Наряду с гипогаммаглобулинемией, которая может проявляться в форме иммунодефицита трех основных классов Ig, были описаны состояния, связанные с селективным дефицитом одного из классов Ig или с комбинированным дефицитом. Как показали наблюдения, вариабельный дефицит Ig может обнаруживаться у 0,5% обследуемых в клинике больных. Очень часто данное состояние обозначают как дисгаммаглобулинемию, однако этот термин используют и при описании других форм дефицита Ig.

В соответствии с существующим представлением о нормальном онтогенезе возможны следующие ситуации:

А) полное отсутствие типичных В-клеток, либо утрата или «маскировка» В-клеточного маркера (около 25% всех случаев);

Б) В-клетки присутствуют, но не превращаются в Ig-продуцирующие клетки явного дефицита Т-клеток (поликлональные активаторы неэффективны - эндогенный дефект);

В) В-клетки могут даже продуцировать Ig, но не секретировать их (дефект гликозилирования). На клетках отсутствует EBV-рецептор;

Г) нарушение дифференцировки В-клеток in vivo; in vitro эффективны поликлональные активаторы. В отдельных случаях обнаруживаются циркулирующие ингибиторы;

Д) ИД гуморального звена, опосредованные нарушением активности Т-супрессоров (около 20%). Переходные формы к нарушениям, обозначенным в пункте «г».

На экспериментальной модели было показано, что массивная супрессорная активность может в качестве вторичного эффекта привести к В-клеточному дефициту. По всей вероятности, речь идет о гипогаммаглобулинемии как о вторичном явлении. Была сделана попытка использовать высокие дозы преднизолона (свыше 100 мг в день) для лечения больных гипогаммаглобулинемией с высокой активностью клеток-супрессоров. В отдельных случаях был получен клинический эффект. Супрессорная активность Т-клеток может проявляться на разных стадиях В-клеточного созревания (дифференцировка пре-В-клетки через фазу Fc в mlg-положительную В-клетку, дифференцировка В-клетки в плазматическую клетку) и, вероятно, при воздействии на плазматическую клетку. Экспериментальные исследования и клинические наблюдения при селективном дефиците IgA свидетельствуют о том, что клетки-супрессоры могут отличаться по способности вызывать дефицит определенного класса Ig (специфические Т-супрессоры). Совершенствование наших знаний позволит в будущем разработать патогенетическую классификацию этих состояний.

Селективный дефицит IgG встречается относительно редко. Он проявляется в форме недостатка одного или нескольких субклассов IgG. Известные к настоящему времени дефекты соответствуют определенным генетическим нарушениям, в частности, могут быть результатом реаранжировки генов. При этом гены, контролирующие синтез субклассов Ig, локализуются на хромосоме 14. Наиболее часто определяют дефицит IgG2 + IgG4 (отчасти в комбинации с IgA). Был описан также дефицит в форме IgGi,2,4 + IgA1. При селективных дефицитах IgG4 отмечают, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, однако, как и при селективном дефиците IgG3, IgG1 и IgG2, клинические симптомы могут не проявляться. Дефицит IgG2 наблюдали у больных в сочетании с атаксией - телеангиэктазией и серповидно-клеточной анемией. Указанные дефекты обычно упускают при диагностике, так как концентрация общего IgG соответствует норме.

Нередки первичные дефициты IgG, обусловленные недостаточной степенью гетерогенности молекул IgG (дисгаммаглобулинемия).

Дефицит IgG при одновременно высоком уровне IgM. У части больных с дефицитом IgG обнаруживают значительный подъем уровня IgM, в ряде случаев до 10 г/л. При этом концентрация IgA может быть уменьшена или соответствовать норме. У всех пациентов снижается резистентность к инфекционным заболеваниям, в частности, это проявляется в виде рецидивирующего бронхита и пневмонии . Дефект может быть как врожденным (сцепленный с полом иммунодефицит с гипер-IgM), так и приобретенным. Данное состояние описано преимущественно у мальчиков. Семейный анамнез показал, что снижение продукции Ig может оказаться наследуемым признаком. Кроме того, в отдельных случаях дефицит IgG может быть результатом поражения плода вирусом краснухи.

Гистологическое исследование демонстрирует довольно гетерогенную картину. Наряду с нормальными морфологическими данными у части больных обнаружены уменьшение количества плазматических клеток и ряд других нарушений. Плазматические клетки были ШИК-положительными, что объясняется высоким содержанием углеводного компонента на фоне значительного количества молекул IgM. Зародышевые центры в ряде случаев обнаруживаются, но могут и отсутствовать особенно при врожденных формах. У некоторых больных отмечена инфильтрация плазматическими клетками стенки кишечника, желчного пузыря, печени и других органов. Иногда гиперплазия лимфоидных элементов является наиболее выраженным признаком. Чаще, чем при других гуморальных формах ИД, проявляются аутоиммунные расстройства. Анализируя полученные данные, одни авторы указывают на дефект центральных органов, другие - на частичное нарушение синтеза молекул Ig. Обсуждая вопрос о сочетании дефицита IgG с высоким уровнем IgM, большинство исследователей полагают, что в данном случае нарушен механизм обратной связи между синтезом IgM и IgG. Заместительная терапия глобулином в отдельных случаях приводила к нормализации уровня IgM. Экспериментальную модель данного состояния воспроизводили на цыплятах, бурсэктомированных после вылупления. У подобных кур часто развивался дефицит IgG при избыточной продукции IgM.

Сочетание дефицита IgG и IgA с высоким уровнем IgM было описано в качестве передающегося по наследству, рецессивного синдрома. Нередко дефект синтеза Ig сопровождается гемолитической или апластической анемией , тромбопенией и лейкопенией. Указание на дефект гемопоэтической стволовой клетки. Лимфатические узлы демонстрируют нарушение структуры В-клеточной, тимуснезависимой зоны. EBV-стимулированные клеточные линии экспрессируют только mlgM и mlgD. В отдельных случаях секретируется мономер IgM. У части больных обнаружен ограниченный дефект в Т-зависимой зоне.

Селективный дефицит IgA. В известной мере вызывает удивление тот факт, что при скрининге нормальных сывороток с определенной частотой (0,03-0,97%) может выявляться дефицит IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит , системная красная волчанка и гемосидероз легких , однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 -хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией «классоспецифичных» клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA.

Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA.

Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.

Селективный дефицит IgE. Определение концентрации IgE стало возможным только в последние годы. Вероятно, по этой причине дефицит IgE был описан лишь в некоторых клинических случаях. Первыми появились сообщения о пациентах с тяжелым инфекционным поражением слизистых оболочек. Скрининг нормальных сывороток позволил установить, что дефицит IgE характерен также и для практически здоровых лиц. Атаксия - телеангиэктазия в 70-80% случаев сопровождается дефицитом IgE (нередко в сочетании с дефицитом IgA), при «селективном» дефиците IgA - примерно в 40%. У больных с врожденной или приобретенной гипогаммаглобулинемией (нарушение синтеза) дефицит IgE отмечен даже более чем в 90% случаев.

Селективный дефицит IgM по частоте занимает второе место после селективного дефицита IgA. Низкий уровень IgM может быть наследуемым признаком. Причина заболевания связана с нарушением механизма иммунорегуляции и некоторыми дефектами структуры IgM. Среди характерных отличий в первую очередь следует назвать низкую резистентность организма к бактериальным и вирусным инфекциям. Интерпретация довольно сложна, так как продукция IgM является нормальной переходной стадией к секреции Ig этого класса. В данном случае эта фаза, контролируемая определенной аранжировкой генов, подавляется или оказывается пропущенной. Среди сопутствующих инфекций особо следует назвать менингококковый сепсис. Вторичный дефицит IgM был описан при глютен-энтеропатии. При соблюдении соответствующей диеты процесс становится обратимым.

Болезнь Giеdiоn-Schеideggeг. При этой аномалии полностью отсутствуют IgA и IgM, в то время как концентрация IgG в норме или несколько снижена. Ни в одном из описанных случаев не отмечена повышенная чувствительность к инфекционным заболеваниям. У больных с нормальным уровнем IgG все же обнаружен частичный функциональный дефект. Уже в первой публикации было указано на отсутствие иммунного ответа к определенным антигенам, что получило наименование «иммунопарез». Это наблюдение, а также тот факт, что большинство больных с селективным дефицитом IgA или IgM были резистентны к инфекционным поражениям, свидетельствуют о том, что IgG принадлежит решающая роль в защитном иммунитете и что он может функционально компенсировать дефицит Ig других классов. При биопсии лимфатических узлов были получены неравноценные данные: в ряде случаев гистологическая картина соответствовала норме, у других больных отмечено отсутствие плазматических клеток и зародышевых центров.

Дефект L-цепей. При этом заболевании нарушена продукция x-L-цепей. В отдельных случаях дефект может передаваться по наследству. Так, в одном случае имели место соответствующие гены, но отсутствовала mPHK. Аналогичное нарушение А,- или двух вариантов L-цепей до сих пор не описано. Отсутствие одного из вариантов L-цепей обычно не приводит к заметным клиническим проявлениям, так как концентрация Ig не снижается до критического уровня, однако нередко это нарушение сочетается с другими патологическими процессами. Признаком дефекта L-цепей служит дисбаланс в системе.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ИММУНОЛОГИИ И АЛЛЕРГОЛОГИИ

"Селективный дефицит IgA"

Подготовила:

студент 28 группы 3 курса

лечебного факультета

Джандарова Милана Хасановна

Волгоград 2015

Содержание

• 1. Введение
• 2. Определение селективного дефицита иммуноглобулина A (IgA )
• 4. Патогенез селективного дефицита иммуноглобулина A
• 5. Клиника
• 6. Лечение
• 7. Заключение

1. Введение

Гуморальный и клеточный иммунитет по отношению ко всем иммуногенам имеет ряд фундаментальных свойств:

- Специфичность. Иммунный ответ является специфичным для различных структурных компонентов белков, полисахаридов и других антигенов. Такая специфичность обусловлена тем, что каждый В - и Т-лимфоцит, отвечающий на чужеродный антиген, способен различать малейшие различия между антигенами.

- Разнообразие. Установлено, что иммунная система млекопитающих может распознавать 109 антигенов. Общее число рецепторов лимфоцитов у отдельно взятой особи огромно.

Память. Иммунная система способна отвечать на повторное введение чужеродного антигена (вторичный иммунный ответ). Вторичный иммунный ответ обычно развивается быстрее, сильнее и качественно отличается от первого. Это свойство специфического иммунитета называется иммунологической памятью и обусловлено рядом особенностей отвечающих за него лимфоцитов. Клетки памяти (В-лимфоциты, осуществившие первичный иммунный ответ) подготовлены к быстрому ответу на повторное введение антигена.

- Окончание иммунного ответа. Нормальный иммунный ответ угасает через некоторое время после антигенной стимуляции. Активированные лимфоциты выполняют свою функцию в течение короткого отрезка времени после антигенной стимуляции, а затем, через 2-3 деления переходят в покоящиеся клетки памяти.

- Способность отличать "свое" от "чужого". Одним из основных свойств иммунной системы является способность распознавать и отвечать на чужеродные антигены и не взаимодействовать с антигенами собственного организма.

Иммунологическая неспособность к такому ответу называется толерантностью. Нарушения в индукции толерантности приводят к иммунному ответу на свои антигены и возникновению патологических процессов, носящих название аутоиммунных болезней. Перечисленные способности специфического иммунитета необходимы для выполнения иммунной системой своих защитных функций. Борьба с инфекцией обусловлена наличием специфичности и памяти. Разнообразие рецепторов лимфоцитов необходимо иммунной системе для защиты от многих потенциальных антигенов. Окончание иммунного ответа возвращает иммунную систему в состояние покоя после уничтожения чужеродного антигена, давая, таким образом, возможность впоследствии оптимально отвечать на другие антигены.

Толерантность и способность отличать "свое" и "чужое" является жизненно важными условиями предотвращения реакций, направленных против собственных клеток и тканей, при сохранении разнообразия антигенных рецепторов лимфоцитов, специфичных для чужеродных антигенов.

Почти сорок лет назад комиссия экспертов ВОЗ охарактеризовала иммуноглобулины (lg), как "белки животного происхождения, обладающие активностью антител, а также белки сходные с ними по химической структуре, а, следовательно, и по иммунохимической специфичности". Активность антител (АТ) проявляется в их способности к высоко специфичному взаимодействию с антигеном (АГ) с образованием мультимолекулярных комплексов АГ-АТ.

Но, наряду с этим, антитела (иммуноглобулины) обладают вторичными иммунобиологическими свойствами, проявляющимися в их способности фиксироваться на клетках, взаимодействовать с белками системы комплемента, усиливать фагоцитарную активность клеток фагоцитарной системы, цитотоксическую. активность NK-клеток, регулировать функцию лимфоцитов и оказывать некоторые другие иммунобиологические эффекты. В качестве эффекторных механизмов иммунитета, антитела способны взаимодействовать и образовывать комплексы с молекулярными и корпускулярными антигенами. Комплексы антиген-антитело активно выводятся из циркуляции, захватываются и разрушаются эндотелиальными клетками сосудов, циркулирующими и резидентными макрофагами, в особенности, печени и селезенки. Взаимодействуя, как с антигенами, с токсинами и ферментами антитела блокируют их активные центры, нейтрализуют токсичность и угнетают энзиматическую активность этих молекул.

Иммуноглобулины человека объединяют гетерогенные по физико-химическим свойствам белки крови, которые на основании результатов исследования их молекулярной структуры и организации подразделяются на пять разных групп, или классов (изотипов) иммуноглобулинов, дополнительно обозначаемых заглавными латинскими буквами: IgG, IgM, lgA, IgD, и IgE. Иммуноглобулины разных классов и субклассов различаются молекулярной массой, первичной структурой , содержанием углеводов, электрофоретической подвижностью, продолжительностью жизни и скоростью обновления в организме, способностью к трансплацента переносу, иммунобиологической активным.

Доминирующим иммуноглобулином секретов организма (слюны, пищеварительного сока, выделений слизистой носа и молочной железы) является IgA. В сыворотке крови его содержащий незначительно и составляет всего 10-15% от общего количества всех иммуноглобулинов. Мономерная форма IgA построена по классическому типу.

Тяжелая цепь включает V-область при домена С-области и шарнирный участок. У человека известив два подкласса этого иммуноглобулина: IgAl и IgA2. Соответствующее обозначение тяжелых цепей: а1 и а2. Без учета шарнирного участка степень гомологии между а1 и а2 очень высокий составляет около 95 %. Кроме того, подкласс IgA2 имеет два аллельных варианта - аллотипы А2т (1) и А2т (2). За исключением шарнирного участка, различия между подклассами IgAl и IgA2 касаются 14 положений аминокислотных остатков в областях тяжелых цепей. При этом различия между аллотип а МШ А2т (1) и А2т (2) в этих положениях отсутствуют, но они приставлены в других участках тяжелых цепей, вблизи шарнирного участка. Именно эти положения определяют серологические являемые различия между аллотипами. Шарнирные области цепи а2-цепей значительно отличаются друг от друга. Цепь а1 в этом месте на 13 аминокислотных остатков больше, чем цепей а2. При этом последовательности 224 - 239 al-цепи возникли в результате тандемной дубликации в той части генома, который контролирует всего восемь аминокислотных остатков. Дупликация столь незначительного отрезка ДНК - явление крайне редкое, однако особенность этого участка шарнира в гом. В слюне и содержимом толстых кишок человека представлены протеолитические ферменты, способные расщеплять IgA именно в дублированной части цепи.

2. Определение селективного дефицита иммуноглобулина A (IgA)

Врожденные и приобретенные нарушения функции Т - и В-лимфоцитов связаны с их количественной недостаточностью или функциональной несостоятельностью. Причины этих отклонений могут быть связаны с генетическими или метаболическими нарушениями, а также с воздействием на организм различных инфекционных агентов и повреждающих факторов. Приобрет енные иммунодефициты могут быть следствием разнообразных неинфекционных заболеваний (опухоли) и медицинских воздействий (спленэктомия, плазмаферез, цитотоксическая терапия и др.).

Нару шения В-системы иммунитета выявляют при исследовании в крови содержания В-лимфоцитов, суммарных иммуноглобулинов и иммуноглобулинов классов IgM, IgG, IgA и IgE. Наличие в крови у обследуемых изогемагглютининов и антител к ранее вводимым вакцинным препаратам косвенно также свидетельствуют о состоянии В-клеточного звена иммунитета.

Клинически В-клеточные дефициты чаще всего проявляются рецидивирующими бактериальными инфекциями, особенно часто вызываемыми стафилококками, стрептококками, гемофильной палочкой и другими возбудителями, так называемых, пиогенных инфекций, а также условно-патогенными микробами - возбудителями оппортунистических инфекций. Несостоятельность В-клеток часто сопровождается развитием аутоиммунных процессов. Из врожденных иммунодефицитов наиболее распространен селективный дефицит IgA. По данным разных авторов частота этого вида иммунодефицита варьирует в пределах 1: 400-1: 800. Причина этого заболевания неизвестна. При селективном IgA дефиците в крови у больных имеются В-лимфоциты, несущие mlgM, однако у В-клеток нарушена способность дифференцироваться в lgA-секретирующие плазматические клетки. Клинически IgA-дефицит может длительное время никак не проявляться, однако среди лиц с таким дефицитом более распространены аллергические (бронхиальная астма) и аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), а также тимомы и опухоли пищевода и легких. Дефицит часто выявляется при обследовании пациентов, страдающих от инфекций придатков носовых пазух и легких. Для лиц с IgA-дефицитом опасность представляет возможное развитие посттрансфузионных иммунопатологических реакций, в том числе и при внутривенном введении иммуноглобулинов, содержащих Ig А. Эти реакции обязаны накоплению у таких пациентов IgG-антител против lgA-иммуноглобулинов. Вместо секретируемых IgA у больных с lgA-дефицитом в секретах определяются slgM.

Среди известных иммунодефицитных состояний наиболее часто в популяции встречается селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA). В Европе его частота составляет 1/400-1/600 человек, в странах Азии и Африки частота встречаемости несколько ниже. Селективным дефицитом принято считать состояние, при котором уровень сывороточного IgA составляет менее 0.05 г/л при нормальных количественных показателях других звеньев иммунитета.

Селективный дефицит IgA . В известной мере вызывает удивление тот факт, что при скрининге нормальных сывороток с определенной частотой (0,03-0,97%) может выявляться дефицит IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и гемосидероз легких, однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 - хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией "классоспецифичных" клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA. Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA. Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.

Селективный дефицит иммуноглобулинов при иммунодефиците Наряду с гипогаммаглобулинемией, которая может проявляться в форме иммунодефицита трех основных классов Ig, были описаны состояния, связанные с селективным дефицитом одного из классов Ig или с комбинированным дефицитом. Как показали наблюдения, вариабельный дефицит Ig может обнаруживаться у 0,5% обследуемых в клинике больных. Очень часто данное состояние обозначают как дисгаммаглобулинемию , однако этот термин используют и при описании других форм дефицита Ig.

В соответствии с существующим представлением о нормальном онтогенезе возможны следующие ситуации:

а) полное отсутствие типичных В-клеток, либо утрата или "маскировка" В-клеточного маркера (около 25% всех случаев);

б) В-клетки присутствуют, но не превращаются в Ig-продуцирующие клетки явного дефицита Т-клеток (поликлональные активаторы неэффективны - эндогенный дефект);

в) В-клетки могут даже продуцировать Ig, но не секретировать их (дефект гликозилирования). На клетках отсутствует EBV-рецептор;

г) нарушение дифференцировки В-клеток in vivo; in vitro эффективны поликлональные активаторы. В отдельных случаях обнаруживаются циркулирующие ингибиторы;

д) ИД гуморального звена, опосредованные нарушением активности Т-супрессоров (около 20%). Переходные формы к нарушениям, обозначенным в пункте "г".

На экспериментальной модели было показано, что массивная супрессорная активность может в качестве вторичного эффекта привести к В-клеточному дефициту. По всей вероятности, речь идет о гипогаммаглобулинемии как о вторичном явлении. Была сделана попытка использовать высокие дозы преднизолона (свыше 100 мг в день) для лечения больных гипогаммаглобулинемией с высокой активностью клеток-супрессоров. В отдельных случаях был получен клинический эффект. Супрессорная активность Т-клеток может проявляться на разных стадиях В-клеточного созревания (дифференцировка пре-В-клетки через фазу Fc в mlg-положительную В-клетку, дифференцировка В-клетки в плазматическую клетку) и, вероятно, при воздействии на плазматическую клетку.

Экспериментальные исследования и клинические наблюдения при селективном дефиците IgA свидетельствуют о том, что клетки-супрессоры могут отличаться по способности вызывать дефицит определенного класса Ig (специфические Т-супрессоры). Совершенствование наших знаний позволит в будущем разработать патогенетическую классификацию этих состояний.

Селективный дефицит IgG встречается относительно редко. Он проявляется в форме недостатка одного или нескольких субклассов IgG. Известные к настоящему времени дефекты соответствуют определенным генетическим нарушениям, в частности, могут быть результатом реаранжировки генов. При этом гены, контролирующие синтез субклассов Ig, локализуются на хромосоме 14. Наиболее часто определяют дефицит IgG2 + IgG4 (отчасти в комбинации с IgA). Был описан также дефицит в форме IgGi,2,4 + IgA1. При селективных дефицитах IgG4 отмечают, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, однако, как и при селективном дефиците IgG3, IgG1 и IgG2, клинические симптомы могут не проявляться. Дефицит IgG2 наблюдали у больных в сочетании с атаксией - телеангиэктазией и серповидно-клеточной анемией. Указанные дефекты обычно упускают при диагностике, так как концентрация общего IgG соответствует норме.

Нередки первичные дефициты IgG, обусловленные недостаточной степенью гетерогенности молекул IgG (дисгаммаглобулинемия).

Дефицит IgG при одновременно высоком уровне IgM. У части больных с дефицитом IgG обнаруживают значительный подъем уровня IgM, в ряде случаев до 10 г/л. При этом концентрация IgA может быть уменьшена или соответствовать норме. У всех пациентов снижается резистентность к инфекционным заболеваниям, в частности, это проявляется в виде рецидивирующего бронхита и пневмонии. Дефект может быть как врожденным (сцепленный с полом иммунодефицит с гипер-IgM), так и приобретенным. Данное состояние описано преимущественно у мальчиков. Семейный анамнез показал, что снижение продукции Ig может оказаться наследуемым признаком. Кроме того, в отдельных случаях дефицит IgG может быть результатом поражения плода вирусом краснухи.

Гистологическое исследование демонстрирует довольно гетерогенную картину. Наряду с нормальными морфологическими данными у части больных обнаружены уменьшение количества плазматических клеток и ряд других нарушений. Плазматические клетки были ШИК-положительными, что объясняется высоким содержанием углеводного компонента на фоне значительного количества молекул IgM. Зародышевые центры в ряде случаев обнаруживаются, но могут и отсутствовать особенно при врожденных формах. У некоторых больных отмечена инфильтрация плазматическими клетками стенки кишечника, желчного пузыря, печени и других органов. Иногда гиперплазия лимфоидных элементов является наиболее выраженным признаком. Чаще, чем при других гуморальных формах ИД, проявляются аутоиммунные расстройства. Анализируя полученные данные, одни авторы указывают на дефект центральных органов, другие - на частичное нарушение синтеза молекул Ig. Обсуждая вопрос о сочетании дефицита IgG с высоким уровнем IgM, большинство исследователей полагают, что в данном случае нарушен механизм обратной связи между синтезом IgM и IgG. Заместительная терапия глобулином в отдельных случаях приводила к нормализации уровня IgM. Экспериментальную модель данного состояния воспроизводили на цыплятах, бурсэктомированных после вылупления. У подобных кур часто развивался дефицит IgG при избыточной продукции IgM. Сочетание дефицита IgG и IgA с высоким уровнем IgM было описано в качестве передающегося по наследству, рецессивного синдрома. Нередко дефект синтеза Ig сопровождается гемолитической или апластической анемией, тромбопенией и лейкопенией. Указание на дефект гемопоэтической стволовой клетки. Лимфатические узлы демонстрируют нарушение структуры В-клеточной, тимуснезависимой зоны. EBV-стимулированные клеточные линии экспрессируют только mlgM и mlgD. В отдельных случаях секретируется мономер IgM. У части больных обнаружен ограниченный дефект в Т-зависимой зоне.

Селективный дефицит IgA. В известной мере вызывает удивление тот факт, что при скрининге нормальных сывороток с определенной частотой (0,03-0,97%) может выявляться дефицит IgA (<50 мг/л) у клинически здоровых лиц. Очевидно, этот дефект может быть компенсирован при иммунном ответе как за счет локального синтеза Ig другого класса, так и посредством транссудации секреторного IgA через слизистые оболочки. Детальные исследования показали отсутствие IgG2 и увеличение мономерного IgM. Частота инфекционных осложнений составляет примерно 15%. У части больных обнаруживают энтеропатию. Сторонники одной теории предполагают ассоциацию данного дефекта с нарушением защитных свойств слизистой оболочки, согласно другой - определенную роль играет процесс беспрепятственного всасывания ряда антигенов, к примеру лекарственных препаратов, что приводит к интрамуральным реакциям иммунных комплексов, в частности при толерантности к глутенину. При биопсии слизистой оболочки кишечника на фоне нормальных морфологических данных было обнаружено значительное количество IgM-продуцирующих плазматических клеток при ограниченном числе плазматических клеток, секретирующих IgA. Были описаны сопутствующие заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и гемосидероз легких, однако без указания на возможные причины этих нарушений. При анализе 150 клинических случаев селективного дефицита IgA было установлено, что в 18% случаев встречался ревматоидный артрит, в 7 - СКВ, в 6 - тиреоидит, в 4 - пернициозная анемия, в 3 - хронически прогрессирующая форма гепатита. Половине обследованных больных был поставлен диагноз аутоиммунного заболевания. Довольно часто выявляют преципитирующие антитела к белкам, содержащимся в сыворотке и молоке жвачных животных. С помощью специфической козьей сыворотки к IgA человека можно распознать замаскированный IgA или убедиться в его отсутствии. Примерно у 40% больных были обнаружены циркулирующие антитела анти-IgA, что можно объяснить анафилактической реакцией больного на переливание крови или плазмы. По этой причине необходимо использовать для гемотрансфузии многократно отмытые эритроциты. Большинство авторов отводят анти-IgA значительную роль в патогенезе (угнетение продукции IgA). Приблизительно в 35% случаев выявляют анти-IgG, в отдельных случаях - анти-IgM. Содержание mIgA-несущих клеток в периферической крови в целом незначительно отличается от нормы; очевидно, нарушается процесс преобразования В-клетки в IgA-продуцирующую клетку, что может ассоциировать с активацией "классоспецифичных" клеток-супрессоров. Поскольку В-клетки обнаруживаются в периферической крови больных с дефицитом IgA, то можно предположить, что признаком нарушения зрелых В-клеток служит одновременное присутствие на них а-цепей, что несовместимо с нормальной характеристикой зрелой В-клетки. Известны данные о присутствии в цитоплазме а-цепей. В некоторых случаях с помощью стимуляции лимфоидных клеток митогеном лаконоса in vitro удается вызвать продукцию и секрецию IgA.

Данные о наследовании дефицита IgA противоречивы. В большинстве сообщений отсутствуют указания на возможность генетически обусловленного дефекта, частота его в семьях свидетельствует как об аутосомно-доминантном, так и рецессивном типах наследования. Наиболее часто обнаруживают аномалии хромосомы 18, в частности делецию ее длинного плеча и другие нарушения. Частота соответствия дефекта у детей и родителей свидетельствует о возможной патогенетической роли трансплацентарного переноса антител класса IgA.

Дефицит секреторного IgA может быть обусловлен нарушением синтеза секреторного компонента, к тому же получены данные о нарушении процесса миграции IgA-секретирующих В-клеток в слизистой оболочке. В этих случаях концентрация сывороточного IgA поддерживается на нормальном уровне.

3. Этиология селективного дефицита иммуноглобулина А

Как правило, селективный дефицит иммуноглобулина А сочетается с дефицитом иммуноглобулина А секреторного. Селективный дефицит иммуноглобулина А-наиболее распространенная иммунологическая недостаточность: один случай на 500 человек. Установлен наследственный характер дефицита, описаны аутосомно- доминантный и рецессивный типы наследования, связь с дефектом 18-й хромосомы. Селективный дефицит иммуноглобулина А может носить вторичный характер: при внутриутробной коревой краснухе, токсоплазмозе, Lichen planus, цитомегаловирусных инфекциях, хроническом лимфолейкозе, лимфомах. Описано снижение уровня иммуноглобулина А при введении дифенина, пеницилламина, препаратов золота. Иногда селективный дефицит иммуноглобулина А случайно обнаруживается у здоровых людей.

4. Патогенез селективного дефицита иммуноглобулина A

Молекулярно-генетические основы IgA-дефицита до сих пор не известны. Предполагается, что в патогенезе дефекта лежит функциональный дефект В клеток, о чем, в частности, свидетельствует снижение IgA-экспрессирующих В клеток у больных с этим синдромом. Показано, что у этих больных многие lgA-положительные В лимфоциты имеют незрелый фенотип, экспрессируя одновременно IgA и IgD. Вероятно, это связано с дефектом факторов, влияющих на функциональные аспекты переключения экспрессии и синтеза IgA В клетками. Помогут быть дефекты как в продукции цитокинов, так и нарушения в ответе В клеток на различные медиаторы иммунной системы. Рассматривается роль таких цитокинов, как TGF-b1, ИЛ-5, ИЛ-10, а так же системы CD40-CD40 лиганд.

Большинство случаев IgA-дефицита встречаются спорадически, но отмечены и семейные случаи, где дефект прослеживается во многих поколениях. Так, в литературе описаны 88 семейных случаев IgA-дефицита. Отмечены аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная формы наследования дефекта, а также аутосомно-доминантная форма с неполной экспрессией признака. В 20 семьях у разных членов встречались одновременно селективный IgA-дефицит и общая вариабельная недостаточность (ОВИН), что предполагает общность молекулярного дефекта при этих двух иммунодефицитных состояниях, В последнее время исследователи все больше укрепляются во мнении, что селективный дефицит IgA и ОВИН являются фенотипическими проявлениями одного и того же, пока еще не выявленного, генетического дефекта. В связи с тем, что ген, страдающий при IgA-дефиците, не известен, исследуются несколько хромосом, повреждение которых предположительно может быть задействовано в этом процессе.

Основное внимание обращено к 6 хромосоме, где расположены гены главного комплекса гистосовместимости. В 8 некоторых работах указывается на вовлечение генов МНС III класса в патогенез дефицита IgA.

Делеции короткого плеча 18 хромосомы встречаются в половине случаев IgA-дефицитов, однако точная локализация поломки у большинства пациентов не описана. В других случаях исследования показали, что локализация делеции плеча 18 хромосомы не коррелирует с фенотипической тяжестью иммунодефицита.

5. Клиника

Проявления селективного дефицита иммуноглобулина А связаны с нарушением функции иммунологических барьеров, в состав которых входит иммуноглобулин А. У больных отмечаются хронические рецидивирующие инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, в тяжелых случаях - формирование бронхоэктазов, гемосидероза легочного идиопатического. Часто встречается патология желудочно-кишечного тракта: болезнь глютеновая, илеит регионарный, язвенный колит, гиперплазия брыжеечных лимфоузлов. При селективном дефиците иммуноглобулина А повышена вероятность развития аутоиммунных заболеваний, болезней коллагеновых: волчанки красной системной, артрита ревматоидного, пернициозной анемии с антителами против фактора Кастла, гемолитической анемии, Сьегрена синдрома, хронического активного гепатита. У лиц с дефицитом иммуноглобулина А, в том числе у практически здоровых, наблюдается повышенное антителообразование в ответ на экзо - и эндоаллергены (коровье молоко, иммуноглобулины), обнаруживаются антиядерные, антитиреоидные и др.

антитела. Отмечены сочетание ювенильного диабета с селективным дефицитом иммуноглобулина А и антигенами гистосовместимости HLA-В8, HLA-DW3, а также комбинация селективного дефицита иммуноглобулина А с ювенильным артритом (болезнь Стилла) и язвенным колитом. У больных наблюдаются высокая частота аллергических реакций дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, аллергия к аллергенам пищевым, особенно к коровьему молоку, повышен уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке, часто выявляется эозинофилия. В связи с наличием у части больных антител против иммуноглобулина А возможны аллергические реакции немедленного типа на повторное переливание плазмы, введение у-глобулина.

В некоторых исследованиях отмечается, что инфекции дыхательных путей чаще встречаются у больных с дефицитом IgA и сниженным или отсутствующим секреторным IgM. He исключено, что только сочетание дефицита IgA и одного или нескольких субклассов IgG, которое встречается в 25% случаях у больных с IgA-дефицитом, приводит к серьезным бронхолегочным заболеваниям.

Наиболее часто заболевания, ассоциируемые с IgA-дефицитом, являются инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, В основном, возбудителями инфекций в таких случаях являются бактерии с малой патогенностью: Moraxella catharalis, Streptococcus pneumonia, Hemophilus influenzae, часто вызывающие у этих больных отиты, синуситы, коньюнктизиты, бронхиты и пневмонии. Есть сообщения, что для клинического проявления дефицита IgA необходим дефицит одного или нескольких субклассов IgG, который встречается в 25% случаях IgA-дефицита. Такой дефект приводит к серьезным бронхолегочным заболеваниям, таким как частые пневмонии, хронические обструктивные заболевания легких, хронические бронхиты, бронхоэктазы. Наиболее неблагоприятным считают сочетанный дефицит IgA и IgG2 субкласса, который, к сожалению, чаще всего и встречается.

Пациенты с селективным дефицитом IgA часто страдают различными желудочно-кишечными заболеваниями как инфекционного, так и неинфекционного генезе. Так, среди этих больных распространена инфицированность Gardia Lamblia (лямблиоз). Нередки и другие кишечные инфекции. Вероятно, снижение секреторного IgA, являющегося частью местного иммунитете, приводит к более частому инфицированию и размножению микроорганизмов в эпителии кишечника, а также к частому реинфицированию после проведения адекватного лечения. Следствием хронической инфекции кишечника нередко является лимфоидная гиперплазия, сопровождающаяся синдромом мальабсорбции.

6. Лечение

При селективном дефиците иммуноглобулина А рекомендуются гипоаллергенная диета, терапия инфекционных и аллергических осложнений. Следует выделять лиц с наличием или отсутствием антител против иммуноглобулина А для решения вопроса о возможности лечения препаратами крови: плазмой, у-глобулином, в том числе концентрированным иммуноглобулином А. Необходима профилактика респираторных инфекций. При благоприятном течении в детстве селективный дефицит иммуноглобулина А может с возрастом компенсироваться.

7. Заключение

Иммунная система - совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих клеточно - генетическое постоянство организма. Принципы антигенной (генетической ) чистоты основываются на распознавании "своего - чужого” и в значительной степени обусловлены системой генов и гликопротеидов (продуктов их экспрессии) - главным комплексом гистосовместимости (MHC ), у человека часто называемой системой HLA (human leucocyte antigens). На лейкоцитах человека четко экспрессированы белки МНС, с помощью исследования лейкоцитов типируют антигены МНС.

Органы иммунной системы .

Выделяют центральные (костный мозг - кроветворный орган, вилочковая железа или тимус, лимфоидная ткань кишечника) и периферические (селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани в собственном слое слизистых оболочек кишечного типа) органы иммунитета.

Клетки - предшественники иммунокомпетентных клеток продуцируются костным мозгом. Некоторые потомки стволовых клеток становятся лимфоцитами. Лимфоциты подразделяют на два класса - Т и В. Предшественники Т - лимфоцитов мигрируют в тимус, где созревают в клетки, способные участвовать в иммунном ответе. У человека В - лимфоциты созревают в костном мозге. У птиц незрелые В - клетки мигрируют в сумку (бурсу) Фабрициуса, где достигают зрелости. Зрелые В - и Т - лимфоциты заселяют периферические лимфоузлы. Таким образом, центральные органы иммунной системы осуществляют образование и созревание иммунокомпетентных клеток, периферические органы обеспечивают адекватный иммунный ответ на антигенную стимуляцию - "обработку" антигена, его распознавание и клональную пролиферацию лимфоцитов - антиген - зависимую дифференцировку.

селективный дефицит иммуноглобулин иммунитет

Дисгаммаглобулинемия (греческий dys + гамма-глобулины + греческий haima кровь) - врождённая или приобретённая иммунологическая недостаточность, характеризующаяся дефицитом одного или нескольких классов иммуноглобулинов крови при нормальном или компенсаторно повышенном уровне остальных. Общий уровень гамма-глобулина при этом может быть нормальным или слегка сниженным. Дисгаммаглобулинемия достоверно выявляется лишь при определении всех классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE). Термин "дисгаммаглобулинемия" используется только для оценки характера изменений в содержании Ig в крови.

Первые классификации иммунологический недостаточности, в основу которых было положено изменение в содержании и соотношении отдельных классов Ig, выделяли Дисгаммаглобулинемия как особую форму иммуно л. недостаточности. Розен и Джейнуэй (F. S. Rosen, С.А. Janeway, 1966) выделили сначала три, а затем четыре типа Дисгаммаглобулинемия; Хоббс (J. R. Hobbs, 1968) дополнил эту классификацию, предложив семь типов Дисгаммаглобулинемия. Однако дальнейшие исследования показали, что далеко не все случаи нарушений в содержании Ig могут быть включены в имеющуюся классификацию. Кроме того, изменения в соотношении уровней Ig не всегда стабильны и могут меняться с прогрессированием заболевания. Обследование родственников пациентов с Дисгаммаглобулинемия выявляло у них различные, нестабильные отклонения в содержании Ig; в большинстве случаев Дисгаммаглобулинемия были наследственно обусловленными. Прежние классификации иммуно л. недостаточности признаны неправильными и заменены более современной классификацией, предложенной группой экспертов ВОЗ в 1971 год, которая дополняется по мере накопления новых данных.

По Джейнуэю (1966), одним из проявлений Дисгаммаглобулинемия является гипергаммаглобулинемия - повышенный синтез одного или нескольких классов Ig. Гипергаммаглобулинемии бывают диффузные, или поликлональные (поликлональная гаммапатия), характеризующиеся одновременным, чаще неравномерным повышением всех классов Ig, и дискретные, или моноклональные, при которых отмечается повышение одного из классов Ig (чаще IgM) или фрагментов Ig - лёгкие и тяжёлые цепи, Fc-фрагмент (смотри полный свод знаний Иммуноглобулины).

Диффузные гипергаммаглобулинемии наблюдаются при хронический инфекционных и воспалительных заболеваниях, аутоиммунных процессах (смотри полный свод знаний Иммунопатология), болезнях печени, коллагеновых болезнях (смотри полный свод знаний). Моноклональная гипергаммаглобулинемия чаще является следствием злокачественного размножения какого-либо клона В-лимфацитов, сопровождающегося продукцией гомогенного моноклонального белка и парапротеинемией. Этот белок получил название М-компонента (градиента). Моноклональная гипергаммаглобулинемия сопровождает множественную миелому (смотри полный свод знаний Миеломная болезнь), макроглобулинемию Вальденстрема (смотри полный свод знаний Вальденстрема болезнь), болезнь тяжёлых цепей (Франклина), лейкемию. Моноклональная гипергаммаглобулинемия без клинической, проявлений (моноклональная гаммапатия) чаще встречается у взрослых.

Список использованной литературы

1) Агаджанян Н.А. Основы физиологии человека. - М: Медицина, 2002, стр 123-156

2) Аллергология и иммунология/под ред Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной М: ГЭОТАР - Медиа, 2009, стр 149-154

3) Иммунология /под ред Р.М. Хаитова - М: ГЭОТАР-Медиа, 2009, стр 112-123

4) Иммунологическая недо¬статочность. / под ред Михайлова.З.М. - М: Медицина, 2002, стр 123-156

5) Клиническая аллергология и иммунология /под ред Горячкиной Л.А. М: Миклош, 2011, стр 73-85

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Главное предназначение лимфоцитов. Роль медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы, обструктивной болезни легких, идеопатического фиброзирующего альвеолита. Изучение клинических данных пациентов с туберкулезом.

статья , добавлен 28.01.2015


Этиология, патология и клинические проявления дефицитов специфического звена - дефицитов антител и Т-клеточного звена иммунного ответа. Особенности проявления хронического гранулематоза и синдрома Чедиака-Хигаси как проявлений дефицита фагоцитоза.

реферат , добавлен 17.07.2013


Мегалобластные анемии – результат нарушения синтеза ДНК. Причины мегалобластных анемий – дефицит фолиевой кислоты и витамина В12. Причины дефицита витамина В12. Причины дефицита фолиевой кислоты. Метаболизм фолиевой кислоты. Гемолитические анемии.

реферат , добавлен 04.01.2009


Причины возникновения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Патогенез заболевания, клиническая триада синдрома, сопутствующие состояния. Оценка распространённости синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей дошкольного возраста.

контрольная работа , добавлен 12.02.2012


Общебиологическое значение иммунитета. Центральные и периферические органы иммунной системы. Неспецифические факторы защиты организма. Строение молекулы антигена. Анафилаксия, анафилактический шок и поллиноз. Основные функции и виды иммуноглобулина.

презентация , добавлен 17.12.2014


Общее понятие о ВИЧ-инфекции и синдроме приобретенного иммунного дефицита. Исследование механизма действия ВИЧ на иммунную систему. Определение путей инфицирования и выявление клинических проявлений ВИЧ/СПИД. Медико-социальные последствия болезни.

презентация , добавлен 01.12.2012


Первичные иммунодефициты: кроветворной стволовой клетки, системы Т- и В-лимфоцитов, системы комплемента, селективные, комбинированные формы дефицита иммуноглобулинов. Понятие и свойства вторичных иммунодефицитов, их отличительные признаки от первичных.

реферат , добавлен 17.03.2011


Механизмы клеточного и гуморального иммунитета. Резистентность организма к инфекциям. Аутоиммунные патологические реакции и развитие реакций отторжения при пересадках органов и тканей. Иммуностимуляторы и иммуносупрессоры, механизм их действия.

реферат , добавлен 21.08.2011


Понятие и виды иммунопрофилактики как лечебных мероприятий, способствующих подавлению возбудителей инфекционных заболеваний с помощью факторов гуморального и клеточного иммунитета или вызывающих его угнетение. Неспецифические факторы защиты организма.

презентация , добавлен 12.10.2014


Цитокины и их клеточные рецепторы. Фагоцитоз как важный компонент антимикробной защиты. Выбор эффекторных механизмов клеточного иммунитета. Сетевые взаимодействия цитокинов. Реакции, направленные на устранение инфицированных вирусами клеток организма.

Часто заболевание протекает бессимптомно, то есть пациент чувствует себя совершенно здоровым. У других больных могут возникнуть следующие симптомы.

• Повышенная чувствительность к инфекциям.
  • Бронхит (воспаление бронхов).
  • Диарея (частый жидкий стул).
  • Конъюнктивит (воспаление конъюнктивы – слизистой оболочки глаза).
  • Отит (воспаление уха).
  • Пневмония (воспаление легких).
  • Синусит (воспаление придаточных пазух носа).
  • Инфекционное поражение придатков кожи (фурункулы – гнойное воспаление волосяных луковиц, ячмени – воспаление волосяного мешочка ресницы, панариции – гнойное воспаление кожи и других тканей пальцев рук и ног).
• Непереносимость лактозы (молочного сахара), сочетающаяся с целиакией (непереносимостью белка глютена, содержащегося в злаках), проявляется снижением веса, частым жидким стулом, снижением уровня гемоглобина (белка-переносчика кислорода) в крови, болями в животе.
• Пациенты с селективным дефицитом IgA подвержены риску возникновения аллергических заболеваний (ринита – воспаления слизистой оболочки носа, конъюнктивита – воспаления слизистой оболочки глаз, астмы – приступов удушья из-за воспаления бронхов).
• У страдающих этим заболеванием чаще, чем у остальных людей, развиваются:
  • аутоиммунные болезни (эти болезни характеризуются иммунными нарушениями, когда иммунная система принимает свои клетки за чужие и начинает атаковать их) - ювенильный ревматоидный артрит (поражение суставов) и склеродермия (поражение кожных покровов и внутренних органов);
  • аутоиммунные заболевания желудочно-кишечного тракта (целиакия, гепатит – воспаление печени, гастрит – воспаление желудка).

Формы

Выделяют 3 формы заболевания.

• Полная недостаточность IgA - уровень содержащегося в сыворотке крови IgA ниже 0,05 г/л (граммов на литр – определяется, какое количество IgA содержится в литре крови).
• Частичная недостаточность IgA , или парциальный дефицит - значительное снижение уровня сывороточного IgA относительно нижней границы возрастной нормы, но не ниже 0,05 г/л.

Причины

В настоящее время причины возникновения селективного дефицита IgA до конца не выяснены. Ученые полагают, что причина заключается в генетических нарушениях синтеза (производства) IgA, то есть в определенных генах происходит поломка.

Диагностика

• Анализ анамнеза заболевания и жалоб – когда (как давно) пациента начали беспокоить частые рецидивирующие (повторяющиеся) заболевания ЛОР-органов (ухо, горло, нос), простудные заболевания, воспаления легких и бронхов, воспаления конъюнктивы (слизистой оболочки глаза), с чем пациент связывает возникновение этих симптомов. В некоторых случаях жалобы могут отсутствовать.
• Анализ анамнеза жизни – врач обращает внимание на нормальное, соответствующее возрасту развитие ребенка; часты рецидивирующие болезни ЛОР-органов, простудные состояния, воспаления легких и бронхов и т.д.
• Осмотр пациента – при осмотре можно не увидеть никаких внешних проявлений заболевания, за исключением того, что глаза пациента могут быть красными, слезящимися.
• Иммунный статус – для этого анализа берется кровь из вены; определяется значительное снижение количества IgA (ниже 0,05г/л – граммов на литр – определяется, какое количество IgA содержится в литре крови) при нормальном значении иммуноглобулинов G (выводит из организма чужеродные агенты (бактерии, вирусы, грибы) при их повторном вторжении « запоминает» инфекцию) и M (указывает на наличие в организме острой инфекции).
• Возможна также консультация .

Лечение

Специальная терапия IgA отсутствует, так как нет лекарственных препаратов, активирующих продукцию (выработку) IgA, или препаратов, способных качественно и безопасно возместить недостающий иммуноглобулин.

• Антибиотики (противомикробные средства) – назначаются при возникновении инфекционного процесса.
• При выраженном инфекционном заболевании некоторым пациентам показано внутривенное введение (в виде инъекции) иммуноглобулина G для усиления борьбы с инфекцией.
• Неифекционные заболевания у больных с селективным дефицитом IgA лечатся так же, как и у обычных пациентов: вирусные заболевания лечатся противовирусными препаратами; если у пациента возникает заболевание, требующее хирургического вмешательства, то отклонений от техники выполнения операции не будет; аутоиммунные заболевания (заболевания, когда иммунная система считает свои клетки чужими и атакует их) будут лечиться по принятым стандартам терапии, без коррекции лечения и т.д.

– группа первичных иммунодефицитных состояний, которые обусловлены нарушением синтеза или ускоренным разрушением молекул иммуноглобулинов данного класса. Симптомами заболевания являются частые бактериальные инфекции (особенно респираторной системы и ЛОР-органов), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергии и аутоиммунные поражения. Диагностика дефицита иммуноглобулина А производится путем определения его количества в сыворотке крови, также применяют молекулярно-генетические техники. Лечение симптоматическое, сводится к профилактике и своевременной терапии бактериальных инфекций и других нарушений. В некоторых случаях осуществляют заместительную иммуноглобулиновую терапию.

Общие сведения

Дефицит иммуноглобулина А – полиэтиологическая форма первичного иммунодефицита , при которой наблюдается недостаток этого класса иммуноглобулинов при нормальном содержании остальных классов (G, M). Дефицит может быть полным, с резким снижением всех фракций глобулина А, и селективным, с недостатком только определенных подклассов этих молекул. Селективный дефицит иммуноглобулина А является очень распространенным состоянием, по некоторым данным его встречаемость составляет 1:400-600. Явления иммунодефицита при селективном недостатке соединения достаточно стертые, почти у двух третей больных заболевание не диагностируется, поскольку они не обращаются за медицинской помощью. Врачи-иммунологи установили, что дефицит иммуноглобулина А может проявляться не только инфекционными симптомами, у пациентов также нередко наблюдаются обменные и аутоиммунные расстройства. С учетом этого обстоятельства можно предположить, что встречаемость данного состояния еще выше, чем предполагалось ранее. Современные генетики считают, что заболевание возникает спорадически или является наследственной патологией, причем в качестве механизма передачи может выступать как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования.

Причины дефицита иммуноглобулина А

Этиология и патогенез как полного, так и селективного дефицитов иммуноглобулина А на сегодняшний момент до конца не определены. Пока удалось установить лишь генетически-молекулярные механизмы отдельных форм заболевания. Например, селективный дефицит иммуноглобулина А типа 2 обусловлен мутациями гена NFRSF13B, локализованного на 17-й хромосоме и кодирующего одноименный белок. Данный протеин представляет собой трансмембранный рецептор на поверхности В-лимфоцитов, отвечает за распознавание фактора некроза опухолей и некоторых других иммунокомпетентных молекул. Соединение принимает активное участие в регуляции интенсивности иммунного ответа и секреции различных классов иммуноглобулинов. По данным молекулярных исследований, генетический дефект гена TNFRSF13B, приводящий к развитию аномального рецептора, делает определенные фракции В-лимфоцитов функционально незрелыми. Такие клетки вместо продукции оптимальных количеств иммуноглобулинов А выделяют смесь из классов А и D, что приводит к уменьшению концентрации класса А.

Мутации гена TNFRSF13B представляют собой распространенную, но далеко не единственную причину развития дефицита иммуноглобулина А. При отсутствии поражения этого гена и при имеющихся клинических проявлениях иммунодефицита данного типа предполагается наличие мутаций в 6-й хромосоме, где располагаются гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Кроме того, у ряда больных с дефицитом иммуноглобулина А наблюдаются делеции короткого плеча 18-й хромосомы, но однозначно связать эти два обстоятельства между собой пока не удается. Иногда недостаток молекул класса А сочетается с дефицитом иммуноглобулинов иных классов и нарушением активности Т-лимфоцитов, что формирует клиническую картину общего вариабельного иммунодефицита (ОВИД). Некоторые врачи-генетики предполагают, что дефицит иммуноглобулина А и ОВИД провоцируются очень похожими или одинаковыми генетическими дефектами.

Иммуноглобулин А отличается от других родственных молекул тем, что обуславливает самый первый этап неспецифической иммунологической защиты организма, поскольку выделяется в составе секрета желез слизистых оболочек. При его недостатке патогенным микроорганизмам становится легче внедряться в слабо защищенные нежные ткани слизистых дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и ЛОР-органов. Механизмы аутоиммунных, обменных и аллергических нарушений при дефиците иммуноглобулина А до сих пор неизвестны. Существует предположение, что его низкая концентрация вносит дисбаланс во всю иммунную систему.

Симптомы дефицита иммуноглобулина А

Все проявления дефицита иммуноглобулина А в иммунологии разделяют на инфекционные, обменные (или желудочно-кишечные), аутоиммунные и аллергические. Инфекционные симптомы заключаются в повышенной частоте бактериальных инфекций дыхательных путей – у больных часто возникают ларингиты , трахеиты , бронхиты и пневмонии , которые могут принимать тяжелое течение и сопровождаться развитием осложнений. Кроме того, для дефицита иммуноглобулина А характерен быстрый переход острых воспалительных процессов в хронические формы, что особенно показательно в отношении поражений ЛОР-органов – у пациентов нередко диагностируются отиты , гаймориты и фронтиты . Достаточно часто встречающийся сочетанный дефицит иммуноглобулинов А и G2 приводит к тяжелым обструктивным поражениям легких.

В меньшей степени инфекционные поражения затрагивают желудочно-кишечный тракт. При дефиците иммуноглобулина А наблюдается некоторое учащение лямблиоза , могут регистрироваться гастриты и энтериты . Наиболее характерными для этого иммунодефицита симптомами со стороны ЖКТ являются непереносимость лактозы и целиакия (невосприимчивость белка злаковых глютена), которые при отсутствии коррекции питания могут привести к атрофии кишечных ворсин и синдрому мальабсорбции . Среди больных дефицитом иммуноглобулина А также часто регистрируются язвенный колит , билиарный цирроз печени и хронические гепатиты аутоиммунного генеза. Перечисленные заболевания сопровождаются болями в животе, частыми эпизодами диареи, похуданием и гиповитаминозами (по причине нарушения всасывания нутриентов из-за мальабсорбции).

Помимо вышеописанных заболеваний желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные и аллергические поражения при дефиците иммуноглобулина А проявляются повышенной частотой развития системной красной волчанки и ревматоидного артрита . Возможны также тромбоцитопеническая пурпура и аутоиммунная гемолитическая анемия , нередко – с тяжелым течением. Более чем у половины больных в крови определяются аутоантитела против собственного иммуноглобулина А, что еще более усугубляет явления недостатка данного соединения. У пациентов с дефицитом иммуноглобулина А часто выявляют крапивницу , атопические дерматиты , бронхиальную астму и другие заболевания аллергического происхождения.

Диагностика дефицита иммуноглобулина А

Диагностика дефицита иммуноглобулина А производится на основании данных истории болезни пациента (частые инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов, поражения ЖКТ), но наиболее точным способом подтверждения диагноза является определение количества сывороточных иммуноглобулинов разных классов. При этом может обнаруживаться изолированное уменьшение уровня этого компонента гуморального иммунитета ниже 0,05 г/л, что свидетельствует о его дефиците. На этом фоне уровень иммуноглобулинов G и M остается в пределах нормы, иногда выявляется снижение фракции G2. При частичном дефиците иммуноглобулина А его концентрация остается в пределах 0,05-0,2 г/л. При оценке результатов анализа важно помнить о возрастных особенностях количества глобулинов в плазме крови – например, концентрация фракции А 0,05-0,3 г/л у детей до 5-ти лет носит название транзиторного дефицита и может исчезать в дальнейшем.

Иногда обнаруживается парциальный дефицит иммуноглобулина А, при котором его количество в плазме снижено, но концентрация соединения в выделениях слизистых оболочек достаточно высока. Никаких клинических симптомов заболевания у пациентов с парциальным дефицитом не выявляется. В иммунограмме следует обратить внимание на количество и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. При дефиците иммуноглобулина А количество Т- и В-лимфоцитов обычно сохранено на нормальном уровне, снижение количества Т-лимфоцитов свидетельствует о возможном наличии общего вариабельного иммунодефицита. Среди других методов диагностики вспомогательную роль играют определение в плазме антинуклеарных и других аутоантител, автоматическое секвенирование гена TNFRSF13B и аллергологические пробы.

Лечение, прогноз и профилактика дефицита иммуноглобулина А

Специфическое лечение данного иммунодефицита отсутствует, в некоторых случаях производят заместительную иммуноглобулиновую терапию . В основном используют антибиотики для лечения бактериальных инфекций, иногда назначают профилактические курсы антибактериальных средств. Необходима коррекция рациона питания (исключение опасных продуктов) при развитии пищевой аллергии и целиакии. В последнем случае исключают блюда на основе злаков. Бронхиальную астму и другие аллергические патологии лечат общепринятыми препаратами – антигистаминными и бронхолитическими средствами. При выраженных аутоиммунных нарушениях назначают иммуносупрессивные препараты – кортикостероиды и цитостатики.

Прогноз при дефиците иммуноглобулина А в целом благоприятный. У многих больных патология протекает абсолютно бессимптомно и не требует специального лечения. При повышении частоты бактериальных инфекций, аутоиммунных поражениях и нарушениях всасывания (синдроме мальабсорбции) прогноз может ухудшаться соответственно тяжести симптомов. Для профилактики развития перечисленных проявлений необходимо использование антибиотиков при первых признаках инфекционного процесса, соблюдение правил относительно режима питания и состава рациона, регулярное наблюдение у иммунолога и врачей других специальностей (в зависимости от сопутствующих нарушений). Следует соблюдать осторожность при переливании цельной крови или ее компонентов – в редких случаях у больных наблюдается анафилактическая реакция из-за наличия в крови аутоантител к иммуноглобулину А.

Иммунодефицит - снижение количественных показателей и/или функциональной активности основных компонентов иммунной системы, приводящее к нарушению защиты организма от патогенных микроорганизмов и проявляющееся повышенной инфекционной заболеваемостью.

Как известно, основная функция системы иммунитета - распознавание и элиминация чужеродных веществ антигенной природы, проникающих в организм из окружающей среды (микроорганизмы) или возникающих эндогенно (опухолевые клетки). Эта функция реализуется с помощью факторов врождённого иммунитета (фагоцитоза, противомикробных пептидов, белков системы комплемента, системы NK-клеток и др.) и приобретённого, или адаптивного иммунитета, осуществляемого с помощью клеточного и гуморального иммунных ответов. Регуляция активности компонентов иммунной защиты организма и их взаимодействие происходит с помощью цитокинов и межклеточных контактов.

В каждом из перечисленных компонентов иммунной системы, а также в механизмах их регуляции могут возникнуть нарушения, приводящие к развитию иммунодефицита, основное клиническое проявление которого - повышенная чувствительность к возбудителям инфекционных заболеваний. Различают 2 вида иммунодефицитов: первичные и вторичные.

Первичные иммунодефициты (ПИД) - наследственные заболевания, обусловленные дефектами генов, контролирующих иммунный ответ. ПИД - заболевания, разнообразные по характеру и выраженности иммунных дефектов, клинических проявлений и молекулярных нарушений. Для клинической картины ПИД характерны повторные и хронические, тяжело протекающие инфекционные процессы, в большей степени бронхолёгочной системы

и ЛОР-органов, кожи и слизистых оболочек; могут развиться гнойные лимфадениты, абсцессы, остеомиелит, менингит и сепсис. При некоторых формах имеются проявления аллергии, аутоиммунных заболеваний и возможно развитие некоторых злокачественных опухолей. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям физического развития. В настоящее время описано около 80 ПИД, выявлены гены, ответственные за развитие большинства этих заболеваний. Адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выведения антигенов.

Распространённость ПИД зависит от формы заболевания и в среднем составляет от 1:10 000 до 1:100 000 новорождённых. Селективный дефицит IgA, например, встречается гораздо чаще от 1:500 до 1:1500 человек общей популяции. Распространённость различных форм ПИД варьирует в разных странах. Наиболее часто встречаются дефекты антителообразования - 50-60% случаев, комбинированные ПИД - 10-30%, дефекты фагоцитоза - 10-20%, дефекты комплемента - 1-6%. Большинство ПИД манифестируют в раннем детстве, хотя возможно и более позднее начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной иммунологической недостаточности (ОВИН).

По механизмам развития выделяют 4 основные группы ПИД:

1-я группа - преимущественно гуморальные, или В-клеточные

ПИД;

2-я группа - комбинированные ПИД (при всех Т-клеточных иммунодефицитах есть нарушение функции В-клеток);

3-я группа - ПИД, обусловленные дефектами фагоцитоза;

4-я группа - ПИД, обусловленные дефектами в системе комплемента.

Принципы диагностики первичных иммунодефицитов

Ранняя диагностика и своевременное начало лечения определяют прогноз заболевания. Постановка диагноза на уровне участковых педиатров представляет определённые трудности, что нередко обусловлено отсутствием возможности своевременного консультирования больного врачом-иммунологом и проведения специального лабораторного иммунологического обследования (табл. 11-1). Хотя знание особенностей клинической картины ПИД и измене-

ния в общеклинических лабораторных анализах позволяют заподозрить ПИД и направить больного к специалистам. Европейское общество по иммунодефицитам разработало протоколы ранней диагностики ПИД, а также создало электронную базу данных Европейского регистра ПИД. Алгоритм диагностики ПИД показан на рис. 11-1.

Таблица 11-1. Этапы иммунологического обследования при подозрении на иммунодефицит

Этап

Метод

Изучение истории болезни и физикальный осмотр, измерение роста и веса.

Определение развёрнутой формулы крови. Измерение концентраций IgG, IgM и IgA и их оценка в соответствии с возрастом

Определение специфического ответа на контрольные антигены (столбняк, дифтерию).

Определение ответа на пневмококковую вакцину (для детей 3 лет и старше). Анализ субклассов IgG

Постановка кожных проб на возбудителей кандидоза и столбняка.

Выявление лимфоцитарных поверхностных маркёров: CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56.

Определение пролиферации лимфоцитов (с использованием стимуляции митогеном и антигеном).

Постановка реакции дыхательного взрыва в нейтрофилах (по показаниям)

Определение уровня активности компонентов системы комплемента CH50 (общая активность), C3, C4. Измерение активности ферментов аденозиндезаминазы и пурин-нуклеотид-фосфорилазы сыворотки крови. Анализ фагоцитов (экспрессия поверхностных гликопротеинов, подвижность, фагоцитоз). Анализ уровня цитотоксичности NK-клеток. Анализ факторов альтернативного пути активации системы комплемента - AH50.

Тестирование выработки антител в ответ на прежде не встречавшийся антиген (неоантиген).

Определение других поверхностных и внутрицитоплазматических молекул клеток.

Изучение экспрессии рецепторов цитокинов. Проведение семейных/генетических исследований

Рис. 11-1. Алгоритм диагностики первичных иммунодефицитов

Общие особенности клинической картины первичных иммунодефицитов

Ведущим в клинической картине ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к возбудителям инфекционных заболеваний в целом, необычно тяжёлое рекуррентное (рецидивирующее) их клиническое течение, наличие в этиологии заболевания атипичных возбудителей (часто оппортунистических). Тип возбудителя определяется характером иммунного дефекта. При дефектах антителообразования удаётся выявить устойчивую к антибактериальным препаратам флору - стафилококков, стрептококков, гемофильную палочку. При Т-клеточной иммунной недостаточности помимо бактерий выявляют вирусы (например, семейство герпесвирусов), грибки (Candida spp., Aspergillus и др.), а при фагоцитарных дефектах - стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибки и т.д.

Лабораторные исследования

Если клинические данные позволяют заподозрить ПИД, то следует провести следующие исследования:

Определение развёрнутой формулы крови (особенно важны количественные и процентные показатели лимфоцитов);

Определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;

Подсчёт субпопуляций T- и B-лимфоцитов;

По специальным показаниям:

◊ анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего);

◊ анализ на содержание основных компонентов комплемента (начинают с C3 и C4);

◊ анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы риска);

◊ молекулярно-генетические исследования при показаниях.

Принципы лечения первичных иммунодефицитов

Главная цель терапии ПИД - лечение осложнений заболевания и их профилактика. Этот подход вызван тем, что дефекты иммунной системы при ПИД заложены на генетическом уровне. В настоящее время проводят интенсивные исследования по ген-

ной терапии иммунодефицитов, что может привести к появлению более радикальных методов их лечения.

В зависимости от формы ПИД лечение заключается в проведении заместительной терапии, лечении и профилактике инфекционных, аутоиммунных проявлений заболевания, лечении злокачественных новообразований и применении специальных методов, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (в зависимости от типа ПИД).

ДЕФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей связана с физиологической особенностью поэтапного формирования системы иммуноглобулинов. В наибольшей степени «запаздывает» созревание IgM и IgA антителообразования. У здоровых детей содержание материнских IgG постепенно снижается и после полугода возрастает выработка собственных IgG-антител. У некоторых детей, однако, нарастание уровня иммуноглобулинов задерживается. Такие дети могут страдать рекуррентными бактериальными инфекционными заболеваниями. В этих случаях не следует прибегать к инфузиям препаратов донорских иммуноглобулинов (введению внутривенного иммуноглобулина).

Селективный дефицит иммуноглобулина A

Селективный дефицит иммуноглобулина A (SD IgA - Selective Deficiency of IgA) развивается в результате дефекта гена tnfrsf13b

или р). Дефицит IgA при наличии иммуноглобулинов других классов - самый частый иммунодефицит, выявляемый в общей популяции с частотой 1:500-1500 человек (у больных, страдающих аллергией, ещё чаще). Различают недостаточность IgA селективную, т.е. заключающуюся в дефиците одного из подклассов (30% случаев), и полную (70% случаев). Дефицит подкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической картине, чем дефицит подкласса IgA1. Возможны и сочетания дефицита IgA с другими нарушениями: с дефектом биосинтеза IgG и с аномалиями T-лимфоцитов. Подавляющее большинство лиц с селективным

дефицитом IgA практически здоровы. Для детей моложе 2 лет дефицит IgA - физиологическое состояние.

Выявляют снижение концентрации сывороточного IgA до <5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.

Клиническая картина. При дефиците IgA могут развиваться 3 группы патологических синдромов: инфекционный, аутоиммунный и аллергический. Пациенты с дефицитом IgA предрасположены к рецидивирующим инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей и органов пищеварения. Наиболее частыми и тяжело протекающими являются разнообразные аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, сахарный диабет I типа, витилиго и др.). Частота встречаемости целиакии превышает таковую у детей с нормальным IgA в 10 раз. Наиболее часто выявляемые аллергические проявления: непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма.

Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого специального лечения; при наличии клинических проявлений инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний проводят лечение в соответствии со стандартами.

Заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами не показана ни при селективном, ни при полном дефиците IgA, поскольку высока вероятность образования у реципиента антиизотипических антител к IgA и развития обусловленных ими трансфузионных осложнений.

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток

X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) составляет 90% всех случаев агаммаглобулинемии. Болеют мальчики, сыновья (אּ, ρ) носительниц дефектного гена btk (Xq21.3-q22), кодирующего специфичную для B-лимфоцитов протеинтирозинкиназу Btk (Bruton"s tyrosine kinase - тирозинкиназа Брутона). В результате дефекта происходит нарушение внутриклеточных сигнальных путей, рекомбинация тяжёлых цепей иммуноглобулинов, диффе-

ренцировка пре B-клеток в B-лимфоциты. У 10% больных агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток наследуется аутосомнорецессивно. В настоящее время описано 6 генетических дефектов, включая молекулы пре-В-клеточного рецептора, цитоплазматического адапторного протеина В-клеток (BLNK) и гена Leucine-Rich Repeat-Containing 8 (LRRC8).

Данные лабораторных исследований. Отсутствуют периферические B-лимфоциты. В костном мозге присутствуют пре-B-клетки с μ-цепью в цитоплазме. Число T-лимфоцитов и функциональные тесты на T-лимфоциты могут быть норме. IgM и IgA в крови выявить не удаётся; IgG может присутствовать, но в малых количествах (0,4-1,0 г/л). Нет антител к антигенам групп крови и к вакцинным антигенам (столбнячному, дифтерийному токсинам и др.). Может развиваться нейтропения. Гистологическое исследование лимфоидной ткани: в лимфоидных фолликулах нет герминативных (зародышевых) центров и плазматических клеток.

Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз становится очевидным в среднем к возрасту 3,5 лет. Для заболевания характерны гипоплазия лимфоидной ткани, тяжело протекающие гнойные инфекции, инфекционные заболевания верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей; возможны гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингит, энцефалит, остеомиелит. В качестве возбудителей заболеваний дыхательных путей чаще всего выступают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, диареи кишечные бактерии или лямблии Giardia lamblia. Также пациенты с агаммаглобулинемией подвержены инфекционным заболеваниям, вызванным микоплазмами и уреаплазмами, являющимися причиной развития хронических пневмоний, гнойных артритов, циститов и абсцессов подкожной клетчатки. Из вирусов типичны нейротропные вирусы ECHO-19 и коксаки, вызывающие как тяжёлые острые, так и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть дерматомиозитоподобный синдром, атаксия, головные боли, нарушения поведения. У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, выявляют продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллекти-

ве реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребёнком). Аутоиммунные нарушения при агаммаглобулинемии могут быть представлены ревматоидным артритом, склеродермоподобным синдромом, склередемой, неспецифическим язвенным колитом, сахарным диабетом I типа (обусловлены преобладанием Th1 иммунного ответа).

Физикальный осмотр. Обращают внимание на отставание в физическом развитии, на форму пальцев (пальцы в виде барабанных палочек), изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин.

Лечение.

Противобактериальная химиотерапия.

Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного их концентрацию, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.

Обсуждают возможность генной терапии - ген Btk клонирован, однако его гиперэкспрессия ассоциирована со злокачественной трансформацией кроветворной ткани.

В случае упорной нейтропении применяют ростовые факторы. При появлении признаков аутоиммунной патологии возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - группа синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител и клеточного иммунитета. Достоверный диагностический критерий ОВИН - значительное снижение содержания иммуноглобулинов двух или трёх основных изотипов у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеперечисленных признаков:

Дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет;

Отсутствием изогемагглютининов и/или низким ответом на вакцинацию;

Исключении других причин агаммаглобулинемии.

У некоторых больных причина развития ОВИН - мутации генов, кодирующих молекулы, вовлечённые в процессы созревания и выживания В-клеток: BAFF-R (B-cell Activating Factor Receptor), Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1) и ICOS (Inducible costimulator). Происходит нарушение способности B-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефекты антителообразования, возможна дисфункция T-лимфоцитов, наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям. Синдром может проявляться в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей.

Данные лабораторных исследований. Существенно снижены уровни IgG и IgA (примерно у 50% больных) и IgM (вплоть до невыявляемых количеств). Число B-лимфоцитов в крови соответствует норме или снижено. Число T-лимфоцитов у большинства больных в норме. У тяжёлых больных возможно развитие лимфопении (менее 1500x10 3 клеток в 1 л крови). Число NK-клеток снижено. Выработка специфических антител в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. Пролиферация лимфоцитов и образование ИЛ-2 под действием митогенов и антигенов значительно нарушены.

Клиническая картина. Выявляют рекуррентные бактериальные инфекционные заболевания с локализацией преимущественно в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постановки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возможно инфекционное поражение органов пищеварения, проявляющееся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (и соответственно потерей массы тела). Часто выявляют инфекции, вызванные Giardia lamblia, Pneumocystis carinii или вирусами семейства Herpetoviridae. Больные ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреаплазмами. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть энцефаломиелиты, полиемиелито- и дерматомиозитоподобный синдромы, поражения кожи и слизистых оболочек. Аутоиммунные заболевания протекают тяжело и могут определять прогноз ОВИН. Иногда первыми клиническими проявлениями ОВИН являются артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция, СКВ, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение лёгких в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения,

тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки, фотосенсибилизация. У больных ОВИН значительно повышена частота злокачественных новообразований (в 15% случаев), саркоидозоподобных г