Брутто-формула
C 14 H 19 Cl 2 NO 2Фармакологическая группа вещества Хлорамбуцил
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
305-03-3Характеристика вещества Хлорамбуцил
Ароматическое производное из группы азотсодержащего иприта, бифункционального алкилирующего типа, циклонеспецифического действия. Гидролизуется в воде. Белый или белый со слабо-розовым или кремовым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.
Фармакология
Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее .Связывается с нуклеопротеидами клеточных ядер. Воздействует на цепи ДНК путем алкилирования посредством образования высокоактивных радикалов этиленимония, вызывает сшивку или разрывы нитей ДНК и нарушает их репликацию. В меньшей степени изменяет синтез РНК . Оказывает токсическое влияние как на делящиеся, так и на неделящиеся клетки. Угнетающе влияет на опухолевую и кроветворную ткань. Более избирательно действует на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Клинический эффект проявляется через 3-4 нед . У части пациентов при лечении в течение первых 2 лет нормализуется общее число лейкоцитов крови, относительное содержание лимфоцитов в костном мозге составляет 20%, устраняется спленомегалия и редуцируются увеличенные лимфатические узлы. Максимально переносимая доза — 400 мг/м 2 . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении, а также при использовании в препубертатном возрасте) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект). Оказывает тератогенное действие: в опытах на крысах отмечено формирование врожденных пороков мочеполовой системы (включая отсутствие почки). Вызывает хроматидные и хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo . В опытах на мышах проявлял канцерогенные свойства. У пациентов отмечалось развитие острого лейкоза и формирование других миелодиспластических процессов.
Быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ . Связывается с белками плазмы на 99%, преимущественно с альбумином. Распадается до фенилуксуснокислого иприта (основного метаболита), сохраняющего противоопухолевую активность и циркулирующего в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. C max достигается в течение 0,25-2 ч. T 1/2 составляет 1,5 ч (хлорамбуцил) и 2,5 ч (активный метаболит). Проходит гистогематические барьеры, включая плацентарный. Хлорамбуцил и его активный метаболит (AUC последнего превышает в 1,33 AUC хлорамбуцила) спонтанно практически полностью переходят в моно- и дигидроксильные производные и в незначительном количестве (менее 1%) экскретируются с мочой.
Применение вещества Хлорамбуцил
Лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома), хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь Леттерера-Сиве, рак яичника, молочной железы, хорионэпителиома матки, нефротический синдром.
Противопоказания
Гиперчувствительность, в т.ч. к другим алкилирующим препаратам, гипоплазия костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения), эпилепсия, почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени.
Ограничения к применению
Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (интервал должен составлять 4-6 нед), подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, нарушение функции печени и почек, травма головы, судорожные расстройства (в т.ч. в анамнезе), детский и пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Хлорамбуцил
Со стороны органов ЖКТ : желудочно-кишечные кровотечения, афтозный стоматит, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (некроз, цирроз), желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия — лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния.
Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, пневмосклероз, интерстициальная пневмония.
Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, асептический цистит, отеки, аменорея, азооспермия.
Со стороны нервной системы и органов чувств: тремор, мышечная дрожь, возбуждение, нарушение сознания, атаксия, периферическая нейропатия, вялые параличи, галлюцинации, парциальные и/или системные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).
Со стороны кожных покровов: многоформная эритема, токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса — Джонсона, сыпь, дерматит и другие кожные аллергические реакции.
Прочие: болевой синдром (боль в спине, суставах), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, вторичная малигнизация.
Взаимодействие
Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. На фоне приема трициклических антидепрессантов, галоперидола, мапротилина, ингибиторов МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), фенотиазинов или тиоксантенов повышается риск развития судорожных припадков (снижают судорожный порог). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. При одновременном применении с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, глюкокортикоиды, кортикотропин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин и др.) повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей. При одновременном применении с ловастатином (при трансплантации сердца) возрастает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать развитие миелодепрессии (нейтропения, тромбоцитопения). Совместим с другими цитостатическими препаратами в комбинированной химиотерапии (метотрексат, фторурацил), а также с преднизолоном.
Передозировка
Симптомы: панцитопения, нарушения функций ЦНС (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпиприпадков), усиление других побочных симптомов.
Лечение: госпитализация, мониторинг и поддержание жизненно важных функций, промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Хлорамбуцил
Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и после лечения (не менее 3 раз в неделю) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ , АЛТ , ЛДГ , ЩФ , концентрации мочевой кислоты. При развитии токсического действия на легкие или появлении выраженных кожных реакций препарат следует отменить. Для предотвращения развития необратимой миелосупрессии дозу необходимо редуцировать при снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов и полностью отменить препарат при более выраженной панцитопении. При исходно сниженном уровне лейкоцитов и тромбоцитов лечение должно проводится низкими дозами. После однократного приема в высокой дозе максимально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов возможен в 1-2 нед лечения с последующим восстановлением в течение 2-3 нед; при коротком курсе миелодепрессия может не отмечаться (до 3 нед). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Тошнота и рвота возникают при однократном приеме (внутрь в дозах 20 мг и свыше), продолжаются менее 24 ч и становятся более редкими при дальнейшем лечении. У детей с нефротическим синдромом и у пациентов, получающих большие дозы в режиме пульстерапии, высок риск развития генерализованного судорожного синдрома. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес, до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промывать водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).
Бифункциональный алкилирующий препарат. Алкилирование происходит за счет формирования реактивного радикала этиламмония. Предполагаемый механизм действия связан с образованием производными радикала этиламмония поперечной связи между двумя цепями спирали ДНК, что приводит к нарушению репликации. Хорошо всасывается после приёма перорально. Метаболизм происходит путём β-окисления боковой цепи масляной кислоты. Основным метаболитом хлорамбуцила является фенилуксусный иприт, характеризующийся более длительным T1 / 2 в плазме; он в значительной степени отвечает за алкилирующее действие препарата. До 60% производных лекарства выводится с мочой в течение 24часов после применения. t1/2 составляет примерно 2 часа.
Хлорамбуцил: инструкция по применению
Хронический лимфолейкоз. Применяется также при лечении некоторых форм неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, макроглобулинемии Вальденстрема. Также используется при нефротическом синдроме, в первую очередь у детей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Возможно также возникновение перекрёстной реакции гиперчувствительности между хлорамбуцилом и другими алкилирующими препаратами. Препарат не должен применять пациентами, недавно прошедшими лучевую терапию или применяющими другие цитотоксические лекарства. Следует соблюдать предельную осторожность у детей с нефротическим синдромом, пациентов, проходящих импульсную терапию с применением высоких доз, а также у пациентов с приступами судорог в истории болезни из-за повышенного риска возникновения судорог. Следует проявлять осторожность у пациентов с нарушениями функции почек, потому как они находятся в группе повышенного риска из-за риска угнетения костного мозга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует рассмотреть снижение дозы. У пожилых пациентов целесообразно контролировать функции почек и печени. Из-за возможности возникновения необратимой миелосупрессии во время лечения следует проводить постоянный мониторинг показателей крови. В терапевтических дозах хлорамбуцил снижает количество лимфоцитов и, в меньшей степени, количество нейтрофилов, тромбоцитов, а также уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать лечение в случае появления первых симптомов уменьшения количества нейтрофилов; однако следует иметь в виду возможность дальнейшего сокращения их числа в течение 10 дней после применения последней дозы. В случае возникновения гипоплазии или инфильтрации костного мозга лимфоцитами, не следует превышать дозу 0,1 мг/кг массы тела/день. Хлорамбуцил приводит к повреждению у человека хроматид и хромосом. Известны случаи возникновения острого лейкоза после лечения хлорамбуцилом хронического лимфолейкоза. У пациенток с раком яичников, получавших алкилирующие препараты, в том числе хлорамбуцил, происходило значительное увеличение числа случаев возникновения острого лейкоза. У небольшого процента пациенток, получающих хлорамбуцил в течение длительного времени в качестве дополнительной терапии при лечении рака молочной железы, описаны случаи возникновения острой миелоидной лейкемии. Препарат содержит лактозу; не применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом или нарушениями первичного всасывания глюкозы-галактозы.
Взаимодействие с другими препаратами
Пациентам, применяющим фенилбутазон, возможно, потребуется уменьшить дозу хлорамбуцила из-за потенциального риска усиления токсических эффектов. Пациентам с ослабленным иммунитетом не рекомендуется использование вакцин, содержащих живые организмы.
Хлорамбуцил: побочные эффекты
Очень часто: миелосуппрессия (преходящая, если применение препарата будет своевременно прервано), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения. Часто: острые, вторичные гематологические злокачественные новообразования (особенно лейкемия и МДС), особенно после длительного лечения, анемия, судороги у детей с нефротическим синдромом, желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвы во рту. Не очень часто: сыпь. Редко: аллергические реакции, такие как крапивница или ангионевротический отек после первых доз; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; иногда прогрессирование кожной сыпи в более серьезное состояние, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, судорожные припадки у детей и взрослых, получающих ежедневную терапевтическую дозу или импульсы с применением высоких доз хлорамбуцила, гепатотоксичность, желтуха, аллергические реакции, такие как крапивница, ангионевротический отек после первых доз, лекарственная лихорадка. Очень редко: необратимая недостаточность костного мозга, двигательные расстройства (включая тремор, непроизвольные мышечные подергивания и миоклонические приступы, которые не являются судорожными припадками), периферическая невропатия, интерстициальный фиброз легких, интерстициальная пневмония, небактериальный цистит.
Беременность и лактация
Kaтегория D. Препарат является потенциально тератогенным, может подавлять функцию яичников и сперматогенез. Следует избегать применения хлорамбуцила во время беременности, особенно в первом триместре. Рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время применения препарата любым из партнеров. Не следует кормить грудью во время лечения хлорамбуцилом.
Хлорамбуцил: дозировка
Препарат применяется перорально. Хронический лимфолейкоз. Существует много способов применения хлорамбуцила, в которых он используется в качестве монотерапии или в комбинации с преднизоном. Наиболее часто используется один из трех способов дозировки. В первом первоначально применяется доза 0,15 мг/кг массы тела/день до снижения числа лимфоцитов крови до 10 000/μl. Лечение можно возобновить по истечении 4 недель после окончания первого цикла и продолжать, применяя дозу 0,1 мг/кг массы тела/день. Пациентам с подтверждёнными признаками недостаточности костного мозга необходимо сначала пройти лечение преднизолоном, терапия хлорамбуцилом может начаться только после восстановления костного мозга. Лимфогранулематоз. При монотерапии 0,2 мг/кг массы тела/день в течение 4–8 недель; препарат обычно применяется в комплексной терапии. Неходжкинская лимфома. 0,1–0,2 мг/кг массы тела/день в течение первых 4–8 недель, затем дозу необходимо уменьшить или временно прекратить применение препарата. Макроглобулинемия Вальденстрема. Первоначально 6–12 мг/день до возникновения лейкопении, далее 2–8 мг/день. При нефротическом синдроме 0,1-0,2 мг / кг массы тела / день в течение приблизительно 6 недель.
Фармакотерапевтическая группа L01AA02 - антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.
Основная Фармакологическое действие: цитостатическая препарат алкилирующего действия, эффект которого связан с нарушением репликации ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), в терапевтических дозах больше влияет на лимфоидную ткань, чем на гранулоциты; может вызывать необратимую миелосупрессии.
ПОКАЗАНИЯ: болезнь Ходжкина ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), некоторые формы неходжкинской лимфомы ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), хр.лимфоцитарний лейкоз ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), макроглобулинемии Вальденстрема ВОЗ (рекомендация к применению ЛС в Базовом формуляре Всемирной организации здравоохранения"" я, 2008 год выпуска) БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск).
Способ применения и дозы: перорально; болезнь Ходжкина - при назначении одного хлорамбуцила стандартная доза составляет 0,2 мг /кг /сут в течение 4-8 недель БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), в составе комбинированной терапии применяются различные режимы лечения; может применяться вместо азотистого иприта, у него меньшая токсичность, но аналогичные терапевтические результаты; неходжкинская лимфома - стандартная первая доза составляет 0,1-0,2 мг /кг /сут в течение 4-8 недель, поддерживающая терапия - уменьшение суточной дозы или интермиттирующая курсы лечения БНФ; поздние стадии диффузной лимфоцитарной лимфомы - нет существенной разницы в полученных результа комбинированной химиотерапии или применения одного хлорамбуцила; показан при рецидивах после лучевой терапии; хр.лимфоцитарний лейкоз (назначается только после появления у больного клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга) - сначала назначается взрослому в дозе 0,15 мг /кг /сутки до момента, пока общий лейкоцитоз не уменьшается до 10х109 /л, лечение восстанавливается ч /з 4 недели после окончания первого курса и продолжается в дозе 0,1 мг /кг /сут БНФ, при признаках недостаточности костного мозга необходимо назначить преднизолон; макроглобулинемии Вальденстрема - препарат выбора - взрослым начинается с дозы 6-12 мг /сут до появления лейкопении, затем лечение продолжается БНФ течение неопределенного времени в дозе 2-8 мг /сут.
Побочное действие при применении ЛС: Часто г. (Острый) вторичные гематологические злокачественные новообразования (лейкозы и миелодиспластический синдром), главным образом после длительного лечения; лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения или угнетение костного мозга анемия, судороги у детей с нефротическим синдромом, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, диарея и появление язв на слизистой оболочке рта) медикаментозная лихорадка. Редко сыпь, АР (аллергические реакции) (крапивница и ангионевротический отек, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) случаи фокальных и генерализованных судорог; двигательные расстройства, включая тремор, подергивания и миоклония при отсутствии судорог, периферическая нейропатия, тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония гепатотоксичность, желтуха, асептический цистит
Противопоказания к применению ЛС: Гиперчувствительность к хлорамбуцила или любого другого компонента препарата
Формы выпуска ЛС: табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг
Визаемодия с другими лекарственными средствами
Фенилбутазон-уменьшать стандартные дозы хлорамбуцила учитывая возможность увеличения его токсичности. Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами имуноскомпроментованих больных.
Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии
Беременность
Избегать применения, особенно в первом триместре.
Лактация:
Противопоказан
Особенности применения при недостаточности внутренних органов
Нарушение функции церцево-сосудистой системы:
Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы:
Уменьшить дозу при тяжелых нарушениях функции.
Нарушение функции почек
Назначать с осторожностью.
Нарушение функции дыхательной системы:
Специальных рекомендаций нет
Особенности применения у детей и пожилых людей
дети до 12 лет
Для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей. Схемы дозирования аналогичные схемы лечения взрослых.
Лица пожилого и старческого возраста:
Специальных рекомендаций нет
Меры применения
Информация для врача:
Иммунизация с применением живых вакцин может приводить к возникновению инфекционных осложнений в имуноскомпроментованих пациентов, ее проведение не рекомендуется. Может вызывать необратимую супрессию костного мозга, необходимо тщательное наблюдение за состоянием картины крови в течение периода лечения. В терапевтических дозах вызывает супрессию лимфоцитоз, влияет на нейтрофилы, тромбоциты и уровень Hb (уровеньь гемоглобина). Прекращение приема не является необходимым при первых признаках снижения количества нейтрофилов, помнить, что это падение может продолжаться в течение 10 дней и более после приема последней дозы. Не назначается больным, недавно проходили курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг /кг массы тела. Дети с нефротическим с-мом, пациенты, которым назначена пульс-терапия, больные с судорогами в анамнезе требуют особенно тщательного наблюдения, у них повышен риск развития судорог. Вызывает хроматидные и хромосомные повреждения. Риск развития г. (Острый) лейкоза после лечения хр. (Хронический) лимфоцитарного лейкоза, остается невыясненным, является г. (Острый) лейкоз результатом естественного течения заболевания или его причиной является химиотерапия. Применение хлорамбуцила значительно повышает количество случаев развития г. (Острый) лейкозов. Риск лейкоза должен оцениваться по сравнению с потенциальным положительным эффектом препарата. Может вызывать супрессию функции яичников, возникновение аменореи после лечения.
Информация для пациента:
Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции.
Торговое название: Лейкеран
Международное непатентованное название:
Хлорамбуцил (Chlorambucil)
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые оболочкой
Состав препарата
Каждая таблетка содержит
Активное вещество:
хлорамбуцил 2 мг.
Вспомогательные вещества:
лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: опадрай коричневый YS-1-16655A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, железа оксид желтый, железа оксид красный).
Описание
Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись "L", а на другой стороне "GX EG3"
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
Код ATX: L01AA02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий препарат. Алкилирование происходит посредством образования высокоактивных радикалов этиленимониума. Вероятно, происходит перекрестное связывание радикалов этиленимониума со спиралью ДНК и последующее нарушение процесса репликации ДНК.
Фармакокинетика
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные плазменные концентрации (492 + 160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2ч после приема. Период полувыведения составляет в среднем 1.3 + 0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%.
После приема внутрь хлорамбуцила, меченого 14С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40 - 70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1,5 ч.
Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S-окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 1560%. Период полувыведения составляет в среднем 1.8 ± 0.4 ч. Площадь под фармакокинетической кривой бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает площадь под фармакокинетической кривой хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проходит через плацентарный барьер.
Показания к применению
- Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
- злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)
- хронический лимфолейкоз
- макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата; беременность и период кормления грудью.
С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.
Способ применения и дозы
Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Лейкеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части. Болезнь Ходжкина
В виде монотерапии Лейкеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.
Неходжкинские лимфомы
В виде монотерапии Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1 - 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.
Хронический лимфолейкоз
Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела в сутки.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2 -8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.
Дети:
Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела.
Побочное действие
Определение частоты:
очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до ≤1/10), иногда (от ≥1/1000 до ≤1/100) редко (от ≥1/10000 до ≤1 /1000), крайне редко (≤1/10000).
Со стороны системы кроветворения:
очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).
Со стороны дыхательной системы:
крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.
Аллергические реакции:
иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны нервной системы:
часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая нейропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.
Со стороны мочевыделительной системы:
крайне редко - асептический цистит.
Прочие:
лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.
Передозировка
Симптомы:
обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.
Лечебные мероприятия:
немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности.
При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).
Трициклические антидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков.
Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком).
С инактивированными вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.
Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Особые указания
Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.
Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.
При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.
Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Условия хранения
Список А. При температуре 2 - 8° С в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Форма выпуска
Таблетки покрытые оболочкой по 2 мг. По 25 таблеток во флаконах темного стекла, запаянных мембраной и укупоренных навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту.
Производитель
Экселла Гмбх, Германия / Excella GmbH Germany Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:
121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт.
Формула:
C14H19Cl2NO2, химическое название: 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота.
Фармакологическая группа:
противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие:
алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное, цитостатическое.
Фармакологические свойства
Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта и и оказывает действие как бифункциональный алкилирующий агент. Хлорамбуцил связывается с протеидами в ядрах клеток. Путем алкилирования через образование высокоактивных радикалов этиленимония хлорамбуцил влияет на цепи ДНК, вызывает разрывы или сшивку нитей ДНК, нарушает их репликацию. Образование РНК хлорамбуцил изменяет в меньшей степени. Кроме действия на ДНК, хлорамбуцил вызывает гибель клеток за счет накопления цитозольного белка (р53) с дальнейшей активацией Вах - Вс12 ассоциированного Х протеина (промотора апоптоза). Хлорамбуцил токсически действует и на делящиеся, и на неделящиеся клетки. Цитотоксическое действие хлорамбуцила обусловлено хлорамбуцилом и его метаболитом (иприт фенилуксусной кислоты). Хлорамбуцил воздействует угнетающе на кроветворную и опухолевую ткань. Более селективно влияет на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы. Через 3 – 4 недели лечения проявляется клинический эффект. У некоторых больных при терапии в первые 2 года нормализуется общее количество лейкоцитов крови, в костном мозге относительный уровень лимфоцитов составляет 20%, редуцируются увеличенные лимфатические узлы, устраняется спленомегалия.
Максимально переносимая доза хлорамбуцила составляет 400 мг/м 2 . Хлорамбуцил дозозависимо и необратимо (при применении в препубертатном возрасте, а также при длительной терапии) угнетает работу половых желез, вызывая азооспермию или аменорею. Продолжительное использование хлорамбуцила может стать причиной развития вторичных злокачественных опухолей (как отдаленный эффект). Хлорамбуцил имеет тератогенное действие: в исследованиях на крысах отмечены врожденные пороки мочеполовой системы (в том числе отсутствие почки). Хлорамбуцил вызывает хромосомные и хроматидные аберрации в клетках животных и человека in vivo и in vitro. Хлорамбуцил проявлял канцерогенные свойства в опытах на мышах. У больных развивался острый лейкоз и другие миелодиспластические процессы. Установлено, что резистентность к азотистым ипритам формируется из-за нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, которые вызываются этими препаратами, нарушений их транспорта различными белков, нарушений процессов репарации ДНК, изменений в процессе апоптоза. Сам хлорамбуцил субстратом белка множественной резистентности 1 не является, но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков белка множественной резистентности 1 и 2.
Хлорамбуцил посредством пассивной диффузии полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и через 15 – 30 минут после приема достигает системного кровотока. После однократного приема 10 - 200 мг внутрь биодоступность хлорамбуцила составляет примерно 70 – 100 %. При приеме после еды всасывание хлорамбуцила снижается. Пища снижает максимальную концентрацию более чем на 50 %, увеличивает среднее время ее достижения более чем на 100 %, уменьшает среднюю площадь под кривой концентрация - время примерно на 27 %. Объем распределения хлорамбуцила равен около 0,14 - 0,24 л/кг. С белками плазмы связывается на 99%, в основном с альбумином. Хлорамбуцил также ковалентно связывается с эритроцитами. Максимальная концентрация достигается в течение 0,25 – 2 часов и составляет 492 ± 160 нг/мл. Хлорамбуцил в печени активно метаболизируется путем бета-окисления и монодихлорэтилирования с образованием основного метаболита (фенилуксуснокислый иприт), который имеет противоопухолевую активность и находится в крови в 1,6 раза дольше, чем хлорамбуцил. Также хлорамбуцил реагирует с глутатионом с образованием моно- и диглутатионовых конъюгатов хлорамбуцила. Период полувыведения равен 1,5 часа для хлорамбуцила и 2,5 часа для активного метаболита. Хлорамбуцил проникает через тканевые барьеры, в том числе плацентарный барьер. Хлорамбуцил и его активный метаболит (площадь под кривой концентрация - время активного метаболита превышает этот показатель хлорамбуцила в 1,33 раза) спонтанно почти полностью переходят в ди- и моногидроксильные производные и в низких количествах (меньше 1%) выводятся с мочой.
Показания
Лимфогранулематоз; хронический лимфолейкоз; неходжкинские лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома); волосатоклеточный лейкоз; макроглобулинемия Вальденстрема; миеломная болезнь, болезнь Леттерера-Сиве; хорионэпителиома матки; рак молочной железы, яичника; нефротический синдром.
Способ применения хлорамбуцила и дозы
Хлорамбуцил принимается внутрь за 1 час до еды или через 3 часа после еды; таблетки нельзя делить на части. Дозу устанавливают индивидуально, корректируют в зависимости от выраженности гематотоксического действия и на основании клинического эффекта. Обычно хлорамбуцил используется в комбинированной терапии, поэтому при выборе доз и режима дозирования необходимо обращаться к специальной литературе.
Использование хлорамбуцила возможно только под контролем врача, который имеет опыт проведения химиотерапии.
При работе с хлорамбуцилом медицинский персонал должен руководствоваться правилами безопасности, которые приняты для раздражающих кожу и токсических веществ. Соприкосновение препарата с кожей безвредно при неповрежденной наружной оболочке таблетки. Деление таблеток запрещено. При контакте хлорамбуцила со слизистыми оболочками или кожей - тщательно промывать водой с мылом (кожу) и водой (слизистые оболочки).
Важно не принимать меньшее или большее количество хлорамбуцила. При пропуске очередного приема доза не восполняется и последующая не удваивается.
До, во время и после терапии (не реже 3 раз в неделю) необходим контроль гематокрита или гемоглобина, числа тромбоцитов, лейкоцитов (дифференциальное и общее), активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, уровня мочевой кислоты.
Пациентам с тяжелым нарушениям функционального состояния печени необходимо назначать меньшие дозы.
При терапии необходимо применять адекватные меры контрацепции.
При появлении выраженных кожных реакций или развитии токсического действия на легкие препарат необходимо отменить.
При однократном приеме (внутрь 20 мг и более) возникают тошнота и рвота, которые продолжаются менее суток и становятся при дальнейшей терапии более редкими.
Для профилактики развития необратимой миелосупрессии дозу уменьшают при снижении числа тромбоцитов или лейкоцитов и полностью отменяют препарат при более выраженной панцитопении. При изначально пониженном количестве тромбоцитов и лейкоцитов терапия должна проводиться низкими дозами. При однократном приеме в высокой дозе максимально низкое содержание тромбоцитов и лейкоцитов возможно в 1 – 2 неделю терапии с дальнейшим восстановлением во 2 – 3 неделю; миелодепрессия может не отмечаться при коротком курсе лечения (до 3 недель). При развитии тромбоцитопении необходимы регулярный осмотр мест внутривенных введений, слизистых оболочек и кожи (для выявления признаков кровоточивости), отказ от внутримышечных инъекций, ограничение частоты венопункций, крайняя осторожность при проведении инвазивных процедур, контроль уровня крови в рвотных массах, моче, кале. Таким больным следует с осторожностью делать маникюр, бриться, чистить зубы, пользоваться зубочистками и зубными нитями; необходимо избегать падений и прочих повреждений, проводить профилактику запора, избегать приема ацетилсалициловой кислоты и алкоголя, которые увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений.
Пациенты, которые получают большие дозы в режиме пульстерапии, и дети с нефротическим синдромом имеют высокий риск развития генерализованных судорог.
Для профилактики нефропатии, которая обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты (чаще развивается в начале терапии), необходимо потреблять достаточное количество жидкости с последующим усилением диуреза, применение средств, которые подщелачивают мочу и назначение в некоторых случаях аллопуринола.
Необходимо временно отменить вакцинацию (проводить не раньше чем через 3 месяца, до 1 года после последнего курса химиотерапии) пациенту и членам его семьи, которые проживают с ним (необходим отказ от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Пациенту следует использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и тому подобное) или исключить контакт с инфекционными больными.
Так как применение алкилирующих препаратов связано с повышением частоты развития острого лейкоза, то перед тем, как назначить использовании хлорамбуцил, необходимо сопоставить риск развития острого лейкоза с ожидаемым терапевтическим эффектом от применения данного препарата.
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, включая к другим алкилирующим препаратам, период лактации, беременность, гипоплазия костного мозга (выраженные тромбоцитопения, лейкопения), почечная недостаточность, эпилепсия, тяжелые нарушения функционального состояния печени.
Ограничения к применению
Ветряная оспа, угнетение функционального состояния костного мозга, опоясывающий лишай и прочие системные инфекции, предшествующая лучевая или цитотоксическая терапия (интервал должен быть 4 – 6 недель), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра, гиперурикемия, мочекаменная болезнь, нарушение функционального состояния почек или/и печени, судорожные расстройства (включая в анамнезе), травма головы, пожилой и детский возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Использование хлорамбуцила противопоказано при беременности. На время терапии хлорамбуцилом необходимо прекратить кормление грудью.
Побочные действия хлорамбуцила
Пищеварительная система:
афтозный стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, диарея, рвота, нарушение функционального состояния печени (цирроз, некроз), желтуха, холестаз.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение):
миелодепрессия - тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, анемия, нейтропения, острый лейкоз, кровоизлияния и кровотечения, снижение содержания гемоглобина, необратимое угнетение функции костного мозга.
Системы дыхания:
кашель, пневмосклероз, интерстициальный фиброз легких, одышка, интерстициальная пневмония.
Мочеполовая система:
затрудненное, болезненное мочеиспускание, гиперурикемия или нефропатия, которые обусловлены повышенным образованием мочевой кислоты (из-за быстрого распада клеток), гематурия, отеки, асептический цистит, нарушение менструального цикла, азооспермия, аменорея.
Нервная система и органов чувств:
мышечная дрожь, тремор, мышечные подергивания, возбуждение, атаксия, спутанность сознания, неуверенность при ходьбе, нарушение сознания, периферическая нейропатия, галлюцинации, выраженная слабость, тревожность, вялые параличи, системные и/или парциальные эпилептические припадки (нейротоксическое действие).
Кожные покровы: токсический эпидермальный некроз, многоформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, дерматит, сыпь, уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек и другие кожные аллергические реакции.
Прочие:
развитие инфекций, болевой синдром (боль в суставах, спине), озноб, повышение температуры тела, вторичная малигнизация.
Взаимодействие хлорамбуцила с другими веществами
Хлорамбуцил совместим с преднизолоном и с другими цитостатическими средствами (фторурацил, метотрексат) при комбинированной химиотерапии. На фоне приема галоперидола, трициклических антидепрессантов, мапротилина, ингибиторов моноаминооксидазы (включая прокарбазин, фуразолидон, селегилин), тиоксантенов, фенотиазинов увеличивается риск развития судорожных припадков, так как происходит снижение судорожного порога. Хлорамбуцил, увеличивая содержание мочевой кислоты, понижает эффекты противоподагрических средств (колхицин, аллопуринол, сульфинпиразон, пробенецид) при терапии подагры и гиперурикемии (необходимо изменение доз противоподагрических препаратов). Урикозурические препараты увеличивают риск развития нефропатии при совместном приеме с хлорамбуцилом. При совместном использовании хлорамбуцила с другими иммунодепрессантами (глюкокортикоиды, азатиоприн, кортикотропин, циклоспорин, циклофосфамид, цитарабин и другие) возрастает риск развития вторичных опухолей и инфекции. Хлорамбуцил ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами. При применении вакцин, которые содержат живые вирусы, хлорамбуцил усиливает репликацию вируса и побочные реакции вакцинации. При совместном использовании хлорамбуцила с ловастатином (при пересадке сердца) увеличивается риск острой почечной недостаточности и острого некроза скелетных мышц. При совместном использовании хлорамбуцила с лекарственными препаратами, которые угнетают кроветворение, возможно усиление миелотоксичности. Препараты, которые интенсивно связываются с плазменными белками, увеличивают токсичность хлорамбуцила вследствие конкуренции на уровне связывания с плазменными белками. Другие миелотоксичные средства, лучевая терапия могут усиливать миелодепрессию (тромбоцитопения, нейтропения). Аналоги пуриновых нуклеотидов (пентостатин, флударабин, кладрибин) в исследованиях in vitro увеличивали цитотоксичность хлорамбуцила, но клиническое значение этих данных не установлено.
Передозировка
При передозировке хлорамбуцилом развиваются нарушения функций центральной нервной системы (от неадекватных поведенческих реакций в виде ажитации до больших эпилептических припадков), панцитопения, усиливаются другие побочные реакции. Необходимо: промывание желудка, госпитализация, контроль и поддержание жизненно важных функций, симптоматическое лечение, назначение антибиотиков широкого спектра действия; проведение гемодиализа неэффективно; специфический антидот не известен.
