При развитии реакций гиперчувствительности типа I (реакции немедленного типа, атопические, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие Аг с AT (IgE), приводящее к высвобождению БАВ (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов.

Причиной аллергических реакций типа I чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества).

Примеры реакций типа I - поллинозы, экзогенная (приобретённая) бронхи­альная астма, анафилактический шок. К этому же типу относятся псевдоаллергические реакции (в том числе идиосинкразия).

Патогенез. Стадия сенсибилизации . На начальных стадиях сенсибилизации осуществляется взаимодействие Аг (ал­лергена) с иммунокомпетентными клетками в виде процессинга и презентации Аг, формирования специфичных по отношению к Аг клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG (у человека, по-видимому G 4), Эти AT фик­сируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клет­ках), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним.Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данному аллергену.

Патобиохимическая стадия . При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодей­ствие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровожда­ется немедленным выбросом содержимого гранул этих клеток в межклеточное пространство (дегрануляция). Дегрануляция тучных клеток и базофилов, как минимум, имеет два важных последствия: во-первых , во внутреннюю среду организма попадает большое количество разнообразных БАВ, оказывающих самые различные эффекты на разные эффекторные; во-вторых , многие БАВ, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мише­ней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка, из которых в свою очередь секретируются различные БАВ.

БАВ, выделившиеся из клеток-мишеней первого и второго порядков, называ­ют медиаторами аллергии. При участии медиаторов аллергии осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и реализует реакцию гиперчувствительности типа I.

Секреция клетками медиаторов аллергии и реализация их эффектов обуслов­ливает: повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отёка тканей; нарушения кровообращения; сужение просвета бронхиол, спазм кишечника; гиперсекрецию слизи; прямое повреждение клеток и неклеточных структур.

Определённая комбинация указанных выше и других эффектов и создаёт сво­еобразие клинической картины отдельных форм аллергии. Чаще всего по опи­санному механизму развиваются поллинозы, аллергические формы бронхиаль­ной астмы, аллергические конъюнктивит, дерматит, гастроэнтероколит, а так­же анафилактический шок.

Аллергические реакции 2 типа (цитотоксические). Стадии, медиаторы, механизмы их действия, клинические проявления.

При реакциях гиперчувствительности типа IIAT (обычно IgG или IgM) связы­ваются с Аг на поверхности клеток. Это приводит к фагоцитозу, активации клеток-киллеров или опосредованному системой комплемента лизису клеток. Клинические примеры включают поражения крови (иммунные цитопении), по­ражения лёгких и почек при синдроме Гудпасчера, острое отторжение транс­плантата, гемолитическую болезнь новорождённых.

Прототипом аллергии типа II является цитотоксические (цитолитические) ре­акции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных чужерод­ных клеток - микробных, грибковых, опухолевых, вирусинфицированных, трансплантированных. Однако, в отличие от них, при аллергических реакциях типа II, во-первых, повреждаются собственные клетки организма; во-вторых, в связи с образованием избытка цитотропных медиаторов аллергии это повреж­дение клеток нередко приобретает генерализованный характер.

Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химичес­кие вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой и гидролитические ферменты, в избытке накапливающиеся в межклеточной жидкости, а также ак­тивные формы кислорода, свободные радикалы, перекиси органических и не­органических веществ.

Указанные (и вполне вероятно другие) агенты обусловливают единый общий результат - они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и неклеточ­ных структур. В результате образуются две категории аллергенов.

Изменённые белковые компоненты клеточной мембраны.

Изменённые неклеточные антигенные структуры.

Патогенез .Стадия сенсибилизации

Коммитированные Аг В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgG подклассов 1, 2 и 3, а также IgM. Указанные классы AT могут связываться с компонентами комплемента.

Ig специфически взаимодействуют с изменёнными антигенными детерминан­тами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются комплемент - и антителозависимые иммунные механизмы ци-тотоксичности и цитолиза:

Как видно, при аллергических реакциях типа II не только нейтрализуются чу­жеродные Аг, но также повреждаются и лизируются

(особенно при участии комплементзависимых реакций) собственные клетки и неклеточные структуры.

Патобиохимическая стадия

Комплементзависимые реакции. Цитотоксичность и цитолиз реализуются путём нарушения целостности цитолеммы клетки-мишени и её опсонизации.

Нарушение целостности мембраны клетки-мишени достигается благодаря активации под действием комплекса «АТ+Аг» системы комплемента.

Цитолиз осуществляется благодаря опсонизации клеток-мишеней при по­мощи факторов комплемента, а также IgG и IgM.

Аналогичным образом могут повреждаться неклеточные структуры и ба-зальные мембраны, на которых фиксирован чужеродный Аг.

Антителозависимый клеточный цитолиз осуществляется без непосредствен­ного участия факторов комплемента.

Прямой цитотоксический и цитолитический эффект оказывают клетки, обладающие киллерным действием: макрофаги, моноциты, гранулоциты (главным образом нейтрофилы), естественные киллеры, Т-киллеры. Все эти клетки не сенсибилизированы Аг. Киллерное действие они осуществляют путём контакта с IgG в области Fc-фрагмента AT. При этом FaB-фрагмент IgG взаимодействует с антигенной детерминантой на клетке-мишени.

Цитолитический эффект клетки-киллеры реализуют путём секреции гид­ролитических ферментов, генерации активных форм кислорода и свобод­ных радикалов. Эти агенты достигают поверхности клетки-мишени, по­вреждают и лизируют её.

Наряду с антигенно изменёнными клетками в ходе реакций могут повреж­даться и нормальные клетки. Это связано с тем, что цитолитические аген­ты (ферменты, свободные радикалы и др.) не «инъецируются» прицельно в клетку-мишень, а секретируются киллерами в межклеточную жидкость вблизи неё, где находятся и другие - антигенно неизменённые клетки. Последнее является одним из признаков, отличающих данный тип аллер­гической реакции от иммунного - прицельного цитолиза.

Стадия клинических проявлений . Описанные выше цитотоксические и цитолитические реакции лежат в основе формирования ряда клинических синдромов аллергического характера: так называемых «лекарственных» цитопений (эритро-, лейко-, тромбоцитопений); агранулоцитоза; аллергических или инфекционно-аллергических форм нефри­та, миокардита, энцефалита, гепатита, тиреоидита, полиневрита и др.

57 072

Типы аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Гиперчувствительность немедленного и замедленного типа. Стадии аллергических реакций. Пошаговый механизм развития аллергических реакций.

1. 4 типа аллергических реакций (реакций гиперчувствительности).

В настоящее время по механизму развития принято выделять 4 типа аллергических реакций (гиперчувствительности). Все эти типы аллергических реакций, как правило, редко встречаются в чистом виде, чаще они сосуществуют в различных сочетаниях или переходят из одного типа реакций в другой тип.
При этом I, II и III типы обусловлены антителами, являются и относятся к реакциям гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) . Реакции же IV типа обусловлены сенсибилизированными Т-клетками и относятся к реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) .

Обратите внимание!!! – это реакция гиперчувствительности, запускаемая иммунологическими механизмами. В настоящее время все 4 типа реагирования считаются реакциями гиперчувствительности. Однако, под истинной аллергией понимают только такие патологические иммунные реакции, которые протекают по механизму атопии, т.е. по I типу, а реакции II, III и IV типов (цитотоксические, иммунокомплексные и клеточные) типов относят к аутоиммунной патологии.

1. Первый тип (I) – атопический , анафилактический или реагиновый тип — обусловлены антителами класса IgE. При взаимодействии аллергена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, происходит активация этих клеток и высвобождение депонированных и вновь образованных медиаторов аллергии с последующим развитием аллергической реакции. Примеры таких реакций – анафилактический шок, отёк Квинке, поллиноз, бронхиальная астма и др.
2. Второй тип (II) — цитотоксический . При этом типе аллергенами становятся собственные клетки организма, мембрана которых приобрела свойства аутоаллергенов. Это происходит в основном при их повреждении в результате воздействия лекарств, ферментов бактерий или вирусов, в результате чего клетки изменяются и воспринимаются иммунной системой как антигены . В любом случае для возникновения этого типа аллергии, антигенные структуры должны приобрести свойства аутоантигенов. Цитотоксический тип обусловлен IgG- или IgM, которые направлены против Аг, расположенных на видоизменённых клетках собственных тканей организма. Связывание Aт с Аг на поверхности клетки приводит к активации комплемента, который вызывает повреждение и разрушение клеток, последующий фагоцитоз и удаление их. В процесс также вовлекаются лейкоциты и цитотоксические Т-лимфоциты . Связываясь с IgG, они участвуют в формировании антителозависимой клеточной цитотоксичности. Именно по цитотоксическому типу происходит развитие аутоиммунной гемолитической анемии, лекарственной аллергии, аутоиммунного тиреоидита.
3. Третий тип (III) — иммунокомплексный , при котором ткани организма повреждаются циркулирующими иммунными комплексами с участием IgG- или IgM, имеющими большую молекулярную массу. Т.о. при III типе, так же, как и при II, реакции обусловлены IgG и IgM. Но в отличие от II типа, при аллергической реакции III типа антитела взаимодействуют с растворимыми антигенами, а не с находящимися на поверхности клеток. Образовавшиеся иммунные комплексы длительно циркулируют в организме и фиксируются в капиллярах различных тканей, где активируют систему комплемента, вызывая приток лейкоцитов, высвобождение гистамина, серотонина, лизосомальных ферментов, повреждающих эндотелий сосудов и ткани, в которых фиксирован иммунный комплекс. Этот тип реакций является основным при сывороточной болезни, лекарственной и пищевой аллергии, при некоторых аутоаллергических болезнях (СКВ, ревматоидный артрит и др).
4. Четвёртый (IV) тип реакций - гиперчувствительность замедленного типа или клеточно-опосредованная гиперчувствительность . Реакции замедленного типа развиваются в сенсибилизированном организме через 24-48 часов после контакта с аллергеном. При IV типе реакций роль антител выполняют сенсибилизированные Т-лимфоциты . Аг, контактируя с Аг-специфическими рецепторами на Т-клетках, приводит к увеличению количества этой популяции лимфоцитов и их активации с выделением медиаторов клеточного иммунитета — воспалительных цитокинов. Цитокины вызывают скопление макрофагов и других лимфоцитов, вовлекают их в процесс разрушения АГ, в результате чего возникает воспаление. Клинически это проявляется развитием гиперергического воспаления: образуется клеточный инфильтрат, клеточную основу которого составляют мононуклеары — лимфоциты и моноциты . Клеточный тип реакции лежит в основе развития вирусных и бактериальных инфекций (контактный дерматит, туберкулез, микозы, сифилис, лепра, бруцеллез), некоторых форм инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, реакции отторжения трансплантата и противоопухолевого иммунитета.

2. Гиперчувствительность немедленного и замедленного типа.

В чём же принципиальная разница всех этих 4 типов аллергических реакций?
А разница в том, каким преимущественно видом иммунитета, — гуморальным или клеточным, — обусловлены эти реакции. В зависимости от этого различают:

3. Стадии аллергических реакций.

У большинства больных аллергические проявления обусловлены антителами IgE-класса, поэтому и мы будем рассматривать механизм развития аллергии на примере аллергических реакций I типа (атопии). В их течении выделяют три стадии:

• Иммунологическая стадия – включает в себя изменения в иммунной системе, происходящие при первом контакте аллергена с организмом и образование соответствующих антител, т.е. сенсибилизацию. Если к моменту образования Aт аллерген удален из организма, никаких аллергических проявлений не наступает. Если аллерген поступает повторно или продолжает находиться в организме, образуется комплекс «аллерген — антитело».
• Патохимическая – выброс биологически активных медиаторов аллергии.
• Патофизиологическая – стадия клинических проявлений.

Это разделение на стадии достаточно условно. Однако, если представить себе процесс развития аллергии шаг за шагом , он будет выглядеть следующим образом:

1. Первый контакт с аллергеном
2. Образование IgE
3. Фиксация IgE на поверхности тучных клеток
4. Сенсибилизация организма
5. Повторный контакт с тем же аллергеном и образование иммунных комплексов на мембране тучных клеток
6. Выход медиаторов из тучных клеток
7. Действие медиаторов на органы и ткани
8. Аллергическая реакция.

Таким образом иммунологическая стадия включает пункты 1 – 5, патохимическая – пункт 6, патофизиологическая – пункты 7 и 8.

4. Пошаговый механизм развития аллергических реакций.

1. Первый контакт с аллергеном.
2. Образование Ig E.
   На этом этапе развития аллергические реакции напоминают нормальный иммунный ответ , и также сопровождаются выработкой и накоплением специфических антител, способных соединяться только с тем аллергеном, который вызвал их образование.
   Но в случае атопии – это образование на поступивший аллерген именно IgЕ, причем в повышенных количествах по отношению к другим 5 классам иммуноглобулинов, поэтому ещё её называют Ig -E зависимой аллергией. IgE вырабатываются местно, в основном в подслизистой оболочке тканей, контактирующих с внешней средой: в дыхательных путях, коже, желудочно-кишечном тракте.
3. Фиксация IgE к мембране тучных клеток.
   Если все другие классы иммуноглобулинов после своего образования свободно циркулируют в крови, то IgE обладает свойством немедленно прикрепляться к мембране тучной клетки. Тучные клетки – это иммунные клетки соединительной ткани, которые находятся во всех тканях, контактирующих с внешней средой: ткани дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, а также соединительные ткани, окружающие кровеносные сосуды. Эти клетки содержат такие биологически активные вещества как гистамин, серотонин и др., и называются медиаторы аллергических реакций . Они обладают выраженной активностью и оказывают ряд эффектов на ткани и органы, вызывая аллергические симптомы.
4. Сенсибилизация организма.
   Для развития аллергии требуется одно условие — предварительная сенсибилизация организма, т.е. возникновение повышенной чувствительности к чужеродным веществам - аллергенам. Повышенная чувствительность к данному веществу формируется при первой встрече с ним.
   Время от первого контакта с аллергеном до возникновения повышенной чувствительности к нему называется период сенсибилизации. Он может колебаться от нескольких дней до нескольких месяцев или даже лет. Это период, в течение которого в организме накапливаются IgЕ, фиксированные к мембране базофилов и тучных клеток.
   Сенсибилизированный организм — это такой, в котором содержится запас антител или Т-лимфоцитов (в случае ГЗТ), сенсибилизированных к данному конкретному антигену.
   Сенсибилизация никогда не сопровождается клиническими проявлениями аллергии, т.к в этот период накапливаются только Ат. Иммунные комплексы Аг + Ат еще не образовались. Повреждать же ткань, вызывая аллергию, способны не единичные Ат, а только иммунные комплексы.
5. Повторный контакт с тем же аллергеном и образование иммунных комплексов на мембране тучных клеток.
   Аллергические реакции возникают только при повторной встрече сенсибилизированного организм с данным аллергеном. Происходит связывание аллергена с уже готовыми Ат на поверхности тучных клеток и образование иммунных комплексов: аллерген + Ат.
6. Выход медиаторов аллергии из тучных клеток.
   Иммунные комплексы повреждают мембрану тучных клеток, и из них в межклеточную среду поступают медиаторы аллергии. Ткани, богатые тучными клетками (сосуды кожи, серозные оболочки, соединительная ткань и др.) повреждаются вышедшими медиаторами.
   При длительном воздействии аллергенов иммунная система использует дополнительные клетки, чтобы отразить вторжение антигена. Образуется ещё ряд химических веществ – медиаторов, что вызывает дальнейший дискомфорт страдающих аллергией и увеличивает тяжесть симптомов. Одновременно угнетаются механизмы инактивации медиаторов аллергии.
7. Действие медиаторов на органы и ткани.
   Действие медиаторов обусловливает клинические проявления аллергии. Развиваются системные эффекты — расширение кровеносных сосудов и повышение их проницаемости, слизистая секреция, нервная стимуляция, спазмы гладких мышц.
8. Клинические проявления аллергической реакции.
   В зависимости от организма, вида аллергенов, пути поступления, места, где разыгрывается аллергический процесс, эффектов того или иного медиатора аллергии, симптомы могут быть общесистемные (классическая анафилаксия) или локализоваться в отдельных системах организма (астма — в дыхательных путях, экзема — в коже).
   Возникают зуд, насморк, слезотечение, отёчность, одышка, падение давления, др. И развивается соответствующая картина аллергического ринита, конъюнктивита, дерматита, бронхиальной астмы или анафилаксия.

В отличие от вышеописанной гиперчувствительности немедленного типа, аллергия замедленного типа вызывается сенсибилизированными Т-клетками, а не антителами. И разрушаются при ней те клетки организма, на которых произошла фиксация иммунного комплекса Аг + сенсибилизированный Т-лимфоцит.

Сокращения в тексте.

• Антигены – Аг;
• Антитела – Ат;
• Антитела = то же что и иммуноглобулины (Ат=Ig ).
• Гиперчувствительность замедленного типа — ГЗТ
• Гиперчувствительность немедленного типа — ГНТ
• Иммуноглобулин A — IgA
• Иммуноглобулин G — IgG
• Иммуноглобулин M — IgM
• Иммуноглобулин Е — IgЕ.
• Иммуноглобулины — Ig ;
• Реакция антиген с антителом – Аг + Ат

МЕДИАТОРЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ (лат. mediator посредник) - группа различных биологически активных веществ, образующихся на патохимической стадии аллергической реакции. Аллергические реакции в своем развитии проходят три стадии: иммунологическую (заканчивается соединением аллергена с аллергическими антителами или сенсибилизированными лимфоцитами), патохимическую, в к-рой образуются медиаторы, и патофизиологическую, или стадию клин, проявления аллергической реакции. М. а. р. оказывают разностороннее, нередко патогенное, действие на клетки, органы и системы организма. Медиаторы можно разделить на медиаторы химергических (немедленного типа) и китергических (замедленного типа) аллергических реакций (см. Аллергия , Аутоаллергические болезни); они различаются между собой по хим. природе, характеру действия, источнику образования. Медиаторы китергических аллергических реакций, в основе которых лежат реакции клеточного иммунитета,- см. Медиаторы клеточного иммунитета .

Принципиальная схема освобождения и взаимодействия медиаторов IgE - опосредованной аллергической реакции. В центре тучная клетка (1), слева и справа эозинофилы (2), внизу нейтрофил (3), вправо и влево от клеток показаны, окруженные гладкомышечными клетками, кровеносные сосуды в норме и при воспалении - с мигрирующими лейкоцитами. При образовании комплекса антиген - антитело, на поверхности тучной клетки происходит ряд биохимических и морфологических процессов, которые заканчиваются выделением различных медиаторов из тучной клетки. К их числу относятся: гистамин и серотонин, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и миграцию лейкоцитов крови, что является одним из проявлений воспалительной реакции, а также сокращение гладкомышечных волокон. Одновременно из тучной клетки начинают выделяться медиаторы, вызывающие хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. К ним относятся эозинофильные хемотаксические факторы анафилаксии (ЭХФ -А), эозинофильный хемотаксический фактор промежуточного молекулярного веса (ЭХФ ПМВ), липидные хемотаксические и хемокинетические факторы (ЛХ и ХФ) и высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор (ВНХФ). Эозинофилы и нейтрофилы, приблизившиеся в результате хемотаксиса к тучной клетке, выделяют так называемые вторичные медиаторы - диаминоксидазу (ДАО), арилсульфатазу В и фосфолипазу Д. Одновременно из нейтрофилов и тучной клетки выделяются медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ -А) и тромбоцитактивирующие факторы (ТАФ). ДАО инактивирует гистамин. Арилсульфатаза В разрушает МРВ -А, который вызывает повышение проницаемости сосудов и сокращение гладкомышечных волокон. Фосфолипаза Д инактивирует ТАФ, вызывающие освобождение из тромбоцитов серотонина и гистамина, что способствует развитию воспаления. Выделившийся из тучной клетки гистамин тормозит свое собственное выделение (обозначено пунктирной стрелкой) и одновременно стимулирует другие тучные клетки (1) к выделению простагландинов (ПГ).

Медиаторы химергических аллергических реакций - группа различных по хим. природе веществ, выделяющихся из клеток при образовании комплекса аллерген - антитело (см. Антиген - антитело реакция). Количество и характер образующихся медиаторов зависят от вида химергической аллергической реакции, тканей, в которых локализуется аллергическая альтерация, и вида животных. При IgE-опосредованных (I тип) аллергических реакциях источником медиаторов являются тучная клетка (см.) и ее аналог в крови - базофильный гранулоцит, которые секретируют как уже имеющиеся в этих клетках в запасе медиаторы (гистамин, серотонин, гепарин, различные эозинофильные хемотаксические факторы, арилсульфатазу А, химазу, высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор, ацетил-бета-глюкозаминидазу), так и медиаторы, предварительно не запасаемые, образующиеся в результате иммунол, стимуляции этих клеток (медленно реагирующее вещество анафилаксии, тромбоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени. В результате к месту активации тучных клеток начинают двигаться эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь начинают выделять медиаторы (рис.), обозначаемые как вторичные - фосфолипаза D, арилсульфатаза В, гистаминаза (Диаминоксидаза), медленно реагирующее вещество и др. Очевидно, в своей основе действие М. а. р. имеет приспособительное, защитное значение, т. к. повышается проницаемость сосудов и усиливается хемотаксис нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, что приводит к развитию различных воспалительных реакций. Увеличение проницаемости сосудов способствует выходу в ткани иммуноглобулинов (см.), комплемента (см.), что обес-печивает инактивацию и элиминацию аллергена. Одновременно М.а.р. вызывают повреждение клеток и соединительнотканных структур. Интенсивность проявления аллергической реакции, ее защитного и повреждающего компонентов, зависит от ряда факторов, в т. ч. от количества и соотношения образующихся медиаторов. Действие некоторых медиаторов направлено на ограничение секреции или инактивацию других медиаторов. Так, арилсульфатазы вызывают разрушение медленно реагирующего вещества, гистаминаза инактивирует гистамин, простагландины группы E снижают освобождение медиаторов из тучных клеток. Выделение М.а.р. зависит и от системных регуляторных влияний. Все воздействия, приводящие к накоплению в тучных клетках циклического АМФ, угнетают освобождение из них М. а. р.

При IgG и IgM (цитотоксический - II тип и повреждающее действие комплексов антиген - антитело - III тип) - опосредованных аллергических реакциях основными медиаторами являются продукты активации комплемента. Они обладают хемотаксическими, цитотоксическими, анафилатоксическими и другими свойствами. Накопление нейтрофильных гранулоцитов и фагоцитоз ими комплексов антиген- антитело сопровождается выделением лизосомальных ферментов, вызывающих повреждение соединительнотканных структур. Участие тучных клеток и базофильных гранулоцитов в этих реакциях небольшое. Воздействия, изменяющие содержание циклического АМФ, оказывают ограниченное влияние на образование М. а. р. Более эффективны в этих случаях глюкокортикоидные гормоны, которые тормозят повреждающее действие М. а. р. - развитие воспаления (см.).

Гистамин [бета-имидазолил-4(5)-этиламин] - гетероциклический, принадлежащий к группе биогенных аминов, один из основных медиаторов IgE-опосредованных химергических аллергических реакций и различных реакций при повреждении тканей (см. Гистамин).

Серотонин (5-окситриптамин) - гетероциклический амин, тканевой гормон, принадлежащий к группе биогенных аминов. У человека его больше всего содержится в тканях жел.-киш. тракта, в тромбоцитах и ц. н. с. (см. Серотонин). Небольшое количество обнаруживается в тучных клетках. Тромбоциты сами не образуют серотонина, но обладают выраженной способностью активно его связывать и накапливать. В крови большая часть серотонина содержится в тромбоцитах, а плазма содержит свободный серотонин в незначительных количествах. Серотонин быстро метаболизируется в организме, при этом основной путь метаболизма у человека - окислительное дезаминирование под влиянием моноаминоксидазы с образованием 5-оксииндолилуксусной кислоты, к-рая выводится с мочой. Введение серотонина в организм вызывает значительные фазные изменения гемодинамики, зависящие от дозы и способа введения. Считают, что серотонин принимает участие в изменениях микроциркуляции, вызывая спазм вен, артериальных сосудов головного мозга и сосудов печени, уменьшая клубочковую фильтрацию в почках, повышая АД в системе легочных артерий за счет констрикции артериол и расширяя венечные артерии. В легких оказывает бронхоконстрикторное действие. Серотонин стимулирует перистальтику кишечника, гл. обр. двенадцатиперстной и тощей кишок. Он выполняет роль медиатора (см.) в некоторых синапсах центральных отделов в. н. с.

Роль серотонина как М. а. р. зависит от вида животных и характера аллергической реакции. Наибольшее значение этот медиатор имеет в патогенезе аллергических реакций у крыс и мышей, несколько меньше у кроликов и еще меньше у морских свинок и человека. Развитие аллергических реакций у человека часто сопровождается изменениями содержания и обмена серотонина и зависит от стадии и характера процесса. Так, при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы в стадии обострения обнаруживают увеличение в крови уровня свободного и связанного серотонина и его содержания в расчете на один тромбоцит. Одновременно снижается выделение с мочой 5-оксииндолилуксусной к-ты. В ряде случаев увеличение содержания серотонина в крови сопровождается повышением выделения с мочой его основного метаболита. Все это свидетельствует о возможности как усиления образования или освобождения серотонина, так и нарушения его метаболизма. Неоднородны результаты исследований, касающихся содержания серотонина и его метаболизма при других аллергических заболеваниях. Одни исследователи находили в острой стадии лекарственной аллергии, ревматоидного артрита, хрон, аллергического ринита снижение содержания серотонина в крови и иногда снижение экскреции его основного метаболита; другие выявляли у больных аллергическим ринитом увеличение концентрации серотонина в крови. Неоднородность результатов можно объяснить колебаниями обмена серотонина в зависимости от стадии и характера аллергического заболевания, а возможно, особенностями применяемого метода определения серотонина. Исследование действия антисеротонинных препаратов показало определенную их эффективность при ряде аллергических заболеваний и состояний, особенно при крапивнице, аллергических дерматитах, при головных болях, развивающихся при действии различных аллергенов.

Медленно реагирующее вещество (МРВ)- группа веществ неустановленного хим. строения, выделяющихся при аллергической реакции из тканей, особенно из легких, и вызывающих спазм гладкой мускулатуры. Спазм изолированных гладкомышечных препаратов вызывается МРВ медленнее, чем гистамином, и не предупреждается антигистаминными препаратами. МРВ выделяется под влиянием специфического антигена и ряда других воздействий (препарата 48/80, змеиного яда) из перфузируемых легких больных, умерших от бронхиальной астмы, перфузируемых или измельченных легких морской свинки и других животных, из изолированных тучных клеток крыс, из нейтрофильных гранулоцитов и других тканей.

Медленно реагирующее вещество, образующееся при анафилаксии (МРВ-А), отличается по своим фармакол. свойствам от веществ, образующихся при иных условиях. Предполагают, что МРВ-А с мол. весом (массой) 400 является кислым гидрофильным эфиром серной к-ты и продукта метаболизма арахидоновой к-ты и отличается от простагландинов и других веществ, обладающих способностью вызывать сокращение гладких мышц; разрушается арилсульфатазами А и В, а также при нагревании до t° 45 ° в течение 5-10 мин. За единицу МРВ-А принимают активность инкубационной жидкости, появляющуюся после добавления специфического аллергена к 10 мг размельченных легких сенсибилизированной морской свинки. Биол, тестирование МРВ-А обычно проводят на отрезке подвздошной кишки морской свинки, предварительно обработанной атропином и мепирамином.

Арилсульфатазы (КФ3.1. 6.1)- ферменты, относящиеся к гидролазам сульфоэфиров. Обнаружены в клетках и тканях, образующих МРВ-А, и в эозинофильных гранулоцитах. Установлено два типа арилсульфатаз - А и В, различающихся по заряду молекул, электрофоретической подвижности и изоэлектрическим точкам. Оба эти типа инактивируют МРВ-А. Эозинофильные гранулоциты человека содержат В-тип фермента, легочная ткань - оба типа арилсульфатаз. Лейкемические базофильные гранулоциты крыс являются уникальным источником для выделения обоих типов ферментов. Тип А имеет мол. вес 116 000, а тип В- 50 000.

Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии - группа гидрофобных тетрапептидов с мол. весом 360 - 390, вызывающих хемотаксис эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов.

Эозинофильный хемотаксический фактор промежуточного молекулярного веса состоит из двух веществ, обладающих хемотаксической активностью. Мол. вес 1500 - 2500. Вызывает хемотаксис эозинофильных гранулоцитов. Блокирует их реакцию на различные хемотаксические стимулы.

Высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор выделен из сыворотки крови человека с холодовой крапивницей. Мол. вес 750 000. Вызывает хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов с последующей их деактивацией.

Гепарин- макромолекулярный кислый протеогликан с мол. весом 750 000. В нативном виде обладает низкой антикоагулянтной активностью и устойчивостью к протеолитическим ферментам. Активируется после высвобождения из тучных клеток. Обладает антитромбиновой и антикомплементарной активностью (см. Гепарин).

Анафилатоксин появляется в сыворотке крови морской свинки во время анафилактического шока (см.). Введение в кровь здоровой свинке сыворотки крови от свинки, перенесшей анафилактический шок, вызывает ряд патофизиол, изменений, характерных для анафилактического шока. Анафилатоксические свойства приобретает сыворотка крови несенсибилизированных животных после обработки ее in vitro различными коллоидами (преципитат, декстраны, агар и др.). Анафилатоксин вызывает освобождение гистамина тучными клетками. Вещество отождествляется с различными фрагментами активированного третьего и пятого компонентов комплемента.

Продукты протеолиза. Перитонеальные тучные клетки крыс содержат химазу - катионный белок с мол. весом 25 000, обладающий протеолитической активностью. Однако роль химазы и ее распространение в тучных клетках других животных не выяснены. Аллергические процессы сопровождаются увеличением активности сывороточных протеаз, что выражается активацией системы комплемента, калликреин-кининовой (см. Кинины) и плазминовой системы. Активация комплемента выявляется при II и III типах аллергических реакций. Тин I аллергических реакций, в развитии к-рого играют роль антитела, относящиеся к классу IgE, очевидно, не требует участия комплемента. Активация комплемента сопровождается образованием продуктов, которые вызывают хемотаксис фагоцитов и усиливают фагоцитоз, обладают цитотоксическими и цитолитическими свойствами, повышают проницаемость капилляров. Эти изменения способствуют развитию воспаления. Активация калликреин-кининовой системы приводит к образованию биологически активных пептидов, среди которых наиболее изучены брадикинин, лизилбрадикинин. Они вызывают спазм гладкой мускулатуры, повышение сосудистой проницаемости и при системном действии снижают кровяное давление. Отмечено увеличение концентрации кининов при различных экспериментальных аллергических процессах ii аллергических заболеваниях. Так, при обострении бронхиальной астмы концентрация брадикинина в крови может увеличиваться в 10 - 15 раз по сравнению с нормой. Его действие выявляется более резко на фоне снижения активности бета-адренергических рецепторов. Активация плазминовой (фибринолизиновой) системы приводит к усилению фибринолиза (см.) и тем самым к изменению реологических свойств крови, проницаемости сосудистой стенки и гипотензии. Выраженность активации и характер активируемых протеолитических систем различны и зависят от вида и стадии аллергического процесса. Активация протеолиза отмечается и при аллергических реакциях замедленного тина. В связи с этим при аллергических заболеваниях, сопровождающихся активацией этих систем, применение ингибиторов протеолиза оказывает положительный лечебный эффект. Активация протеолиза не является специфичной для аллергических реакций и наблюдается при других патол, процессах.

Простагландины (ПГ). В качестве медиаторов аллергических реакций немедленного типа лучше изучена роль ПГ Е- и F-груип. Простагландины (см.) группы F обладают способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры, в т. ч. и бронхов, а ПГ группы E обладают противоположным, расслабляющим действием. Во время анафилактических реакций в легких морских свинок и в изолированных бронхах человека образуются ПГ группы F. При добавлении аллергена к инкубируемым и пассивно сенсибилизированным кусочкам ткани легких человека происходит освобождение как ПГ группы Е, так и группы F2α, причем ПГ группы F2α освобождается больше, чем ПГ группы Е. В плазме крови больных бронхиальной астмой после провокационной ингаляционной пробы увеличивается число метаболитов ПГ группы F2α. Больные бронхиальной астмой более чувствительны к бронхоконстрикторному действию ингаляции ПГ группы F2α. чем здоровые. Полагают, что ПГ оказывают свое влияние на клетки через циклазные системы, причем ПГ группы E стимулируют аденилциклазу, а ПГ группы F - гуанилциклазу. Т. о., действие ПГ группы E аналогично действию катехоламинов при активации бета-адренергических рецепторов, а действие ПГ группы F2α - ацетилхолина. Поэтому под влиянием ПГ группы E происходит накопление в клетках циклического АМФ и как следствие - расслабление гладкомышечных волокон, торможение освобождения из базофилов и тучных клеток гистамина, серотонина, МРВ. Противоположное действие оказывают ПГ группы F. Поэтому освобождение гистамина из лейкоцитов крови больных атопической формой бронхиальной астмы при добавлении аллергена зависит не от уровня специфического IgE, а от уровня базального освобождения ПГ группы Е. Увеличенное освобождение последнего снижает освобождение гистамина. Эти результаты и данные о выявлении преимущественного освобождения иод влиянием аллергена простагландиноподобной активности (группы Е) из кусочков пассивно сенсибилизированных легких человека привели к предположению, что ПГ вовлекаются в аллергические реакции вторично, как реакция, направленная на блокирование бронхоконстрикторного действия других медиаторов и ограничение их высвобождения. Существуют также данные о преимущественном образовании при аллергических реакциях ПГ группы F. По-видимому, эти различия связаны со стадиями аллергического процесса. Возможность лечебного применения ПГ группы E или их синтетических аналогов у больных бронхиальной астмой исследуется. Установлено, что образование ПГ можно регулировать с помощью ингибиторов их синтеза; таким действием обладает группа нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин, фенилбутазон, ацетилсалициловая к-та и др.).

Липидный хемотаксически й фактор тромбоцитов - продукт метаболизма арахидоновой к-ты. Образуется в тромбоцитах человека. Вызывает хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов с преимущественным влиянием на эозинофильные гранулоциты.

Tромбоцитактивирующие факторы - фосфолипиды с мол. весом 300-500 - выделяются из базофильных гранулоцитов, а также легких сенсибилизированных кроликов и крыс. Их освобождение установлено также у человека. Вызывают агрегацию тромбоцитов и нецитотоксическое, энергозависимое освобождение из них серотонина и гистамина. Установлено участие их в повышении проницаемости сосудов при экспериментальных аллергических реакциях, вызванных повреждающим действием комплекса антиген-антитело. Разрушаются фосфолипазой Д эозинофильных гранулоцитов.

Ацетилхолин - биогенный амин, медиатор нервного возбуждения и некоторых аллергических реакций (см. Ацетилхолин , Медиаторы).

Библиография: Адо А. Д. Общая аллергология, М., 1978; Простагландины, под ред. И. С. Ажгихина, М., 1978; Bellanti J. A. Immunology, Philadelphia а. о. 197Г. Biochemistry of acute allergic reactions, ed. by K. Frank a. E. L. Becker, Oxford, 1968; Okazaki T. a. o. Regulatory role of prostaglandin E in allergic histamine release with observations on the responsiveness of basophil leukocytes and the effect of acetylsalicylic acid, J. Allergy clin. Immunol., v. 60, p. 360, 1977, bibliogr.; Strandbert K., Mathe A. A. a. Y e n S. S. Release of histamine and formation of prostaglandins in human lung tissue and rat mast cells, Int. Arch. Allergy, v. 53, p. 520, 1977.

Гистамин. Выделяется при дегрануляции тучных клеток, базофи­лов, в меньшей степени окончаниями чувствительных волокон, нерв­ными, мышечными и другими клетками. Образование гастамина обна­ружено уже через 30 секунд после взаимодействия аллергена с антите­лами, и к 1,5 минуты содержание его достигает максимума.

Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости, особен­но капилляров и венул. В желудке имеются рецепторы Г2, при взаи­модействии с которыми гистамин вызывает усиление секреции, а в гладкой мускулатуре кишечника и матки обнаружены рецепторы Г1, при взаимодействии с которыми гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры. Кроме того, гистамин обладает хемотаксиче- ским действием и привлекает к участку аллергической реакции эози­нофилы, что объясняется, вероятно, наличием в гранулах эозинофилов гистаминазы, вызывающей инактивацию гистамина. Вероятно, этим, а также наличием специального медиатора - фактора хемотаксиса эози­нофилов - можно объяснить эозинофилию при ряде аллергических ре­акций немедленного типа.

Серотонин. Образуется при дегрануляции тучных клеток и тромбоцитов и оказывает преимущественно сосудистый эффект в ви­де повышения проницаемости. У человека серотонин как медиатор не принимает участия в формировании аллергических реакций немед­ленного типа. Доказана его роль только у экспериментальных живот­ных (морские свинки, крысы, кролики, собаки).

Лейкотриены В 4 , Д 4 образуются из фосфолипидов мембран туч­ных клеток и ПМЯ-лейкоцитов. Вызывает медленное и длительное сокращение гладкой мускулатуры, бронхов, кишечника, матки. Эф­фект от этого медиатора не снимается антигистаминными препарата­ми и протеолитическими ферментами. При взаимодействии с аллер­гическими антителами аллергена гистамин выделяется через 1 -2 мин, а лейкотриены - через 16-32 мин.

Брадикинин. Является полипептидом, образующимся в ре­зультате сложных превращений белков крови. Он резче повышает проницаемость сосудов, нежели гистамин, расширяет капилляры, ар- териолы, вызывает боль, снижение артериального давления, увеличи­вает экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, усиливает сокращение гладкой мускулатуры. Последний эффект формируется медленнее, чем при действии гистамина и ацетилхолина.

Ацетилхолин. Образуется в синапсах холинэргических нервов, и в результате понижения активности холинэстеразы содержание его в крови при немедленном типе аллергии возрастает. Ацетилхолин вы­зывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, сокра­щение гладкой мускулатуры. Полагают также, что аллерген, воздей­ствуя на ткани сенсибилизированного организма, вызывает переход связанного ацетилхолина в свободный.

Простагландины. Впервые получены из мужских половых желез. Они являются производными арахидоновой кислоты. Известно около 20 различных простагландинов. Простагландины Е1 и Е 2 тормозят освобождение МРСА, способствуя этим расслаблению гладкомышеч­ных органов, и усиливают образование в тучных клетках цАМФ, что улучшает энергообеспечение клетки и тормозит дегрануляцию и, та­ким образом, освобождение медиаторов немедленной аллергии. Про­стагландин Е 2 стимулирует освобождение из тучных клеток гистами­на, лейкотриенов и других медиаторов. Важным является влияние их на гладкую мускулатуру бронхов. Показаны констрикторные влияния простагландина Е 2 и дилятаторный эффект Е 1 . Такой же эффект они оказывают и на сосуды.

Еще одним из возможных медиаторов аллергических реакций яв­ляется пептид Р, или вещество Эйлера.

Пептид Р расширяет пери - ферические сосуды, оказывая гипотензивный эффект, вызывает со­кращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. По­следний эффект не снимается антигистаминными препаратами, атро­пином и адренолитическими веществами. Таким образом, анализируя

биологическую активность медиаторов немедленной аллергии, необ­ходимо отметить их выраженный сосудистый эффект (расширение сосудов, повышение их проницаемости), сокращение гладкой мус­кулатуры и хемотаксическое действие для эозинофилов, боль. Ос­новные медиаторы немедленной аллергии представлены в таблице 7.3.

Основные медиаторы немедленной аллергии