Viena iš gyvosios gamtos karalysčių apima vienaląsčius gyvus organizmus, klasifikuojamus į Bakterijų skyrių. Dauguma jų rūšių gamina specialius cheminius junginius – egzotoksinus ir endotoksinus. Šiame straipsnyje bus nagrinėjama jų klasifikacija, savybės ir poveikis žmogaus organizmui.
Kas yra toksinai
Medžiagos (daugiausia baltyminės arba lipopolisacharidinės), išsiskiriančios į tarpląstelinį skystį po jo mirties, yra bakterijų endotoksinai. Jei gyvas prokariotinis organizmas gamina toksiškas medžiagas į šeimininko ląstelę, tai mikrobiologijoje tokie junginiai vadinami egzotoksinais. Jie turi destruktyvų poveikį žmogaus audiniams ir organams, būtent: jie inaktyvuoja fermentinį aparatą ląstelių lygiu ir sutrikdo medžiagų apykaitą. Endotoksinas yra gyvoms ląstelėms žalingą poveikį darantis nuodas, kurio koncentracija gali būti labai maža. Mikrobiologijoje žinoma apie 60 junginių, kuriuos išskiria bakterijos ląstelės. Pažvelkime į juos išsamiau.
Lipopolisacharidinis bakterijų nuodų pobūdis
Mokslininkai nustatė, kad endotoksinas yra išorinės membranos skilimo produktas. Tai kompleksas, susidedantis iš sudėtingų angliavandenių ir lipidų, kurie sąveikauja su tam tikro tipo ląstelių receptoriais. Toks junginys susideda iš trijų dalių: lipido A, oligosacharido molekulės ir antigeno. Tai pirmasis į kraują patekęs komponentas, sukeliantis didžiausią žalingą poveikį, kartu su visais sunkaus apsinuodijimo požymiais: dispepsiniais simptomais, hipertermija, centrinės nervų sistemos pažeidimais. Kraujo užteršimas endotoksinais vyksta taip greitai, kad organizme išsivysto septinis šokas.
Kitas struktūrinis elementas, įtrauktas į endotoksiną, yra oligosacharidas, turintis heptozės - C 7 H 14 O 7. Į kraują patekęs centrinis disacharidas taip pat gali sukelti organizmo intoksikaciją, tačiau lengvesne forma nei lipidui A patekus į kraują.
Endotoksinų įtakos žmogaus organizmui pasekmės
Dažniausios bakterinių nuodų poveikio ląstelėms pasekmės yra trombohemoraginis sindromas ir septinis šokas. Pirmojo tipo patologija atsiranda dėl medžiagų – toksinų, kurie mažina jo krešėjimą, patekimo į kraują. Tai sukelia daugybę organų, susidedančių iš jungiamojo audinio - parenchimos, pažeidimų, tokių kaip plaučiai, kepenys, inkstai. Jų parenchimoje atsiranda daug kraujavimų, o sunkiais atvejais - kraujavimas. Kitas patologijos tipas, atsirandantis dėl bakterinių nuodų poveikio, yra septinis šokas. Dėl to sutrinka kraujo ir limfos apytaka, kurių pasekmės – deguonies ir maistinių medžiagų transportavimo į gyvybiškai svarbius organus ir audinius: smegenis, plaučius, inkstus, kepenis sutrikimai.
Žmogui smarkiai padaugėja gyvybei pavojingų simptomų, tokių kaip greitas kraujospūdžio kritimas, hipertermija ir greitai besivystantis ūminis širdies ir kraujagyslių sistemos nepakankamumas. Skubi medicininė intervencija (hormonų ir antibiotikų terapija) sustabdo endotoksino poveikį ir greitai pašalina jį iš organizmo.
Išskirtinės egzotoksinų savybės
Prieš išsiaiškindami šio tipo bakterijų nuodų specifiką, prisiminkime, kad endotoksinas yra vienas iš negyvos gramneigiamos bakterijos ląstelės sienelės lizato komponentų. Egzotoksinus sintetina gyvi gramteigiami ir gramneigiami organizmai. Cheminės struktūros požiūriu tai yra tik mažos molekulinės masės baltymai. Galima teigti, kad pagrindines klinikines apraiškas, atsirandančias infekcinių ligų metu, sukelia būtent žalingas egzotoksinų poveikis, susidarantis dėl pačios bakterijos metabolizmo.
Mikrobiologiniai tyrimai parodė didesnį bakterijų nuodų tipą nei endotoksinai. Stabligės, kokliušo, difterijos sukėlėjai gamina toksiškas baltyminio pobūdžio medžiagas. Jie yra termolabūs ir sunaikinami, kai kaitinami 70–95 laipsnių Celsijaus temperatūroje 12–25 minutes.
Egzotoksinų rūšys
Šio tipo bakterinių nuodų klasifikacija grindžiama jų poveikio ląstelių struktūroms principu. Pavyzdžiui, išskiriami membranų toksinai, jie naikina ląstelės-šeimininkės membraną arba sutrikdo per membranos dvisluoksnį praeinančių jonų difuziją. Taip pat yra citotoksinų. Tai nuodai, veikiantys ląstelės hialoplazmą ir sutrikdantys asimiliacijos bei disimiliacijos reakcijas, vykstančias ląstelių metabolizme. Kiti nuodingi junginiai „veikia“ kaip fermentai, pavyzdžiui, hialuronidazė (neurominidazė). Jie slopina žmogaus imuninės sistemos funkcionavimą, tai yra, inaktyvuoja B limfocitų, monocitų ir makrofagų gamybą limfmazgiuose. Taigi proteazės naikina apsauginius antikūnus, o lecitinazė skaido lecitiną, kuris yra nervinių skaidulų dalis. Dėl to sutrinka bioimpulsų laidumas ir dėl to sumažėja organų ir audinių inervacija.
Citotoksinai gali veikti kaip plovikliai, taip suardydami ląstelės šeimininkės membranos lipidinio sluoksnio vientisumą. Be to, jie gali sunaikinti tiek atskiras kūno ląsteles, tiek su jais susijusius audinius, todėl susidaro biogeniniai aminai, kurie yra medžiagų apykaitos reakcijų produktai ir pasižymi toksinėmis savybėmis.
Bakterinių nuodų veikimo mechanizmas
Mikrobiologiniai tyrimai parodė, kad endotoksinas yra sudėtinga struktūra, turinti 2 molekulinius centrus. Pirmasis prijungia toksinę medžiagą prie konkretaus ląstelės receptoriaus, o antrasis, suskaidydamas jos membraną, patenka tiesiai į ląstelės hialoplazmą. Joje toksinas blokuoja medžiagų apykaitos reakcijas: ribosomose vykstančių baltymų biosintezę, mitochondrijų vykdomą ATP molekulių sintezę, nukleorūgščių replikaciją. Didelis bakterijų peptidų virulentiškumas jų molekulių cheminės struktūros požiūriu paaiškinamas tuo, kad kai kurie toksinų lokusai yra užmaskuoti kaip ląstelėje esančių medžiagų, tokių kaip neurotransmiteriai, hormonai ir fermentai, erdvinė struktūra. Tai leidžia toksinui "apeiti ląstelių gynybos sistemą" ir greitai prasiskverbti į jo citoplazmą. Taigi ląstelė tampa neapsaugota nuo bakterinės infekcijos, nes praranda gebėjimą formuoti savo apsaugines medžiagas: interferoną, gama globulinus, antikūnus. Pažymėtina, kad endotoksinų ir egzotoksinų savybės yra panašios tuo, kad abiejų tipų bakteriniai nuodai veikia specifines organizmo ląsteles, tai yra, yra labai specifinės.
Temos "Mikroorganizmų patogeniškumas. Virulentiškumas." turinys:1. Mikroorganizmų patogeniškumas. Patogeniniai mikroorganizmai. Patogeniniai mikrobai.
2. Oportunistiniai mikroorganizmai. Oportunistiniai mikrobai. Oportunistiniai patogenai. Nepatogeniniai mikroorganizmai.
3. Įpareigoti parazitai. Fakultatyviniai parazitai. Atsitiktiniai parazitai. Patogeniškumas. Kas yra patogeniškumas?
4. Virulentiškumas. Kas yra virulentiškumas? Virulentiškumo kriterijai. Mirtina dozė (DL, LD). Infekcinė dozė (ID).
5. Genetinė patogeniškumo ir virulentiškumo kontrolė. Genotipinis virulentiškumo sumažėjimas. Fenotipinis virulentiškumo sumažėjimas. Silpninimas.
6. Mikroorganizmų patogeniškumo veiksniai. Mikrobų patogeniškumo veiksniai. Gebėjimas kolonizuotis. Sukibimas. Kolonizacijos veiksniai.
7. Kapsulė kaip mikroorganizmų patogeniškumo veiksnys. Mikrobų fermentų, kaip patogeniškumo faktorių, slopinimas. Mikroorganizmų invaziškumas.
8. Mikroorganizmų toksiškumas. Toksinai. Daliniai toksinai. Citolizinai. Protoksinai.
9. Egzotoksinai. Mikroorganizmų egzotoksinai. Egzotoksinų klasifikacija. Egzotoksinų grupės.
Tam tikru mastu toksiškiems mikroorganizmams (aktyviai išskiriantiems toksinus) priešinasi patogeninės bakterijos, turinčios toksinių medžiagų, kurios silpnai difunduoja į aplinką ir vadinamos (R. Pfeifferio siūlymu) endotoksinų.
Endotoksinai- neatsiejami gramneigiamų bakterijų ląstelės sienelės komponentai; dauguma jų išsiskiria tik po bakterinės ląstelės mirties. Jas reprezentuoja baltymų, lipidų ir polisacharidų liekanų kompleksas. Visos molekulės grupės yra atsakingos už biologinio poveikio pasireiškimą endotoksinas.
Biologinis aktyvumas panašus į kai kurių uždegiminių mediatorių; endotoksemija dažniausiai kartu su karščiavimu, kurį sukelia endogeninių pirogenų išsiskyrimas iš granulocitų ir monocitų. Jei į kraują patenka didelis kiekis endotoksino, tai įmanoma endotoksinis šokas, dažniausiai baigiasi paciento mirtimi.
Bakteriniai endotoksinai pasižymi santykinai silpnu imunogeniniu poveikiu, o imuniniai serumai negali visiškai blokuoti jų toksinio poveikio. Kai kurios bakterijos vienu metu gali sintetinti egzotoksinus ir išleisti (mirus) endotoksinus (pavyzdžiui, toksines Escherichia coli ir Vibrio cholerae).
Egzofermentai
Reikėtų atsižvelgti į svarbius patogeniškumo veiksnius egzofermentai(pavyzdžiui, lecitinazė, hialuronidazė, kolagenazė ir kt.), sutrikdo ląstelių ir audinių homeostazę, o tai lemia jų pažeidimą. Gebėjimas formuoti egzofermentus daugiausia lemia bakterijų invaziškumą – gebėjimą prasiskverbti per gleivines, jungiamąjį audinį ir kitus barjerus. Pavyzdžiui, hialuronidazė skaido hialurono rūgštį, kuri yra tarpląstelinės medžiagos dalis, todėl padidėja įvairių audinių pralaidumas. Šį fermentą sintetina Clostridium, Streptococcus, Staphylococcus ir kt. genčių bakterijos. Neuraminidazė palengvina gleivių sluoksnio įveikimą, prasiskverbimą į ląsteles ir pasiskirstymą tarpląstelinėse erdvėse. Neuraminidazę išskiria choleros vibrijos ir difterijos bacilos; tai taip pat yra gripo viruso dalis. Į šią grupę reikėtų įtraukti ir bakterijų fermentus, kurie skaido antibiotikus.
Superantigenai
Kai kurie toksinai (pavyzdžiui, Dicko streptokokų toksinas arba stafilokokų enterotoksinas) gali veikti kaip superantigenai, sukeliantis įvairių limfocitų klonų polikloninį aktyvavimą. Polikloninį aktyvavimą lydi limfokinų hipersekrecija ir citokinų sukeliama intoksikacija.
ENDOTOKSINIS (LPS) ATEROSKLEROZĖS PATOGENEZĖJE =
Konev Yu.V., Lazebnik L.B.
Valstybinė sveikatos priežiūros įstaiga Maskvos sveikatos priežiūros departamento centrinis gastroenterologijos tyrimų institutas
Konevas Jurijus Vladimirovičius 111123, Maskva, Entuziastov plentas, 86 El. paštas: gastroen ter@rambler. ru
Šiuolaikiniai duomenys apie procesus, kuriais grindžiama aterogenezė, rodo reikšmingą žarnyno mikrofloros endotoksino (lipopolisacharido – LPS) vaidmenį kraujagyslių pažeidimų vystymuisi. Darbe apibendrinama literatūra ir mūsų pačių atliktų tyrimų apie gramneigiamų bakterijų LPS dalyvavimą aterosklerozės pradžioje ir progresavime rezultatai. Įrodyta, kad gramneigiamų bakterijų LPS sąveikauja su TLR4, sukeldamas citokinų kaskadą ir vėliau formuojantis ateromos.
Raktažodžiai: endotoksinas; LPS; aterosklerozė; aterogenezė; TLR. SANTRAUKA
Naujausi duomenys apie procesus, kuriais grindžiama aterogenezė, rodo reikšmingą žarnyno mikrofloros endotoksino (lipopolisacharido – LPS) vaidmenį kraujagyslių pažeidimų vystymuisi. Šiame darbe apibendrinama literatūra ir materialiniai jų tyrimų rezultatai apie LPS gramneigiamų bakterijų dalyvavimą aterosklerozės inicijavime ir progresavime. Įrodome, kad gramneigiamų bakterijų LPS sąveikauja su TLR4, sukelia citokinų kaskadą ir vėliau susidaro ateroma. Raktažodžiai: endotoksinas; LPS; aterosklerozė; aterogenezė; TLR.
Šiuo metu mirčių nuo aterosklerozės skaičius gerokai viršija mirčių nuo kitų ligų skaičių. Koronarinė širdies liga, hipertenzija, išeminiai smegenų pažeidimai, lėtinė apatinių galūnių išemija, lėtinė išeminė virškinimo organų liga – tai ne visas rimtų ligų, pagrįstų ateroskleroziniais kraujagyslių sienelės pažeidimais, sąrašas. Aterosklerozės patogenezė yra sudėtinga ir įvairi, o involiucijos proceso metu staigiai padidėja rizikos veiksnių dažnis ir intensyvumas, o tai lemia aukštą vyresnio amžiaus žmonių sergamumą ateroskleroze. Tačiau kai kurie bendrieji biologiniai mechanizmai, lemiantys aterosklerozinio proceso atsiradimą, nebuvo pakankamai ištirti.
Šiuo metu plačiausiai priimtas įsitikinimas, kad aterosklerozė yra lėtinė liga, kurios pagrindas yra endotelio pažeidimas ir pluoštinių aterosklerozinių plokštelių susidarymas arterijos sienelėje.
Iki šiol, nepaisant siūlomų variantų, priežastis, sukelianti aterosklerozinės plokštelės susidarymą, lieka neaiški. Pastarųjų metų tyrimai rodo, kad šiuose procesuose gali dalyvauti endotoksinas, kurio perteklinį susidarymą skatina disbiotiniai žarnyno pokyčiai, kurie taip dažnai būna vyresniame amžiuje.
Endotoksinas yra lipopolisacharidas (LPS), gramneigiamų bakterijų ląstelės sienelės išorinės membranos dalis, pasižymintis platų įvairaus biologinio aktyvumo spektrą.
Paprastai iš žmogaus storosios žarnos į kraują prasiskverbia tik nedidelis LPS kiekis, nes žmonės turi daugybę humoralinių ir ląstelinių faktorių, kurie suriša LPS: didelio specifinio tankio lipoproteinų, antikūnų, ypač antikūnų prieš Re glikolipidą, Kupfferio ląsteles, polimorfonukleariniai leukocitai ir makrofagai. Dar visai neseniai buvo manoma, kad fiziologinėmis sąlygomis LPS prasiskverbia iš žarnyno
tik į vartų veną, kur jį daugiausia sugauna Kupfferio ląstelės, tačiau naujausi tyrimai parodė, kad sveikų žmonių organizme ir net naujagimiams endotoksino randama nedideliais kiekiais sisteminėje kraujotakoje, kraujo plazmoje ir polimorfonuklearinių ląstelių paviršiuje. leukocitų. Normaliai funkcionuojantys antiendotoksiniai faktoriai gana efektyviai apsaugo organizmą nuo žalingo LPS poveikio fiziologinėmis sąlygomis. Tačiau situacija gerokai pasikeičia esant stresui, prasiskverbiančios spinduliuotės ir kitų aplinkai kenksmingų veiksnių poveikiui, įvairioms infekcinės ir neinfekcinės kilmės ligoms. Tokiomis sąlygomis ne tik padidėja LPS prasiskverbimas į sisteminę kraujotaką, bet ir išsenka antiendotoksino imuniteto veiksniai. Tuo pačiu metu smarkiai sumažėja antikūnų prieš Re chemotipo glikolipidą, neutralizuojančių endotoksiną, ir PMN, kurie jungiasi su LPS in vivo, kiekis kraujyje. PMN, galintys surišti LPS in vitro, taip pat praktiškai išnyksta. Kitaip tariant, antikūnų ir granulocitų surišimo LPS rezervai išnyksta ir organizmas tampa beveik visiškai neapsaugotas nuo pasikartojančių LPS, naujai patenkančių į kraują, priepuolių.
Pirminės arba pradinės sisteminės endotoksino ekspozicijos stadijos atsiranda dėl LPS sąveikos su įvairiomis kraujo ir audinių ląstelėmis, taip pat kraujo lipoproteinais. Iš ląstelių, kurios priima endotoksiną, pagrindiniai endotoksino dalyviai ir induktoriai yra endotelio ląstelės, trombocitai, makrofagai, neutrofilai, bazofilai, putliosios ląstelės ir hepatocitai, o tai rodo, kad ląstelės nėra selektyvaus endotoksino surišimo.
Pažymėtina, kad didelė endotoksino dalis yra pernešama į organus ir audinius komplekse su mažo tankio lipoproteinais (MTL), o endotoksino fiksavimas įvairiose kraujo ląstelėse, mezenchimose ir organui būdinguose elementuose daugiausia vyksta dėl Mokesčių atpažinimo receptoriai (PRR) ant jų membranų (TLR).
Aktyvus ląstelių LPS priėmimas organizme paaiškina vidutinio LPS kiekio ir „endotoksinų agresijos“ reiškinių disociacijos reiškinį, kai, esant mažam cirkuliuojančio endotoksino kiekiui kraujyje, susidaro būdingas endotoksinų kaskados vaizdas, iki šokas.
Endotoksino pašalinimas iš sisteminės kraujotakos yra dvifazis: po greito LPS adsorbcijos ant kraujo ląstelių, jis daugiausia nusėda kepenyse, o žymiai mažesnėmis koncentracijomis - blužnyje, žarnyne, plaučiuose ir inkstuose, o vėliau dalyvauja jų pažeidimai. citokinų.
Ankstyvuoju "endotoksinų agresijos" laikotarpiu padidėja ūminės fazės susidarymas
baltymai: C reaktyvusis baltymas, transferinas, rūgštinis α1-glikoproteinas, haptoglobinas, IL-6, kas koreliuoja su endotoksemijos laipsnio sunkumu. Ir, žinoma, ūminės fazės baltymai aktyviai dalyvauja surišant ir inaktyvuojant endotoksino perteklių.
Endotoksino pašalinimą iš sisteminės kraujotakos užtikrina antikūnai prieš LPS šerdies determinantus, taip pat neimunoglobulino pobūdžio inhibitoriai. Pastebėtas ryškus detoksikuojantis didelių dozių heparino poveikis, kuris aktyvina lipoproteinų lipazę, kuri savo ruožtu naikina LPS.
Yra pranešimų apie lizocimo, interferono, makroglobulinų, termolabaus serumo inaktyvatoriaus, turinčio esterazės aktyvumą, fosfatazės, komplemento, kraujo baltymo a-globulino frakcijos, kurios sedimentacijos konstanta yra 4,5, dalyvavimą LPS detoksikacijos procesuose.
Tam tikrą vaidmenį kraujo plazmos endotoksinų surišimo veikloje atlieka didelio specifinio tankio lipoproteinai, kurie gali sudaryti stabilų kompleksą su LPS.
LPS detoksikacija ir skaidymas ląstelėse vykdomas dalyvaujant įvairioms fermentinėms sistemoms: lipoksigenazėms, fosforilazei, deacetilazei, defosforilazei.
Nepaisant to, yra žinoma, kad pagrindinės kraujo ląstelės, priimančios LPS, yra polimorfonukleariniai leukocitai (PMN), makrofagai ir trombocitai. Nustatyta, kad jau praėjus 1-2 minutėms po endotoksino vartojimo, apie 40 % PMN jų paviršiuje yra endotoksinų, endotoksinų turintys PMN yra sekvestruojami plaučių, kepenų, inkstų, blužnies ir. mažesniu mastu – antinksčiuose, pradėdamas šių organų pažeidimus. Nustatyta, kad endotoksinų stimuliuojama neutrofilų sekvestracija plaučiuose nėra susijusi su padidėjusia PAF ir tromboksano A2 gamyba, o dėl padidėjusios L-selektino gamybos.
30-60 minučių po endotoksino Sl suleidimo. typhi murium triušiams sumažėjo mieloperoksidazės aktyvumas ir katijoninių baltymų kiekis PMN, pasiekęs maksimumą po 3 valandų.
Netiesiogiai, padidindamas fibronektino gamybą, Salmonella endotoksinas padidina neutrofilų chemotaksinį ir adhezinį aktyvumą, padidina superoksido anijonų radikalo PMN susidarymą.
Sudėtinga dinaminė kraujo ir endotoksinų surišimo sistemų sąveika lemia kraujo reologinių savybių pokyčių, hemostazės ir mikrocirkuliacijos pokyčių intensyvumą sisteminės endotoksemijos metu.
Makrofagų, PMN, surišimas su endotoksinu, viena vertus, skatina apsauginių reakcijų komplekso vystymąsi, kita vertus, citokinų gamybą ir citokinų sukeltą įvairių organų ir audinių sunaikinimą.
Taigi, pavyzdžiui, endotoksinas (LPS), išorinio gramneigiamų bakterijų apvalkalo komponentas, sąveikauja su LPS rišančiu baltymu (LBP) ir yra transportuojamas į kepenis. Kepenų makrofagai (žvaigždiniai retikulocitai) ir monocitai yra aktyvuojami ir išskiria uždegimo mediatorius. Tai yra būtina sisteminio uždegiminio atsako sindromo (SIRS) išsivystymo sąlyga.
LPS gali prisidėti prie žarnyno barjero disfunkcijos vystymosi naudojant šį mechanizmą. Didelės koncentracijos LPS tiesiogiai aktyvuoja žarnyno endotelio CD14 ląsteles, todėl prarandamas endotelio vientisumas.
Svarbų vaidmenį aterogenezėje vaidina lėtinis uždegiminis procesas, lemiantis kraujagyslių sienelės endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių kitimo ir proliferacijos vystymąsi bei arterijų intimoje lokalizuotų makrofagų aktyvavimą. Pertekliniai aktyvuoti makrofagai sugeria cholesterolį iš mažo tankio lipoproteinų ir dėl to virsta putplasčio ląstelėmis, kurių atsiradimas yra vienas iš ankstyvųjų ateromos formavimosi požymių.
Vienas iš endotoksinų veikimo mechanizmų realizuojamas per endotelio disfunkciją. Visų pirma, endotelio disfunkcija turėtų būti įvardijama kaip pagrindinė pacientų mirties priežastis, praėjus keleriems metams po peritonito.
Nepriklausomai nuo priežasties, pagrindinės įvairių patologijų endotelio disfunkcijos patogenezės jungtys yra disbiozė, per didelis endotoksinų patekimas į portalą ir sisteminę kraujotaką, sutrikusios kepenų metabolinės funkcijos ir sisteminė uždegiminė reakcija. Jie sudaro uždarą patologinę sistemą, kurios pagrindinis tikslas yra endotelis, įskaitant kepenų retikuloendotelinės sistemos sinusoidus.
Ryžiai. 1. Kraujagyslės sienelės pažeidimo patogenezė endotoksinų agresijos metu
CD14 ląstelių receptoriai, esantys ant makrofagų, polimorfonuklearinių leukocitų, endotelio ląstelių membranų, juos aktyvuoja, skatindami šių ląstelių citokinų ir kitų uždegiminės reakcijos mediatorių – komplemento, vazoaktyvių mediatorių, arachidono rūgšties metabolitų, adhezinų, kininų, trombocitus aktyvinančių medžiagų – gamybą. veiksniai, histaminas, endotelinai, krešėjimo faktoriai, reaktyvieji deguonies radikalai ir azoto oksidas (NO). Šis tarpininkas yra apdovanotas pagrindinėmis patologinėmis galiomis formuojant endotelio disfunkciją bet kurioje situacijoje.
Susintetintas NO turi ir autokrininį, ir parakrininį poveikį, tai yra, veikia medžiagų apykaitos procesus tiek pačiose ląstelėse, tiek šalia esančiose. NO ląstelių taikiniai yra geležies turintys fermentai ir baltymai (guanilatciklazė, NO sintetazė, mitochondrijų kvėpavimo fermentai, Krebso ciklo fermentai, baltymų ir DNR sintezės fermentai); baltymų SH grupės ir tt Kai NO jungiasi su deguonimi, susidaro itin toksiški junginiai – peroksinitritai. NO ir L-cirulino susidarymą katalizuoja fermentas sintetazė (NOS) iš L-arginino. Yra žinomi trys NOS tipai: neuroninis (nNOS), endotelinis (eNOS) ir indukcinis (iNOS). Fiziologinėmis sąlygomis NO sintezę užtikrina nNOS ir eNOS sintetazės, o iNOS sintezė didėja tik reaguojant į patogeninius dirgiklius: iNOS geno ekspresiją sukelia IL-1, interferonas-γ, TNF-a ir gramneigiamų bakterijų endotoksinas. Fiziologinėmis sąlygomis šios
mechanizmus, kuriuose dalyvauja NO, naudoja makrofagai, kad sunaikintų naviko ląsteles, kurios ne tik pačios gamina NO, bet ir išskiria TNF-a, taip sukeldamos jose iN0S sintezę. Be proapoptotinio vaidmens, iN0S aktyvinimas yra svarbus imunitetui palaikyti ūminio ir lėtinio uždegimo metu.
Patologinio NO poveikio ribojimas ir jo inaktyvavimas atliekamas naudojant superoksido radikalą O2, kurio fagocitinių ar endotelio ląstelių gamybos kraujotakos sistemoje padidėjimas sukelia spazmą ir yra pagrindas vystytis. vėlesnis ED. Oksiduotos ir glikozilintos mažo tankio lipoproteinų (MTL) formos turi panašų poveikį, jos slopina eNOS makrofaguose ir endotelio ląstelėse.
Tačiau žalingo endotoksino poveikio endotelio ląstelėms mechanizmai yra akivaizdžiai nepakankami. Žinoma, šis veiksmas vyksta per polimorfonuklearinius leukocitus. Šiuo metu yra žinomi keli LPS sąveikos su PMN ir makrofagais tipai: a) LPS jungiasi prie CD18 receptoriaus baltymo ir toks jungimasis nėra būtinas leukocitų aktyvavimui;
b) LPS pirmiausia prisijungia prie plazmos LBP baltymo, o po to, kartu su šiuo baltymu, reaguoja su CD14 receptoriumi, dėl ko suaktyvėja leukocitai;
c) nespecifinė LPS sąveika su ląstelių membranomis. Prie to taip pat reikėtų pridėti aprašytą nuo Fc priklausomą LPS surišimą ląstelėmis, sustiprintomis antiendotoksinais antikūnais. Šių tipų įrišimo indėlis į projekcinį ir
Patogenetinis granulocitų vaidmuo dar nebuvo ištirtas. Matyt, LPS sąveikos su leukocitais baigtis ir LPS sukeltų PMN savybės priklauso nuo endotoksino koncentracijos: esant santykinai mažoms koncentracijoms, pasireiškia aktyvacija ir teigiamas (fiziologinis) poveikis, esant didelei koncentracijai - hiperaktyvacija, leukocitų perteklius. su endotoksinu ir patologiniu poveikiu (organopatologijos raida). Kai leukocitai yra hiperaktyvūs ir sunaikinami, į aplinką patenka daug fermentų, ypač elastazė ir kiti lizosominiai fermentai, kurie gali turėti žalingą poveikį endotelio ląstelėms.
Mūsų tyrimai leido nustatyti faktą, kad vyresnio amžiaus žmonių kraujyje yra gana aukšti antiglikolipidinių antikūnų titrai. Tai, kad antikūnų titras didėjant amžiui išliko beveik nepakitęs, rodo, kad involiuciniame amžiuje palaikoma savų antikūnų prieš endotoksiną sintezė, o tai taip pat netiesiogiai patvirtina universalų endotoksino poveikį žmogaus organizmui.
Be to, vyresnio amžiaus žmonėms, turintiems aterosklerozės simptomų, aptikome antiendotoksinų apsaugos granulocitų komponento susilpnėjimo reiškinį. Tiriant kraujo tepinėlius LPS testu, buvo nustatytas beveik visiškas ne tik granulocitų endotoksinų surišimo atsargų nebuvimas, bet ir nepakankamas LPS teigiamų leukocitų kiekis kraujyje arba visiškas jų nebuvimas. Endotoksino prisijungimas prie granulocitų yra labai svarbi antiendotoksinų gynybos ir LPS šalinimo funkcijos dalis. Be to, endotoksino priėmimas granulocitams suaktyvina šių ląstelių antimikrobinį potencialą ir yra svarbi bendro organizmo antibakterinio atsparumo grandis. Atrodo, kad vietinių LPS teigiamų PMN sumažėjimas vyresnio amžiaus žmonių sisteminėje kraujotakoje yra tam tikro su amžiumi susijusios šios ląstelių populiacijos, kuri, kaip žinoma, veikia kaip pirmasis antibakterinis barjeras, nepilnavertiškumo pasekmė. Ko gero, ši aplinkybė paaiškina vyresnio amžiaus žmonių organizmo jautrumą nepalankiai aterosklerozės komplikacijų, ypač bakterinių infekcijų, eigai.
LPS teigiamų granulocitų sumažėjimas bendroje vyresnio amžiaus žmonių kraujotakoje, kai yra pakankamai aukšti antiglikolipidinių antikūnų titrai, mūsų nuomone, rodo tam tikrą vyresnio amžiaus ir pagyvenusių žmonių PMN nesugebėjimą apskritai prisijungti prie Fc. tai yra kiti antigenai), o tai, žinoma, rodo tam tikrą su amžiumi susijusį polimorfonuklearinės leukocitų sistemos „trūkumą“ involiucinio periodo asmenims.
Leukocituose esant endotoksino pertekliui, taip pat suaktyvėja lipidų peroksidacijos fermentai, kurių galutiniai produktai taip pat gali sukelti endotelio pažeidimus.
Endotoksino veikimas endotelyje taip pat gali apimti komplemento sistemą, kurią aktyvuoja endotoksinas. Visų pirma, komplemento frakcija C5a sąveikauja su LPS.
Galiausiai, dar vienas galimas endotoksino veikimo mechanizmas ant endotelio. Endotelio ląstelių paviršiuje yra fibronektino, kuris vaidina svarbų vaidmenį ląstelių ir ląstelių sąveikoje bei ląstelių prisijungime prie posluoksnio. Plazmos fibronektinas yra antigeniškai identiškas ląstelės paviršiuje esančiam fibronektinui, taip pat dalyvauja ląstelių prijungime viena prie kitos ir prie bazinės membranos. Endotoksemijos metu plazmos fibronektiną gali sunaikinti leukocitų proteazės ir suvartoti kaip opsoniną, o tai gali sukelti jo išplovimą iš endotelio ląstelių paviršiaus ir jų lupimąsi. Suleidus endotoksino, endotelio ląstelės randamos 88 % eksperimentinių gyvūnų kraujyje, o prieš vartojimą jų buvo tik 12 % sveikų gyvūnų.
Prielaida apie galimą LPS vaidmenį aterosklerozės patogenezėje buvo patvirtinta pastaraisiais metais intensyviai kaupiant ir tiriant medžiagas apie modelių atpažinimo receptorių (PRR) vaidmenį įgimto imuniteto mechanizmuose. šiuo metu tęsiasi. ORR koncepciją pirmasis pasiūlė S.A. Janeway. Šiuo metu žinomos kelios OPP šeimos. Beveik visi ORR yra signaliniai, jie atpažįsta daugiausia pašalinius komponentus (ligandus), praneša apie jų patekimą ir sukelia reakcijų kaskadą, užtikrinančią signalo perdavimą į ląstelės branduolį ir daugelio bioaktyvių molekulių sintezės pradžią. Šiuo metu labiausiai ištirti į To11 panašūs receptoriai (TLR). Jų yra ant epitelio ir endotelio ląstelių, ant monocitų ir makrofagų, polimorfonuklearinių leukocitų, dendritinių ir kitų ląstelių, kurios liečiasi su svetimkūniais. Žmonėms yra žinoma 10 TLR. Ląstelės paviršiuje yra lokalizuoti TLR 1, 2, 4, 5, 6 ir 10 receptoriai, atpažįstantys mikroorganizmų paviršiaus komponentus, o 3, 7, 8 ir 9 TLR receptoriai, kurie suriša virusinių ir bakterinių nukleorūgščių struktūras. , yra endoplazminiame tinkle.
TLR vaidina labai svarbų vaidmenį makroorganizmo fiziologijoje (2 pav.). Po sąveikos su mikrobų ar virusų ligandais jie lemia uždegimą skatinančių ir priešuždegiminių citokinų, defenzinų sintezę, skatina įgimtas ir adaptacines reakcijas.
Ryžiai. 2. TLR receptorių tipai (Akira ir kt., 2003)
imunitetą, užtikrinti žarnyno mikrofloros dalyvavimą palaikant homeostazę ir taisant gleivinės epitelio ląstelių pažeidimus. Mokslininkai iš Jungtinių Valstijų, remdamiesi naujausių eksperimentų rezultatais, padarė išvadą, kad TLR receptoriai atlieka bent dvi funkcijas: 1) apsaugo nuo infekcijos ir 2) palaiko audinių homeostazę.
Yra gana aiškiai apibrėžtas IgB reakcijų specifiškumas. su skirtingomis struktūromis. Taigi, jis atlieka svarbų vaidmenį atsakant į makroorganizmo ląsteles į gramneigiamų bakterijų LPS. Be to, atpažįsta šilumos šoko baltymą p60, fibronektino peptidus ir kai kuriuos kitus komponentus. formuoja dimerus su gramteigiamų bakterijų peptidoglikanu ir atpažįsta bei atpažįsta lipoteiko rūgštį, zimozaną, diacilo lipopeptidą, šilumos šoko baltymą p70 ir kitas struktūras. suriša flagellinus
gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų. IB3, 7, 8, 9 receptoriai atpažįsta bakterijų ir virusų DNR, virusinę dvigrandę RNR ir kai kurias nemetilintų deoksioligonukleotidų sekas.
Šis IgB reakcijų specifiškumas leido nustatyti jų funkcijas ir vaidmenį tam tikrų patologinių procesų patogenezėje. Taigi, esant 1:1r4 geno, koduojančio IgB4 receptoriaus sintezę, mutacijai, atsakas į LPS išnyksta, jautrumas infekcijoms, kurias sukelia gramneigiamos bakterijos, smarkiai padidėja, tačiau sumažėja rizika susirgti ateroskleroze ir miokardo infarktu. . Kartu mažėja ir cirkuliuojančių priešuždegiminių citokinų, fibrinogeno ir tirpių adhezinų, kurie dalyvauja formuojantis aterosklerozinėms plokštelėms ant kraujagyslių sienelių ir progresuojant aterosklerozei, koncentracija. Taigi buvo gauta įrodymų apie svarbų ThB4 vaidmenį aterosklerozės patogenezėje, taip pat LPS, vieno iš pagrindinių ligandų, svarbą, kaip priežastinį veiksnį.
sukelti reakcijas, kurios galiausiai gali sukelti
kraujagyslių sienelės aterosklerozinių pažeidimų susidarymas.
Publikacija apie chlamidijų LPS vaidmenį inicijuojant aterogenezę pasirodė dar 1998 m., tačiau pranešimai apie galimą bakterinės LPS vaidmenį inicijuojant aterosklerozinius pažeidimus pasirodė gerokai anksčiau. Visų pirma buvo įrodyta, kad LPS sukelia endotelio pažeidimus eksperimentiniams gyvūnams. Taip pat buvo nustatyta, kad LPS iš E. coli ir S. typhimurium skatina lipidų kaupimąsi makrofaguose, kai jie yra kultivuojami esant vietiniams mažo tankio lipoproteinams. Šios medžiagos leido pasiūlyti ryšį tarp endotoksemijos ir aterosklerozės. Taip pat pasirodė pirmosios klinikinės medžiagos, patvirtinančios šią prielaidą. Ilgalaikiai gana didelio skaičiaus koronarine širdies liga sergančių pacientų stebėjimai parodė, kad pacientams, kurių kraujyje yra daug endotoksinų, miokardo infarktas išsivystė kelis kartus dažniau. Endotoksino koncentracija taip pat buvo didelė pacientų, sergančių lėtine apatinių galūnių išemija, kraujyje, o klinikinės ligos eigos sunkumas koreliavo su endotoksino koncentracija kraujyje.
Nuo 1992 m., po BONE tyrimo, susiformavo sisteminio uždegiminio atsako sindromo (SIRS) samprata. Netgi I.I. Mechnikovas nurodė uždegimą, ypač jo kraujagyslių komponentą, kaip universalią apsauginę reakciją. Tuo pačiu metu I.I. Mechnikovas pažymėjo ne tik apsauginio poveikio nuo uždegiminio sindromo, bet ir žalingo poveikio paciento organams ir sistemoms galimybę. Dabar įrodyta, kad SIRS pasireiškia ne tik visomis ekstremaliomis sąlygomis – politrauma, sunkios infekcijos, crist sindromas, sunki hipertenzija, pankreatitas, sunkios operacijos ir kt. Sisteminio uždegiminio atsako sindromo detalės tapo aiškesnės po apibrėžimo.
citokinus ir jų funkcijas. Iki šiol žinomos sisteminio uždegiminio atsako sindromo ir dauginio organų nepakankamumo, kuriuos daugiausia lemia endotoksinas, vystymosi stadijos.
LPS reakcijos su makroorganizmo ląstelėmis baigtis priklauso nuo jo koncentracijos (3 pav.). Vidutinis ląstelių ir sistemų aktyvavimas esant mažoms endotoksino dozėms sukelia SIRS vystymąsi, pasireiškiantį vietiniais audinių pažeidimais. Padidinus dozę iki vidutiniškai padidėjusio endotoksino kiekio, pradeda pasireikšti sisteminės reakcijos, pasireiškiančios ūminės fazės atsaku ir karščiavimu. Ir galiausiai, didelis LPS lygis sukelia hiperaktyvaciją, kurią lydi padidėjusi auglį nekrozuojančio faktoriaus-a ir daugelio kitų mediatorių gamyba, padidėjęs komplemento sistemos ir kraujo krešėjimo faktorių aktyvavimas, dėl kurio gali išsivystyti tokie. rimtų komplikacijų, tokių kaip diseminuota intravaskulinė koaguliacija (DIK), endotoksinis šokas ir ūminis dauginis organų nepakankamumas.
Priklausomai nuo dozės, LPS sukelia ląstelių pažeidimus arba skatina daugelio fiziologiškai aktyvių mediatorių, tokių kaip endogeninis pirogenas, interleukinai, auglį nekrozuojantis faktorius ir kt., sintezę.
Tirta sisteminio uždegiminio atsako sindromo įtaka hemostazei ir trombofilinės būklės išsivystymui. Tačiau sisteminio uždegiminio atsako sindromo apraiškos, susijusios su įvairiomis medicinos sritimis, nebuvo pakankamai ištirtos. SIRS metu atsirandantys patofiziologiniai pokyčiai dar nėra pakankamai atspindėti gydymo taktikoje.
Naujausi tyrimai parodė, kad žarnynas vaidina pagrindinį vaidmenį sisteminio uždegiminio atsako sindromo (SIRS) išsivystymo ir jo kraštutinės apraiškos – dauginio organų nepakankamumo – patogenezėje. Žarnynas yra ne tik organas, atsakingas už organizmo aprūpinimą reikalingomis maistinėmis medžiagomis. Norint išlaikyti žarnyno gleivinės vientisumą, būtinas maistinių medžiagų buvimas. Žarnynas atlieka endokrinines, imunines, metabolines ir mechanines barjerines funkcijas. Virškinimo trakto gleivinės sluoksnio vientisumo palaikymui ir regeneracijai įtakos turi daug veiksnių. Tai virškinimo trakto peptidai, enterogliukagonas, tiroksinas, riebalų rūgštys, augimo hormonas, Pejerio pleistrai, limfocitai, makrofagai, imunoglobulinas A tulžies sekrete. Žarnyno sienelė gausiai išklota limfoidiniu audiniu, kuris sąveikauja su žarnyno bakterine flora ir mitybos veiksniais; Paprastai bakterijos ir toksinai iš žarnyno spindžio nedideliais kiekiais prasiskverbia per vartų venų sistemą į kepenis, kur juos išvalo Kupfferio ir retikuloendotelinės ląstelės. Normali mikroflora, būdama simbiotinė, atlieka daugybę makroorganizmui būtinų funkcijų. Tai apima nespecifinę apsaugą nuo žarnyno infekcijas sukeliančių bakterijų, pagrįstą mikrobų antagonizmu ir dalyvavimu antikūnų gamyboje bei mikroorganizmų, ypač vitaminų C, K, B, B2, B6, B, PP, folio, vitaminų sintezės funkciją. ir
Ryžiai. H. Endotoksinas ir uždegimas
pantoteno rūgštys. Be to, žarnyne gyvenantys mikrobai skaido celiuliozę, dalyvauja fermentiniame baltymų, riebalų ir didelės molekulinės masės angliavandenių skaidyme, skatina kalcio, geležies, vitamino D pasisavinimą, o dėl rūgščios aplinkos sukūrimo dalyvauja. keičiantis tulžies rūgštims ir formuojantis sterkobilinui, koprosteroliui gaubtinėje žarnoje, deoksicholio rūgščiai, dalyvauja formuojant baltymų skilimo produktus (fenolis, indolas, skatolis), kurie normalizuoja žarnyno judrumą. Normali bakterinė mikroflora skatina makrofagų-histiocitinės sistemos „brendimą“ ir veikia žarnyno gleivinės struktūrą bei absorbcinį pajėgumą.
Žarnyno mikroflora skirstoma į privalomąją, fakultatyvinę ir laikinąją.
Privalomoji mikrofloros dalis nuolat yra normalios floros dalis ir lemia daugybę medžiagų apykaitos procesų bei apsaugo šeimininką nuo infekcijos. Fakultatyvinė dalis, randama sveikiems žmonėms, kai sumažėja mikroorganizmo atsparumas, gali veikti kaip etiologinis ligos veiksnys. Laikinoji dalis paprastai aptinkama atsitiktinai, nes ji negali ilgai gyventi makroorganizme.
Išmatų bakteriologinio tyrimo rezultatus dažnai iškyla sunkumų dėl didelių jų svyravimų net ir praktiškai sveikiems žmonėms, o tam pačiam pacientui sparčiai besikeičiančios rodiklių kaitos kartotinių tyrimų metu be jokio šablono. Be to, žinoma, kad išmatų mikroflora ne visada atspindi žarnyno parietalinės, kriptos ir, ko gero, net intraluminalinės (ertmės) mikrofloros turinį.
Žarnyno gleivinė nuolat atnaujinama, pasižymi dideliu metaboliniu aktyvumu, todėl yra labiau pažeidžiama išemijos ir atrofijos. Jei epitelio ląstelės neturi nominalaus maistinių medžiagų antplūdžio, sumažėja reprodukcijos ir ląstelių migracijos aktyvumas, taip pat DNR sintezė ir žarnyno barjerinė funkcija.
Atsižvelgiant į tai, paprastai tik nedidelis LPS kiekis prasiskverbia iš žarnyno spindžio į kraują, nes žmonės turi daugybę humoralinių ir ląstelinių faktorių, kurie suriša LPS: didelio specifinio tankio lipoproteinų, antikūnų, ypač antikūnų prieš Rae glikolipidą. chemotipas, Kupfferio ląstelės, polimorfonukleariniai leukocitai ir makrofagai. Antiendotoksiniai faktoriai pakankamai efektyviai apsaugo organizmą nuo LPS pertekliaus fiziologinėmis sąlygomis. Tačiau situacija smarkiai pasikeičia esant nepalankioms aplinkos sąlygoms ir įvairioms ligoms, todėl mažėja antiendotoksinų imuniteto faktoriai. Tuo pačiu metu smarkiai sumažėja antikūnų prieš LPS titrai,
PMN, kurie kraujyje suriša endotoksiną in vivo, kiekis. PMN, galintys surišti endotoksiną in vitro, taip pat praktiškai išnyksta. Staigiai sumažėja antikūnų ir granulocitų endotoksinų surišimo atsargos, organizmas tampa beveik visiškai neapsaugotas nuo pakartotinių endotoksino priepuolių, vėl patekusių į kraują, ir suvokiamas jo patofiziologinis poveikis.
Taigi, J. Meakins ir J. Marshall dar 1986 metais pirmą kartą iškėlė hipotezę apie SIRS ir MODS atsiradimą dėl žarnyno gleivinės pralaidumo pokyčių, dėl kurių bakterijos ir toksinai persikėlė į kraujotakos sistemą.
Akivaizdu, kad aterosklerozės patogenezė yra pagrįsta reakcijomis, kurias sukelia į To11 panašių receptorių sąveika su egzogeniniais ir endogeniniais ligandais. Ligandais stimuliavus į To11 panašius receptorius, signalas perduodamas į ląstelės branduolį ir suaktyvinamas transkripcijos faktorius RT-κB, dėl kurio atsiranda daugybė priešuždegiminių ir priešuždegiminių citokinų, apsauginių faktorių ir kt. biologiškai aktyvios molekulės, įskaitant adhezijos faktorius. Endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių aktyvinimas ir keitimas, makrofagų aktyvinimas arterijų intimoje ir jų transformavimas į
ENDOTOKSINO AGRESIJA (PATOFISIOLOGINIS ENDOTOKSINO POVEIKIS)
Endotoksino taikinys Išsiskyrusios medžiagos Patofiziologinis poveikis Klinikinės apraiškos
Makrofagai 1b-1; TOT-a; 1Р^у; P-6 Fagocitų aktyvinimas; prostaglandinų išsiskyrimas pagumburyje; visų uždegiminių reakcijų reguliavimo panaikinimas; N0 sukelta vazodilatacija Karščiavimas; galvos svaigimas; padidėjęs kapiliarų pralaidumas, ypač plaučiuose
Indukuojamas NO išsiskyrimas
Komplementas C3a Kraujagyslių išsiplėtimas padidino kapiliarų pralaidumą; fagocitų aktyvacija Hipotenzija; hemoraginis sindromas
Trombocitai Trombocitus aktyvuojantis faktorius Uždegiminio proceso reguliavimo sutrikimas; trombocitų agregacija; prokoaguliacinis poveikis Kraujagyslių išsiplėtimas, sukeliantis hipotenziją Intravaskulinė koaguliacija (DIK)
Tromboksanas A2
3 trombocitų faktorius
Neutrofilai Katijoniniai baltymai Stikliųjų ląstelių degranuliacija; kinino sintezė; komplemento aktyvacija Arterinė hipotenzija; padidėjęs kapiliarų pralaidumas
Kallikrein
Lizosomų fermentai
Hageman faktorius Kinino sistemos aktyvinimas; trombus formuojančių ir fibrinolizinių mechanizmų aktyvavimas Kallikreino ir kininų išsiskyrimas; padidėjęs fibrinogeno suvartojimas Intravaskulinė koaguliacija (DIC sindromas); kraujavimas dėl padidėjusio fibrinogeno vartojimo; arterinė hipotenzija
putplasčio ląstelės, prisotintos cholesterolio esteriais, sukelia aterosklerozinių plokštelių susidarymą, o pakartotinis BoI receptorių egzogeninių ligandų patekimas į kraują ir aktyvus jų endogeninių ligandų išsiskyrimas į kraują streso sąlygomis prisideda prie aterosklerozės progresavimo. Šis požiūris leidžia derinti skirtingas idėjas apie aterogenezės mechanizmus ir vadinamųjų rizikos veiksnių vaidmenį. Nepaisant intensyvaus modelio atpažinimo receptorių ir į Toll panašių receptorių funkcijų tyrimų, procesų, kuriuos sukelia receptorių sąveika su jų ligandais, reguliavimo mechanizmai praktiškai nežinomi. Natūralu, kad dėl to sunku kurti priemones, kurios užkirstų kelią neigiamoms šių receptorių veikimo pasekmėms. Mūsų duomenys rodo, kad pre- ir probiotiniai preparatai gali slopinti sukeliantį LPS poveikį. Pripažįstama, kad padidėjęs cholesterolio kiekis serume yra rizikos veiksnys, susijęs su aterosklerozės ir vainikinių arterijų ligos, pagrindinės mirties priežastimi Vakarų šalyse, išsivystymu. Tokiems ligoniams gydyti vartojama daug cholesterolio kiekį mažinančių vaistų. Tačiau šių junginių, tokių kaip statinai, veikimo taškai sutampa su endotoksinais, sukeldami diametraliai priešingą poveikį, o tai kelia susirūpinimą dėl jų terapinio panaudojimo tam tikrose klinikinėse situacijose. Prebiotikų ir probiotikų vartojimas yra natūralesnis būdas sumažinti cholesterolio kiekį kraujyje žmonėms. Taigi šių vaistų vartojimas turi gana reikšmingą prevencinį hipocholesteroleminį poveikį.
Apibendrinant šiuo metu žinomus duomenis apie aterosklerozės patogenezę, akivaizdu, kad mokslas yra sukaupęs didžiulį kiekį faktų apie įvairių veiksnių įtaką aterosklerozės atsiradimui ir eigai. Plati „aterosklerozės“ sąvoka slepia patologinius procesus su įvairiais mechanizmais. Juos vienija tik galutinis morfologinis substratas kraujagyslių sienelės pažeidimo forma, pasibaigiantis aterosklerozinės plokštelės išsivystymu arba specifiniu kraujagyslės susiaurėjimu.
Kai kurie autoriai „aterosklerozės“ sąvoką dalijasi su „arteriosklerozės“ sąvoka, kuri reiškia arterijų sienelės sukietėjimą dėl intramuralinės fibrozės ir pastarosios kalcifikaciją, susijusį su fiziologiniu senėjimu arba patogeninių veiksnių įtaka (pvz., sifilinė arteriosklerozė). Kadangi arteriosklerozė gali išsivystyti besitęsiančios aterosklerozės fone, o pastaroji, savaime suprantama, pasunkins jos vystymąsi, kai kurie autoriai siūlo tokiais atvejais įvesti terminą „arterioaterosklerozė“, reiškiantį šių pažeidimų ryšį su kraujagyslių sienelės pažeidimu. Proceso eigoje. Kiti autoriai, eidami į kitokį kraštutinumą, rekomenduoja aterosklerozę laikyti ypatingu aterosklerozės atveju. Galiausiai užsienio literatūroje sąvokos „aterosklerozė“ ir „arteriosklerozė“ kartais tapatinamos.
Akivaizdu, kad aterosklerozė yra savarankiška liga, kuri atsiranda vidinėje arterijų gleivinėje dėl lipidų prasiskverbimo ir kaupimosi joje ir su tuo susijusių pluoštinių plokštelių susidarymo. Nėra jokios priežasties (patogenetinės, morfologinės ir biocheminės) painioti ir atskirti aterosklerozę su ateroskleroze.
Tam tikrą mechanizmų autonomiškumą įrodo faktas, kad hiperlipidemijos atsiradimas ne visada iš karto sukelia aterosklerozinius kraujagyslių pokyčius. Ir tuo pačiu metu aterosklerozės išsivystymas tam tikromis sąlygomis yra įmanomas be ankstesnės hiperlipidemijos. Tiesa, labiausiai paplitęs faktas yra natūralus priežasties-pasekmės ryšys tarp hiperlipidemijos ir aterosklerozinio kraujagyslių sienelės pažeidimo, nors jo atsiradimui ir įgyvendinimui reikalingi tam tikri papildomi veiksniai, vienas iš kurių yra gramneigiamų bakterijų endotoksinas – vienas iš aktyviausi ir nuolat veikiantys aterogenezę skatinantys veiksniai. Todėl būtina stebėti endotoksino kiekį kraujyje ir kurti hiperendotoksemijos profilaktikos ir gydymo metodus.
LITERATŪRA
1. Ross R. Aterosklerozės patogenezė: 1990-ųjų perspektyva // Gamta. - 1993. - T. 362. - P. 801-809.
2. Klimovas A.N., Nagornevas V.A. Žvilgsnis į aterosklerozės problemos sprendimą // Vestn. RAMAI. - 1999. - Nr 9. - P. 33-37.
3. Konev Yu.V., Lazebnik L.B. Endotoksino metabolizmas organizme ir jo vaidmuo involiucijos procesuose // Klin. gerontol. - 2009. - T. 15, Nr. 1. - P. 39-46.
4. Konev Yu.V., Kagan L.G., Trubnikova I.A. Vyresnio amžiaus žmonių disbiotiniai procesai žarnyne // Poliklinikos gydytojo vadovas. - 2009. - Nr.3. - P. 44-48.
5. Jakovlevas M.Yu. Žmogaus fiziologijos ir patologijos endotoksinų teorijos elementai // Žmogaus fiziologija. - 2003. - T. 29, Nr. 4. - P. 98-109.
6. Ryabichenko E.V., Bondarenko V.M. Žarnyno bakterinės autofloros ir jos endotoksino vaidmuo žmogaus patologijoje // Žurnalas. mikrobiol. - 2007. - Nr.3. - P. 103-111.
7. Cook D.N., Pisetsky D.S., Schwartz D.A. Į rinkliavas panašūs receptoriai žmogaus ligų patogenezėje // Nature Immunol. - 2004. - T. 5,
Nr. 10. - P. 975-979.
8. Akira S, Sato S. Toll-like receptoriai ir jų signalizacijos mechanizmai // Scand. J. Užkrėsti. Dis. - 2003. - T. 35, Nr. 9. - P. 555-562. Apžvalga.
9. Lykova E.A., Bondarenko V.M., Vorobjovas A.A. ir kt., Bakterinė endotoksemija vaikams dėl žarnyno disbakteriozės // Žurnalas. mikrobiol. - 1999. - Nr.3. - P. 67-70.
10. Zhang H.Y., Han de W., Su A.R. ir kt. Žarnyno endotoksemija vaidina pagrindinį vaidmenį vystant hepatopulmoninį sindromą žiurkių cirozės modelyje, kurį sukelia keli patogeniniai veiksniai // World J. Gastroenterol. - 2007. - T. 13, 47. - P. 6385-6395.
11. Yokude M, Kita T. Makrofagas ir jo vaidmuo aterogenezėje // Intern. Med. - 1995. - T. 34. - P. 281-283.
12. Erridge C., Stewart J., Poxton I.R. Monocitai, heterozigotiniai dėl Asp299Gly ir Thr399Ile mutacijų Toll-like receptorių 4 gene, nerodo lipopolisacharidų signalizacijos deficito // J. Exp. Med. - 2003. - T. 197. - P. 1787-1791.
13. Majdalawieh A., Ro H.S. LPS sukeltą makrofagų cholesterolio ištekėjimo slopinimą skatina adipocitų stipriklį surišantis baltymas 1 // Int. J. Biochem. Ląstelė. Biol. - 2009. - T. 41, Nr. 7. - P. 1518-1525. Epub 2009 sausio 8 d.
14. Taranto M.P., Perdigon G., MediciM. ir kt. Gyvūnų modelis, skirtas pieno rūgšties bakterijų cholesterolio mažinimui in vivo įvertinti // Methods Mol. Biol. - 2004. - T. 268. - P. 417-422.
15. Jakovlevas M. Yu., Likhoded V. G., Permyakov N. K., Konev Yu.V. Endotoksinų sukeltas endotelio pažeidimas // Arch. patolis. - 1996. - T. 58, Nr. 2. - P. 41-46.
16. Kovalčiukas L.V. Uždegimo doktrina atsižvelgiant į naujus duomenis: idėjų plėtra I. I. Mechnikova // Žurnalas. mikrobiol. - 2008. - Nr.5. - P. 10-15.
17. Liao W. Endotoksinas: galimi vaidmenys inicijuojant ir vystant
aterosklerozė // J. Lab. Clin. Med. - 1996. - T. 128, Nr. 5. - P. 452-460.
18. Ievenas M.M., Hoymansas V.Y. Chlamydia pneumoniae dalyvavimas aterosklerozėje: daugiau įrodymų, kad trūksta įrodymų // J. Clin. Microbiol. - 2005. - T. 43, Nr. 1. - P. 19-24.
19. Rakoff-Wahum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. ir kt. Žarnyno homeostazei reikalingas kommensalinės mikrofloros atpažinimas pagal Toll tipo receptorius // Ląstelė. - 2004. - T. 118, Nr. 2. - P. 229-241.
20. Bondarenko V.M., Ginzburg A.L., Likhoded V.G. Infekcinio faktoriaus vaidmuo aterosklerozės patogenezėje // Epidemiol. ir infekcinės ligos. - 2011. - Nr.1. - P. 7-12.
21. Likhoded V.G., Bondarenko V.M. Mikrobinis faktorius ir į rinkliavas panašūs receptoriai aterosklerozės patogenezėje // Žurnalas. mikrobiol., epidemiol. ir imunobiolis. - 2009. - Nr 6. - P. 107-112.
22. Satoh M., Shimoda Y., Akatsu T. ir kt. Padidėjęs šilumos šoko baltymo 70 kiekis kraujyje yra susijęs su sistemine uždegimo reakcija per monocitų Toll signalą pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu po ūminio miokardo infarkto // Eur. Soc. Kardiolis. - 2006. - T. 8. - P. 810-815.
23. Bondarenko V.M., Likhoded V.G., Jakovlevas M.Yu. Gramneigiamų bakterijų endotoksino nustatymas žmogaus kraujyje // Žurnalas. mikrobiol. - 2002. - Nr. 2. - P. 83-89.
24. Likhoded V.G., Konev Yu.V., Trubnikova I.A. ir kt. Endotoksinų aptikimas iš gramneigiamų bakterijų naudojant elektromagnetinės spinduliuotės dažnių spektrą // Zhurn. mikrobiol., epidemiol. ir imuno-biol. - 2007. - Nr. 3. - P. 3-6.
25. Fraunberger P., Grone E., Grone H.J., Walli A.K. Simvastatinas sumažina endotoksinų sukeltą branduolinio faktoriaus kappaB aktyvaciją ir jūrų kiaulyčių mirtingumą, nepaisant to, kad sumažėja cirkuliuojančio mažo tankio lipoproteinų cholesterolio kiekis // Šokas. - 2009. - T. 32, Nr. 2. - P. 159-163.
26. Bone R.C. SIRS (sisteminio uždegiminio atsako sindromo) epidemiologijos ir natūralios istorijos link // JAMA. - 1992. - T.
268, Nr. 24. - P. 3452-3455.
27. Meakinsas J.L., Maršalas J.C., Carrico Memonas R.F. ir kt. Kelių organų nepakankamumo sindromas // Arch Surg. - 1986. - T. 121, Nr. 2. - P. 196-208.
28. Čižikovas N.A., Likhodedas V.G., Svetukhinas F.B., Jakovlevas M.Ju. Žarnyno mikrofloros endotoksinas apatinių galūnių lėtinės išemijos klinikoje ir patogenezėje. - Penza, 2002. - 169 p.
29. Wiederman C. J., Kiechl S., Dunzendorfer S. ir kt. Endotoksemija ir aterosklerozė // J. Endotox. Res. - 2000. - T. 6, Nr. 2. - P. 86-88.
30. Jakovlevas M.Ju., Anikhovskaja I.A., Meškovas M.V., Jakovleva M.M. Žarnyno endotoksinas reguliuojant hemostatinės sistemos veiklą ir DIC sindromo patogenezę // Žmogaus fiziologija. - 2005. - Nr. 6. - P. 91-96.
31. Stewart G.J., Anderson M.J. Ultrastruktūrinis endotoksinų sukeltos žalos triušio mezenterinėse arterijose tyrimas // Brit. J. Exp. Pathol. - 1971. - T. 52. - P. 75-80.
32. Atmintinė R.F. ir kt. Endotoksinas, naviko nekrozės faktorius? Ir interleikino-1 kepenų skvaleno sintazės aktyvumo, baltymų ir mRNR kiekio sumažėjimas Sirijos žiurkėnuose // J. Lipid Res. -1997 m. – t. 38. - P. 1620-1629.
33. Ulevičius R.J. Terapijos taikymas ir įgimta imuninė sistema // Nature Rev. Immunol. - 2002. - T. 4. - P. 512-520.
Dermatovenerologija, Nacionalinė vadovybė, 2011, p.99-110
Žarnyno endotoksinas ir uždegimas
M.Yu. Jakovlevas
Dabartinis mokslo žinių lygis leidžia sukelti uždegimąTuriu tokį apibrėžimą: „Uždegimas yra avarinis mechanizmasimuninė gynyba, skirta atpažinti, sunaikintiir pašalinių bei savųjų antigenų pašalinimas, pernešimasprisitaikantis ir (arba) patogeniškas. Kitaip tariant,deginimas visada yra destruktyvus procesas, net kai jis gyvybiškai svarbus būtina.
Suformuluotas tarpdisciplininis apibrėžimas III Rusijos patologų draugijos kongresas, paremtas mokymuI.I. Mechnikovas „Dėl žarnyno faktoriaus vaidmens stagnacijos mechanizmuose“renija“; G. Selye „Bendrojo prisitaikymo sindromo“ koncepcija O pirmoji priežastis nespecifiniai veiksniai; „Kloniškaiimuniteto atrankos teorija“ F. Burnet ir „Endotoksinasžmogaus fiziologijos ir patologijos sampratos“.
Šios mokslinės teorijos skatino klinikinę, molekulinęmokslinius ir genetinius tyrimus, kurie leido susistemintianksčiau gautų duomenų apie įgimto ir adaptacinio imuniteto darbą, jų tarpusavio sąveiką ir infekciniusagentai. Žinios apie šį problemos aspektą iki šiolbuvo fragmentiški ir neleido mums išsiaiškintisąvokos apie žarnyno imuninės sistemos reguliavimo mechanizmusendotoksino viso organizmo lygmeniu ir dalyvaujant bendrai„nespecifiniai“ uždegimo įgyvendinimo ir pradžios veiksniailacijų, nes nedalyvaujant sisteminiam veiksniui neįmanoma irjo vietinės apraiškos.
Endotoksinas - termostabilūs visų gramneigiamų mikroorganizmų ląstelės membranos išorinės dalies komponentas, lipopolisacharidas(LPS), susidedantis iš 3 dalių: hidrofobinės lipidų A – glikolipidas Iš naujo chemotipas identiškas endotokvisų gramneigiamų mikroorganizmų sinsai; hidrofilinė šerdis ir polisacharidas, kurie yra individualūs ir leidžia tikėtiužkrėsti gramneigiamus mikroorganizmus naudojant serologiniai tyrimo metodai. Glikolipido buvimas skirtingos kilmės LPS molekulėje lemia jų bendrumąbiologinės savybės: pirogeninis ir priešnavikinis poveikistov, gebėjimas aktyvuoti ląstelių diferenciaciją mielocitiniskaulų čiulpų augimas ir lipidų peroksidacija,stimuliuoti antivirusinį ir antibakterinį imunitetą,
sukelti išplitusios intravaskulinės koaguliacijos sindromus irdaugiaorganinisnepakankamumas.
Visas šis unikalus endotoksinų biologinio aktyvumo spektras ikiPastaruoju metu (iki 1987–1988 m.) buvo laikomi išskirtinai sep formatusis ir kitos infekcinės ligos, kurių patogenezėje buvo manomapagrindinis egzogeninių gramneigiamų bakterijų LPS vaidmuo. Žarnyno endotoksino dalyvavimas „neinfekcinės patologijos“ patogenezėje, o ypač fiziologiniuose adaptacijos procesuose, nebuvo svarstomas. Buvo manoma, kad esant sveikamPagal apibrėžimą organizme neturėtų būti toksino (endotoksino). Man tas patsŠio skyriaus autorius taip pat dalyvavo tyrimuose, iki šiol pasitelkęs labai išgrynintus antikūnus prieš Re -glikolipidas praktiškai sveikų pacientų periferinio kraujo tepinėliuoseAnt paviršiaus pritvirtintas LPS neaptiktas polimorfobranduolis leukocitų.
Tai leido postuluoti naują biologinį reiškinį – sisteminįendotoksemijair siūlo svarbų žarnyno LPS vaidmenį reglamenteimuninė veikla ir uždegimo pradžia. Pirmiausia buvo sukurti nauji tyrimo metodai, nustatytas standartinis diapazonas („fiziologinis gical") endotoksinų koncentracijos serume ir kiekio rodikliaiLPS teigiamaspolimorfobranduolis leukocitų kiekis periferiniame kraujyjesąlyginai sveiki savanoriai; tada buvo nustatytas perteklinio LPS dalyvavimo įvairių ligų patogenezėje faktas, vėliau vadinamas „endotoksinu“.agresija“; ir galiausiai buvo nustatyti įgimti imuniniai receptoriai Niteta – TLR 4, sąveikaujantis su LPS ir nustatantis imuninį aktyvumą jokios sistemos.Taigi buvo patikrintas vienas iš pagrindinių elementųanksčiau postuluota sisteminė endotoksemija, molekulinėmechanizmai imunoreguliacinisŽarnyno LPS veikimas, realizuotas, taip patanksčiau manyta, tiesiogiai dalyvaujant pagumburiui-hipofizei.antinksčių sistema. Stresas (fizinis, psichoemocinis, skirtingos etiologijos) sukelia papildomą vartų kraujo, „turinčio daug“ žarnyno endotoksino, išleidimą per portakavalines anastomozes, apeinant kepenis, į bendrą kraujotaką. Santykinio poilsio būsenoje, t.y. nesant stresoriųįtakos, daugiau nei 95% vartų kraujo patenka į kepenis, kur visi LPSpašalina fiksuota makrofagų sistema. Kepenys yra labiausiai "reikalingos"suteiktas" endotoksinų organuose, nes kai jie sąveikauja su TLR 4V makrofagai skatina svarbiausių medžiagų sintezę priešuždegiminis citokinų naujas, suteikiantis pagrindinį fiziologinį priešnavikinio tonusą, antibakterinis ir antivirusinis imunitetas 1. LPS nesuvartoja kepenys grįžta į žarnyną su tulžimi, bet greičiausiai be polisacharido dalys.Dalis endotoksino (mažiau nei 5%) patenka į bendrą kraują su vartų krauju. hemocirkuliacijair viską palaiko fiziologinio tonuso būsenoje imunokompetentingasorganai (kaulų čiulpai, užkrūčio liauka ir kt.) ir ląstelės ( antigeno pateikimas, polimorfobranduolis leukocitai, limfocitai ir kt.). Taigi, sisteminisendotoksemija atlieka itin svarbią funkciją užtikrinant fiziologinį imuninės sistemos tonusą. Nepaprastose situacijose(išgąstis, baimė, orgazmas, fizinis aktyvumas), visada lydimas streso,Imunostimuliuojantis endotoksemijos poveikis didėja didėjant žarnyno LPS koncentracijai bendroje kraujotakoje. Akivaizdu, kad dėl to fizioterapijaloginė endotoksinų koncentracija svyruoja labai plačiame diapazone (nuo arti nulio iki 1,0 EU/ml ) ir turi nuolatinę tendenciją didėtisu amžiumi. Labai retais atvejais LPS nepavyksta aptikti serume (tiksliau,jo koncentracija mažesnė nei 0,0001 EU/ml ). Šiems pacientamsDėl to labai sumažėja pagrindiniai imuninės būklės rodikliai. Tačiau yra ir endotoksinų tolerancijos reiškinys – nebuvimasdygliuota pirogeninė reakcija esant pakankamai aukštai (žymiai viršijantiviršutinė normos riba) endotoksinų koncentracija kraujyje. Dėl įgyvendinimobiologinės endotoksino savybės (ypač dėl LPS sąveikos su TLR 4) didelio tankio lipoproteinai (DTL) yra reikalingi LPS surišantys baltymaiteinas (kepenyse sintetinamas ūminės fazės baltymas), pernešantis endotoksinus CD receptorius 14, ir kai kurios kitos baltymų molekulės bei kofaktoriai. Trūkumasvienas ar daugiau iš pirmiau minėtų veiksnių, kurių daugumasintetinamas kepenyse, gali sukelti imunodeficitas būklės, kurios dažniausiai atsiranda vartojant priešuždegiminius vaistus pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu ir pacientams, sergantiems koncentruotaisLPS kiekis kraujyje yra mažesnis nei 0,0001 EU/ml.
1 NTikriausiai dėl šios priežasties gnotobiontų gyvūnai yra praktiškai neapsaugoti nuo infekcijosmi ir daug didesnė tikimybė susirgti vėžiu. Gyvūnai „be mikrobų“.neturi imunostimuliuojančio žarnyno LPS poveikio, nes neturi gramneigiamųmikroflora. (Pastaba, autorius)
Siekdami visapusiškiau suprasti pateiktą medžiagą, manėme, kad tai patartinatrumpai apibūdinkite pagrindinius imuninės sistemos veikimo principusįgimto ir adaptacinio imuniteto sistemos ir sąveikos.
Įgimtas imunitetas sukelta kelių šimtų veikloskvėpavimo genai, užtikrinantys atitinkamo skaičiaus receptorių sintezę.Jie yra tie, kurie dalyvauja kovoje su infekcija per pirmąsias 3-5 dienas (iki formavimosilimfocitų klonus ir specifinių antikūnų telkinio susidarymą) dėl komplemento aktyvavimo, antimikrobinių peptidų veikimo ir fagocitų aktyvumo. Be to, įgimtas imunitetas „organizuoja“ adaptacinį darbą, ypačDėl LPS sąveikos su TLR 4 2 ir pagrindinio išsilavinimo priešuždegiminis citokinai, užtikrinantys specifinio imuninio atsako įgyvendinimą.Taigi, evoliuciškai senesnė įgimta imuninė sistemavaldo „jaunesnįjį“ prisitaikantį.
Adaptyvusis imunitetas daugiausia užtikrina atsitiktinis procesassomatinės limfocitų mutacijos, dėl kurių atsiranda receptorių,galintis atpažinti bet kokį (net ir sintetinį) antigeną, įskaitant autoantigenus, antikūnus ( AT ), kurių nuolat yra bendroje kraujotakoje.Tokių receptorių skaičius fiziologinėmis sąlygomis pasiekia astronomijąikalines vertybes. Šis adaptyvaus imuniteto organizavimo principas leidžia sukurti patikimą sistemą, apsaugančią organizmą nuo infekcijų ir galimųkenksmingos mutacijos, viena vertus, ir, kita vertus, kelia didelį pavojųautoimuninis pažeidimas. Tai atrodo iš esmės svarbukad šio proceso reguliavime dalyvauja įgimtas imunitetas, kurio aktyvumą savo ruožtu daugiausia lemia LPS koncentracija apskritai kraujotaka
Įgimtas ir adaptyvus imunitetas veikia kartu, ką galima iliustruoti fagocitų, kuriuos taip pat aktyvina žarnynas, pavyzdžiu.endotoksinas. Didžiausias gyventojų skaičius imunokompetentingas ląstelėsyra įgimto ir adaptyvaus imuniteto sąveikos viršūnėje dėlbuvimas ant jo paviršiausFc- receptorius, kurie gali priimti
visi AT , o tai reiškia sąveikauti konkrečiai su įvairiausiomis antigenai, leidžiantys apibūdinti neutrofilus kaip fagocitus daugiaspecifinisveiksmai, kurie anksčiau buvo paslėpti po terminu „ nespecifiškumas».
Fiziologinėmis sąlygomis 5-7% cirkuliuojančių leukocitų nešiojaLPS paviršiaus ir maždaug tiek pat fagocitųsurišame endotoksinusin vitro. Sąveikaujant su LPS, fagocitinisdidėja neutrofilų potencialas ir jų adhezinis aktyvumas. Jie išvykstakraujagyslių lova, o vėliau kūnas (kaip išmatų dalis: išmatos, šlapimas, prakaitas ir kt.) atlieka apsauginę „kamikadzės pasieniečių“ funkciją organų stromoje iraudiniai, tiesiogiai kontaktuojantys su išorine aplinka.
Taigi, sisteminis endotoksemija (EE) – reguliavimo mechanizmas imuninio aktyvumo nustatymas žarnyno LPS, atliekant tiesioginį tyrimą pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos būklės. Stresaspaties gyvenimo atributas, viena vertus, jis suteikia injekciją į bendrą kraujotakąpapildoma universalo dalis imunostimuliatorius, o iš kitos – laukaslyratai galingi priešuždegiminis jo pertekliaus poveikis yra padidėjusi sintezėgliukokortikoidai(8-1 pav.). Dėl to susidaro labai nestabili būsena.vadinama „subalansuota imunine būkle“, kuri esant pakankamoms sąlygomsgali būti tiksliai ilgas adaptacijos laikotarpis (užsitęsęs stresas).sulaužytas. Žarnyno LPS koncentracijos padidėjimas bendroje kraujotakoje gali viršija fiziologiškai priimtinas vertes (jie yra grynai individualūs ir turi su amžiumi susijusių savybių) ir yra vienintelė priežastis pradėtivietinė uždegiminė reakcija (ar jos paūmėjimas) ir sisteminis sindromasuždegiminis atsakas su didesniu ar mažesniu sunkumu, visada lydinčiu uždegimą (padidėjusi kūno temperatūra, baltymų koncentracijaūminė fazė, ESR;leukocitozė ir kt.). Areguliavime tiesiogiai dalyvauja organizmo prisitaikymas prie nuolat kintančių išorinės ir vidinės aplinkos sąlygųimuninė veikla ir uždegimo pradžia, netiesiogiai didėjantižarnyno endotoksino koncentracijos bendrojoje kraujotakoje. Taigi stresasgali būti vienintelė priežastis, dėl kurios išsivysto endotoksinų agresija ir, kaip pasekmė – uždegimas.
Ryžiai. 8-1. Sisteminė endotoksemija – subalansuota imuninė būklė.
Ryžiai. 8-2. Endotoksinų agresija kaip uždegimo priežastis.
Endotoksinas agresija- patologinis procesas, kurį sukelia pertekliuscom žarnyno ir (ar) kitos kilmės LPS bendrojoje kraujotakoje, turintisjos klinikinės ir laboratorinės apraiškos, yra „priešliga“ arba uniuniversalus bendras ligų ir sindromų patogenezės veiksnys, pasireiškiantis viena ar kita nosologine ligos forma dėlinstitucinis ir (arba) įgytas polinkis 3. Šis universalasReikšmingas endotoksinų agresijos poveikis realizuojamas mažiausiai trimis būdais:autoimuninių reakcijų sukėlimas (dėl adaptyvaus imuniteto ypatybių), formavimas hipererginis imuninis fonas ir autoagresyvumasleukocitų. Endotoksinų agresijos vystymosi priežastys yra labai įvairios: dažniausiai yra stresas, taip pat bet kokie patologiniai procesai, dėl kurių padidėja žarnyno barjero pralaidumas (apsinuodijimas maistu ir ūminisžarnyno infekcijos, alkoholio perteklius ir disbakteriozė, neįprastai riebalai ir aštrus maistas, ūminės virusinės infekcijos, šokas ir kt.), portalinė hipertenzija ir kepenų ligos, lėtinis ir ūminis inkstų nepakankamumas (nes inkstai yra pagrindinis LPS išskiriantis organas).Aiškiausiaimechanizmas priešuždegiminis veiksmai labai supaprastinta forma (8-2 pav.)gali būti pavaizduotas ilgalaikio streso pavyzdžiu ( psichoemocinis perkrova, depresija, hipertermija ir hipotermija, didelis fizinis aktyvumas ir kt.).
3 Prieš įvedant šį terminą buvo atlikti daugelio metų tyrimai daugelyje vietiniųir užsienio mokslininkai, įskaitant klinikinei praktikai prieinamų metodų, skirtų LPS koncentracijos ir aktyvumo integraliniams rodikliams nustatyti, sukūrimą. antiendotoksinasimunitetas, norminių rodiklių nustatymas. Būtent todėl šiame skyriuje apsiribosime tik pačiais svarbiausiais iš jų. (Pastaba, autorius)
Streso sukeltaspriešuždegiminis endotoksinų poveikis nustatantmažesniu mastu sustabdomas priešingas poveikis gliukokortikoidai. Dėlšių hormonų sintezei naudojamas į žievę patenkantis cholesterolisantinksčių liaukos išskirtinai kartu su didelio tankio lipoproteinais (DTL), kurių afinitetas LPS yra daug didesnis nei cholesterolio. Štai kodėl endotoksinų perteklius sukelia DTL trūkumą, kuris iš dalies blokuoja sintezę gliukokortikoidai ir sukelia padidėjusį priešuždegiminispoveikis. Dėl to jis vystosi hipercholesterolemija ir didėja" aterogeninis indeksas“, kuris daugelį metų klaidingai buvo laikomas pažeidimo apraiškalipidų apykaita ir aterosklerozės vystymosi pagrindas. Šiuo metu jų yra nedaugkurie abejoja dėl uždegiminio aterosklerozės pobūdžio, ypač dėl „endotelio disfunkcijos“ vaidmens ją inicijuojant (endotelio disfunkciją, savo ruožtu, sukelia endotoksinų agresija, kuri buvo prognozuota dar 1987 m.). Šią koncepciją labai įtikinamai patvirtina sumažėjusi lipoproteinų „ategeninių“ frakcijų koncentracija (maža ir labaimažas tankis), sumažėjus LPS kiekiui (<1,0 EU/ml) kraujo serume.
Endotoksinai randami tik gramneigiamose bakterijose. Juos atstovauja lipopolisacharidai ir susiję baltymai. Endotoksinų ypatumas yra tas, kad jie yra atsparūs karščiui ir išsiskiria iš bakterijų ląstelių po jų sunaikinimo. Endotoksinai, skirtingai nei egzotoksinai, neturi specifinio poveikio. Jų toksiškumą ir pirogeniškumą sukelia lipidas A, kuris yra LPS dalis ir turi panašią struktūrą įvairiose gramneigiamose bakterijose. Endotoksinų pirogeninis poveikis nėra susijęs su tiesioginiu jų poveikiu smegenų termoreguliacijos centrams. Jie skatina tam tikros pirogeninės medžiagos išsiskyrimą iš polimorfonuklearinių leukocitų. Endotoksinai yra uždegiminės medžiagos; jie didina kapiliarų pralaidumą ir naikina ląsteles. Jų uždegiminis ir pirogeninis poveikis yra nespecifinis. Apsinuodijimo endotoksinais apraiškų įvairovę lemia ne tik pati LPS, bet ir daugybė biologiškai aktyvių junginių, kurių sintezę jis sukelia žmonėms ir gyvūnams (histaminas, serotoninas, prostaglandinai, leukotrienai ir kt.), išsiskyrimas daugiau nei Iš viso 20). Šios medžiagos sukelia įvairių organų ir audinių sutrikimus.
Visi trys LPS komponentai – lipidas A, polisacharido šerdis ir jo šoninė pasikartojančių cukrų grandinė – pasižymi ryškiomis antigeninėmis savybėmis. LPS stimuliuoja interferonų sintezę, aktyvina komplemento sistemą klasikiniu keliu, turi mitogeninį poveikį limfocitams, taip pat alergizuoja. Jo toksinės savybės, skirtingai nei egzotoksinai, nepašalinamos apdorojant formaldehidu, o LPS nevirsta toksoidu.
Egzotoksinai. Juos gamina ir gramteigiamos, ir gramneigiamos bakterijos. Gramteigiamose bakterijose egzotoksinai aktyviai išskiriami per CM ir ląstelės sienelę į aplinką, naudojant specialias sekrecijos sistemas. Gramneigiamose bakterijose (Vibrio cholerae, toksikogeninėse E. coli, Salmonella) dalis egzotoksinų (enterotoksinų) sintetinami tik tam tikromis sąlygomis tiesiogiai užsikrėtusiame organizme ir dažnai kaupiasi citoplazmoje, iš ląstelės išsiskiria tik ją sunaikinus.
Visi žinomi bakteriniai egzotoksinai yra baltymai, tarp jų yra karščiui nestabilių ir karščiui stabilių. Pagrindinės jų savybės siejamos su egzotoksinų baltymingumu: jie pasižymi dideliu stiprumu (stipriausi gamtoje esantys toksinai yra mikrobinės kilmės), dideliu selektyvumu ir su tuo susijusiu veikimo specifiškumu (laboratorinių gyvūnų stabligės vaizdas yra vienodas, tiek jie yra užsikrėtę sukėlėju ir jo egzotoksinu), kuris pasireiškia praėjus tam tikram latentiniam periodui. Egzotoksinai yra stiprūs antigenai, o kai kurie netgi yra superantigenai. Jie skatina antikūnų, t.y. antitoksinų, kurie neutralizuoja jų poveikį, susidarymą organizme. Gydant formalinu, egzotoksinai neutralizuojami ir paverčiami toksoidais. Toksoidai neturi toksinių savybių, tačiau išlaiko savybę sukelti antitoksinų sintezę, todėl plačiai naudojami kuriant dirbtinį imunitetą nuo difterijos, stabligės, botulizmo ir kitų ligų.
