Антиноцицептивной системой называются. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы. Организм человека имеет три системы подавления боли: каждая из них направлена на предотвращение достижения нервных импульсов высших отделов мозга путем блокирования их на ур

ния репродуктивного потенциала (обзор литературы)// Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Том 25, № 4, Выпуск 2. - С.9-14.

9. Баранов А.А., Шарков С.М., Яцык С.П. Репродуктивное здоровье детей Российской Федерации: проблемы и пути их решения // Рос. педиатр. журнал. - 2010. - №1. - С. 4-7.

10. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. - М.: Изд-во журнала Status Praesens, 2011.-С 34-37.

11. Зоркин С. Н., Катосова Л.К., Музыченко З.Н.. Лечение инфекции мочевыводящих путей у детей // Медицинский совет. - 2009 - №4- C.45-49.

12. Raz R. Urinary tract infections in children - present and future // Harefuah. - 2003 .- Vol. 142, № 4.- P.269 - 271.

13. Wald E.R. Urinary tract infections in infants and children: a comprehensive overview// Curr. Opin. Pediatr. - 2004. - Vol. 16, № 1.- P.85 - 88.

14. Чеботарева Ю.Ю. Клинические особенности синдрома формирующихся поликистозных яичников // Медицинский вестник Юга России. - 2011 - №2. - С. 109-113.

15. Чеботарева Ю.Ю. Механизмы формирования синдрома поликистозных яичников в периоде полового созревания, клиническое течение, профилактика и лечение //Международный эндокринологический журнал. - 2011. - №6 (38). -С.105-115

16. Маковецкая Г.А. К вопросу о хронических болезнях почек у детей // Педиатрия. - 2008. - №3. - С. 134-136.

17. Лощенко М.А., Учакина Р.В., Козлов В.К. Структура соматической патологии подростков с хроническими заболеваниями почек // Якутский медицинский журнал. - 2012. -№ 4 (40). - С. 7-9.

18. Кривоносова Е.П., Летифов Г.М. Характер адаптационных реакций организма и физико-химические свойства мочи при пиелонефрите у детей// Педиатрия. - 2010. - Т.89, №6. -С.159-160.

19. Хорунжий Г.В., Летифов Г.М., Кривоносова Е.П. Роль процессов свободно-радикального окисления и антиоксидант-ной защиты в оценке адаптационных реакций организма при пиелонефрите у детей// Электронный журнал «Современные проблемы науки и образования». - 2012. - №4. URL: http: //www.science-education.ru (Дата обращения: 27.12.2013)

20. Fructuoso M., Castro R., Oliveira L.,Prata C., Morgado T. Quality of Life in Chronic Kidney Disease // Nefrologia. - 2011. - Vol. 31, № 1. - P. 91-96.

21. Тимофеева Е.П. Репродуктивное здоровье подростков с вторичным хроническим пиелонефритом// Вестник Новосибирского государственного университета. - 2012. - том 10, №2.- С.192-197.

22. Quamme GA. Control of magnesium transport in the thick ascending limb //Am J Physiol. -1989. - V. 256. - P. F197_F210

23. Quamme GA, De Rouffignac C. Renal magnesium handling. In: Seldin DW, Giebisch G, eds. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, Third Edition. - New York: Raven Press, 2000. -375 p.

24. Zaloga GP, Chernow B, Pock A et al. Hypomagnesemia is common complication of aminoglycoside therapy //Surg GynecObstet -1984. - V. 158(6). - P. 561-565

25. Гаркави Л.Х., Е.Б. Квакина, Т.С. Кузьменко. Антистрессор-ные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации - М.: «ИМЕДИС», 1998. - 656 с.

26. Покровский В.М., Коротько Г.Ф., Кобрин В.И. и др. Физиология человека: Учебник/ В двух томах. Т.1/ Под редакцией Покровского В.М., Коротько Г.Ф.- М.: Медицина, 2001. - 448 с.

27. Вейн А.М., Соловьева А.Д., Колосова О.А. Вегетососудистая дистония. - М.: Медицина, 1981. - 318 с.

28. Вейн А.М. Заболевания вегетативной нервной системы. -М.: Медицина, 1991. - С. 40-41..

ПОСТУПИЛА 07.01.2014

УДК 616-009.77

В.Г. Овсянников, А.Е. Бойченко, В.В. Алексеев, А.В. Каплиев, Н.С. Алексеева,

И.М. Котиева, А.Е. Шумарин

АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА

Ростовский государственный медицинский университет Кафедра патологической физиологии Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: [email protected]

Известно, что до тех пор, пока антиноцицептивная система функционирует в достаточной мере, боль может не развиваться даже при наличии повреждения. Один из важнейших механизмов антиноцицепции - гуморальный, т.е. образование веществ, блокирующих передачу болевых импульсов и, таким образом, формирование болевого ощущения. К гуморальными механизмам обезболивания относятся - опиоидные, моноаминергические (норадреналин, дофамин, серотонин), холин- и ГАМК-ергические, канабиноидные и орексиновые системы. Поступление болевых импульсов по болевым путям стимулирует образование и выделение многих химических веществ, при действии которых и формируется эффект обезболивания на различных уровнях болевой системы.

Ключевые слова: антиноцицептивная система, обезболивание, боль, гуморальные механизмы.

V.G. Ovsyannikov, A.E. Boychenko, V.V. Alekseev, A.V. Kapliev, N.S. Alekseeva,

I.M. Kotieva, A.E. Shumarin

ANTINOCICEPTIVE SYSTEM

Rostov State Medical University Department of pathological physiology Russia, 344022, Rostov on Don, Nakhichevansky str., 29. E-mail: [email protected]

It is known that as long as antinociceptive system functions adequately pain can develop as a component of different injuries. One of the most important mechanisms of antinociception - humoral that means production of substances that block pain transmission and formation of pain feeling. Humoral mechanism includes: opioid, monoaminergic (norepinephrine, dopamine, serotonin), cholinergic, GABAergic, cannabinoid and orexin systems. Inflow of pain impulses induces production and excretion of different chemical substances which forms analgesia in different levels of pain system.

Key words: antinociceptive system, analgesia, pain, humoral mechanisms.

Хорошо известно, что регуляция различных функций в организме осуществляется системами, обладающими противоположными эффектами, благодаря чему и возможно поддержание функции на определенном уровне. Так, регуляция уровня сахара обеспечивается взаимодействием между эффектами инсулина и контринсулярными гормонами, уровень кальция и фосфора - влиянием кальцитонина и паратгормона, поддержание крови в жидком состоянии - свертывающей и противосвертывающей системами и т.д. Под общефилософскую категорию двуединства объективно подпадает ощущение боли, являющееся результатом взаимодействия больформирующих и больлимитирующих механизмов.

Обращая внимание на исключительно большую роль антиноцицептивной системы в формировании болевого ощущения, можно сделать заключение, что до тех пор, пока антиноцицептивная система функционирует в достаточной мере, боль может не развиваться даже при наличии повреждения. Существует мнение, что возникновение боли обусловлено недостаточностью антиноци-цептивной системы .

Активация противоболевой системы происходит под влиянием болевых импульсов и это объясняет, почему и само возникновение боли является и причиной ее нивелирования и исчезновения .

По мнению Л.В. Калюжного и Е.В.Голанова , возникновение боли или, наоборот, включение антиноцицеп-тивной системы определяется не характером действующего на организм раздражителя, а его биологической значимостью. Следовательно, если антиноцицептивная система находится в состоянии постоянной активации, боль у человека и животного на неопасное воздействие факторов внешней и внутренней среды не возникает. В процессе эволюции животного мира для выживания организма сформировались механизмы, обеспечивающие возникновение боли только на опасный (т.е. биологически чрезмерный для организма) раздражитель.

Те же авторы, анализируя последовательность формирования антиноцицептивной системы, приходят к выводу, что в филогенезе контроль болевой чувствительности начал осуществляться, прежде всего, гуморальными факторами, особенно опиатами, нервные же механизмы регуляции боли появились на поздних этапах эволюции. Система «центральное серое околоводопроводное вещество - ядро шва» предопределила создание на уровне бульбарно-мезэнцефалического отдела самостоятельного механизма контроля болевой чувствительности с помощью серотонина и катехоламинов, а с развитием эмоций появился гипоталамический уровень контроля болевой чувствительности . Развитие коры головного мозга способствовало формированию коркового уровня контроля болевой чувствительности, необходимого для условно-рефлекторной и поведенческой деятельности человека.

В настоящее время можно выделить три важнейших механизма антиноцицепции:

1. Поступление афферентной информации в задние рога спинного мозга по толстым миелинизированным волокнам от тактильных, температурных и рецепторов глубокой чувствительности.

2. Нисходящие тормозные влияния из центральной нервной системы (ЦНС) на уровне задних рогов спинного мозга (энкефалин -, серотони -, адренергические).

3. Гуморальные механизмы антиноцицепции (образование веществ, блокирующих передачу болевых импульсов и, таким образом, формирование болевого ощущения).

Антиноцицептивная система имеет свое морфологическое строение, физиологические и биохимические (гуморальные) механизмы контроля. Для нормального ее функционирования необходим постоянный приток афферентной информации, при ее дефиците функция антиноцицептивной системы снижается. Антиноцицеп-тивная система формируется на различных уровнях ЦНС и представлена сегментарным и центральным уровнями

контроля, а также гуморальными механизмами - опиоид-ной, моноаминергической (норадреналин, дофамин, се-ротонин), холин- и ГАМК-ергическими, канабиноидной и орексиновой системам).

Согласно современным данным, химические вещества участвуют в модуляции боли на уровне рецепторов, проведения импульсов в ЦНС и нисходящего контроля интенсивности боли.

Данная статья посвящена гуморальным механизмам антиноцицепции.

Опиатные механизмы обезболивания

Впервые в 1973 году было установлено избирательное накопление веществ, выделенных из опия, например морфина или его аналогов, в структурах мозга у экспериментальных животных обнаружены опиатные рецепторы. Наибольшее их количество находится в отделах мозга, передающих ноцицептивную информацию. В частности, наибольшее количество опиатных рецепторов сосредоточено в таких местах передачи болевой информации, как желатинозная субстанция задних рогов спинного мозга, ретикулярная формация ствола мозга, центральное серое околоводопроводное вещество, гипоталамус, таламус, лимбические структуры и кора мозга. Кроме ЦНС, опи-атные рецепторы обнаружены в вегетативных ганглиях, на нервных терминалях, иннервирующих внутренние органы, надпочечниках, гладких мышцах желудка.

Опиатные рецепторы обнаружены у живых существ, начиная от рыб и заканчивая человеком. Морфин или его синтетические аналоги, а также аналогичные вещества, образующиеся в самом организме (эндогенные опиаты - энкефалины и эндорфины) связываются с опиатными рецепторами. Пресинаптическая активация опиоидных рецепторов на терминали первого нейрона подавляет высвобождение таких нейротрансмиттеров, как субстанция Р и глютамат, обеспечивающих передачу болевых импульсов в ЦНС и формирование боли. Постсинаптическое возбуждение опиатных рецепторов вызывает подавление функции нейрона за счет гиперполяризации мембраны и, в конечном итоге, ингибирует болевое ощущение .

В настоящее время известна гетерогенность ряда рецепторов (адренергических (а1, а2, 01, 02), дофаминер-гических (Д1 и Д2), холинергических (М и Н) и гистами-нергических (Н1 и Н2)) к химическим веществам.

В последние годы доказана неоднородность и опиат-ных рецепторов. Уже сейчас обнаружены пять групп опиатных рецепторов ц-, 5-, к-, £-, £-опиатные рецепторы . М-рецепторы - главная мишень опиатов, включая морфин и эндогенные опиаты. Много опиатных рецепторов обнаружено в центральном сером околоводопроводном веществе головного мозга и задних рогах спинного мозга, особенно в желатинозной субстанции. Считают, что высокие концентрации ц-рецепторов находятся в тех же областях, которые ответственны за формирование боли, а 5-рецепторы в областях, принимающих участие в регуляции поведения и эмоций .

В различных структурах мозга количество опиатных рецепторов неодинаково. Отдельные структуры по плотности присутствия рецепторов разнятся в 40 раз. Очень много их содержится в миндалевидном теле, центральном сером околоводопроводном веществе, гипоталамусе, медиальном таламусе, стволе мозга (ядро солитарного трак-

та и тройнично-сенсорные ядра), I и III пластинах задних рогов спинного мозга .

Опиатные пептиды регулируют передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга, возбуждают нейроны ядер шва, гигантоклеточного ядра, центрального серого околоводопроводного вещества, т.е. важнейших анти-ноцицептивных структур мозга, выполняющих важную роль нисходящего тормозного контроля боли на уровне задних рогов спинного мозга.

Анализируя роль опиатных пептидов в регуляции гемодинамики, Ю.Д.Игнатов с соавт. считают, что усиление симпатической активности и ноцицептивных вазомоторных рефлексов реализуется через 6-опиатные рецепторы разных уровней мозга. Угнетение гипертен-зивных реакций опосредуется через ц-опиатные рецепторы мозга. Учитывая это, авторы предлагают осуществлять коррекцию сердечно-сосудистых реакций при боли созданием и введением антагонистов с избирательным ц-рецепторным действием.

По данным Е.О.Брагина , для мозга характерна гетерогенность распределения опиатных рецепторов: от минимальных концентраций в области первичных анализаторов (S1 и 82-соматосенсорные зоны коры, височная, затылочная) до максимальных - во фронтальных и лим-бических структурах.

Выяснено, что в крови и спинномозговой жидкости человека и животных имеются вещества, обладающие способностью соединяться с опиатными рецепторами. Они выделены из мозга животных, имеют структуру оли-гопептидов и получили название энкефалинов (мет- и лейэнкефалины). В мозге предшественниками опиоид-ных пептидов являются проопиомеланокортин, проэнке-фалин А, проэнкефалин В .

Из гипоталамуса и гипофиза были получены вещества с еще большей молекулярной массой, имеющие в своем составе молекулы энкефалина и названные большими эндорфинами. Эти соединения образуются при расщеплении ß-липотропина, а учитывая, что он выделяется с гормонами гипофиза, можно объяснить гормональное происхождение эндогенных опиоидов. ß-эндорфин в 1833 раза активнее морфина, и при постоянном введении его крысам у них, как и у человека, возникает привыкание. Энкефалины и эндорфины, образующиеся в организме, получили название эндогенных опиатов.

Эндогенные опиаты типа энкефалина и больших эн-дорфинов в наибольших концентрациях обнаружены в местах локализации опиатных рецепторов. ß-эндорфины и содержащие их клетки располагаются в гипоталамусе, лимбических структурах, медиальном таламусе, центральном сером околоводопроводном веществе. Часть клеток образуют непрерывную линию, пересекающую дно 3-го желудочка мозга. Энкефалинсодержащие волокна обнаруживаются на всех уровнях ЦНС, особенно в аркуатном ядре, пери- и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса.

Эндогенные опиоиды (эндорфины) образуются и в нейронах спинального ганглия и заднего рога спинного мозга и транспортируются к периферическим ноцицеп-торам. Периферические опиоиды снижают возбудимость ноцицепторов, образование и выделение возбуждающих нейротрансмиттеров .

В лаборатории Г.Н.Крыжановского при болевом синдроме, вызванном генератором патологически усиленного возбуждения, обнаружено накопление веществ

пептидной природы с анальгетическими свойствами. Причем выраженными аналгетическими свойствами обладают экстракты спинного мозга, полученные из области генератора патологически усиленного возбуждения. Обнаружена прямая зависимость между анальгетическими свойствами выявленных пептидов и интенсивностью и продолжительностью болевого синдрома. Обеспечение аналгезии является самым важным свойством эндогенных опиатов, и это подтверждается экспериментальным путем при введении их в мозг животных.

Различные области ЦНС имеют неодинаковую чувствительность к эндорфинам и энкефалинам. Клетки головного мозга более чувствительны к энкефалинам, чем к эндорфинам. Клетки гипофиза же в 40 раз чувствительнее к эндорфинам. Обнаруженные в настоящее время суточные колебания опиоидных пептидов обусловливают, вероятно, суточные изменения порога болевой чувствительности человека. Опиатные рецепторы обратимо соединяются с наркотическими аналгетиками и последние могут быть вытеснены их антагонистами с восстановлением болевой чувствительности, например, введением налаксона. В настоящее время полагают, что в стресс-вызванной аналгезии участвуют и опиатные, и адренер-гические механизмы.

Исследования показали, что кроме экзо- и эндогенных опиатов в регуляции болевой чувствительности важное значение принадлежит антагонисту опиатов - налаксону. Искусственное введение налаксона на фоне обезболивания опиатами не только восстанавливает болевую чувствительность, но и усиливает ее, т.к. этот препарат полностью блокирует ц-опиатные рецепторы. Обнаружено преимущественное сродство налаксона к ц-рецепторам, оно в 10 раз меньше к 5- и в 30 раз к к-рецепторам. Анестезия, вызванная стрессом, не устраняется налаксоном даже при введении очень высоких доз (20 мг/кг).

Исследования последнего времени позволили выделить, в зависимости от эффектов налаксона, две разновидности аналгезии: налаксон-чувствительную, которая может быть получена в условиях длительных ноцицеп-тивных раздражений, и налаксон-нечувствительную, которая возникает при острых болевых воздействиях. Различие эффектов налаксона объясняется включением разных механизмов антиноцицепции, т.к. при длительных и перемежающихся ноцицептивных воздействиях включается в первую очередь опиоидный и меньше адре-нергический механизм. При острых же болях первостепенное значение принадлежит адренергическому механизму, нежели опиоидному.

Таким образом, как экзогенные, так и эндогенные опиаты регулируют болевую чувствительность на уровне пре- и постсинаптических образований. При соединении с рецепторами пресинаптической мембраны блокируется выделение важнейших нейротрансмиттеров - глутама-та и субстанции Р. В результате этого передача импульса невозможна. При взаимодействии с опиатными рецепторами постсинаптической мембраны возникает ее гиперполяризация и передача болевого импульса также невозможна.

Адренергические механизмы обезболивания

Значение моноаминов исключительно велико в механизме формирования боли. Истощение моноаминов в ЦНС усиливает восприятие боли за счет уменьшения

эффективности эндогенной антиноцицептивной системы .

Кроме того, показано, что введение предшественника норадреналина (L-DOPS) вызывает антиноцицептив-ный эффект за счет увеличения в ЦНС уровня норадреналина, который, по мнению H.Takagi и A.Harima , угнетает проведение импульсов на уровне задних рогов спинного мозга и супраспинально. Известно, что нора-дреналин тормозит проведение ноцицептивных импульсов как на сегментарном (спинной мозг), так и стволовом уровнях. Этот эффект связывают с взаимодействием его с а2-адренорецепторами, т.к. норадреналин не обнаруживается при предварительном введении а-адреноблокаторов, например, фентоламина. Причем, а1- и а2-адренорецепторы существуют как постсинапти-ческие образования.

Опиатные и адренергические рецепторы в спинном мозге опосредуют реакции животных на сильные стимулы, т.е. только определенные типы соматической стимуляции будут увеличивать выделение моноаминов и опи-атных веществ в спинном мозге. В то же время на уровне ствола мозга обнаружена активация тормозных нейронов норадреналином, особенно гигантоклеточного ядра, ядер большого шва, голубого пятна и мезэнцефалической ретикулярной формации.

Норадренергические нейроны сосредоточены в латеральном отделе ствола и промежуточном мозге, особенно ими богата ретикулярная формация мозга. Часть их аксонов идет к коре мозга, а другая - к образованиям переднего мозга. Если активировать центральные адренергические структуры, формируется аналгезия с подавлением эмоционально-поведенческих реакций и гемодинамических проявлений боли. Причем адре-нергические механизмы супрасегментарного уровня регулируют гемодинамические реакции с участием а2-адренорецепторов , а сегментарного - поведенческие проявления, реализуемые через а1-адренорецепторы. По мнению А.А. Зайцева , сохранение на фоне опиатов реакции системы кровообращения на боль говорит о том, что резкие гемодинамические сдвиги при боли (в том числе и увеличение АД) включают болеутоляющие механизмы за счет прямого и барорецепторного влияния. Кроме того, показано, что при действии агонистов на центральные а2-адренорецепторы, осуществляющие регуляцию системы кровообращения, обеспечивается устранение прессорных реакций и одновременно повышается аналгезия, вызываемая как наркотическими, так и ненаркотическими аналгетическими средствами . При сильном болевом воздействии активируются эмоци-огенные зоны гипоталамуса и возбуждается адренерги-ческий механизм, отчего и происходит блокада болевой импульсации с последующим вовлечением и опиатного механизма. Е.О.Брагин считает, что периферическая катехоламиновая система подавляет, а центральная - активирует механизм антиноцицепции.

Трансплантация хромаффинных клеток в спинальное субарахноидальное пространство ослабляет проявления острой и хронической боли в эксперименте, что лишний раз подтверждает роль катехоламинов (адреналина и норадреналина) в антиноцицепции . Истощение депо моноаминергических соединений введением резерпина, тетрабензамина блокирует аналгезию, а восстановление уровня катехоламинов нормализует ее . В настоящее время доказано сопряженное участие опиоидергических

и адренергических механизмов в регуляции болевой чувствительности. Отсюда, по мнению В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова , вытекает его прикладное значение, заключающееся в том, что появляется возможность уменьшения дозировки наркотических аналгетиков при сочетанном применении опиатных и адренопозитивных веществ. По данным вышеуказанных авторов, существует общий механизм пресинаптической регуляции норадре-нергической передачи возбуждения в ЦНС, в который вовлечены а2-адренорецепторы и опиатные рецепторы. Поэтому адренопозитивные средства и опиаты через независимые места связывания запускают общий механизм, обусловливающий коррекцию повышенного оборота норадреналина при отмене опиатов. Кроме того, у пациентов с толерантностью к опиатам и опиоидам удается пролонгировать медикаментозное обезболивание адренопозитивными веществами.

Дофамин в головном мозге принимает участие в формировании удовольствия, мотивации, двигательной функции.

Дофамин принимает участие и в регуляции боли, обеспечивая ее модуляцию. Последние исследования показывают, что при стимуляции дофаминергических структур мозга (corpus striatum, nucleus accumbens, передняя область покрышки) или введение блокаторов обратного захвата дофамина в дофаминергических синапсах мозга увеличивает активность дофаминергической системы, что ослабляет проявления боли. Наоборот, снижение дофамина в дофаминергических структурах сопровождается повышением болевой чувствительности (гипералге-зия).

Выяснено, что при болевом воздействии и стрессе резко активируется симпато-адреналовая система, мобилизуются тропные гормоны, в-липотропин, в-эндорфин и энкефалины - мощные анальгетические полипептиды гипофиза. Попадая в спинномозговую жидкость, они влияют на нейроны таламуса, центрального серого околоводопроводного вещества мозга, задние рога спинного мозга, тормозя образование медиатора боли - субстанции Р и обеспечивая таким образом глубокую аналгезию. Одновременно с этим усиливается, вероятно, образование серотонина в большом ядре шва, который также тормозит реализацию субстанции Р. Эти же механизмы обезболивания включаются при акупунктурной стимуляции неболевых нервных волокон.

О важной роли возбуждения центральных а2-адренорецепторов в функционировании антиноцицеп-ции свидетельствует высокая эффективность использования агонистов а2-адренорецепторов (клофелин, сирдалуд) при лечении боли.

В нашей лаборатории нейрогуморальной регуляции боли были исследованы изменения уровня биогенных моноаминов в ноци- и антиноцицептивных структурах мозга крыс при острой соматической боли. Установлено, в частности, что в острый период развития болевого синдрома перестройка ноци- и антиноцицептивного взаимодействия в ЦНС проявляется гетеротопными изменениями адренергического фона с акцентом на разные функциональные элементы. В центральном звене анти-ноцицептивной системы - центральном сером околоводопроводном веществе выявлен значительный рост всех фракций катехоламинов (адреналина, норадреналина и, особенно, дофамина). В центре ноцицепции - таламусе,

формируется диаметрально противоположная тенденция к ослаблению катехоламинергической активности. В неспецифических ноци- и антиноцицептивных структурах мозга, участвующих в процессах модуляции болевой и противоболевой активности, так же как и в центральном сером околоводопроводном веществе, возрастает общая концентрация катехоламинов, но эта реакция дифференцирована. В соматосенсорной зоне коры резко повышается уровень дофамина, тогда как в гипоталамусе дофами-нергическая доминанта сменяется норадренергической. На сегментарном уровне проведения ноцицептивной им-пульсации в острый период соматической боли на фоне снижения концентраций адреналина и дофамина формируется тенденция к росту фракции норадреналина.

Важно отметить, что в этот период во всех исследованных структурах головного и спинном мозге регистрируется усиление метаболизма серотонина, который, как известно, является мощным модулятором катехолами-нергических эффектов в ЦНС, реализуемых на уровне а1-и а2-адренорецепторов.

Полученные в наших исследованиях экспериментальные данные свидетельствуют о том, что центральные катехоламинергические механизмы являются необходимыми компонентами сложных процессов ноци- и анти-ноцицепции и их важнейших составляющих: перцепции, трансмиссии и модуляции ноцицептивного потока на сегментарном и супрасегментарном уровнях.

Серотонинергические механизмы обезболивания

Анализ изменения уровня серотонина в плазме крови при головной боли напряжения свидетельствует о снижении его содержания и, наоборот, лечение антидепрессантами, ингибирующих его обратный захват, повышает его уровень в крови с одновременным исчезновением симптомов головной боли .

По данным В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова , морфин вызывает изменение метаболизма серотонина в головном мозге и увеличение уровня его метаболита -5-оксииндолуксусной кислоты. Полагают, что морфин, с одной стороны, непосредственно активирует серотони-нергические нейроны, в результате чего усиливается его выход и метаболизм, а с другой стороны, под влиянием морфина этот эффект, возможно, связан с увеличением уровня триптофана.

Таким образом, делается вывод о том, что серотонин необходим для проявления центрального действия морфина, поскольку изменение серотонинергической медиации влияет на его анальгетический, локомоторный, эйфо-рический и гипотермический эффекты.

Исследования содержания серотонина и активности моноаминоксидазы в плазме крови больных, страдающих хроническими головными болями в области головы, шеи и лица показали увеличение содержания серотонина в плазме крови и снижение активности моноаминоксидазы .

Имеется интересное экспериментальное наблюдение, когда при раздражении ядер шва, голубого пятна, центрального серого околоводопроводного вещества развивается глубокая аналгезия, вследствие накопления в спинномозговой жидкости серотонина и норадреналина. Серотонин и вещества, стимулирующие его синтез, усиливают опиатную аналгезию, снижение же серотонина

(введение парахлорамфетамина, парахлорфенилалани-на, фенфлюрамина) уменьшает морфиновую аналгезию. По данным А.Б.Данилова и О.С.Давыдова , снижение содержания серотонина в ЦСОВ, большом ядре, и ядрах шва уменьшают аналгезию, так как серотонин способствует высвобождению в-эндорфинов из клеток адено-гипофиза, поэтому полагают, что эффекты серотонина опосредуются эндогенными опиоидами.

Как показали исследования ¡.Иаге , оральный прием предшественника серотонина Ь-триптофана, а также прием лекарств, повышающих уровень серотонина или блокирующих его обратный захват, увеличивают порог боли и уменьшают перцепцию боли. Кроме снижения перцепции боли, увеличение серотонина в мозге, например при акупунктуре, оказывает и антидепрессивный эффект .

По мнению Я.Майе"тсг и В.8ап^е%г 1985) , избыток серотонина, особенно в медиальном таламусе, инги-бирует клетки этой зоны, реагирующие на боль. В зоне большого шва, являющегося важнейшей областью нисходящих анальгетических путей, нейротрансмиттером служит серотонин, которому принадлежит исключительная роль в генезе, например, головной боли. Установлено, что перед приступом головной боли содержание серотонина резко повышается в плазме крови с развитием вазокон-стрикции. Это ведет к усилению выведения серотонина в неизменном виде с мочой, распаду его под влиянием моноаминооксидазы, а, следовательно, к уменьшению содержания этого моноамина в плазме, мозговых структурах антиноцицептивной системы и появлению боли.

В наших исследованиях, посвященных проблеме мо-ноаминергической регуляции боли, были изучены, в частности, особенности обмена серотонина в ЦНС у крыс с острой соматической болью . Установлено, что в начальный период развития острого болевого синдрома у животных повышается содержание серотонина и его метаболита - 5-оксииндолуксусной кислоты в структурах головного мозга (коре, гиппокампе, таламусе, гипоталамусе, центральном сером околоводопроводном веществе, продолговатом мозге) и спинном мозге. При этом наиболее значительный подъем концентрации моноамина и 5-оксииндолуксусной кислоты отмечается в структурах, ответственных за проведение (спинной мозг), трансмиссию (ретикулярная формация) и перцепцию (кора мозга) ноцицептивных импульсов.

Факт накопления серотонина в таламусе в острый период болевого стресса, на наш взгляд, косвенно подтверждает мнение Я.Майе"тсг и В.8ап^е%г о модулирующем влиянии этого моноамина на чувствительность специфических нейронов, воспринимающих и трансформирующих ноцицептивный сигнал. В то же время отмеченный в этот период в центральном сером околоводопроводном веществе и гипоталамусе сдвиг метаболизма серотонина в сторону его усиленной утилизации и превращения в 5-оксииндолуксусную кислоту свидетельствует о преимущественной активации серотонинергиче-ской медиации в этих антиноцицептивных структурах.

Анализ полученных в этих исследованиях данных позволил прийти к заключению о полифункциональной роли серотонина в системе боли и как мощного модулятора ноцицептивной информации в ЦНС, и как ведущего медиатора антиноцицептивных реакций.

Синтез серотонина в мозге женщин на 50 % меньше, чем у мужчин. Это объясняет более высокую чувствительность женщин к боли и более частое ее возникновение по сравнению с мужчинами. В связи с этим в последнее время для лечения хронических головных болей напряжения используются ингибиторы обратного захвата серотонина в пресинаптической мембране. Для этой цели используют флуоксетин, пароксетин, серталин.

Таким образом, не вызывает сомнения, что серотони-нергический механизм регуляции является необходимым компонентом сложного аппарата управления процессами ноцицепции и антиноцицепции. Регулирующие эффекты серотонина проявляются на всех уровнях функциональной системы боли, включая процессы возникновения, проведения, перцепции, модуляции ноцицептивного потока и формирования антиноцицептивной составляющей в общей реакции организма на боль.

Холинергические механизмы обезболивания

В последние годы широко и интенсивно изучается роль холинергических механизмов в формировании боли. Известно, что холинергические вещества возбуждают гиппокамп, введение морфина с холинергическими препаратами резко усиливает аналгезию. Обнаружено , что у интактных крыс активация холинергической системы и накопление ацетилхолина способствует аналгезии.

Введение холиномиметика - прозерина, а также М-холинергических веществ в зону центрального серого околоводопроводного вещества усиливает обезболивающий эффект, что является результатом вовлечения аце-тилхолина в реакцию обезболивания на уровне среднего мозга . Активация холинергической системы усиливает, а блокада ее ослабляет морфиновую анестезию. Высказывается предположение , что связывание ацетил-холина с определенными центральными мускариновыми рецепторами стимулирует высвобождение опиоидных пептидов, вовлеченных в стресс-аналгезию.

В последнее время появились исследования, которые показывают, что при применении ботулинического токсина типа А (ВТХ-А) ослабляется интенсивность мышечной боли . Полагают, что такой аналгетический эффект обусловлен влиянием на нейромышечный синапс, где тормозится выделение ацетилхолина и в результате формируется мышечная релаксация. Кроме уменьшения гипервозбудимости мышц ботулинический токсин также оказывает прямое антиноцицептивное действие за счет снижения нейронной активности, уменьшения выделения нейропептидов и периферической чувствительности. Отмечено также, что влияние на интенсивность боли при введении ботулинического токсина начинается через 3 дня и достигает максимума через 4 недели. Продолжительность его аналгетического действия до 6 месяцев.

ГАМК-ергические механизмы обезболивания

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) регулирует болевую чувствительность, подавляя эмоционально-поведенческие реакции на боль. В ЦНС превалируют два нейротрансмиттера, принимающих участие как в формировании боли, так и ее модуляции. Это глютамат и ГАМК. На их долю приходится 90% всех нейротрансмит-

теров и обнаруживаются во всех областях ЦНС, только на различных нейронах. ГАМК образуется из глутамата за счет активации фермента декарбоксилазы глутамата. Обнаружены три группы ГАМК: а, б, с. ГАМК-а локализована главным образом в головном мозге, а ГАМК-б в задних рогах спинного мозга. ГАМК-а увеличивает проницаемость мембраны нервной клетки для ионов хлора. ГАМК-б увеличивает проницаемость клеточной мембраны для ионов калия, способствуя ее гиперполяризации и невозможности передачи болевого импульса.

ГАМК освобождается при боли в задних рогах спинного мозга одновременно с глутаматом. На пресинап-тических ноцицептивных терминалях ГАМК подавляет избыточное высвобождение глютамата и субстанции Р, блокируя, таким образом, поступление болевых импульсов в ЦНС. В ЦНС ГАМК подавляет возбуждение нейронов при боли, хроническом стрессе, депрессии и страхе.

ГАМК подавляет формирование первичной или локализованной боли, вторичную или плохо локализованную боль и таким образом предотвращает гипералгезию и ал-лодинию (боль на неболевое воздействие).

Ноцицептивное воздействие сопровождается повышением уровня ГАМК и угнетением ее ферментативной инактивации в структурах переднего мозга . Снижение в мозге активности фермента ГАМК-трансферазы и уменьшение в результате этого инактивации рассматривается как защитный механизм, направленный на усиление процессов торможения. Боль, активируя ГАМК и ГАМК-ергическую передачу, обеспечивает адаптацию к болевому стрессу.

При острой и хронической боли первоначально обнаружена активация синтеза и катаболизма ГАМК, последующее снижение ее ферментативного разрушения и, как следствие, увеличение концентрации ГАМК в различных структурах мозга. Введение экспериментальным животным ГАМК-агонистов и ингибиторов ГАМК-трансаминазы при острой и хронической боли уменьшают нарушения поведения и соматического статуса животных. Обнаружена зависимость ГАМК-ергического болеутоляющего эффекта от функциональной активности других гуморальных антиноцицептивных механизмов - опиоид-, адрен-, холин- и серотонинергических.

Известно, что центральное серое околоводопроводное вещество оказывает тормозное ГАМК-ергическое влияние на нейроны ретикулярной формации и ядер шва ствола мозга, которые принимают участие в нисходящем контроле болевого потока на спинальном (сегментарном) уровне.

Интересны взаимоотношения между ГАМК, опиатами и опиоидами. Экспериментально показано, что под влиянием последних увеличивается выход ГАМК в центральном сером околоводопроводном веществе и дорсальном ядре шва у крыс.

ГАМК в больших дозах ускоряет и увеличивает длительность морфиновой анестезии. Наоборот, блокаторы ГАМК-рецепторов уменьшают интенсивность морфи-новой аналгезии и эффекты энкефалинов. По данным В.А.Михайловича и Ю.Д.Игнатова , активация ГАМК В и опиатных рецепторов относительно независимы, в то время как аналгезия и толерантность к болеутоляющему эффекту ГАМК-агонистов реализуется с вовлечением опиоидергической системы. На сегментарном уровне

опиоид- и адренергические механизмы принимают участие в формировании толерантности к аналгетическому действию ГАМК-позитивных веществ.

Введение ГАМК-позитивных препаратов вызывает аналгезию. Например, введение агонистов ГАМК-рецепторов (баклофен, депакин) уменьшает хроническую боль у животных и нормализует их поведение. Учитывая это, считают целесообразным при хронической боли назначать ГАМК-позитивные средства (баклофен, депакин) с наркотическим аналгетиком типа промедола .

Каннабиноидная система обезболивания

В последние годы важное значение в антиноцицеп-ции придается эндогенным каннабиноидам . Кан-набиноиды это вещества, содержащиеся в конопле или синтетические их аналоги. Реализация их эффектов осуществляется через взаимодействие с каннабиноидными СВ1 и СВ2 рецепторами. Наиболее высокая концентрация СВ1-рецепторов в ЦНС, особенно в фронтально-лимби-ческих структурах мозга . Они обнаруживаются и в периферических отделах нервной системы, в гипофизе, надпочечниках, сердце, легких, ЖКТ, мочевом пузыре, репродуктивных органах, клетках иммунитета. Возбуждение СВ1-рецепторов на нервных окончаниях ЦНС и периферии модулируют высвобождение возбуждающих и тормозных медиаторов, тормозя или облегчая передачу сигналов. Показано, что при возбуждении СВ1-каннабиноидных рецепторов ингибируется выделение глутамата и, как следствие, уменьшается передача болевого импульса. Такой эффект особенно важен в условиях гипералгезии или аллодинии. СВ2-рецепторы обнаружены на иммунокомпетентных клетках, их возбуждение вызывает подавление иммунитета. Использование дельта-9-тетрагидроканнабинола у людей с вызванной болью сопровождается снижением неприятных эффектов, но не влияет на ее интенсивность и гипералгезию. Отмечается уменьшение функциональной связи между миндалиной и первичной соматосенсорной корой . Роль эндогенных каннабиноидов в последнее время интенсивно изучается. Так, на 6 конгрессе Европейской федерации международной ассоциации по изучению боли специальный семинар был посвящен эндогенной каннабиноидной системе и ее роли в механизмах анти- и ноцицепции. Установлено, что при хронической боли в спинном и головном мозге уровень эндогенных каннабиноидов увеличивается .

Роль орексинов в обезболивании

Важная роль в антиноцицепции принадлежит орекси-нам. Они являются нейропептидами нейронов латеральной гипоталамической области, которая тесно связана с большинством моноаминергических ядер: норадренерги-ческий tocus roeruleus, вентральной дофаминергической покрышки и гистаминергических туберомаммилярных ядер. Таким образом, орексин-содержащие нейроны латерального гипоталамуса иннервируют почти все области мозга, включая зрительный бугор, лимбическую систему, tocus raeruleus, ядра шва, аркуатное ядро, туберомамми-лярное ядро и латеральное маммилярное ядро.

Орексины состоят из двух структурно связанных пептидов: орексин А и орексин В. Антиноцицепция, вызван-

ная орексином, модулируется путем стимуляции гиста-минергических рецепторов на супраспинальном уровне. Экспериментальные исследования на мышах показали, что введение орексина А и В значительно снижает болевые поведенческие реакции при действии термических и механических факторов. Эти же исследователи показали тесную связь между орексиновой и гистаминовой системой спинального и супраспинального уровня в формировании болевой чувствительности.

Таким образом, поступление болевых импульсов по болевым путям стимулирует образование и выделение многих химических веществ, при действии которых и формируется эффект обезболивания на различных уровнях болевой системы, т.е. в самом формировании боли заложены механизмы ее исчезновения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Крыжановский Г.Н., Графова В.Н., Данилова Е.З., Игонь-кина С.Н., Сахарова О.П. Болевой синдром спинально-го происхождения // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1973. -№9. - С.31-35.

2. Крыжановский Г.Н., Графова В.Н., Данилова Е.З., Игонь-кина С.Н. Исследование болевого синдрома спинального происхождения (к концепции генераторного механизма болевого синдрома) // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1974. -№ 7. - С. 15-20.

3. Калюжный Л.В., Голанов Е.В. Центральные механизмы контроля болевой чувствительности // Успехи физиол. наук. - 1980. - № 3. - С. 85 - 115.

4. Овсянников В.Г. Боль (этиология, патогенез, принципы и механизмы лечения). - Ростов н/Д., 1990. - 80 с.

5. Овсянников В.Г. Боль // Общая патология. - Ростов-н/Д.: Цветная печать, 1997. - С. 223-236.

6. Овсянников В.Г. Боль как феномен патологии // III научная сессия РГМУ - Ростов-н/Д., 2000. - С. 102-103.

7. Овсянников В.Г. Онтогенетические особенности центральных аминергических механизмов в норме и при острой соматической боли. - Ростов-н/Д.: Учебная типография Рост-ГМУ, 2012. - 116 с.

8. Bingel U., Schoell E., Herken W., Buchel C., May A. Habituation to painfull stimulation involves the antinociceptive system // Pain. - 2007. - Vol. 131, issue 1-2. - Р. 21-30.

9. Овсянников В.Г. Очерки патофизиологии боли. Учебное пособие для студентов и врачей. - Ростов-на-Дону: РГМУ, 2003. - 148 с.

10. Daroff R.B., Fenichel G.M., Jankovic J., Mazziotta J.C. Principles of Pain Management // Bradley"s Neurology in Clinical Practice. -2012. - Sixth Edition, Chapter 44. - Р. 783-801.

11. Basbaum A., Moss M., Glazer E. Opiate and stimulation produced analgesia: the contribution of the mono-amines // Advances in Pain Research and Therapy. V. 5. Eds Bonica J., Lindblom U., Iggo A.N.Y.: Raven Press, 1983. - P. 323-329.

12. Лиманский Ю.П. Физиология боли. - Киев, 1986. - 93 с.

13. Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., Богданов Е.Г. Роль опиатных пептидов в регуляции ноцицептивных гемодинамических реакций // Матер. симпоз. «Физиология пептидов». -Л. 1988. - С. 80 - 81.

14. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности // Успехи физиол. наук. - 1985. -Т. 16, № 1. - С. 21-42.

15. Terenins L. The endogenous opioids and other central peptides // Textbook of Pain. - Edinburgh: Churchill and Livingstone. -1985. - P. 133-141.

16. Slipman C.W., Derby R., Simione F.A., Mayer T.G., Chou L.H., Lenrow D.A., Addi Salahadin, Chin K.R. Central influence on Pain. Interventional Spine: An Algorithmic Approach, First Edition. - 2008. - Chapter 5. - P. 39-52.

17. Крыжановский Т.Н., Данилова Е.И., Графова В.Н., Решет-няк В.К. Особенности развития болевых синдромов при взаимодействии генераторов патологически усиленного возбуждения // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1994. - Т. 118, № 10. - С. 364-367.

18. Goadsby P., Lance I. Physiopathologie de la migraine // Revne du Praticien. 1990. - Vol. 40, № 5. - P. 389-393.

19. Takagi H., Harima A. Analgesic effect of L-threo-3,4-dihydroxyphenilserine (L-DOPS) in patients with chronic pain // European Neuro-psychopharmacology. - 1996. - Vol. 6, № 1. - P. 43-47.

20. Wei H., Petrovaara A. Peripheral administered alfa-2-adrenoreceptor agonist in modulation of chronic allodynia induced by spinal nerve ligation in the rat // Anesthesia and Analgesia. - 1997. - Vol. 85, № 5. - P. 1122-1127.

21. Зайцев А.А. Фармакологический анализ опиоид- и адренер-гических механизмов регуляции гемодинамических ноци-цептивных реакций // Нейрофармакологическая регуляция болевой чувствительности. - Л., 1984. - С. 53-74.

22. Зайцев А.А. Особенности и механизмы болеутоляющего действия клофелина // Актуальные проблемы лекарственного обезболивания. - Л., 1989. - С. 62-65.

23. Gordon N., Heller P., Levin I. Enhancement of pentazocine -analgesia by clonidine // Pain. - 1992. - Vol. 48. - P. 167-170.

24. Брагин Е.О. Избирательные и динамические механизмы нейрохимической регуляции болевой чувствительности: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1985. - 38 с.

25. Sagan I. Chromaffin cell transplants for alleviation of chronic pain // ASSAIO Journal. - 1992. - Vol. 38, № 1.- P. 24-28.

26. Decosterd I., Buchser E., Gilliard N. et al. Intrathecal implants of bovine chromaffin cells alleviate mechanical allodynia in a rat model of neuropathic Pain // Pain. - 1998. - Vol. 76, № 1-2. -P. 159-166.

27. Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. Болевой синдром. - Л.: Медицина, 1990. - 336 с.

28. McMahon S.B., Koltzenburg Martin, Tracey Irene, Dennis C. Turk. Representation of pain in the Brain // Wall and Melzack, Textbook of Pain. - 2013. - Sixth edition, Chapter 7. - P. 111128.

29. Каракулова Ю.В. О патогенетических механизмах формирования головных болей напряжения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2006. - т.106, 7б. -С. 52-56.

30. Ушакова С.А. Клинико-диагностическая оценка состояния серотонинергической системы и активности сукцинатдеги-дрогеназы у больных с болевыми синдромами: Автореф.... дисс. канд. мед. наук. - 1998, Саратов. - 27 стр.

31. Данилов А.Б., Давыдов О.С. // Нейропатическая боль. -М, 2007. -191 стр.

32. Haze I. Toward an understanding of the rationale for the use of dietary supplementation for chronic pain management: serotonin model // Cranio. - 1991. - Vol. 9, №4. - P. 339-343.

33. Chen A. An introduction to segmental electric acupuncture in the treatment of stress related physical and mental disorders // Acupuncture and Electro-Therapeutics Research. - 1992. -Vol. 17, № 4. - P. 273-283.

34. Maciewicz R., Sandrew B. Physiology of Pain // In Book: Evaluation and Treatment of Chronic Pain. - Urban. Schwarzenberg. Baltimore-Munchen. - 1985. - P. 17-33.

35. Овсянников В.Г., Шумарин А.Е., Зайнаб А.М., Простов И.К. Изменение содержания и соотношения серотонина и гиста-мина в структурах головного мозга и спинном мозге крыс при острой соматической боли различной локализации //

Материалы V научной конференции РостГМУ - Ростов-н/Д., 2010. - С. 190-192.

36. Ярош А.К. Роль холин- и адренергических механизмов в регуляции болевой чувствительности животных в динамике постоперационного эмоционально-болевого состояния // Республиканский межведомственный сборник «Фармакология и токсикология». - Киев, 1987. - С. 63-66.

37. Вальдман А.В. Боль как эмоционально-стрессовая реакция и способы ее антиноцицептивной регуляции // Вести. АМН СССР. - 1980. - № 9. - С. 11 - 17.

38. Terman G., Levis I., Liebeskind I. Endogenous Pain Inhibitory Substrates and Mechanisms Recent Advances in the Management of Pain. - 1984. - P. 43-56.

39. Jose de Andres. Clinical experience with botulinum toxin Type A in back pain: a European Perspective // Pain Management in the 21-st Century. 2-th World Congress of the World Institute of Pain. - Istanbul, June 2001. - P. 5-7.

40. Royal M. Clinical experience with botulinum toxin Type A in back pain: a US Perspective // Pain Management in the 21-st Century. 2-th World Congress of the World Institute of Pain. -Istanbul, June 2001. - P. 7-9.

41. Игнатов Ю.Д., Андреев Б.В. ГАМК-ергические механизмы регуляции болевой чувствительности // Нейро-фармакологические аспекты боли. - Л., 1982. - С. 61-81.

42. Андреев Б.В. ГАМК-ергические механизмы боли и аналге-зии: Автореф. ... дисс. докт. мед. наук. - СПб., 1993. - 42 с.

43. Игнатов Ю.Д. Теоретические и прикладные аспекты боли // Экспериментальные и клинические формы болеутоляющих веществ. - Л., 1986. - С. 14 - 17.

44. Чурюканов М.В., Чурюканов В.В. Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннаби-ноидной системы // Эксперим. и клиническая фармакология. - 2004. - №2 - С. 70-78.

45. Алексеев В.А. с соавт. Боль. Руководство для врачей. - М., 2009. - 303 с.

46. Lee M.C., Ploner M., Wiech K., Bin gel U., Wanigasekera V., Brooks J., Menon D.K., Tracey I. Amygdala activity contributes to the dissociative effect of cannabis on pain perception // Pain. -2013, Vol.154. - №1. - P. 124-134.

47. Чурюканов М.В., Скоробогатых К.В., Филатова Е., Алексеев А.В., Мелкумова К.А., Бранд П.Я., Разумов Д.В., Под-чуфарова Е.В. Обозрение материалов 6-го конгресса Европейской международной Ассоциации по изучению боли (9-12 сентября 2009 г.Лиссабон) // Боль. - 2009. - № 4(25). -С. 37-44.

48. Mobarakeh J.I., Yanai K., Takahashi K., Sakurada Sh. // Future medical engineering based on Bionanotechnology: Proceedings of the final Symposium of the Tohoku University 21st Century Center of Exellence Program / Sendai International Center. -Japan, 2007. - P. 771-783.

Ноцицептивная система имеет свой функциональный антипод - антиноцицептивную систему, которая контролирует деятельность структур ноцицептивной системы.

Антиноцицептивная система состоит из разнообразных нервных образований, относящихся к разным отделам и уровням организации ЦНС, начиная с афферентного входа в спинном мозге и кончая корой головного мозга.

Антиноцицептивная система играет существенную роль в механизмах предупреждения и ликвидации патологической боли. Включаясь в реакцию при чрезмерных ноцицептивных раздражениях, она ослабляет поток ноцицептивной стимуляции и интенсивность болевого ощущения, благодаря чему боль остается под контролем и не приобретает патологического значения. При нарушении же деятельности антиноцицептивной системы ноцицептивные раздражения даже небольшой интенсивности вызывают чрезмерную боль.

Антиноцицептивная система имеет свое морфологическое строение, физиологические и биохимические механизмы. Для нормального его функционирования необходим постоянный приток афферентной информации, при ее дефиците функция антиноцицептивной системы ослабляется.

Антиноцицептивная система представлена сегментарным и центральным уровнями контроля, а также гуморальными механизмами - опиоидной, моноаминергической (норадреналин, дофамин, серотонин), холин-ГАМК-эргическими системами.

Кратко остановимся на вышеуказанных механизмах.

Опиатные механизмы обезболивания. Впервые в 1973 г. было установлено избирательное накопление веществ, выделенных из опия, например морфина или его аналогов, в определенных структурах мозга. Эти образования получили название опиатных рецепторов. Наибольшее их количество находится в отделах мозга, передающих ноцицептивную информацию. Показано, что опиатные рецепторы связываются с веществами типа морфина или его синтетическими аналогами, а также с аналогичными веществами, образующимися в самом организме. В последние годы доказана неоднородность опиатных рецепторов. Выделены Мю-, дельта-, каппа-, сигма-опиатные рецепторы. Так, например, морфиноподобные опиаты соединяются с Мю-рецепторами, опиатные пептиды- с дельта рецепторами.

Эндогенные опиаты. Выяснено, что в крови и спинномозговой жидкости человека имеются вещества, обладающие способностью соединяться с опиатными рецепторами. Они выделены из мозга животных, имеют структуру олигопептидов и получили название энкефалинов (мет- и лей-энкефалин). Из гипоталамуса и гипофиза были получены вещества с еще большей молекулярной массой, имеющие в своем составе молекулы энкефалина и названные большими эндорфинами. Эти соединения об- разуются при расщеплении бета-липотропина, а учитывая, что он является гормоном гипофиза, можно объяснить гормональное происхождение эндогенных опиоидов. Из других тканей получены вещества с опиатными свойствами и иной химической структуры- это лей-бета-эндорфин, киторфин, динорфин и др.

Различные области ЦНС имеют неодинаковую чувствительность эндорфинам и энкефалинам. Например, гипофиз в 40 раз чувствительнее к эндорфинам, чем к энкефалинам. Опиатные рецепторы обратимо соединяются с наркотическими аналгетиками, и последние могут быть вытеснены их антагонистами с восстановлением болевой чувствительности.

Каков же механизм обезболивающего действия опиатов? Считается, что они соединяются с рецепторами (ноцицепторами) и, так как имеют большие размеры, препятствуют соединению с ними нейротрансмиттера (субстанции P). Известно также, что эндогенные опиаты обладают и пресинаптическим действием. В результате этого уменьшается выделение дофамина, ацетилхолина, субстанции P, а также простагландинов. Предполагают, что опиаты вызывают угнетение в клетке функции аденилатциклазы, уменьшение образования цАМФ и, как следствие, торможение выделения медиаторов в синаптическую щель.

Адренэргические механизмы обезболивания. Установлено, что норадреналин тормозит проведение ноцицептивных импульсов как на сегментарном (спинной мозг), так и стволовом уровнях. Этот его эффект реализуется при взаимодействии с альфа-адренорецепторами. При болевом воздействии (равно как и стрессе) резко активируется симпатоадреналовая система (САС), мобилизуются тропные гормоны, бета-липотропин и бета-эндорфин как мощные аналгетические полипептиды гипофиза, энкефалины. Попадая в спинномозговую жидкость, они влияют на нейроны таламуса, центрального серого вещества мозга, задние рога спинного мозга, тормозя образование медиатора боли- субстанции Р и обеспечивая таким образом глубокую анальгезию. Одновременно с этим усиливается образование серотонина в большом ядре шва, который также тормозит реализацию эффектов субстанции Р. Считается, что эти же механизмы обезболивания включаются при акупунктурной стимуляции не болевых нервных волокон.

Для иллюстрации многообразия компонентов антиноцицептивной системы следует сказать, что выявлено много гормональных продуктов, оказывающих аналгетический эффект без активации опиатной системы. Это вазопрессин, ангиотензин, окситоцин, соматостатин, нейротензин. Причем, аналгетический эффект их может быть в несколько раз сильнее энкефалинов.

Есть и другие механизмы обезболивания. Доказано, что активация холинэргической системы усиливает, а блокада ее ослабляет морфийную систему. Предполагают, что связывание ацетилхолина с определенными центральными М- рецепторами стимулирует высвобождение опиоидных пептидов. Гамма-аминомасляная кислота регулирует болевую чувствительность, подавляя эмоционально-поведенческие реакции на боль. Боль, активируя ГАМК и ГАМК- эргическую передачу, обеспечивает адаптацию организма к болевому стрессу.

Виды боли Острая боль. В современной литературе можно встретить несколько теорий, объясняющих происхождение острой боли. Наибольшее распространение получила т.н. "воротная" теория Р. Мельзака и П. Уолла. Она заключается в том, что желатинозная субстанция заднего рога, которая обеспечивает контроль поступающих в спинной мозг афферентных импульсов, выступает в роли ворот, пропускающих ноцицептивные импульсы вверх. Причем, важное значение принадлежит Т-клеткам желатинозной субстанции, где происходит пресинаптическое торможение терминалей, в этих условиях болевые импульсы не проходят дальше в центральные мозговые структуры и боль не возникает. По современным представлениям, закрытие "ворот" связано с образование энкефалинов, которые тормозят реализацию эффектов важнейшего медиатора боли - субстанции Р. Если увеличивается приток афферентации по А-дельта и С-волокнам, активируются Т- клетки и ингибируются клетки желатинозной субстанции, что снимает ингибиторный эффект нейронов желатинозной субстанции на терминали афферентов с Т-клетками. Поэтому активность Т-клеток превышает порог возбуждения и возникает боль вследствие облегчения передачи болевых импульсов в мозг. "Входные ворота" для болевой информации в этом случае открываются.

Важным положением этой теории является учет центральных влияний на "воротный контроль" в спинном мозге, ибо такие процессы, как жизненный опыт, внимание, оказывают влияние на формирование боли. ЦНС осуществляет контроль сенсорного входа за счет ретикулярных и пирамидных влияний на воротную систему. Например, Р. Мельзак приводит такой пример: женщина неожиданно обнаруживает у себя уплотнение в груди и, беспокоясь, что это рак, может вдруг почувствовать боль в груди. Боль может усиливаться и даже распространяться на плечо и руку. Если врачу удастся убедить ее, что это уплотнение не представляет опасности, может наступить моментальное прекращение боли.

Хроническая боль.При длительном повреждении тканей (воспаление, переломы, опухоли и т.д.) формирование боли происходит так же, как и при острой, только постоянная болевая информация, вызывая резкую активацию гипоталамуса и гипофиза, САС, лимбических образований мозга, сопровождается более сложными и продолжительными изменениями со стороны психики, поведения, эмоциональных проявлений, отношения к окружающему миру (уход в боль).

По теории Г.Н. Крыжановского хроническая боль возникает в результате подавления тормозных механизмов, особенно на уровне задних рогов спинного мозга и таламуса. При этом в мозге формируется генератор возбуждения. Под влиянием экзогенных и эндогенных факторов в определенных структурах ЦНС вследствие недостаточности тормозных механизмов возникают генераторы патологически усиленного возбуждения (ГПУВ), активирующие положительные связи, вызывая эпилептизацию нейронов одной группы и повышение возбудимости других нейронов.

Фантомные боли (боли в ампутированных конечностях) объясняются в основном дефицитом афферентной информации и в результате этого тормозное влияние Т-клеток на уровне рогов спинного мозга снимается, а любая афферентация из области заднего рога воспринимается как болевая.

Отраженная боль. Ее возникновение связано с тем, что афференты внутренних органов и кожи связаны с одними и теми же нейронами заднего рога спинного мозга, которые дают начало спинно-таламическому тракту. Поэтому афферентация, идущая от внутренних органов (при их поражении), повышает возбудимость и соответствующего сегмента кожи, что воспринимается как боль в этом участке кожи.

Основные различия проявлений острой и хронической боли.

1. При хронической боли автономные рефлекторные реакции постепенно уменьшаются и в конечном счете исчезают, а превалируют вегетативные расстройства.

2. При хронической боли, как правило, не бывает самопроизвольного купирования боли, для ее нивелирования требуется вмешательство врача.

3. Если острая боль выполняет защитную функцию, то хроническая вызывает более сложные и длительные расстройства в организме и приводит (J.Bonica,1985) к прогрессивному "изнашиванию", вызванному нарушением сна и аппетита, снижением физической активности, часто избыточным лечением.

4 .Кроме страха, характерного для острой и хронической боли, для последней свойственны также депрессия, ипохондрия, безнадежность, отчаяние, устранение больных от социально-полезной деятельности (вплоть до суицидальных идей).

Нарушения функций организма при боли. Расстройства функций Н.С. при интенсивной боли проявляются нарушением сна, сосредоточенности, полового влечения, повышенной раздражительностью. При хронической интенсивной боли резко уменьшается двигательная активность человека. Больной находится в состоянии депрессии, повышается болевая чувствительность в результате снижения болевого порога.

Небольшая боль учащает, а очень сильная замедляет дыхание вплоть до его остановки. Может увеличиться частота пульса, системное АД, развиться спазм периферических сосудов. Кожные покровы бледнеют, а если боль непродолжительна, спазм сосудов сменяется их расширением, что проявляется покраснением кожи. Изменяется секреторная и двигательная функция ЖКТ. За счет возбуждения САС сначала выделяется густая слюна (в целом слюноотделение увеличивается), а затем за счет активации парасимпатического отдела нервной системы- жидкая. В последующем уменьшается секреция слюны, желудочного и панкреатического сока, замедляется моторика желудка и кишечника, возможна рефлекторная олиго- и анурия. При очень резкой боли появляется угроза развития шока.

Биохимические изменения проявляются в виде повышения потребления кислорода, распада гликогена, гипергликемии, гиперлипидемии.

Хронические боли сопровождаются сильными вегетативными реакциями. Например, кардиалгии и головные боли сочетаются с подъемом АД, температуры тела, тахикардией, диспепсией, полиурией, повышенным потоотделением, тремором, жаждой, головокружением.

Ноцицептивная система восприятия боли. Имеет рецепторный, проводниковый отдел и центральное представительство. Медиатор этой системы – вещество Р.

Антиноцицептивная система – система обезболивания в организме, которое существляется путем воздействия эндорфинов и энкефалинов (опиоидные пептиды) на опиоидные рецепторы различных структур ЦНС: околоводопроводного серого вещества, ядер шва ретикулярной формации среднего мозга, гипоталамуса, таламуса, соматосенсорной зоны коры.

Характеристика ноцицептивной системы.

Периферический отдел болевого анализатора.

Представлен рецепторами боли, которые по предложению Ч. Шерлингтона называют ноцицепторами (от латинского слова «nocere» - разрушать).

Эти высокопороговые рецепторы, реагирующие на раздражающее действие факторов. По механизму возбуждения ноцицепторы делят на механоноцицепторы и хемоноцицепторы.

Механорецепторы расположены преимущественно в коже, фасциях, суставных сумках и слизистых оболочках пищеварительного тракта. Это свободные нервные окончания группы А Δ (дельта; скорость проведения 4 – 30 м/с). Реагируют на деформирующие воздействия, возникающие при растяжении или сжатии тканей. Большинство из них хорошо адаптируются.

Хеморецепторы расположены также на коже и слизистых внутренних органов, в стенках мелких артерий. Представлены свободными нервными окончаниями группы С со скоростью проведения 0,4 – 2 м/с. Реагируют на химические вещества и воздействия, создающие дефицит О 2 в тканях нарушающие процесс окисления (т.е. на алгогены).

К таким веществам относятся:

1) тканевые алгогены – серотонин, гистамин, АХ и другие, образуются при разрушении тучных клеток соединительной ткани.

2) плазменные алгогены: брадикинин, простагландины. Выполняют функцию модуляторов, повышая чувствительность хемоноцицепторов.

3) Тахикинины при повреждающих воздействиях выделяются из окончаний нервов (вещество Р). Воздействуют местно на мембранные рецепторы того же нервного окончания.

Проводниковый отдел.

I нейрон – тело в чувствительном ганглии соответствующих нервов, иннервирующих определенные участки организма.

II нейрон – в задних рогах спинного мозга. Далее болевая информация проводится двумя путями: специфическим (лемнисковым) и неспецифическим (экстралемнисковым).

Специфический путь начинается от вставочных нейронов спинного мозга. В составе спиноталамического тракта импульсы поступают к специфическим ядрам таламуса, (III нейрон), аксоны III нейрона достигают коры.

Неспецифический путь несет информацию от вставочного нейрона к различным структурам мозга. Выделяют три основных тракта, неоспиноталамический, спиноталамический и спиномезэнцефалический. Возбуждение по этим трактам поступает в неспецифические ядра таламуса, оттуда во все отделы коры больших полушарий.

Корковый отдел.

Специфический путь заканчивается в соматосенсорной зоне коры.

Здесь происходит формирование острой, точно локализованной боли. Кроме того, за счет связей с моторной корой осуществляются моторные акты при воздействии болевых раздражений, происходит осознание и выработка программ поведения при болевом воздействии.

Неспецифический путь проецируется в различные области коры. Особое значение имеет проекция в орбитофронтальную область коры, которая участвует в организации эмоционального и вегетативного компонентов боли.

Характеристика антиноцицептивной системы.

Функция антиноцицептивной системы заключается в контроле над активностью ноцицептивной системы и предотвращении ее перевозбуждения. Ограничительная функция проявляется увеличением тормозного влияния антиноцицептивной системы на ноцицептивную систему в ответ на нарастающий по силе болевой стимул.

Первый уровень представлен комплексом структур среднего, продолговатого и спинного мозга, к которым относятся околоводопроводное серое вещество, ядра шва и ретикулярной формации, а также желатинозная субстанция спинного мозга .

Структуры этого уровня объединяются в морфофункциональную «систему нисходящего тормозного контроля». Медиаторами являются серотонин и опиоиды.

Второй уровень представлен гипоталамусом , который:

1) оказывает нисходящее тормозное влияние на ноцицептивные структуры спинного мозга;

2) активизирует систему «нисходящего тормозного контроля», т. е. первый уровень антиноцицептивной системы;

3) тормозит таламические ноцицептивные нейроны. Медиаторами этого уровня являются катехоламины, адренергические вещества и опиоиды.

Третьим уровнем является кора больших полушарий, а именно II соматотропная зона. Этому уровню отводится ведущая роль в формировании активности других уровней антиноцицептивной системы формирование адекватных реакций на повреждающие факторы.

Механизм деятельности антиноцицептивной системы.

Антиноцицептивная система оказывает свое действие посредством:

1) эндогенных опиоидных веществ: эндорфинов, энкефалинов, и динорфинов. Эти вещества, связываются с опиоидными рецепторами, имеющимися во многих тканях организма, особенно в ЦНС.

2) В механизме регуляции болевой чувствительности участвуют и неопиоидные пептиды: нейротензин, ангиотензин II, кальцитонин, бомбезин, холецистокинин, которые оказывают также тормозной эффект на проведение болевой импульсации.

3) В купировании определенных видов боли участвуют и непептидные вещества: серотонин, катехоламины.

В деятельности антиноцицептивной системы различают несколько механизмов, отличающихся друг от друга по длительности действия и нейрохимической природе.

Срочный механизм – активируется непосредственно действием болевого стимула и осуществляется с участием структур нисходящего тормозного контроля, Осуществляется серотонином, опиоидами, адренергическими веществами.

Этот механизм обеспечивает конкурентную аналгезию на более слабое раздражение, если одновременно на другое рецептивное поле действует более сильный.

Короткодействующий механизм активируется при кратковременном действии на организм болевых факторов. Центр – в гипоталамусе (вентромедиальное ядро) механизм – адренергический.

Его роль:

1) ограничивает восходящий ноцицептивный поток на уровне спинного мозга и супраспинальном уровне;

2) обеспечивает аналгезию при сочетании действия ноцицептивного и стрессогенного факторов.

Длительнодействующий механизм активизируется при длительном действии на организм ноциогенных факторов. Центром является латеральное и супраоптическое ядра гипоталамуса. Механизм опиоидный. Действует через структуры нисходящего тормозного контроля. Имеет эффект последействия.

Функции:

1) ограничение восходящего ноцицептивного потока на всех уровнях ноцицептивной системы;

2) регуляция активности структур нисходящего контроля;

3) обеспечивает выделение ноцицептивной информации из общего потока афферентных сигналов, их оценку и эмоциональную окраску.

Тонический механизм поддерживает постоянную активность антиноцицептивной системы. Центры тонического контроля находятся в орбитальной и фронтальной областях коры больших полушарий. Нейрохимический механизм – опиоидные и пептидергические вещества

Управления двигательными функциями на уровне нервного центра (значимость рецепторов растяжения мышечных веретен, рецепторов гольджи, реципрокное функционирование нейронов)

Характеристика видов энергетического баланса

Виды энергетического баланса.

I У здорового взрослого человека существует энергетическое равновесие : поступление энергии = расходу. При этом масса тела остается постоянной, сохраняется высокая работоспособность.

IIПоложительный энергетический баланс.

Поступление энергии с пищей превышает расход. Приводит к избыточному весу. В норме у мужчин подкожный жир составляет 14 – 18%, а у женщин – 18 – 22%. При положительном энергетическом балансе эта величина возрастает до 50% от массы тела.

Причины положительного энергетического баланса:

1) наследственность (проявляется в повышенном литогенезе, адипоциты устойчивы к действию липолитических факторов);

2) поведение – избыточное питание;

3) заболевания обмена могут быть связаны:

а) с поражением гипоталамического центра регуляции обмена (гипоталамическое ожирение).

б) с повреждением лобных и височных долей.

Положительный энергетический баланс является фактором риска здоровья.

IIIОтрицательный энергетический баланс. Расходуется энергии больше, чем поступает.

Причины:

а) недостаточность питания;

б) следствие сознательного голодания;

в) болезни обмена.

Следствие похудание.

Методы определения объемной и линейной скорости кровотока

Объемная скорость кровотока.

Это объем крови, протекающий через поперечное сечение сосудов данного тила в единицу времени. Q = P 1 – Р 2 / R.

Р 1 и Р 2 – давление в начале и конце сосуда. R – сопротивление току крови.

Объем крови, протекающий в 1 минуту через аорту, все артерии, артериолы, капилляры или через всю венозную систему как большого, так и малого круга одинаков. R – общее периферическое сопротивление. Это суммарное сопротивление всех параллельных сосудистых сетей большого круга кровообращения.R = ∆ P / Q

Согласно законам гидродинамики сопротивление току крови зависит от длины и радиуса сосуда, от вязкости крови. Эти взаимоотношения описываются формулой Пуазейля:

R = 8 · l · γ

l – Длина сосуда. r - Радиус сосуда. γ – вязкость крови. π – отношение окружности к диаметру

Применительно к ССС наиболее изменчивые величины r и γ вязкость связана с наличием веществ в крови, характера кровотока – турбулентного или ламинарного

Линейная скорость кровотока.

Это путь, проходимый частицей крови в единицу времени. Y = Q / π · r 2

При постоянном объеме крови, протекающей через любое общее сечение сосудистой системы должна быть неодинаковой линейная скорость кровотока. Она зависит от ширины сосудистого русла. Y = S/t

В практической медицине измеряют время полного кругооборота крови: при 70 – 80 сокращениях время кругооборота составляет или 20 – 23 секунды. Вещество вводят в вену и ждут появления реакции.

Билет №41

Классификация потребностей. Классификация реакций, обеспечивающих поведение. Их хар-ка .

Процессы, обеспечивающие поведенческий акт.

Поведением называют все виды деятельности организма в окружающей среде. Поведение направлено на удовлетворение потребностей. Потребности формируются вследствие изменения внутренней среды или связаны с условиями обитания, в том числе и с социальными условиями жизни.

В зависимости от причин вызывающих потребности, их можно разделить на 3 группы.

Классификация потребностей.

1) Биологические или витальные. Связаны с необходимостью обеспечения существования организма (это пищевые, половые, оборонительные потребности и т. д.).

2) Познавательные или психо – исследовательские.

Появляются в виде любознательности, любопытства. У взрослых эти причины являются движущей силой исследовательской деятельности.

3) Социальные потребности. Связаны с жизнью в обществе, с ценностями данного общества. Проявляются в виде потребности иметь определенные бытовые условия, занимать определенное положение в обществе, играть определенную роль, получать услуги определенного уровня и т. д. Видом социальной потребности является жажда власти, денег т. к. это зачастую является условием достижения других социальных потребностей.

Различные потребности удовлетворяются с помощью врожденных или приобретенных программ поведения.

Одна и та же, по сути, поведенческая реакция носит индивидуальный характер, связанный с индивидуально – типологическими особенностями субъекта.

Характеристика реакций обеспечивающих поведение.

Они делятся на 2 группы: врожденные и приобретенные

Врожденные: безусловный рефлекс, реакции, программируемые нервными центрами: инстинкт, импринтинг, ориентировочный рефлекс, мотивации

Приобретенные: условный рефлекс

В практике врача встречаются случаи, когда люди страдают врожденным отсутствием чув­ства боли (врожденная аналгия) при полном сохранении проводящих ноцицептивных путей. Кроме того, имеют место клинические наблюдения спонтанных болевых ощущений у людей при отсутствии внешних поврежде­ний или заболеваний. Объяснение этих и по­добных факторов стало возможным с появле­нием в 70-х годах XX в. представления о су­ществовании в организме не только ноци-цептивной, но и антиноцицептивной, анти­болевой, или обезболивающей, эндогенной системы. Существование антиноцицептив­ной системы было подтверждено экспери­ментами, когда электростимуляция некото­рых точек ЦНС приводила к отсутствию спе­цифических реакций на болевые раздраже­ния. При этом животные оставались в бодр­ствующем состоянии и адекватно реагирова­ли на сенсорные стимулы. Следовательно, можно было заключить, что электростимуля­ция в таких экспериментах приводила к фор­мированию состояния аналгезии, подобно врожденной аналгии у людей.

С труктурно - функциональная характе­ристика. Антиноцицептивная система выполняет функцию «ограничителя» болевого воз­буждения. Эта функция заключается в кон­троле за активностью ноцицептивных систем и предотвращении их перевозбуждения. Про­является ограничительная функция в увели­чении тормозного влияния антиноцицептивной системы в ответ на нарастающий по силе ноцицептивный стимул. Однако это ограни­чение имеет предел и при активность нейронов на ноцицептивную импульсацию, формируя у людей состояние анальгезии. Одновременно эндорфины активизируют антиноцицептивную систему. НАЛОКСОН- блокирует действие опиатной системы.

В настоящее время известно четыре типа опиатных рецепторов : мю-, дельта-, каппа- и сигма. В организме вырабатываются собственные эндогенные опиоидные вещества в виде олигопептидов, получивших название эндорфинов (эндоморфинов), энкефалинов и динорфинов . Эти вещества связываются с опиатными рецепторами и приводят к возникнове­нию пре- и постсинаптического торможения в ноцицептивной системе , следствием чего являются состояния аналгезии или гипалгезии. Такая гетерогенность опиатных рецепто­ров и соответственно избирательная к ним чувствительность (аффинитет) опиоидных пептидов отражает различные механизмы болей разного происхождения.

Кроме пептидов эндогенной антиноцицептивной природы, установлены и непептидные вещества , участ­вующие в купировании определенных видов боли, например серотонин, катехоламины . Возможно, что существуют и другие нейро­химические вещества антиноцицептивной эндогенной системы организма, которые предстоит открыть.

II. Нейротензины. Помимо механизмов антиноцицепции связанных с опиоидами, известен механизм имеющий отношение к функциям других пептидов - нейротензина, окситоцина, ангиотензина. Установлено н-р, что интерцистернальное введение нейротензина вызывает снижение болевой чувствительности в 100-1000 раз сильнее, чем у энкефалинов.

III. Серотонинергическая регуляция болевого ощущения. Электростимуляция нейронов шва, большинство которых является серотонинергическими, вызывает состояние аналгезии. При стимуляции ядер происходит выделение серотонина в терминалях волокон, направляющихся к нейронам заднего рога спинного мозга. Аналгезия, вызванная активацией серотонина, не блокируется антагонистом опиатных рецепторов - налоксоном. Это позволяет сделать заключение о самостоятельном, отличном от опиоидного, серотонинергическом механизме болевой чувствительности, связанном с функциями ядер шва ствола мозга.

IY. Норадренергическая система (главная роль принадлежит Голубому пятну) Включается при отрицательных стенических реакциях (ярость, гнев- при драке)

Y. ГАМК-ергическая - может работать самостоятельно и в синергизме с опиоидной системой (является нейромодулятором- т.к. ГАМК вызывает ТПСП).

Т.о. в механизме регуляции болевой чувстви­тельности участвуют и неопиоидные пепти­ды - нейротензин, ангиотензин II , кальцитонин, бомбезин, холецистокинин, которые также оказывают тормозной эффект на про­ведение ноцицептивной импульсации. Эти вещества образуются в различных областях ЦНС и имеют соответствующие рецепторы на «станциях переключения» ноцицептивной импульсации. Их аналгетический эффект за­висит от генеза болевого раздражения. Так, нейротензин блокирует висцеральную боль , а холецистокинин оказывает сильное анальгетическое действие при боли, вызванной тер­мическим раздражителем .

В деятельности антиноцицептивной сис­темы различают несколько механизмов, от­личающихся друг от друга по длительности действия и по нейрохимической природе ме­диаторов.

Срочный механизм активируется непо­средственно действием болевых стимулов и реализуется с участием структур нисходящего тормозного контроля. Этот механизм осу­ществляется через активацию серотонин – и опиоидергических нейронов , входящих в со­став серого околоводопроводного вещества и ядер шва, а также адренергических нейронов ретикулярной формации. Благодаря срочно­му механизму обеспечивается функция огра­ничения афферентного ноцицептивного по­тока на уровне нейронов задних рогов спин­ного мозга и каудальных отделов ядер тригеминального комплекса. За счет срочного ме­ханизма реализуется конкурентная аналгезия, т.е. подавление болевой реакции на сти­мул в том случае, когда одновременно дейст­вует другой, более сильный стимул на другую рецептивную зону.

Короткодействующий механизм активиру­ется при кратковременном действии на орга­низм ноцицептивных факторов. Центр этого механизма локализуется в гипоталамусе, пре­имущественно в вентромедиальном ядре . По нейрохимической природе этот механизм адренергический . Он вовлекает в активный процесс систему нисходящего тормозного контроля (I уровень антиноцицептивной сис­темы) с его серотонин - и опиоидергическими нейронами. Данный механизм выполняет функцию ограничения восходящего ноци­цептивного потока, как на уровне спинного мозга, так и на супраспинальном уровне. Этот механизм включается также при сочета­нии действия ноцицептивного и стрессогенного факторов и так же, как срочный меха­низм, не имеет периода последействия.

Длительно действующий механизм активи­руется при длительном действии на организм ноцигенных факторов. Центром его являют­ся латеральное и супраоптическое ядра гипо­таламуса. По нейрохимической природе этот механизм опиоидный. При этом вовлекаются системы нисходящего тормозного контроля, поскольку между этими структурами и гипо­таламусом имеются хорошо выраженные дву­сторонние связи. Длительно действующий механизм имеет хорошо выраженный эффект последействия. Функции этого механизма за­ключаются в ограничении восходящего но­цицептивного потока на всех уровнях ноци-цептивной системы и регуляции активности системы нисходящего тормозного контроля. Данный механизм обеспечивает также выде­ление ноцицептивной афферентации из об­щего потока афферентных возбуждений, их оценку и эмоциональную окраску.

Тонический механизм поддерживает посто­янную активность антиноцицептивной сис­темы. Центры расположены в орбитальной и фронтальной областях коры большого мозга, а также в гипоталамусе. Основными нейро­химическими механизмами являются опиоидные и пептидергические. Его функция за­ключается в постоянном тормозном влиянии на активность ноцицептивной системы на всех уровнях ЦНС даже в отсутствие ноци-цептивных воздействий.

С помощью медиаторов ноцицептивной системы информация передается с клетки на клетку.

§ Субстанция Р (от англ. pain – «боль») – главная.

§ Нейротензин.

§ Брадикинин.

§ Холецистокинин.

§ Глютамат.

22. – Теории возникновения боли. Механизм возникновения боли согласно теории воротного контроля. Механизмы функционирования антиноцептивной системы.

Теории возникновения боли.

Теория специфичности утверждает, что боль представляет собой отдельную сенсорную систему, в которой любой повреждающий стимул активирует специальные болевые рецепторы (ноцицепторы), передающие болевой импульс по специальным нервным путям в спинной мозг и в болевые центры головного мозга, вызывая ответную защитную реакцию, направленную на удаление от раздражителя.

Основой для создания в теории специфичности послужило учение французского философа и физиолога Р. Декарта о рефлексе. В 20-ом столетии правомерность концепции боли, как специфической проекционной сенсорной системы, была подтверждена многочисленными исследованиями и открытиями в анатомии и экспериментальной физиологии. Были обнаружены болепроводящие нервные волокна и болепроводящие пути в спинном мозге, болевые центры в различных отделах головного мозга, медиаторы боли (брадикинин, субстанция Р, ВИП и др.).

Согласно теории специфичности, психологическое ощущение боли, её восприятие и переживание признаются адекватными и пропорциональными физической травме и периферическому повреждению. В практической медицинской деятельности это положение привело к тому, что пациенты, страдающие болью и не имеющие очевидных признаков органической патологии, стали считаться "ипохондриками", "невротиками" и, в лучшем случае, направлялись на лечение к психиатру или психотерапевту.

Теория интенсивности утверждает, что ощущение боли возникает при раздражении любого рецептора избыточным стимулом (шум, свет).

Теория воротного контроля (Melzack, Wall, 1965). Поток болевой импульсации с периферии идет в задний рог спинного мозга по большим миелинизированным (А-дельта) и малым немиелинизированным (С-волокнам) нервным волок­нам. Оба типа волокон образуют синапсы с нейронами второго порядка (Т) ("передача/проекция"). Когда Т-нейроны активированы, они поставляют ноцицептивную информацию в мозг.

Периферичес­кие нервные волокна также образуют синапсы с интернейронами желатинозной сустанции (ЖС), которые при стимуляции угне­тают Т-нейроны. А-дельта волокна стимулируют, а С-волокна угнетают интернейроны ЖС, соответ­ственно снижая и повышая центральную передачу ноцицептивных входящих сигналов.

Кроме того, стимуляция интернейронов ЖС на подавление активности Т-нейронов происходит через нисходя­щие пути, начинающиеся в центральной нервной системе (это происходит при акти­вации различными факторами). Баланс между возбуждающими и угнетающими сигналами определяет степень передачи ноцицептивной информации в головной мозг («+» - возбуждающий сигнал; «-» - угнетающий сигнал).

Рис. 8.2. Схема теории «воротного контроля» по R. Melzack, 1999 (объяснение в тексте).

Примечание. ЖС - желатинозная субстанция задних рогов спинного мозга, Т - трансмиссивные нейроны.

Основное научно-медицинское значение теории "входных ворот" заключалось в признании спинного и головного мозга активной системой, фильтрующей, отбирающей и воздействующей на входные сенсорные сигналы. Теория утвердила центральную нервную систему ведущим звеном в болевых процессах.

Теория «генератора патологически усиленного возбуждения » в центральной нервной системе подчеркивает значение центральных механизмов в патогенезе боли и определяет роль периферических факторов.

Генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ, ге­нератор) - это агрегат гиперактивных нейронов, продуци­рующий чрезмерный неконтролируемый поток импульсов.

ГПУВ образуется в поврежденной нервной системе из первично и вторично измененных нейро­нов и представляет собой новую, необычную для деятельности нормальной нервной системы патологическую интеграцию, возникающую на уровне межнейрональных отношений. Осо­бенностью генератора является его способность развивать самоподдерживающуюся активность. ГПУВ может образовы­ваться практически во всех отделах ЦНС, его формирование и деятельность относятся к типовым патологическим процес­сам.

При создании генератора в системе болевой чувствительности появляются различные болевые синдромы: болевой синдром спинального происхождения (генератор в дорсальных рогах спинного мозга), тригеминальная невралгия (генератор в каудальном ядре тройничного нерва), таламический болевой синдром (генератор в ядрах таламуса).

Невромы, повреждения нервов, смещения межпозвонковых дисков вызывают боль и приводят к возникновению патологических центральных процессов. В ЦНС формируется "генератор патологически усиленного возбуждения", в результате значение периферических факторов уменьшается. Поэтому при сильной фантомной невралгической и поясничной боли после удаления невром нервов, грыж диска и т.п. устранение периферических факторов может не привести к прекращению боли.

Возникновение генератора начинается либо с первичной гипер­активации нейронов , либо с первичного нарушения их тормо­жения . При первичной гиперактивации нейронов тормозные меха­низмы сохранены, но они функционально недостаточны. В этом случае имеет место вторичная недостаточность торможе­ния, которая возрастает по мере развития генератора, при пре­обладании возбуждения. При первичной недостаточности тор­мозных механизмов появляются растормаживание и вторичная гиперактивация нейронов.

Первичная гиперактивация нейронов возникает вследствие усиленных и длительных возбуждающих воздейст­вий: при синаптической стимуляции, при действии возбуждаю­щих аминокислот, К + и др. Роль синаптической стимуляции отчетливо видна на приме­ре формирования генератора в ноцицептивной системе. Хрони­чески раздражаемые рецепторы в тканях, эктопические очаги в поврежденных нервах, неврома (хаотически разросшиеся аф­ферентные волокна) являются источником постоянной импульсации. Под влиянием этой импульсации в центральном аппара­те ноцицептивной системы формируется генератор.

Первичное нарушение торможения нейронов формиру­ется в условиях действия веществ, избирательно повреждаю­щих тормозные процессы. Такой эффект имеет место при дей­ствии столбнячного токсина, нарушающего выделение пресинаптическими окончаниями тормозных медиаторов; при действии стрихнина, блокирующего глициновые рецепторы на постсинаптических нейронах спинного мозга, где глицин оказывает тормозной эффект; при действии некоторых конвульсантов, нарушающих постсинаптическое торможение.

Поскольку деятельность генераторных механизмов определяется множественными взаимодействиями, влиять на нее можно путем одновременного использования антидепрессантов, раздражения триггерных точек электрическим током, физиотерапией и др.

Понятие антиноцицептивной системы. Ее уровни, медиаторы.

Антиноцицептивная система

Комплекс ноцицептивной системы в равной степени сбалансирован в организме комплексом антиноцицептивной системы, обеспечивающей контроль за активностью структур, участвующих в восприятии, проведении и анализе болевых сигналов.

В настоящее время установлено, что болевые сигналы, поступающие с периферии, стимулируют активность различных отделов центральной нервной системы (околопроводное серое вещество, ядра шва ствола мозга, ядра ретикулярной формации, ядра таламуса, внутренней капсулы, мозжечка, интернейроны задних рогов спинного мозга и др.), оказывающих нисходящее тормозное действие на передачу ноцицептивной афферентации в дорзальных рогах спинного мозга.

Основные нейроны антиноцецептивной системы локализованы в околоводопроводном сером веществе (сильвиев водопровод соединяет III и IV желудочки). Их аксоны образуют нисходящие пути к продолговатому и спинному мозгу и восходящие пути к ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, лимбической системе, базальным ганглиям и коре.

Медиаторами этих нейронов являются пентапептиды: метэнкефалин и лейэнкефалин. Энкефалины возбуждают опиатные рецепторы. Опиатные рецепторы возбуждаются не только медиаторами-энкефалинами, но и другими компонентами антиноцецептивной системы – гормонами головного мозга - эндорфинами (бета-эндорфин, динорфин).

В механизмах развития анальгезии наибольшее значение придаётся серотонинергической, норадренергической, ГАМКергической и опиоидергической системам мозга.

Основная из них, опиоидергическая система, образована нейронами, тело и отростки которых содержат опиоидные пептиды (бета-эндорфин, мет-энкефалин, лей-энкефалин, динорфин).

Связываясь с определёнными группами специфических опиоидных рецепторов (мю-, дельта- и каппа-опиоидные рецепторы), 90% которых расположено в дорзальных рогах спинного мозга, они способствуют высвобождению различных химических веществ (гамма-аминомасляная кислота), тормозящих передачу болевых импульсов.

Энкефалины и эндорфины возбуждают опиатные рецепторы. В энкефалинергических синапсах опиатные рецепторы находятся на постсинаптической мембране, но эта же мембрана является пресинаптической для других синапсов. Опиатные рецепторы ассоциированы с аденилатциклазой и вызывают ее ингибирование, нарушая в нейронах синтез цАМФ. В итоге уменьшается вход кальция и освобождение медиаторов, включая медиаторы боли (субстанция P, холецистокинин, соматостатин, глутаминовая кислота).

К медиаторам антиноцецептивной системы относятся также катехоламины. Они возбуждают тормозные a 2 -адренорецепторы, осуществляя тем самым постсинаптическое торможение боли.

Виды клеточного торможения

· Пресинаптическое направленно на торможение выделения медиатора из-за гиперполяризации всего нейрона.

· Постсинаптическое – гиперполяризация следующего нейрона.

Говоря об антиноцицептивной системе, первым компонентом следует ставить:

1. Желатинозную субстанцию спинного мозга (в чувствительных ядрах тригеминуса видимо, есть нечто подобное).

2. Нисходящие гипоталамо-спинальные пути (возможность обезболивания путем гипноза, внушения и самовнушения). С аксонов в спинном мозгу или на ядрах тригеминуса тоже выделяются тормозные медиаторы.

Естественная болеутоляющая система так же важна для нормальной жизнедеятельности, как и болесигнализирующая система. Благодаря ей, незначительные повреждения типа ушиба пальца или растяжения связок вызывают сильные болевые ощущения только на короткое время - от несколько минут до нескольких часов, не заставляя нас страдать в течение дней и недель, что случилось бы в условиях сохранения боли до полного заживления.

Таким образом, физиологическая ноцицепция включает четыре основных процесса:

1. Трансдукцию - процесс, при котором повреждающее воздействие трансформируется в виде электрической активности в свободных неинкапсулированных нервных окончаниях (ноцицепторах). Их активация происходит либо вследствие прямых механических или термических стимулов, либо под воздействием эндогенных тканевых и плазменных алгогенов, образующихся при травме или воспалении (гистамин, серотонин, простагландины, простациклины, цитокины, ионы К + и Н + , брадикинин).

2. Трансмиссию - проведение возникших импульсов по системе чувствительных нервных волокон и путей в центральную нервную систему (тонкие миелиновые А-дельта и тонкие безмиелиновые С-афференты в составе аксонов спинномозговых ганглиев и задних спинномозговых корешков, спиноталамические, спиномезенцефалические и спиноретикулярные пути, идущие от нейронов задних рогов спинного мозга к образованиям таламуса и лимбико-ретикулярного комплекса, таламокортикальные пути к соматосенсорным и фронтальной зонам коры головного мозга).

3. Модуляцию - процесс изменения ноцицептивной информации нисходящими, антиноцицептивными влияниями центральной нервной системы, мишенью которых являются преимущественно нейроны задних рогов спинного мозга (опиоидергические и моноаминовые нейрохимические антиноцицептивные системы и система воротного контроля).

4. Перцепцию - субъективное эмоциональное ощущение, воспринимаемое как боль и формирующееся под воздействием фоновых генетически детерминированных свойств центральной нервной системы и ситуационно меняющихся раздражений с периферии.

23. - Экстремальные состояния. Отличия обморака, колапса, шока и комы. общий патогенез шока.

Экстремальные состояния - состояния, сопровождающиеся грубыми расстройствами метаболизма и жизненно важных функций и представляющие непосредственную опасность для жизни.

Экстремальные состояния часто связаны с действием сверхсильных патогенных факторов.