Едно от царствата на живата природа включва едноклетъчни живи организми, класифицирани в отдел Бактерии. Повечето от техните видове произвеждат специални химични съединения - екзотоксини и ендотоксини. Тяхната класификация, свойства и ефекти върху човешкото тяло ще бъдат проучени в тази статия.
Какво представляват токсините
Веществата (главно от протеинова или липополизахаридна природа), освободени в междуклетъчната течност след нейната смърт, са бактериални ендотоксини. Ако жив прокариотен организъм произвежда токсични вещества в клетката гостоприемник, тогава в микробиологията такива съединения се наричат екзотоксини. Те имат разрушителен ефект върху човешките тъкани и органи, а именно: инактивират ензимния апарат на клетъчно ниво и нарушават метаболизма. Ендотоксинът е отрова, която има увреждащ ефект върху живите клетки и концентрацията му може да бъде много ниска. В микробиологията са известни около 60 съединения, секретирани от бактериални клетки. Нека ги разгледаме по-подробно.
Липополизахаридната природа на бактериалните отрови
Учените са открили, че ендотоксинът е продукт на разпадането на външната мембрана. Това е комплекс, състоящ се от сложен въглехидрат и липид, който взаимодейства със специфичен тип клетъчни рецептори. Такова съединение се състои от три части: липид А, олигозахаридна молекула и антиген. Това е първият компонент, който навлиза в кръвния поток, който причинява най-голям увреждащ ефект, придружен от всички признаци на тежко отравяне: диспептични симптоми, хипертермия, увреждане на централната нервна система. Отравянето на кръвта с ендотоксини настъпва толкова бързо, че тялото развива септичен шок.
Друг структурен елемент, включен в ендотоксина, е олигозахарид, съдържащ хептоза - C 7 H 14 O 7. Влизайки в кръвообращението, централният дизахарид също може да причини интоксикация на тялото, но в по-лека форма, отколкото когато липид А навлезе в кръвта.
Последици от влиянието на ендотоксините върху човешкото тяло
Най-честите последици от действието на бактериални отрови върху клетките са тромбохеморагичен синдром и септичен шок. Първият тип патология възниква поради навлизането в кръвта на вещества - токсини, които намаляват нейната коагулация. Това води до множество увреждания на органи, състоящи се от съединителна тъкан - паренхим, като белите дробове, черния дроб, бъбреците. В паренхима им възникват множество кръвоизливи, а в тежки случаи и кървене. Друг вид патология, която възниква в резултат на действието на бактериални отрови, е септичният шок. Води до смущения в кръво- и лимфообращението, последствията от които са смущения в транспорта на кислород и хранителни вещества до жизненоважни органи и тъкани: мозък, бели дробове, бъбреци, черен дроб.
Човек изпитва рязко увеличаване на животозастрашаващи симптоми, като бързо спадане на кръвното налягане, хипертермия и бързо развиваща се остра сърдечно-съдова недостатъчност. Спешната медицинска намеса (хормонална и антибиотична терапия) спира действието на ендотоксина и бързо го извежда от организма.
Отличителни черти на екзотоксините
Преди да разберем спецификата на този вид бактериална отрова, нека припомним, че ендотоксинът е един от компонентите на лизата на клетъчната стена на мъртва грам-отрицателна бактерия. Екзотоксините се синтезират от живи грам-положителни и грам-отрицателни организми. От гледна точка на химическата структура те са изключително протеини с малко молекулно тегло. Можем да кажем, че основните клинични прояви, които възникват по време на инфекциозни заболявания, се дължат именно на увреждащото действие на екзотоксините, които се образуват в резултат на метаболизма на самата бактерия.
Микробиологичните изследвания са доказали по-висок тип бактериални отрови от ендотоксините. Причинителите на тетанус, магарешка кашлица и дифтерия произвеждат токсични вещества от протеинова природа. Те са термолабилни и се разрушават при нагряване в диапазона от 70 до 95 градуса по Целзий за 12-25 минути.
Видове екзотоксини
Класификацията на този вид бактериални отрови се основава на принципа на тяхното въздействие върху клетъчните структури. Например, мембранните токсини се отличават; те разрушават мембраната на клетката гостоприемник или нарушават дифузията на йони, преминаващи през двуслойната мембрана. Има и цитотоксини. Това са отрови, които действат върху хиалоплазмата на клетката и нарушават реакциите на асимилация и дисимилация, протичащи в клетъчния метаболизъм. Други отровни съединения „работят“ като ензими, например хиалуронидаза (невроминидаза). Те потискат функционирането на човешката имунна система, тоест инактивират производството на В-лимфоцити, моноцити и макрофаги в лимфните възли. Така че протеазите разрушават защитните антитела, а лецитиназата разгражда лецитина, който е част от нервните влакна. Това води до нарушаване на проводимостта на биоимпулсите и, като следствие, до намаляване на инервацията на органите и тъканите.
Цитотоксините могат да действат като детергенти, като по този начин разрушават целостта на липидния слой на мембраната на клетката гостоприемник. Освен това те са способни да унищожават както отделни клетки на тялото, така и техните сътрудници - тъкани, причинявайки образуването на биогенни амини, които са продукти на метаболитни реакции и проявяват токсични свойства.
Механизъм на действие на бактериалните отрови
Микробиологичните изследвания са установили, че ендотоксинът е сложна структура, съдържаща 2 молекулни центъра. Първият прикрепя токсично вещество към специфичен клетъчен рецептор, а вторият, разцепвайки мембраната му, навлиза директно в хиалоплазмата на клетката. В него токсинът блокира метаболитните реакции: биосинтезата на протеини, протичаща в рибозомите, синтезата на АТФ молекули, извършвана от митохондриите, и репликацията на нуклеиновите киселини. Високата вирулентност на бактериалните пептиди, от гледна точка на химическата структура на техните молекули, се обяснява с факта, че някои локуси на токсини са маскирани като пространствената структура на вещества в клетката, като невротрансмитери, хормони и ензими. Това позволява на токсина да „заобиколи защитната система на клетката“ и бързо да проникне в нейната цитоплазма. Така клетката се оказва беззащитна срещу бактериална инфекция, тъй като губи способността си да образува собствени защитни вещества: интерферон, гамаглобулини, антитела. Трябва да се отбележи, че свойствата на ендотоксините и екзотоксините са сходни по това, че и двата вида бактериални отрови засягат специфични клетки на тялото, т.е. те са силно специфични.
Съдържание на темата "Патогенност на микроорганизмите. Вирулентност.":1. Патогенност на микроорганизмите. Патогенни микроорганизми. Патогенни микроби.
2. Опортюнистични микроорганизми. Опортюнистични микроби. Опортюнистични патогени. Непатогенни микроорганизми.
3. Облигатни паразити. Факултативни паразити. Случайни паразити. Патогенност. Какво е патогенност?
4. Вирулентност. Какво е вирулентност? Критерии за вирулентност. Летална доза (DL, LD). Инфекциозна доза (ID).
5. Генетичен контрол на патогенността и вирулентността. Генотипно намаляване на вирулентността. Фенотипно намаляване на вирулентността. Затихване.
6. Фактори на патогенност на микроорганизмите. Фактори на патогенност на микробите. Способност за колонизация. Адхезия. Фактори на колонизация.
7. Капсулата като фактор за патогенност на микроорганизмите. Инхибиране на ензимите на микробите като патогенни фактори. Инвазивност на микроорганизмите.
8. Токсигенност на микроорганизмите. Токсини. Частични токсини. Цитолизини. Протоксини.
9. Екзотоксини. Екзотоксини на микроорганизми. Класификация на екзотоксините. Групи екзотоксини.
До известна степен токсигенните микроорганизми (активно секретиращи токсини) се противопоставят на патогенни бактерии, които имат токсични вещества, които слабо дифундират в околната среда и се наричат (по предложение на Р. Пфайфър) ендотоксини.
Ендотоксини- неразделни компоненти на клетъчната стена на грам-отрицателни бактерии; повечето от тях се освобождават едва след смъртта на бактериалната клетка. Те са представени от комплекс от протеини, липидни и полизахаридни остатъци. Всички групи на молекулата са отговорни за проявата на биологичния ефект ендотоксин.
Биологичната активност наподобява тази на някои възпалителни медиатори; ендотоксемияобикновено се придружава от треска, причинена от освобождаването на ендогенни пирогени от гранулоцити и моноцити. Ако значително количество ендотоксин навлезе в кръвта, е възможно ендотоксинов шок, обикновено завършващи със смъртта на пациента.
Бактериални ендотоксинипоказват относително слаб имуногенен ефект и имунните серуми не са в състояние напълно да блокират техните токсични ефекти. Някои бактерии могат едновременно да синтезират екзотоксини и да освобождават (когато умрат) ендотоксини (например токсигенни Escherichia coli и Vibrio cholerae).
Екзоензими
Трябва да се имат предвид важни фактори за патогенност екзоензими(например лецитиназа, хиалуронидаза, колагеназа и др.), нарушаващи хомеостазата на клетките и тъканите, което води до тяхното увреждане. Способността да образуват екзоензими до голяма степен определя инвазивността на бактериите – способността да проникват през лигавиците, съединителната тъкан и други бариери. Например хиалуронидазата разгражда хиалуроновата киселина, която е част от междуклетъчното вещество, което повишава пропускливостта на различни тъкани. Този ензим се синтезира от бактерии от рода Clostridium, Streptococcus, Staphylococcus и др. Невраминидазата улеснява преодоляването на слузния слой, проникването в клетките и разпространението в междуклетъчните пространства. Невраминидазата се секретира от холерни вибриони и дифтериен бацил; също е част от грипния вирус. Бактериалните ензими, които разграждат антибиотиците, също трябва да бъдат включени в тази група.
Суперантигени
Някои токсини (например токсин на Дик от стрептококи или ентеротоксин от стафилококи) могат да действат като суперантигени, причинявайки поликлонално активиране на различни лимфоцитни клонове. Поликлоналното активиране е придружено от хиперсекреция на лимфокини с развитие на цитокин-медиирана интоксикация.
ЕНДОТОКСИН (LPS) В ПАТОГЕНЕЗАТА НА АТЕРОСКЛЕРОЗАТА =
Конев Ю.В., Лазебник Л.Б.
Държавна здравна институция Централен изследователски институт по гастроентерология на Московския отдел по здравеопазване
Конев Юрий Владимирович 111123, Москва, шосе Ентузиастов, 86 Електронна поща: gastroen ter@rambler. ru
Съвременните данни за процесите, лежащи в основата на атерогенезата, показват значителна роля на ендотоксина (липополизахарид - LPS) на чревната микрофлора в развитието на съдови лезии. Работата обобщава литературата и резултатите от нашите собствени изследвания за участието на LPS на грам-отрицателни бактерии в инициирането и прогресирането на атеросклерозата. Доказано е, че LPS от грам-отрицателни бактерии взаимодейства с TLR4, задействайки цитокинова каскада с последващо образуване на атероми.
Ключови думи: ендотоксин; LPS; атеросклероза; атерогенеза; TLR. РЕЗЮМЕ
Последните данни за процесите, лежащи в основата на атерогенезата, показват значителната роля на ендотоксина (липополизахарид - LPS) на чревната микрофлора в развитието на съдови лезии. Тази статия обобщава литературата и материалните резултати от техните изследвания за участието на LPS грамотрицателни бактерии в инициирането и прогресирането на атеросклерозата. Ние доказваме, че LPS на грам-отрицателни бактерии взаимодействат с TLR4, задейства цитокинова каскада с последващо образуване на атерома. Ключови думи: ендотоксин; LPS; атеросклероза; атерогенеза; TLR.
В момента броят на смъртните случаи от атеросклероза значително надвишава броя на смъртните случаи от други заболявания. Коронарна болест на сърцето, хипертония, исхемични лезии на мозъка, хронична исхемия на долните крайници, хронична исхемична болест на храносмилателните органи - това не е пълен списък от сериозни заболявания, базирани на атеросклеротични лезии на съдовата стена. Патогенезата на атеросклерозата е сложна и разнообразна, като в процеса на инволюция честотата и интензивността на рисковите фактори се увеличават рязко, което определя високата честота на атеросклерозата при хората от по-възрастните възрастови групи. Въпреки това, някои общи биологични механизми, които са в основата на възникването на атеросклеротичния процес, не са достатъчно проучени.
Най-широко приетото схващане в момента е, че атеросклерозата е хронично заболяване, което се основава на увреждане на ендотела и образуване на фиброзни атеросклеротични плаки в стената на артерията,
Към днешна дата, въпреки предложените варианти, причината, която предизвиква образуването на атеросклеротична плака, остава неясна. Изследванията през последните години предполагат възможността за участие на ендотоксин в тези процеси, чието прекомерно образуване се улеснява от дисбиотични промени в червата, които толкова често се появяват в напреднала възраст.
Ендотоксинът е липополизахарид (LPS), част от външната мембрана на клетъчната стена на грам-отрицателни бактерии, който има широк спектър от различни видове биологична активност.
Обикновено само малко количество LPS прониква в кръвния поток от дебелото черво на човека, тъй като хората имат редица хуморални и клетъчни фактори, които свързват LPS: липопротеини с висока специфична плътност, антитела, по-специално антитела срещу Re гликолипида, клетки на Купфер, полиморфонуклеарни левкоцити и макрофаги. Доскоро се смяташе, че при физиологични условия LPS прониква от червата
само в порталната вена, където се улавя главно от клетките на Купфер, но последните проучвания показват, че ендотоксинът се открива в малки количества при здрави хора и дори при новородени в системното кръвообращение, в кръвната плазма и на повърхността на полиморфонуклеарните левкоцити. Нормално функциониращите антиендотоксинови фактори осигуряват доста ефективна защита на организма от вредните ефекти на LPS при физиологични условия. Ситуацията обаче се променя значително при стрес, действието на проникваща радиация и други вредни за околната среда фактори, различни заболявания от инфекциозен и неинфекциозен произход. При тези условия не само се увеличава проникването на LPS в системното кръвообращение, но и факторите на антиендотоксиновия имунитет се изчерпват. В същото време титрите на антителата към гликолипида на Re хемотипа, които неутрализират ендотоксина, и съдържанието на PMNs, които свързват LPS in vivo в кръвния поток, рязко намаляват. PMNs, способни да свързват LPS in vitro, също практически изчезват. С други думи, резервите за свързване на LPS от антитела и гранулоцити изчезват и тялото става почти напълно беззащитно при повтарящи се атаки от LPS, нововлезли в кръвта.
Първичните или началните етапи на системно излагане на ендотоксин се дължат на взаимодействието на LPS с различни кръвни и тъканни клетки, както и кръвни липопротеини. От клетките, които приемат ендотоксин, основните участници и индуктори на ендотоксин са ендотелни клетки, тромбоцити, макрофаги, неутрофили, базофили, мастоцити и хепатоцити, което показва липсата на селективно свързване на ендотоксин от клетките.
Трябва да се отбележи, че значителна част от ендотоксина се транспортира до органи и тъкани в комплекс с липопротеини с ниска плътност (LDL) и фиксирането на ендотоксин върху различни кръвни клетки, мезенхим и органоспецифични елементи до голяма степен се дължи на наличието на Рецептори за разпознаване на такса (PRR) на техните мембрани от подобен тип (TLR).
Активното клетъчно приемане на LPS в тялото обяснява феномена на дисоциация между явленията на умерено съдържание на LPS и „ендотоксинова агресия“, когато при ниско съдържание на циркулиращ ендотоксин в кръвта се развива характерна картина на ендотоксиновата каскада, до шок.
Елиминирането на ендотоксина от системното кръвообращение е двуфазно: след бързата адсорбция на LPS върху кръвните клетки, той се отлага предимно в черния дроб и в значително по-ниски концентрации в далака, червата, белите дробове и бъбреците, последвано от тяхното увреждане с участието на на цитокини.
В ранния период на "ендотоксинова агресия" нараства образуването на остра фаза
протеини: С-реактивен протеин, трансферин, кисел α1-гликопротеин, хаптоглобин, IL-6, което корелира с тежестта на степента на ендотоксемия. И, разбира се, протеините от острата фаза участват активно в свързването и инактивирането на излишния ендотоксин.
Елиминирането на ендотоксина от системното кръвообращение се осигурява от наличието на антитела срещу детерминантите на ядрото на LPS, както и инхибитори от неимуноглобулинова природа. Отбелязва се изразен детоксикиращ ефект на големи дози хепарин, който активира липопротеин липаза, която от своя страна разрушава LPS.
Има съобщения за участието в процесите на детоксикация на LPS в кръвта на лизозим, интерферон, макроглобулини, термолабилен серумен инактиватор с естеразна активност, фосфатази, комплемент, протеинова а-глобулинова фракция на кръвта с константа на утаяване 4,5.
Определена роля в ендотоксин-свързващата активност на кръвната плазма играят липопротеините с висока специфична плътност, които са способни да образуват стабилен комплекс с LPS.
Детоксикацията и разграждането на LPS в клетките се извършва с участието на различни ензимни системи: липоксигенази, фосфорилази, деацетилази, дефосфорилази.
Въпреки това е известно, че основните кръвни клетки, приемащи LPS, са полиморфонуклеарни левкоцити (PMN), макрофаги и тромбоцити. Установено е, че вече 1-2 минути след прилагане на ендотоксин около 40% от PMNs съдържат ендотоксин на повърхността си до 30-та минута, ендотоксин-съдържащите PMNs се изолират в микроваскулатурата на белите дробове, черния дроб, бъбреците, далака и, в по-малка степен, в надбъбречните жлези, инициирайки увреждане на тези органи. Установено е, че ендотоксин-стимулираното секвестриране на неутрофили в белите дробове не е свързано с повишено производство на PAF и тромбоксан А2, а се дължи на повишено производство на L-селектин.
30-60 минути след приложението на ендотоксин Sl. typhi murium зайци показват намаление на активността на миелопероксидазата и нивото на катионните протеини в PMNs, достигайки максимум на 3 часа.
Косвено, чрез повишено производство на фибронектин, ендотоксинът на Salmonella повишава хемотактичната и адхезивната активност на неутрофилите, усилва намаленото и намалява повишеното генериране на PMNs на супероксидния анионен радикал.
Сложното динамично взаимодействие на ендотоксин-свързващите системи на кръвта и ендотоксина определя интензивността на развитието на промените в реологичните свойства на кръвта, хемостазата и микроциркулацията по време на системна ендотоксемия.
Свързването на ендотоксин от макрофагите, PMN, от една страна, предизвиква развитието на комплекс от защитни реакции, а от друга, производството на цитокини и цитокин-медиираното разрушаване на различни органи и тъкани.
Така например ендотоксинът (LPS), компонент на външната обвивка на грам-отрицателните бактерии, взаимодейства с LPS-свързващия протеин (LBP) и се транспортира до черния дроб. Чернодробните макрофаги (звездовидни ретикулоцити) и моноцитите се активират и освобождават възпалителни медиатори. Това служи като предпоставка за развитие на синдром на системен възпалителен отговор (SIRS).
LPS може да допринесе за развитието на дисфункция на чревната бариера чрез следния механизъм. LPS във високи концентрации директно активира CD14 клетките на чревния ендотел, което води до загуба на ендотелна цялост.
Важна роля в атерогенезата играе хроничният възпалителен процес, който определя развитието на промяна и пролиферация на ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена и активиране на макрофаги, локализирани в интимата на артериите. Активираните макрофаги в излишък абсорбират холестерола от липопротеините с ниска плътност и в резултат на това се превръщат в пенести клетки, появата на които е един от ранните признаци на образуване на атерома.
Един от механизмите на действие на ендотоксина се осъществява чрез ендотелна дисфункция. По-специално, ендотелната дисфункция трябва да бъде посочена като основна причина за смърт при пациенти няколко години след перитонит.
Независимо от причината, водещите звена в патогенезата на ендотелната дисфункция при различни патологии са дисбиоза, прекомерно навлизане на ендотоксини в порталната и системната циркулация, нарушени метаболитни функции на черния дроб и системна възпалителна реакция. Те образуват затворена патологична система, чиято основна цел е ендотелиумът, включително синусоидите на ретикулоендотелната система на черния дроб.
Ориз. 1. Патогенеза на увреждане на съдовата стена при ендотоксинова агресия
CD14 клетъчните рецептори, разположени върху мембраните на макрофаги, полиморфонуклеарни левкоцити, ендотелни клетки, ги активират, стимулирайки производството на цитокини и други медиатори на възпалителната реакция от тези клетки - комплемент, вазоактивни медиатори, метаболити на арахидоновата киселина, адхезини, кинини, активиращи тромбоцитите фактори, хистамин, ендотелини, коагулационни фактори, реактивни кислородни радикали и азотен оксид (NO). Този медиатор е надарен с основните патологични сили при формирането на ендотелна дисфункция във всяка ситуация.
Синтезираният NO има както автокринен, така и паракринен ефект, тоест влияе върху метаболитните процеси както в самите клетки, така и в тези, които се намират наблизо. Клетъчните мишени на NO са желязосъдържащи ензими и протеини (гуанилат циклаза, NO синтетаза, митохондриални респираторни ензими, ензими от цикъла на Кребс, ензими за синтез на протеини и ДНК); протеинови SH групи и др. Когато NO се свързва с кислорода, той образува изключително токсични съединения - пероксинитрити. Образуването на NO и L-цирулин се катализира от ензима синтетаза (NOS) от L-аргинин. Има три известни типа NOS: невронална (nNOS), ендотелна (eNOS) и индуцируема (iNOS). При физиологични условия синтезът на NO се осигурява от nNOS и eNOS синтетази, а синтезът на iNOS се увеличава само в отговор на патогенни стимули: експресията на iNOS ген се индуцира от IL-1, интерферон-γ, TNF-a и ендотоксин на грам-отрицателни бактерии. При физиологични условия тези
механизмите, включващи NO, се използват от макрофагите за унищожаване на туморни клетки, които не само произвеждат сами NO, но също така секретират TNF-a, като по този начин индуцират синтеза на iN0S в тях. В допълнение към своята проапоптозна роля, активирането на iN0S е важно за поддържане на имунитета по време на остро и хронично възпаление.
Ограничаването на патологичния ефект на NO и неговото инактивиране се извършват с помощта на супероксидния радикал O2, чието увеличаване на производството в кръвоносната система от фагоцитни или ендотелни клетки в същото време провокира спазъм и е в основата на развитието на последваща ЕД. Окислените и гликозилираните форми на липопротеините с ниска плътност (LDL) имат подобен ефект, те инхибират eNOS в макрофагите и ендотелните клетки.
Въпреки това, механизмите на увреждащия ефект на ендотоксина върху ендотелните клетки са очевидно недостатъчни. Разбира се, това действие се медиира от полиморфонуклеарни левкоцити. Понастоящем са известни няколко вида взаимодействие на LPS с PMNs и макрофаги: а) LPS се свързва с CD18 рецепторния протеин и такова свързване не е необходимо за активирането на левкоцитите;
б) LPS първо се свързва с плазмения LBP протеин и след това, в комбинация с този протеин, реагира с CD14 рецептора, което води до активиране на левкоцитите;
в) неспецифично взаимодействие на LPS с клетъчните мембрани. Към това трябва да се добави и описаното Fc-зависимо свързване на LPS от клетки, подсилени с анти-ендотоксинови антитела. Приносът на тези видове обвързване към проективните и
Патогенетичната роля на гранулоцитите все още не е проучена. Очевидно резултатът от взаимодействието на LPS с левкоцитите и свойствата на PMNs, индуцирани от LPS, зависят от концентрацията на ендотоксин: при относително ниски концентрации настъпва активиране и положителен (физиологичен) ефект, при високи концентрации - хиперактивация, претоварване на левкоцитите с ендотоксин и патологичен ефект (развитие на органопатология). Когато левкоцитите са хиперактивирани и унищожени, много ензими се освобождават в околната среда, по-специално еластаза и други лизозомни ензими, които могат да имат увреждащ ефект върху ендотелните клетки.
Нашите изследвания позволиха да се установи фактът, че кръвта на хората в по-възрастните възрастови групи съдържа доста високи титри на антигликолипидни антитела. Фактът, че титърът на антителата остава практически непроменен с напредване на възрастта, предполага, че в инволюционна възраст синтезът на собствени антитела срещу ендотоксина се поддържа, което също косвено потвърждава универсалния ефект на ендотоксина върху човешкото тяло.
Освен това при възрастни хора със симптоми на атеросклероза открихме феномена на отслабване на гранулоцитния компонент на антиендотоксиновата защита. При изследване на кръвни натривки с помощта на LPS тест се открива почти пълно отсъствие не само на резерви за свързване на ендотоксини от гранулоцити, но и недостатъчен брой или пълно отсъствие на LPS-позитивни левкоцити в кръвта. Свързването на ендотоксин от гранулоцитите е много важна част от антиендотоксиновата защита и LPS-елиминиращата функция. В допълнение, приемането на ендотоксин от гранулоцитите води до активиране на антимикробния потенциал на тези клетки и е важна връзка в общата антибактериална резистентност на организма като цяло. Намаляването на нативните LPS-позитивни PMNs в системното кръвообращение на хора в по-възрастни възрастови групи изглежда е следствие от известна свързана с възрастта непълноценност на тази популация от клетки, за които е известно, че функционират като първата антибактериална бариера. Вероятно именно това обстоятелство обяснява чувствителността на тялото на хората в по-възрастните групи към неблагоприятния ход на усложненията на атеросклерозата, особено бактериалните инфекции.
Намаляването на LPS-позитивните гранулоцити в общия кръвен поток на хора от по-възрастни възрастови групи в присъствието на достатъчно високи титри на антигликолипидни антитела показва, по наше мнение, известна неспособност на PMNs при по-възрастни и възрастни хора към Fc-свързване като цяло ( други антигени), което, разбира се, показва определен възрастов „дефект“ на полиморфонуклеарната левкоцитна система при индивиди от инволюционния период.
Под въздействието на излишния ендотоксин в левкоцитите се активират и ензими за липидна пероксидация, чиито крайни продукти също могат да причинят увреждане на ендотела.
Действието на ендотоксина върху ендотела може да включва и системата на комплемента, която се активира от ендотоксина. По-специално, комплементната фракция C5a взаимодейства с LPS.
И накрая, друг възможен механизъм на действие на ендотоксина върху ендотела. На повърхността на ендотелните клетки има фибронектин, който играе важна роля във взаимодействието между клетките и в прикрепването на клетките към подслоя. Плазменият фибронектин е антигенно идентичен на фибронектина на клетъчната повърхност и също участва в прикрепването на клетките една към друга и към базалната мембрана. По време на ендотоксемия плазменият фибронектин може да бъде унищожен от левкоцитни протеази и да се консумира като опсонин, което може да доведе до неговото измиване от повърхността на ендотелните клетки и тяхната десквамация. След прилагане на ендотоксин, ендотелните клетки се откриват в кръвообращението на 88% от експерименталните животни, докато преди прилагането те са открити само в 12% от здравите животни.
Предположението за възможната роля на LPS в патогенезата на атеросклерозата се потвърждава в хода на интензивното натрупване и изследване на материали за ролята на рецепторите за разпознаване на образи (PRRs) в механизмите на вродения имунитет, проведено през последните години и в момента продължава. Концепцията за ORR е предложена за първи път от S.A. Джейнуей. Понастоящем са известни няколко семейства OPP. Почти всички ORR са сигнални, те разпознават предимно чужди компоненти (лиганди), уведомяват за тяхното пристигане и задействат каскада от реакции, които осигуряват предаване на сигнала към клетъчното ядро и началото на синтеза на редица биоактивни молекули. Понастоящем To11-подобните рецептори (TLRs) са най-пълно проучени. Те се намират върху епителни и ендотелни клетки, върху моноцити и макрофаги, полиморфонуклеарни левкоцити, дендритни и други клетки, които влизат в контакт с чужди агенти. Има 10 известни TLR при хората. Рецепторите TLR 1, 2, 4, 5, 6 и 10, които разпознават повърхностните компоненти на микроорганизмите, са локализирани на повърхността на клетката и TLR рецепторите 3, 7, 8 и 9, които свързват структурите на вирусни и бактериални нуклеинови киселини , са разположени в ендоплазмения ретикулум.
TLR играят много важна роля във физиологията на макроорганизма (фиг. 2). След взаимодействие с микробни или вирусни лиганди, те определят синтеза на провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини, дефензини, стимулират реакциите на вродени и адаптивни
Ориз. 2. Видове TLR рецептори (Akira et al., 2003)
имунитет, осигуряват участието на чревната микрофлора в поддържането на хомеостазата и възстановяването на увреждането на епителните клетки на лигавицата. Изследователи от Съединените щати, въз основа на резултатите от скорошни експерименти, заключиха, че TLR рецепторите имат поне две функции: 1) защита срещу инфекция и 2) поддържане на тъканната хомеостаза.
Има доста ясно дефинирана специфичност на IgB реакциите. с различни структури. По този начин той играе важна роля в отговора на клетките на макроорганизма към LPS на грам-отрицателни бактерии, освен това той разпознава протеина на топлинния шок p60, фибронектинови пептиди и някои други компоненти. образува димери с и и разпознава пептидогликан от грам-положителни бактерии, липотейхоева киселина, зимозан, диацил липопептид, протеин на топлинен шок p70 и други структури. свързва флагелините
грам-положителни и грам-отрицателни бактерии. Рецепторите IB3, 7, 8, 9 разпознават бактериална и вирусна ДНК, вирусна двойноверижна РНК и някои неметилирани деоксиолигонуклеотидни последователности.
Тази специфичност на IgB реакциите позволява да се определят техните функции и роля в патогенезата на определени патологични процеси. По този начин, с мутация в гена 1: 1r4, който кодира синтеза на рецептора IgB4, отговорът към LPS се премахва, чувствителността към инфекции, причинени от грам-отрицателни бактерии, рязко се увеличава, но рискът от развитие на атеросклероза и инфаркт на миокарда намалява . В същото време се наблюдава и намаляване на концентрацията на циркулиращи провъзпалителни цитокини, фибриноген и разтворими адхезини, които участват в образуването на атеросклеротични плаки по стените на кръвоносните съдове и прогресията на атеросклерозата. В резултат на това са получени доказателства за важната роля на ThB4 в патогенезата на атеросклерозата, както и значението на LPS, един от основните лиганди, като причинен фактор,
задействащи реакции, които в крайна сметка могат да причинят
образуване на атеросклеротични лезии на съдовата стена.
Публикация за ролята на хламидийния LPS в инициирането на атерогенезата се появи още през 1998 г., но докладите за възможната роля на бактериалния LPS в инициирането на атеросклеротични лезии се появиха много по-рано. По-специално е доказано, че LPS причинява увреждане на ендотела при експериментални животни. Установено е също, че LPS от E. coli и S. typhimurium предизвикват натрупване на липиди в макрофагите, когато те се култивират в присъствието на естествени липопротеини с ниска плътност. Тези материали позволиха да се предположи връзка между ендотоксемията и атеросклерозата. Появиха се и първите клинични материали, потвърждаващи това предположение. Дългосрочните наблюдения на доста голям брой пациенти с коронарна болест на сърцето показват, че миокардният инфаркт се развива няколко пъти по-често при пациенти с високо съдържание на ендотоксин в кръвния поток. Ендотоксин също се открива във високи концентрации в кръвния поток на пациенти с хронична исхемия на долните крайници, а тежестта на клиничния ход на заболяването корелира с концентрацията на ендотоксин в кръвта.
От 1992 г., след проучването BONE, се оформи концепцията за синдрома на системния възпалителен отговор (SIRS). Дори в изявленията на И.И. Мечников посочи възпалението, особено неговия съдов компонент, като универсална защитна реакция. В същото време И.И. Мечников отбеляза възможността не само за защитен ефект срещу възпалителния синдром, но и срещу увреждащ ефект върху органите и системите на пациента. Вече е доказано, че SIRS възниква не само при всички екстремни състояния - политравма, тежки инфекции, крист синдром, тежка хипертония, панкреатит, тежки операции и др. Детайлите на синдрома на системния възпалителен отговор станаха по-ясни след дефиницията
цитокини и идентифициране на техните функции. Към днешна дата са известни етапите на развитие на синдрома на системния възпалителен отговор и множествената органна недостатъчност, които до голяма степен се определят от ендотоксина.
Резултатът от реакцията на LPS с клетките на макроорганизма зависи от неговата концентрация (фиг. 3). Умереното активиране на клетки и системи при ниски дози ендотоксин води до развитие на SIRS, проявяващо се с локално тъканно увреждане. Когато дозата се увеличи до умерено повишени нива на ендотоксин, започват да се появяват системни реакции под формата на реакция в остра фаза и треска. И накрая, високото ниво на LPS води до хиперактивация, която е придружена от повишено производство на тумор некротизиращ фактор-а и редица други медиатори, повишено активиране на системата на комплемента и факторите на кръвосъсирването, което може да доведе до развитие на такива сериозни усложнения като дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC), ендотоксинов шок и остра полиорганна недостатъчност.
В зависимост от дозата LPS причинява клетъчно увреждане или стимулира синтеза на редица физиологично активни медиатори, като ендогенен пироген, интерлевкини, тумор некротизиращ фактор и др.
Изследвано е влиянието на синдрома на системния възпалителен отговор върху хемостазата и развитието на тромбофилно състояние. Въпреки това, проявите на синдрома на системния възпалителен отговор във връзка с различни области на медицината не са достатъчно проучени. Патофизиологичните промени, настъпващи по време на SIRS, все още не са достатъчно отразени в тактиката на лечение.
Последните проучвания показват, че червата играят централна роля в патогенезата на развитието на синдрома на системния възпалителен отговор (SIRS) и неговата екстремна проява - полиорганна недостатъчност. Червата не са просто орган, отговорен за осигуряването на тялото с основни хранителни вещества. За поддържане целостта на чревната лигавица е необходимо наличието на хранителни вещества. Червата изпълняват ендокринни, имунни, метаболитни и механични бариерни функции. Много фактори участват в поддържането на целостта и регенерацията на мукозния слой на стомашно-чревния тракт. Това са стомашно-чревни пептиди, ентероглюкагон, тироксин, мастни киселини, хормон на растежа, пейерови петна, лимфоцити, макрофаги, имуноглобулин А в жлъчната секреция. Чревната стена е богато облицована с лимфоидна тъкан, която взаимодейства с чревната бактериална флора и хранителните фактори; Обикновено бактериите и токсините от чревния лумен проникват в малки количества през системата на порталната вена в черния дроб, където се изчистват от Купфер и ретикулоендотелните клетки. Нормалната микрофлора, като симбиотична, изпълнява редица функции, които са от съществено значение за макроорганизма. Това включва неспецифична защита срещу бактерии, които причиняват чревни инфекции, на базата на микробен антагонизъм и участие в производството на антитела, както и функцията на микроорганизмите да синтезират витамини, по-специално витамини С, К, В, В2, В6, В, РР, фолиева киселина и
Ориз. З. Ендотоксин и възпаление
пантотенови киселини. В допълнение, микробите, обитаващи червата, разграждат целулозата, участват в ензимното разграждане на протеини, мазнини и въглехидрати с високо молекулно тегло, насърчават усвояването на калций, желязо, витамин D и, благодарение на създаването на кисела среда, участват в обмена на жлъчни киселини и образуването на стеркобилин, копростерол в дебелото черво, дезоксихолева киселина, участват в образуването на продукти от разграждането на протеини (фенол, индол, скатол), които нормализират чревната подвижност. Нормалната бактериална микрофлора насърчава "узряването" на макрофагово-хистиоцитната система и влияе върху структурата и абсорбционния капацитет на чревната лигавица.
Чревната микрофлора се разделя на облигатна, факултативна и преходна.
Облигатната част от микрофлората е постоянно част от нормалната флора и определя редица метаболитни процеси и предпазва тялото на гостоприемника от инфекция. Факултативната част, открита при здрави хора, когато резистентността на микроорганизма намалява, може да действа като етиологичен фактор на заболяването. Преходната част се открива, като правило, случайно, тъй като не е в състояние да пребивава дълго време в макроорганизма.
Често възникват трудности при тълкуването на резултатите от бактериологичното изследване на изпражненията поради големите им колебания дори при практически здрави хора и бързата промяна на показателите при един и същ пациент по време на многократни изследвания без никакъв модел. Освен това е известно, че микрофлората на изпражненията не винаги отразява съдържанието на париеталната, криптата и вероятно дори интралуминалната (кавитарна) микрофлора на червата.
Чревната лигавица се обновява постоянно, има висока степен на метаболитна активност и поради това е по-уязвима към исхемия и атрофия. Ако епителните клетки са лишени от номинален приток на хранителни вещества, тогава има намаляване на активността на възпроизводството и клетъчната миграция, както и синтеза на ДНК и функцията на чревната бариера.
Като се има предвид това, обикновено само малко количество LPS прониква от чревния лумен в кръвния поток, тъй като хората имат редица хуморални и клетъчни фактори, които свързват LPS: липопротеини с висока специфична плътност, антитела, по-специално антитела срещу гликолипидите на Rae хемотип, клетки на Купфер, полиморфонуклеарни левкоцити и макрофаги. Антиендотоксиновите фактори осигуряват доста ефективна защита на тялото от излишък на LPS при физиологични условия. Ситуацията обаче се променя значително при неблагоприятни условия на околната среда и различни заболявания, което води до изчерпване на факторите на антиендотоксиновия имунитет. В същото време титрите на антителата срещу LPS рязко намаляват,
съдържание на PMNs, които свързват ендотоксин in vivo в кръвния поток. PMN, способни да свързват ендотоксин in vitro, също практически изчезват. Резервите за свързване на ендотоксина от антитела и гранулоцити рязко намаляват и тялото става почти напълно беззащитно при повторни атаки на ендотоксин, който отново влиза в кръвта и се реализират неговите патофизиологични ефекти.
По този начин, J. Meakins и J. Marshall, още през 1986 г., за първи път предположиха развитието на SIRS и MODS в резултат на промени в пропускливостта на чревната лигавица, което доведе до транслокация на бактерии и токсини в кръвоносната система.
Очевидно патогенезата на атеросклерозата се основава на реакции, предизвикани от взаимодействието на To11-подобни рецептори с екзогенни и ендогенни лиганди. След стимулиране на To11-подобни рецептори от лиганди се предава сигнал към клетъчното ядро и се активира транскрипционният фактор RT-κB, което води до експресия на редица провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини, защитни фактори и др. биоактивни молекули, включително адхезионни фактори. Активиране и промяна на ендотелни и гладкомускулни клетки, активиране на макрофаги в интимата на артериите и превръщането им в
ЕНДОТОКСИНОВА АГРЕСИЯ (ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ НА ЕНДОТОКСИНА)
Целеви ендотоксин Освободени вещества Патофизиологични ефекти Клинични прояви
Макрофаги 1b-1; ТОТ-а; 1Р^у; P-6 Активиране на фагоцити; освобождаване на простагландини в хипоталамуса; дерегулация на всички възпалителни реакции; N0-индуцирана вазодилатация Треска; световъртеж; повишена капилярна пропускливост, особено в белите дробове
Индуцируемо освобождаване на NO
Комплемент C3a Вазодилатация повишена капилярна пропускливост; активиране на фагоцити Хипотония; хеморагичен синдром
Тромбоцити Фактор, активиращ тромбоцитите Нарушаване на регулацията на възпалителния процес; тромбоцитна агрегация; прокоагулантен ефект Вазодилатация, причиняваща хипотония Интраваскуларна коагулация (DIC)
Тромбоксан А2
Тромбоцитен фактор 3
Неутрофили Катионни протеини Дегранулация на мастни клетки; синтез на кинин; активиране на комплемента Артериална хипотония; повишена капилярна пропускливост
Каликреин
Лизозомни ензими
Фактор на Хагеман Активиране на кининовата система; активиране на тромбообразуващи и фибринолитични механизми Освобождаване на каликреин и кинини; повишена консумация на фибриноген Интраваскуларна коагулация (DIC синдром); кръвоизливи в резултат на повишена консумация на фибриноген; артериална хипотония
пенести клетки, наситени с холестеролни естери, водят до образуването на атеросклеротични плаки, а повторното навлизане в кръвния поток на екзогенни лиганди на BoI рецептори и активното освобождаване в кръвния поток при стресови условия на техните ендогенни лиганди допринасят за прогресията на атеросклерозата. Тази гледна точка ни позволява да комбинираме различни идеи за механизмите на атерогенезата и ролята на така наречените рискови фактори. Въпреки интензивното изследване на функциите на рецепторите за разпознаване на образи и Toll-подобните рецептори, по-специално, механизмите на регулиране на процесите, предизвикани от взаимодействието на рецепторите с техните лиганди, са практически неизвестни. Естествено, това затруднява разработването на мерки за предотвратяване на негативните последици от функционирането на тези рецептори. Нашите данни показват, че пре- и пробиотичните препарати могат да потиснат индуциращия ефект на LPS. Признава се, че повишеният серумен холестерол е рисков фактор, свързан с развитието на атеросклероза и коронарна артериална болест, водеща причина за смърт в западните страни. За лечение на такива пациенти се използват множество лекарства за понижаване на холестерола. Въпреки това точките на действие на тези съединения, като статините, се припокриват с ендотоксините, причинявайки диаметрално противоположни ефекти, което поражда опасения относно техния потенциал за терапевтична употреба в определени клинични ситуации. Приемът на пре- и пробиотици е по-естествен метод за намаляване на серумния холестерол при хората. По този начин приемането на тези лекарства има доста значителен превантивен хипохолестеролемичен ефект.
Обобщавайки известните към момента данни за патогенезата на атеросклерозата, става очевидно, че науката е натрупала огромно количество факти за влиянието на различни агенти върху появата и протичането на атеросклерозата. Широкото понятие "атеросклероза" крие патологични процеси с различни механизми. Те са обединени само от крайния морфологичен субстрат под формата на увреждане на съдовата стена, завършващо с развитието на атеросклеротична плака или специфично стесняване на съда.
Някои автори споделят понятието „атеросклероза“ с понятието „артериосклероза“, под което разбират втвърдяване на артериалната стена поради интрамурална фиброза и калцификация на последната, свързано с физиологичното стареене или влиянието на патогенни агенти (напр. , сифилитична артериолосклероза). Тъй като артериолосклерозата може да се развие на фона на продължаваща атеросклероза и последната, естествено, ще влоши нейното развитие, някои автори предлагат да се въведе терминът "артерио-атеросклероза" за такива случаи, което означава връзката на тези лезии и засягането на съдовата стена. в процеса. Други автори, стигайки до различен вид крайност, препоръчват да се разглежда атеросклерозата като специален случай на атеросклероза. И накрая, в чуждестранната литература понятията „атеросклероза“ и „артериосклероза“ понякога се приравняват.
Очевидно е, че атеросклерозата е самостоятелно заболяване, което възниква във вътрешната обвивка на артериите поради проникването и натрупването на липиди в нея и последващото образуване на фиброзни плаки, свързани с това. Няма причина (патогенетична, морфологична и биохимична) да се бърка и идентифицира атеросклерозата с артериосклероза
Известна автономност на механизмите се доказва от факта, че появата на хиперлипидемия не винаги води незабавно до развитие на атеросклеротични промени в съдовете. И в същото време развитието на атеросклероза при определени условия е възможно без предшестваща хиперлипидемия. Вярно е, че най-често срещаният факт е естествената причинно-следствена връзка между хиперлипидемията и атеросклеротичното увреждане на съдовата стена, въпреки че за нейното възникване и осъществяване са необходими някои допълнителни фактори, един от които е ендотоксинът на грам-отрицателните бактерии - един от най-активните и постоянно действащи фактори, стимулиращи атерогенезата. Поради това е необходимо да се следи съдържанието на ендотоксин в кръвния поток и да се разработят методи за профилактика и лечение на хиперендотоксемия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рос Р. Патогенезата на атеросклерозата: перспектива за 90-те години // Nature. - 1993. - кн. 362. - С. 801-809.
2. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Поглед към решаването на проблема с атеросклерозата // Вестн. RAMS. - 1999. - № 9. - С. 33-37.
3. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б. Метаболизъм на ендотоксина в организма и неговата роля в процесите на инволюция // Клин. геронтол. - 2009. - Т. 15, № 1. - С. 39-46.
4. Конев Ю.В., Каган Л.Г., Трубникова И.А. Дисбиотични процеси в червата при хора от по-възрастни групи // Наръчник на поликлиничен лекар. - 2009. - № 3. - С. 44-48.
5. Яковлев М.Ю. Елементи на ендотоксиновата теория на човешката физиология и патология // Човешка физиология. - 2003. - Т. 29, № 4. - С. 98-109.
6. Рябиченко Е.В., Бондаренко В.М. Ролята на чревната бактериална автофлора и нейния ендотоксин в човешката патология // Journal. микробиол. - 2007. - № 3. - С. 103-111.
7. Кук Д.Н., Писецки Д.С., Шварц Д.А. Toll-подобни рецептори в патогенезата на човешкото заболяване // Nature Immunol. - 2004. - кн. 5,
№ 10. - С. 975-979.
8. Akira S, Sato S. Toll-подобни рецептори и техните сигнални механизми // Scand. J. Инфектирайте. дис. - 2003. - кн. 35, № 9. - С. 555-562. Преглед.
9. Ликова Е.А., Бондаренко В.М., Воробьов А.А. и др. Бактериална ендотоксемия при деца поради чревна дисбактериоза // сп. микробиол. - 1999. - № 3. - С. 67-70.
10. Zhang H.Y., Han de W., Su A.R. и др. Чревната ендотоксемия играе централна роля в развитието на хепатопулмонарен синдром в модел на циротичен плъх, индуциран от множество патогенни фактори // World J. Gastroenterol. - 2007. - кн. 13, 47. - P. 6385-6395.
11. Yokude M, Kita T. Макрофагът и неговата роля в атерогенезата // Intern. Med. - 1995. - кн. 34. - С. 281-283.
12. Erridge C., Stewart J., Poxton I.R. Моноцитите, хетерозиготни за мутациите Asp299Gly и Thr399Ile в Toll-подобен рецептор 4 ген, не показват сигнализиране за дефицит на липополизахариди // J. Exp. Med. - 2003. - кн. 197. - С. 1787-1791.
13. Majdalawieh A., Ro H.S. Индуцираното от LPS потискане на изтичането на холестерол от макрофагите се медиира от адипоцит-енхансер-свързващ протеин 1 // Int. J. Biochem. клетка. Biol. - 2009. - кн. 41, № 7. - С. 1518-1525. Epub 2009, 8 януари.
14. Taranto M.P., Perdigon G., MediciM. и др. Животински модел за in vivo оценка на намаляване на холестерола от млечнокисели бактерии // Методи Mol. Biol. - 2004. - кн. 268. - С. 417-422.
15. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Пермяков Н.К., Конев Ю.В. Индуцирано от ендотоксин ендотелно увреждане // Арх. патол. - 1996. - Т. 58, № 2. - С. 41-46.
16. Ковалчук Л.В. Учението за възпалението в светлината на нови данни: развитие на идеите на I.I. Мечникова // Вестник. микробиол. - 2008. - № 5. - С. 10-15.
17. Liao W. Ендотоксин: възможни роли в инициирането и развитието на
атеросклероза // J. Lab. Clin. Med. - 1996. - кн. 128, № 5. - С. 452-460.
18. Ieven M.M., Hoymans V.Y. Участие на Chlamydia pneumoniae в атеросклерозата: повече доказателства за липса на доказателства // J. Clin. Microbiol. - 2005. - кн. 43, № 1. - С. 19-24.
19. Rakoff-Wahum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. и др. Разпознаването на комменсалната микрофлора от Toll-подобни рецептори е необходимо за чревната хомеостаза // Cell. - 2004. - кн. 118, № 2. - С. 229-241.
20. Бондаренко В.М., Гинзбург А.Л., Лиходед В.Г. Ролята на инфекциозния фактор в патогенезата на атеросклерозата // Epidemiol. и инфекциозни заболявания. - 2011. - № 1. - С. 7-12.
21. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М. Микробен фактор и toll-подобни рецептори в патогенезата на атеросклерозата // Journal. микробиол., епидемиол. и имунобиол. - 2009. - № 6. - С. 107-112.
22. Satoh M., Shimoda Y., Akatsu T. et al. Повишените циркулиращи нива на протеин на топлинен шок 70 са свързани със системна възпалителна реакция чрез моноцит Toll сигнал при пациенти със сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт // Eur. Soc. Кардиол. - 2006. - кн. 8. - С. 810-815.
23. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Определяне на ендотоксин от грам-отрицателни бактерии в човешка кръв // Journal. микробиол. - 2002. - № 2. - С. 83-89.
24. Лиходед В.Г., Конев Ю.В., Трубникова И.А. и др. Откриване на ендотоксини от грам-отрицателни бактерии с помощта на честотния спектър на електромагнитното излъчване // Zhurn. микробиол., епидемиол. и имуно-биол. - 2007. - № 3. - С. 3-6.
25. Fraunberger P., Grone E., Grone H.J., Walli A.K. Симвастатин намалява индуцираното от ендотоксин ядрен фактор kappaB активиране и смъртност при морски свинчета въпреки понижаването на циркулиращия липопротеинов холестерол с ниска плътност // Шок. - 2009. - кн. 32, № 2. - С. 159-163.
26. Bone R.C. Към епидемиология и естествена история на SIRS (синдром на системен възпалителен отговор) // JAMA. - 1992. - кн.
268, № 24. - С. 3452-3455.
27. Meakins J.L., Marshall J.C., Carrico Memon R.F. и др. Синдром на множествена органна недостатъчност // Arch Surg. - 1986. - кн. 121, № 2. - С. 196-208.
28. Чижиков Н.А., Лиходед В.Г., Светухин Ф.Б., Яковлев М.Ю. Ендотоксин на чревната микрофлора в клиниката и патогенезата на хроничната исхемия на долните крайници. - Пенза, 2002. - 169 с.
29. Wiederman C.J., Kiechl S., Dunzendorfer S. et al. Ендотоксемия и атеросклероза // J. Endotox. Рез. - 2000. - кн. 6, № 2. - С. 86-88.
30. Яковлев М.Ю., Аниховская И.А., Мешков М.В., Яковлева М.М. Чревен ендотоксин в регулирането на активността на системата за хемостаза и патогенезата на синдрома на DIC // Човешка физиология. - 2005. - № 6. - С. 91-96.
31. Стюарт Г. Дж., Андерсън М. Дж. Ултраструктурно изследване на увреждане, предизвикано от ендотоксин в мезентериалните артерии на заек // Brit. J. Exp. Патол. - 1971. - кн. 52. - С. 75-80.
32. Мемон R.F. и др. Ендотоксин, фактор на туморна некроза? И интерлейкин-1 намалява активността на чернодробната сквален синтаза, нивата на протеини и иРНК при сирийски хамстери // J. Lipid Res. -1997. - том. 38. - С. 1620-1629.
33. Улевич Р. Дж. Терапевтично насочване и вродена имунна система // Nature Rev. Immunol. - 2002. - кн. 4. - С. 512-520.
Дерматовенерология, Национално лидерство, 2011, стр.99-110
Чревен ендотоксин и възпаление
М.Ю. Яковлев
Сегашното ниво на научните познания дава възможност да се даде възпалениеИмам следното определение: „Възпалението е спешен механизъмимунна защита, насочена към разпознаване, унищожаванеи елиминиране на чужди и собствени антигени, носителствоадаптивен и/или патогенен по природа.” С други думи,изгарянето винаги е разрушителен процес, дори когато е жизненоважнонеобходимо.
Интердисциплинарно определение, формулирано в III Конгрес на Руското общество на патолозите, въз основа на учениятаИ.И. Мечников „За ролята на чревния фактор в механизмите на стагнация“рения"; Концепцията на G. Selye за „Общ адаптационен синдром“ О първа причинанеспецифични фактори; „Клоналноселекционна теория на имунитета“ от Ф. Бърнет и „Ендотоксинконцепции за човешката физиология и патология.
Тези научни теории стимулират клинични, молекулярнинаучни и генетични изследвания, които направиха възможно систематизиранетопредварително получени данни за работата на вродения и адаптивен имунитет, тяхното взаимодействие помежду си и инфекциозниагенти. Познания за този аспект на проблема доскоробяха фрагментарни и не ни позволиха да получим ясниконцепции за механизмите на регулиране на имунната система от черватаендотоксин на ниво цял организъм и участието на общ“неспецифични” фактори в осъществяването и инициирането на възпалениетолации, тъй като без участието на системния фактор е невъзможно иместните му прояви.
Ендотоксин - термостабиленкомпонент на външната част на клетъчната мембрана на всички грам-отрицателни микроорганизми, липополизахарид(LPS), състоящ се от 3 части: хидрофобнилипид А - гликолипидповторно хемотип, идентичен с ендотоксинове на всички грам-отрицателни микроорганизми; хидрофилно ядро и полизахарид, които са индивидуални и ви позволяват да вярватезаразяват грам-отрицателни микроорганизми, използвайки серологически методи на изследване. Наличието на гликолипид в молекула на LPS с различен произход определя тяхната общностбиологични свойства: пирогенни и антитуморни ефектиtov, способността да се активира клетъчната диференциация миелоцитенрастеж на костен мозък и липидна пероксидация,стимулиране на антивирусен и антибактериален имунитет,
предизвикват синдроми на дисеминирана интраваскуларна коагулация имултиорганнанедостатъчност.
Целият този уникален спектър от биологична активност на ендотоксините донаскоро (до 1987-1988 г.) се разглеждат изключително във формат sepsis и други инфекциозни заболявания, в патогенезата на които се предполагаводещата роля на LPS на екзогенни грам-отрицателни бактерии. Участието на чревния ендотоксин в патогенезата на "неинфекциозната патология" и особено във физиологичните процеси на адаптация не е разгледано. Предполагаше се, че при здравиПо дефиниция в тялото не трябва да има токсин (ендотоксин). Същото и за менАвторът на тази глава също е участвал в изследвания, досега с помощта на високо пречистени антитела към Re -гликолипид в натривки от периферна кръв на практически здрави пациентиLPS, фиксиран на повърхността, не е открит полиморфонуклеаренлевкоцити.
Това даде възможност да се постулира нов биологичен феномен - системенендотоксемияи предполагат важна роля на чревния LPS в регулациятаимунна активност и иницииране на възпаление. Първо, бяха разработени нови методи за изследване, беше установен стандартен диапазон („физиологичен gical") показатели за концентрация на ендотоксин в серума и количествоLPS-положителенполиморфонуклеаренлевкоцити в периферната кръвусловно здрави доброволци; тогава беше установен фактът на участието на излишък от LPS в патогенезата на различни заболявания, впоследствие наречен "ендотоксинагресия“; и накрая бяха идентифицирани вродени имунни рецептори Niteta - TLR 4, взаимодействащи с LPS и определящи имунната активностняма система.Така един от основните елементи беше проверенпо-рано постулирана системна ендотоксемия, молекулярнатамеханизми имунорегулаторнидействието на чревния LPS, осъзнато, както ипо-рано се предполага, с прякото участие на хипоталамо-хипофизата-надбъбречна система. Стрес (физически, психо-емоционален, с различна етиология) причинява допълнително изхвърляне на портална кръв, „богата“ на чревен ендотоксин през портакавалните анастомози, заобикаляйки черния дроб, в общия кръвен поток. В състояние на относителен покой, т.е. при липса на стресови факторивлияние, повече от 95% от порталната кръв навлиза в черния дроб, където всички LPSелиминиран от фиксираната макрофагова система. Черният дроб е "най-необходим"дадени“ в ендотоксини орган, тъй като когато взаимодействат с TLR 4V макрофагите индуцират синтеза на най-важните провъзпалителницитокини нов, осигуряващи основния физиологичен тонус на противотуморните, антибактериален и антивирусен имунитет 1. LPS не се консумират от черния дроб се връща в червата с жлъчка, но най-вероятно без полизахаридчасти.Част от ендотоксина (по-малко от 5%) влиза в общата кръв с портална кръв. хемоциркулацияи поддържа всичко в състояние на физиологичен тонус имунокомпетентеноргани (костен мозък, тимус и др.) и клетки ( представяне на антиген, полиморфонуклеаренлевкоцити, лимфоцити и др.).По този начин, системенендотоксемията изпълнява изключително важна функция за осигуряване на физиологичния тонус на имунната система. В извънредни ситуации(уплаха, страх, оргазъм, физическа активност), винаги придружени от стрес,Имуностимулиращият ефект на ендотоксемията се увеличава с увеличаване на концентрацията на чревни LPS в общия кръвен поток. Очевидно затова физиологичните концентрации на ендотоксини варират в много широк диапазон (от близо до нула до 1,0ЕС/мл ) и имат постоянна тенденция към нарастванес възрастта. В много редки случаи LPS не може да бъде открит в серума (или по-скоро,концентрацията му е по-малка от 0,0001ЕС/мл ). За тези пациентиТова води до значително намаляване на основните показатели на имунния статус. Съществува обаче и феноменът на толерантност към ендотоксини – липса набодлива пирогенна реакция при достатъчно висока (значително надвишаващагорна граница на нормата) концентрации на ендотоксин в кръвта. За изпълнениебиологични свойства на ендотоксина (по-специално за взаимодействието на LPS с TLR 4) Липопротеините с висока плътност (HDL) са необходими LPS-свързващ протеинтеин (острофазов протеин, синтезиран от черния дроб), който пренася ендотоксини CD рецептор 14, и някои други протеинови молекули и кофактори. Недостигедин или повече от горните фактори, повечето от коитосинтезиран в черния дроб, може да причини имунодефицитенсъстояния, които най-често възникват при използване на противовъзпалителни лекарства при пациенти с чернодробна недостатъчност и пациенти с концентриранконцентрацията на LPS в общия кръвен поток е под 0,0001ЕС/мл.
1 нВероятно затова гнотобионтните животни са практически беззащитни срещу инфекциями и са много по-склонни да развият рак. Животни без микробиса лишени от имуностимулиращия ефект на чревните LPS, тъй като нямат грам-отрицателнимикрофлора. (Бележка, автор)
За по-цялостно разбиране на представения материал сметнахме за препоръчителноочертайте накратко основните принципи на функционирането на имунната системасистеми и взаимодействия на вродения и адаптивен имунитет.
Вроден имунитет причинени от дейността на няколкостотинреспираторни гени, които осигуряват синтеза на съответния брой рецептори.Те са тези, които участват в борбата с инфекцията през първите 3-5 дни (преди образуванетоклонинги на лимфоцити и развитието на набор от специфични антитела) поради активирането на комплемента, действието на антимикробните пептиди и активността на фагоцитите. В допълнение, вроденият имунитет „организира“ работата на адаптивния, по-специалноност, поради взаимодействието на LPS с TLR 4 2 и образование на осн провъзпалителни цитокини, които осигуряват осъществяването на специфичен имунен отговор.Така еволюционно по-древната вродена имунна системаконтролира „по-младия” адаптивен.
Адаптивен имунитет до голяма степен се осигурява от случаен процессоматични мутации на лимфоцити, в резултат на които се появяват рецептори,способни да разпознават всеки (дори синтетичен) антиген, включително автоантигени, антитела ( AT ), които постоянно присъстват в общия кръвен поток.Броят на такива рецептори при физиологични условия достига астрономияични ценности. Този принцип на организиране на адаптивен имунитет ни позволява да осигурим надеждна система за защита на тялото от инфекции и потенциалновредни мутации, от една страна, а от друга, крие голяма опасноставтоимунно увреждане. Изглежда фундаментално важно, чече в регулацията на този процес участва вроден имунитет, чиято активност от своя страна до голяма степен се определя от концентрацията на LPS като цялокръвен поток.
Вроденият и адаптивният имунитет работят в тандем, което може да се илюстрира с примера на фагоцитите, които също се активират от чревнияендотоксин. Най-голямото население имунокомпетентенклеткие на върха на взаимодействието между вроден и адаптивен имунитет порадиприсъствие на повърхността муФК-рецептори, способни да приемат
всички AT , което означава специфично взаимодействие с голямо разнообразие от антигени, което ни позволява да характеризираме неутрофила като фагоцит мултиспецифичнидействия, което преди беше скрито под термина „ неспецифичност».
При физиологични условия 5-7% от циркулиращите левкоцити носятповърхност на LPS и приблизително същия брой фагоцитиние свързваме ендотоксинив витро. При взаимодействие с LPS, фагоцитнипотенциалът на неутрофилите и тяхната адхезивна активност се увеличават. Те си тръгватсъдовото легло, а след това и тялото (като част от екскрети: изпражнения, урина, пот и др.), изпълняват защитната функция на „гранична охрана камикадзе“ в стромата на органите итъкани в пряк контакт с външната среда.
По този начин, системен ендотоксемия (ЕЕ) - регулаторен механизъм ция на имунната активност чрез чревни LPS с директно изследване състояния на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната система. Стресът еатрибут на самия живот, от една страна осигурява инжектиране в общия кръвен потокдопълнителна порция универсална имуностимулатор, а от другата - полетолирати мощни провъзпалителниефектът от неговия излишък е повишен синтезглюкокортикоиди(Фигура 8-1). Това води до много нестабилно състояние.наречен “балансиран имунен статус”, който в условия на достатъчноточно дълъг период на адаптация (продължителен стрес) може да бъдесчупен. Повишаване на концентрацията на чревни LPS в общото кръвообращение може надвишават физиологично приемливите стойности (те са чисто индивидуални и имат възрастови характеристики) и служат като единствената причина за започванелокална възпалителна реакция (или нейното обостряне) и системен синдромвъзпалителна реакция, с по-голяма или по-малка тежест, винаги придружаваща възпалението (повишена телесна температура, протеинови концентрацииостра фаза, ESR;левкоцитоза и др.). Аадаптирането на тялото към постоянно променящите се условия на външната и вътрешната среда е пряко включено в регулиранетоимунната активност и започване на възпаление, индиректно в увеличаванеконцентрацията на чревния ендотоксин в общия кръвен поток. Така че стресможе да бъде единствената причина за развитието на ендотоксинова агресия и, катопоследицата е възпаление.
Ориз. 8-1. Системна ендотоксемия - балансиран имунен статус.
Ориз. 8-2. Ендотоксиновата агресия като причина за възпаление.
Ендотоксин агресия- патологичен процес, причинен от излишъкcom LPS от чревен и/или друг произход в общия кръвен поток, имащинеговите клинични и лабораторни прояви, е “предболест” или униуниверсален общ фактор в патогенезата на заболяванията и синдромите, който се проявява чрез една или друга нозологична форма на заболяването порадиинституционална и/или придобита предразположеност 3. Това комбиЗначителният ефект от ендотоксиновата агресия се реализира най-малко по три начина:индукция на автоимунни реакции (поради характеристиките на адаптивния имунитет), образуване хиперергиченимунен фон и автоагресивностлевкоцити. Причините за развитието на ендотоксинова агресия са много разнообразни: най-честият е стресът, както и всякакви патологични процеси, водещи до повишена пропускливост на чревната бариера (хранително отравяне и острочревни инфекции, прекаляване с алкохол и дисбактериоза, необичайно напълняване и пикантни храни, остри вирусни инфекции, шок и др.), портална хипертония и чернодробни заболявания, хронична и остра бъбречна недостатъчност (тъй като бъбреците служат като основен орган, отделящ LPS).Най-ясномеханизъм провъзпалителнидействия в много опростена форма (фиг. 8-2)може да се представи с примера на дългосрочен стрес ( психо-емоционаленпретоварване, депресия, хипер- и хипотермия, екстремна физическа активност и др.).
3 Въвеждането на този термин беше предшествано от много години изследвания в много местнии чуждестранни учени, включително създаването на достъпни за клиничната практика методи за определяне на интегрални показатели за концентрация и активност на LPS антиендотоксинимунитет, определяне на нормативни показатели. Ето защо в тази глава ще се ограничим само до най-важните от тях. (Бележка, автор)
Предизвикан от стреспровъзпалителниефекта на ендотоксините при определянев по-малка степен се спира от обратния ефект глюкокортикоиди. Засинтезът на тези хормони използва холестерол, влизащ в коратанадбъбречните жлези изключително в комбинация с липопротеините с висока плътност (HDL), чийто афинитет към LPS е много по-висок, отколкото към холестерола. Ето защо излишъкът от ендотоксини причинява дефицит на HDL, който частично блокира синтеза глюкокортикоидии води до повишена провъзпалителниефект. В резултат на това се развива хиперхолестеролемияи се увеличава " атерогенениндекс“, което дълги години погрешно се смяташе за проява на нарушениелипидния метаболизъм и в основата на развитието на атеросклероза. В момента има малкокоито имат съмнения относно възпалителната природа на атеросклерозата, по-специално ролята на "ендотелната дисфункция" в нейното започване (ендотелната дисфункция от своя страна се индуцира от ендотоксинова агресия, която беше предсказана още през 1987 г.). Тази концепция е много убедително потвърдена от намаляването на концентрацията на "атерогенните" фракции на липопротеините (ниски и многониска плътност) с намаляване на нивото на съдържание на LPS (<1,0 EU/ml) в кръвния серум.
Ендотоксини се намират само в грам-отрицателни бактерии. Те са представени от липополизахариди и свързани с тях протеини. Особеността на ендотоксините е, че те са термоустойчиви и се освобождават от бактериалните клетки след тяхното унищожаване. Ендотоксините, за разлика от екзотоксините, нямат специфично действие. Тяхната токсичност и пирогенност се причиняват от липид А, който е част от LPS и има подобна структура в различни грам-отрицателни бактерии. Пирогенният ефект на ендотоксините не е свързан с прякото им въздействие върху терморегулаторните центрове на мозъка. Те индуцират отделянето на известно количество пирогенно вещество от полиморфонуклеарни левкоцити. Ендотоксините са възпалителни агенти; повишават пропускливостта на капилярите и имат разрушителен ефект върху клетките. Техните възпалителни и пирогенни ефекти са неспецифични. Разнообразието от прояви на отравяне с ендотоксин се дължи не само на самия LPS, но и на освобождаването на множество биологично активни съединения, чийто синтез той индуцира при хора и животни (хистамин, серотонин, простагландини, левкотриени и др., повече от общо 20). Тези вещества причиняват нарушения в различни органи и тъкани.
И трите компонента на LPS - липид А, полизахаридното ядро и неговата странична верига от повтарящи се захари - имат изразени антигенни свойства. LPS стимулира синтеза на интерферони, активира системата на комплемента по класическия път, има митогенен ефект върху лимфоцитите, както и алергенен ефект. Неговите токсични свойства, за разлика от екзотоксините, не се отстраняват чрез третиране с формалдехид и LPS не се превръща в токсоид.
Екзотоксини. Те се произвеждат както от грам-положителни, така и от грам-отрицателни бактерии. При грам-положителните бактерии екзотоксините се секретират активно през CM и клетъчната стена в околната среда с помощта на специални секреторни системи. При грам-отрицателни бактерии (Vibrio cholerae, токсигенна Е. coli, Salmonella) някои екзотоксини (ентеротоксини) се синтезират само при определени условия директно в заразения организъм и често се съхраняват в цитоплазмата, освобождавайки се от клетката само след нейното унищожаване.
Всички известни бактериални екзотоксини са протеини, сред които има термолабилни и термостабилни. Основните им свойства са свързани с белтъчната природа на екзотоксините: те имат висока активност (най-силните токсини в природата са от микробен произход), висока селективност и свързаната с това специфичност на действие (картината на тетанус при лабораторни животни е една и съща, както при те са заразени с патогена и неговия екзотоксин), които се проявяват след определен латентен период. Екзотоксините са силни антигени, а някои дори суперантигени. Те предизвикват образуването на антитела в организма, т.е. антитоксини, които неутрализират действието им. При третиране с формалин екзотоксините се неутрализират и се превръщат в токсоиди. Токсоидите са лишени от токсични свойства, но запазват способността си да индуцират синтеза на антитоксини, поради което се използват широко за създаване на изкуствен имунитет срещу дифтерия, тетанус, ботулизъм и други заболявания.
