорастворимые.

Хорошо приникают через барьер такие соединения, как кислород, углекислый газ и никотин, а также этиловый спирт, героин и жирорастворимые антибиотики, например, Хлорамфеникол и др.

Какие антибиотики не проникают через ГЭБ?

Многие лекарственные препараты не обладают способностью преодолевать барьер, либо она сильно затруднена. В частности, к таким веществам относят амоксициллин. Этот антибиотик является активным веществом в таких препаратах, как Амоксициллин, Амоксисар, Амоксициллин Ватхэм, Амоксициллин натрия стерильный.

Известен он также под такими торговыми марками, как: Амоксициллин ДС, Амоксициллин Сандоз, Амоксициллина тригидрат, Данемокс, Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил, Экобол и др. Небольшая степень проницаемости у гентамицина, меропенема, цефотаксима и цефтриаксона.

В заключение необходимо отметить, что оценивать степень проникновения антибиотиков через
ГЭБ нужно не только по абсолютной концентрации назначаемых препаратов. Увеличить их проницаемость можно при совместном введении антибиотика и комплекса средств, который состоит из 1% раствора фуросемида, лидазы и БЛОК.

И, наоборот, совместное введение антибиотика с 40% раствора глюкозы, либо 25% раствора сернокислой магнезии понижает коэффициент проницаемости для всех известных антибиотиков. Имейте это в виду.

При снижении иммунитета, когда ослаблен, его проницаемость повышается. Например, возбудитель менингита - менингококк, попадая в , закрепляется в верхних дыхательных путях. Развиваясь, он вызывает симптомы назофарингита (). Но при ослабленном иммунитете возбудитель проникает через ГЭБ, поражает оболочки головного мозга, начинает развиваться менингит.

Механизмы проникновения через ГЭБ

Существует два основных пути преодоления гематоэнцефалического барьера:

Антибиотики проникающие через гэб

Какие антибиотики не проникают через ГЭБ?

Лекарства, из имеющих описание в настоящем справочнике, проникающие через гематоэнцефалический барьер: антимикробное средство (антибиотик) нифурател (торговое наименование лекарства Макмирор) и целый ряд других.

Не проникают: антибактериальное средство (антибиотик) амоксициллин (торговые наименования: Амоксисар, Амоксициллин, Амоксициллин в капсулах 0,25 г, Амоксициллин Ватхэм, Амоксициллин ДС, Амоксициллин натрия стерильный, Амоксициллин Сандоз, Амоксициллин-ратиофарм, Амоксициллин-ратиофарм 250 ТС, Амоксициллина порошок для суспензии 5 г, Амоксициллина таблетки, Амоксициллина тригидрат, Амоксициллина тригидрат (Пуримокс), Амосин Гоноформ, Грамокс-Д, Грюнамокс, Данемокс, Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил, Экобол) и другие.

При раздражении нервной клеткиувеличивается проницаемость клеточной мембраны, в результате чего ионы натрия начинают проникать внутрь волокна. Поступление положительно заряженных ионов натрия снижает электроотрицательность навнутренней стороне мембраны,разность потенциалов на мембране уменьшается. Снижение мембранного потенциала покоя называется деполяризацией мембраны. Если раздражение достаточно сильное, то изменение мембранного потенциаладостигает пороговой величины, так называемого критического уровня деполяризации, в результате чего возникает потенциал действия. Развитие потенциала действия обусловлено ионными токами. В момент, когда регистрируется пик потенциала действия, происходит лавинообразное вхождение ионов натрия через натриевые каналы мембранывнутрь нервного волокна. Поэтому внутренняя сторона мембраны временно заряжается положительно. Почти одновременно начинается медленное увеличение проницаемости для ионов калия, выходящих из клетки.Высокая натриевая проницаемость очень кратковременна - она длится всего доли миллисекунд, после чего ворота натриевых каналов закрываются. К этому моменту достигает большой величины калиевая проницаемость. Ионы калия устремляются наружу.В процессе восстановления после потенциала действия работа натрий-калиевого насоса обеспечивает «откачку» ионов натрия наружу и ""накачивание"" ионов калия внутрь, т.е. возвращение к исходной асимметрии их концентраций по обе стороны мембраны, что приводитк восстановлению исходного уровня поляризации мембраны (потенциала покоя).При действии раздражителя на нерв соблюдается так называемыйзакон "все-или- ничего": или потенциал действия невозникает вовсе - реакция "ничего" (если раздражение подпороговое), или развивается максимальная для данныхусловий амплитуда потенциала - реакция «Все» (если раздражение надпороговое).Во время развития потенциала действия мембрана полностью теряет возбудимость, т. е. никакое раздражение в этот период не. может вызвать развитие нового потенциала действия. Это состояние полной невозбудимости называется абсолютной реф-рактерностью. Как указано выше, развитие потенциала действия связано с повышением проницаемости мембраныдля ионов натрия. В период развития потенциала действия мембрана на короткое время инактивируется, т. е. утрачивает способность отвечать на какие-либо воздействия новым повышением натриевой проницаемости. Инактивация мембраны исключает возможность повторного развития потенциала действия. Вслед за периодом абсолютной рефрактерности следует период относительной рефрактерно с т и, когда возбудимое образование способно отвечать возбуждением (развитием потенциала действия) только на очень сильные раздражения. Постепенно возбудимость восстанавливается до нормального уровня. Свойство рефрактерное™ обеспечивает, в частности, одностороннее проведениеимпульса по нервному волокну. Длительность периода рефрактерности определяет важную характеристику возбудимого образования (нервного волокна, нервных и мышечных клеток) - лабильность (Н. Е. Введенский). Лабильность возбудимого образования можно охарактеризовать максимальным числом импульсов (потенциалов действия), которое оно способно воспроизвести в 1 с. Чем короче период рефрактерности, тем выше лабильность.

9. А. Нейромедиаторы и нейрогормоны Нервные клетки управляют функциями организма с помощью химических сигнальных веществ, нейромедиаторов и нейрогормонов. Нейромедиаторы - короткоживущие вещества локального действия; они выделяются в синаптическую щель и передают сигнал соседним клеткам. Нейрогормоны - долгоживущие вещества дальнего действия, поступающие в кровь. Однако граница между двумя группами достаточно условная, поскольку большинство медиаторов одновременно действует как гормоны. Сигнальные вещества - нейромедиаторы (или нейромодуляторы) должны удовлетворять ряду критериев. Прежде всего они должны продуцироваться нейронами и храниться в синапсах; при поступлении нервного импульса они должны выделяться в синаптическую щель, избирательно связываться со специфическим рецептором на постсинаптической мембране другого нейрона или мышечной клетки, стимулируя эти клетки к выполнению ими своих специфических функций. Б. Химическое строение По химическим свойствам нейромедиаторы подразделяются на несколько групп. В таблице на схеме приведены наиболее важные представители нейромедиаторов - более чем 50 соединений. Наиболее известным и часто встречающимся нейромедиатором является ацетилхолин, сложный эфир холина и уксусной кислоты. К нейромедиаторам относятся некоторые аминокислоты, а также биогенные амины, образующиеся при декарбоксилировании аминокислот (см. рис. 183). Известные нейромедиаторы пуринового ряда - производные аденина. Самую большую группу образуют пептиды и белки. Небольшие пептиды часто несут на N-конце остаток глутаминовой кислоты в виде циклического пироглутамата (5-оксопролин; однобуквенный код:

10. Аминокислоты играют важную роль в метаболизме и функционировании ЦНС. Это объясняется не только исключительной ролью аминокислот как источников синтеза большого числа биологически важных соединений, таких как белки, пептиды, некоторые липиды, ряд гормонов, витаминов, биологически активных аминов. Аминокислоты и их дериваты участвуют в синаптической передаче, в осуществлении межнейрональных связей в качестве нейротрансмитеров и нейромодуляторов. Существенной является также их энергетическая значимость ибо аминокислоты глутаминовой группы непосредственно связаны с циклом трикарбоновых кислот. Обобщая данные об обмене свободных аминокислот в головном мозге, можно сделать следующие выводы:
1. Большая способность нервной ткани поддерживать относительное постоянство уровней аминокислот.
2. Содержание свободных аминокислот в головном мозге в 8 – 10 раз выше, чем в плазме крови.
3. Существование высокого концентрационного градиента аминокислот между кровью и мозгом за счет избирательного активного переноса через ГЭБ.
4. Высокое содержание глутамата, глутамина, аспарагиновой, N-ацетиласпарагиновой кислот и ГАМК. Они составляют 75 % пула свободных аминокислот головного мозга.
5. Выраженная региональность содержания аминокислот в различных отделах мозга.
6. Существование компартментализированных фондов аминокислот в различных субклеточных структурах нервных клеток.
7. Ароматические аминокислоты имеют особое значение как предшественники катехоламинов и серотонина.

12. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА НЕРВНОЙ ТКАНИ Дыхание На долю головного мозга приходится 2–3% от массы тела. В то же время потребление кислорода головным мозгом в состоянии физического покоя достигает 20–25% от общего потребления его всем организмом, а у детей в возрасте до 4 лет мозг потребляет даже 50% кислорода, утилизируемого всем организмом. О размерах потребления головным мозгом из крови различных веществ, в том числе кислорода, можно судить по артериовенозной разнице. Установлено, что во время прохождения через мозг кровь теряет около 8 об.% кислорода. В 1 мин на 100 г мозговой ткани приходится 53–54 мл крови. Следовательно, 100 г мозга потребляет в 1 мин 3,7 мл кислорода, а весь головной мозг (1500 г) – 55,5 мл кислорода. Газообмен мозга значительно выше, чем газообмен других тканей, в частности он превышает газообмен мышечной ткани почти в 20 раз. Интенсивность дыхания для различных областей головного мозга неодинакова. Например, интенсивность дыхания белого вещества в 2 раза ниже, чем серого (правда, в белом веществе меньше клеток). Особенно интенсивно расходуют кислород клетки коры мозга и мозжечка. Поглощение кислорода головным мозгом значительно меньше при наркозе. Напротив, интенсивность дыхания мозга возрастает при увеличении функциональной активности.