Изменчивость — способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Благодаря изменчивости, организмы могут приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания.
Различают две основные формы изменчивости : наследственная и ненаследственная.
Наследственная , или генотипическая , изменчивость — изменения признаков организма, обусловленные изменением генотипа. Она, в свою очередь, подразделяется на комбинативную и мутационную. Комбинативная изменчивость возникает вследствие перекомбинации наследственного материала (генов и хромосом) во время гаметогенеза и полового размножения. Мутационная изменчивость возникает в результате изменения структуры наследственного материала.
Ненаследственная , или фенотипическая , или модификационная , изменчивость — изменения признаков организма, не обусловленные изменением генотипа.
Мутации
Мутации — это стойкие внезапно возникшие изменения структуры наследственного материала на различных уровнях его организации, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.
Термин «мутация» введен в науку Де Фризом. Им же создана мутационная теория , основные положения которой не утратили своего значения по сей день.
- Мутации возникают внезапно, скачкообразно, без всяких переходов.
- Мутации наследственны, т.е. стойко передаются из поколения в поколение.
- Мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа (как при модификационной изменчивости), они являются качественными изменениями.
- Мутации ненаправленны — мутировать может любой локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков в любом направлении.
- Одни и те же мутации могут возникать повторно.
- Мутации индивидуальны, то есть возникают у отдельных особей.
Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом , а факторы среды, вызывающие появление мутаций, — мутагенами .
По типу клеток, в которых мутации произошли, различают: генеративные и соматические мутации.
Генеративные мутации возникают в половых клетках, не влияют на признаки данного организма, проявляются только в следующем поколении.
Соматические мутации возникают в соматических клетках, проявляются у данного организма и не передаются потомству при половом размножении. Сохранить соматические мутации можно только путем бесполого размножения (прежде всего вегетативного).
По адаптивному значению выделяют: полезные, вредные (летальные, полулетальные) и нейтральные мутации. Полезные — повышают жизнеспособность, летальные — вызывают гибель, полулетальные — снижают жизнеспособность, нейтральные — не влияют на жизнеспособность особей. Следует отметить, что одна и та же мутация в одних условиях может быть полезной, а в других — вредной.
По характеру проявления мутации могут быть доминантными и рецессивными . Если доминантная мутация является вредной, то она может вызвать гибель ее обладателя на ранних этапах онтогенеза. Рецессивные мутации не проявляются у гетерозигот, поэтому длительное время сохраняются в популяции в «скрытом» состоянии и образуют резерв наследственной изменчивости. При изменении условий среды обитания носители таких мутаций могут получить преимущество в борьбе за существование.
В зависимости от того, выявлен ли мутаген, вызвавший данную мутацию, или нет, различают индуцированные и спонтанные мутации. Обычно спонтанные мутации возникают естественным путем, индуцированные — вызываются искусственно.
В зависимости от уровня наследственного материала, на котором произошла мутация, выделяют: генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные мутации
Генные мутации — изменения структуры генов. Поскольку ген представляет собой участок молекулы ДНК, то генная мутация представляет собой изменения в нуклеотидном составе этого участка. Генные мутации могут происходить в результате: 1) замены одного или нескольких нуклеотидов на другие; 2) вставки нуклеотидов; 3) потери нуклеотидов; 4) удвоения нуклеотидов; 5) изменения порядка чередования нуклеотидов. Эти мутации приводят к изменению аминокислотного состава полипептидной цепи и, следовательно, к изменению функциональной активности белковой молекулы. Благодаря генным мутациям возникают множественные аллели одного и того же гена.
Заболевания, причиной которых являются генные мутации, называются генными (фенилкетонурия, серповидноклеточная анемия, гемофилия и т.д.). Наследование генных болезней подчиняется законам Менделя.
Хромосомные мутации
Это изменения структуры хромосом. Перестройки могут осуществляться как в пределах одной хромосомы — внутрихромосомные мутации (делеция, инверсия, дупликация, инсерция), так и между хромосомами — межхромосомные мутации (транслокация).
Делеция — утрата участка хромосомы (2); инверсия — поворот участка хромосомы на 180° (4, 5); дупликация — удвоение одного и того же участка хромосомы (3); инсерция — перестановка участка (6).
Хромосомные мутации: 1 — парахромосом; 2 — делеция; 3 — дупликация; 4, 5 — инверсия; 6 — инсерция.
Транслокация — перенос участка одной хромосомы или целой хромосомы на другую хромосому.
Заболевания, причиной которых являются хромосомные мутации, относятся к категории хромосомных болезней . К таким заболеваниям относятся синдром «крика кошки» (46, 5р -), транслокационный вариант синдрома Дауна (46, 21 t21 21) и др.
Геномной мутацией называется изменение числа хромосом. Геномные мутации возникают в результате нарушения нормального хода митоза или мейоза.
Гаплоидия — уменьшение числа полных гаплоидных наборов хромосом.
Полиплоидия — увеличение числа полных гаплоидных наборов хромосом: триплоиды (3n ), тетраплоиды (4n ) и т.д.
Гетероплоидия (анеуплоидия ) — некратное увеличение или уменьшение числа хромосом. Чаще всего наблюдается уменьшение или увеличение числа хромосом на одну (реже две и более).
Наиболее вероятной причиной гетероплоидии является нерасхождение какой-либо пары гомологичных хромосом во время мейоза у кого-то из родителей. В этом случае одна из образовавшихся гамет содержит на одну хромосому меньше, а другая — на одну больше. Слияние таких гамет с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим числом хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для данного вида: нулесомия (2n - 2), моносомия (2n - 1), трисомия (2n + 1), тетрасомия (2n + 2) и т.д.
На генетических схемах, приведенных ниже, показано, что рождение ребенка с синдромом Клайнфельтера или синдромом Тернера-Шерешевского можно объяснить нерасхождением половых хромосом во время анафазы 1 мейоза у матери или у отца.
1) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у матери
| Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY | ||
| Типы гамет | 24, XX 24, 0 | 23, X 23, Y | |||
| F | 47, XXX
трисомия по Х-хромосоме |
47, XXY
синдром Клайнфельтера |
45, X0
синдром Тернера- Шерешевского |
45, Y0
гибель зиготы |
|
2) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у отца
| Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY |
| Типы гамет | 23, X | 24, XY 22, 0 | |
| F | 47, XXY
синдром Клайнфельтера |
45, X0
синдром Тернера- Шерешевского |
Заболевания, причиной которых являются геномные мутации, также относятся к категории хромосомных. Их наследование не подчиняется законам Менделя. Кроме вышеназванных синдромов Клайнфельтера или Тернера-Шерешевского, к таким болезням относятся синдромы Дауна (47, +21), Эдвардса (+18), Патау (47, +15).
Полиплодия характерна для растений. Получение полиплоидов широко используется в селекции растений.
Закон гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова
«Виды и роды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов. Чем ближе генетически расположены в общей системе роды и виды, тем полнее сходство в рядах их изменчивости. Целые семейства растений в общем характеризуются определенным циклом изменчивости, проходящей через все роды и виды, составляющие семейство».
Этот закон можно проиллюстрировать на примере семейства Мятликовые, к которому относятся пшеница, рожь, ячмень, овес, просо и т.д. Так, черная окраска зерновки обнаружена у ржи, пшеницы, ячменя, кукурузы и других растений, удлиненная форма зерновки — у всех изученных видов семейства. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости позволил самому Н.И. Вавилову найти ряд форм ржи, ранее не известных, опираясь на наличие этих признаков у пшеницы. К ним относятся: остистые и безостые колосья, зерновки красной, белой, черной и фиолетовой окраски, мучнистое и стекловидное зерно и т.д.
| Наследственное варьирование признаков * | Рожь | Пшеница | Ячмень | Овес | Просо | Сорго | Кукуруза | Рис | Пырей | ||
| Зерно | Окраска | Черная | + | + | + | — | — | + | + | + | + |
| Фиолетовая | + | + | + | — | — | + | + | + | — | ||
| Форма | Округлая | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |
| Удлиненная | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
| Биол. признаки | Образ жизни | Озимые | + | + | + | + | + | ||||
| Яровые | + | + | + | + | + | + | + | + | |||
* Примечание . Знак «+» означает наличие наследственных форм, обладающих указанным признаком.
Открытый Н.И. Вавиловым закон справедлив не только для растений, но и для животных. Так, альбинизм встречается не только в разных группах млекопитающих, но и птиц, и других животных. Короткопалость наблюдается у человека, крупного рогатого скота, овец, собак, птиц, отсутствие перьев — у птиц, чешуи — у рыб, шерсти — у млекопитающих и т.д.
Закон гомологических рядов наследственной изменчивости имеет большое значение для селекции, поскольку позволяет предугадать наличие форм, не обнаруженных у данного вида, но характерного для близкородственных видов. Причем искомая форма может быть обнаружена в дикой природе или получена путем искусственного мутагенеза.
Искусственное получение мутаций
В природе постоянно идет спонтанный мутагенез, но спонтанные мутации — достаточно редкое явление, например, у дрозофилы мутация белых глаз образуется с частотой 1:100 000 гамет.
Факторы, воздействие которых на организм приводит к появлению мутаций, называются мутагенами . Обычно мутагены подразделяют на три группы. Для искусственного получения мутаций используются физические и химические мутагены.
Индуцированный мутагенез имеет большое значение, поскольку дает возможность создания ценного исходного материала для селекции, а также раскрывает пути создания средств защиты человека от действия мутагенных факторов.
Модификационная изменчивость
Модификационная изменчивость — это изменения признаков организмов, не обусловленные изменениями генотипа и возникающие под влиянием факторов внешней среды. Среда обитания играет большую роль в формировании признаков организмов. Каждый организм развивается и обитает в определенной среде, испытывая на себе действие ее факторов, способных изменять морфологические и физиологические свойства организмов, т.е. их фенотип.
Примером изменчивости признаков под действием факторов внешней среды является разная форма листьев у стрелолиста: погруженные в воду листья имеют лентовидную форму, листья, плавающие на поверхности воды, — округлую, а находящиеся в воздушной среде, — стреловидную. Под действием ультрафиолетовых лучей у людей (если они не альбиносы) появляется загар в результате накопления в коже меланина, причем у разных людей интенсивность окраски кожи различна.
Модификационная изменчивость характеризуется следующими основными свойствами: 1) ненаследуемость; 2) групповой характер изменений (особи одного вида, помещенные в одинаковые условия, приобретают сходные признаки); 3) соответствие изменений действию фактора среды; 4) зависимость пределов изменчивости от генотипа.
Несмотря на то, что под влиянием условий внешней среды признаки могут изменяться, эта изменчивость не беспредельна. Это объясняется тем, что генотип определяет конкретные границы, в пределах которых может происходить изменение признака. Степень варьирования признака, или пределы модификационной изменчивости, называют нормой реакции . Норма реакции выражается в совокупности фенотипов организмов, формирующихся на основе определенного генотипа под влиянием различных факторов среды. Как правило, количественные признаки (высота растений, урожайность, размер листьев, удойность коров, яйценоскость кур) имеют более широкую норму реакции, то есть могут изменяться в широких пределах, чем качественные признаки (цвет шерсти, жирность молока, строение цветка, группа крови). Знание нормы реакции имеет большое значение для практики сельского хозяйства.
Модификационная изменчивость многих признаков растений, животных и человека подчиняется общим закономерностям. Эти закономерности выявляются на основании анализа проявления признака у группы особей (n ). Степень выраженности изучаемого признака у членов выборочной совокупности различна. Каждое конкретное значение изучаемого признака называют вариантой и обозначают буквой v . Частота встречаемости отдельных вариант обозначается буквой p . При изучении изменчивости признака в выборочной совокупности составляется вариационный ряд, в котором особи располагаются по возрастанию показателя изучаемого признака.
Например, если взять 100 колосьев пшеницы (n = 100), подсчитать число колосков в колосе (v ) и число колосьев с данным количеством колосков, то вариационный ряд будет выглядеть следующим образом.
| Варианта (v ) | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| Частота встречаемости (p ) | 2 | 7 | 22 | 32 | 24 | 8 | 5 |
На основании вариационного ряда строится вариационная кривая — графическое отображение частоты встречаемости каждой варианты.
Среднее значение признака встречается чаще, а вариации, значительно отличающиеся от него, — реже. Это называется «нормальным распределением» . Кривая на графике бывает, как правило, симметричной.
Среднее значение признака подсчитывается по формуле:
где М — средняя величина признака; ∑(v
Мутация (от латинского слова "mutatio" - изменение) - это стойкое изменение генотипа, которое произошло под влиянием внутренних или внешних факторов. Различают хромосомные, генные и геномные мутации.
Каковы причины мутаций?
- Неблагоприятные условия окружающей среды, условия, созданные экспериментально. Такие мутации называют индуцированными.
- Некоторые процессы, происходящие в живой клетке организма. Например: нарушение репарации ДНК, репликация ДНК, генетическая рекомбинация.
Мутагены - факторы, вызывающие мутации. Делятся на:
- Физические - распад радиоактивный, и ультрафиолетовое, слишком высокая температура или слишком низкая.
- Химические - восстановители и окислители, алкалоиды, агенты алкилирующие, нитропроизводные мочевины, пестициды, растворители органические, некоторые медикаменты.
- Биологические - некоторые вирусы, продукты метаболизма (обмена веществ), антигены различных микроорганизмов.
Основные свойства мутаций
- Передаются по наследству.
- Вызываются разнообразными внутренними и внешними факторами.
- Возникают скачкообразно и внезапно, иногда повторно.
- Может мутировать любой ген.
Какие они бывают?
- Геномные мутации - это изменения, которые характеризуются утратой или добавлением одной хромосомы (или нескольких) или же полного гаплоидного набора. Различают два вида таких мутаций - полиплоидию и гетероплоидию.
Полиплоидия - это изменение количества хромосом, которое кратно гаплоидному набору. Крайне редко встречается у животных. У человека возможны два вида полиплоидии: триплоидия и тетраплоидия. Дети, рождённые с такими мутациями, живут обычно не более месяца, а чаще погибают в стадии эмбрионального развития.
Гетероплоидия (или анеуплоидия) - это изменение количества хромосом, которое некратно галоидному набору. В результате этой мутации на свет появляются особи с аномальным количеством хромосом - полисомики и моносомики. Около 20-30 процентов моносомиков погибают в первые дни внутриутробного развития. Среди родившихся встречаются особи с синдромом Шерешевского-Тернера. Геномные мутации в растительном и животном мире также разнообразны.
- - это такие изменения, которые возникают при перестройке структуры хромосом. При этом наблюдается перенос, потеря или удвоение части генетического материала нескольких хромосом или одной, а также изменение ориентации хромосомных сегментов в отдельно взятых хромосомах. В редких случаях возможна то есть объединение хромосом.
- Генные мутации. В результате таких мутаций происходят вставки, делеции или замены нескольких или одного нуклеотидов, а также инверсия или дупликация разных частей гена. Эффекты мутаций генного типа разнообразны. Большая часть из них рецессивны, то есть никак не проявляются.
Также мутации делятся на соматические и генеративные
- - в любых клетках организма, кроме гамет. Например, при мутации клетки растения, из которой впоследствии должна развиться почка, а затем и побег, все его клетки будут мутантными. Так, на кусте красной смородины может возникнуть ветка с чёрными или белыми ягодами.
- Генеративные мутации - это изменения в первичных половых клетках или в гаметах, которые из них образовались. Их свойства передаются следующему поколению.
По характеру воздействия на мутации бывают:
- Летальные - обладатели таких изменений погибают либо в стадии либо через достаточно короткое время после рождения. Это практически все геномные мутации.
- Полулетальные (например, гемофилия) - характеризуются резким ухудшением работы каких-либо систем в организме. В большинстве случаев полулетальные мутации тоже вскоре приводят к смерти.
- Полезные мутации - это основа эволюции, они приводят к появлению признаков, нужных организму. Закрепляясь, эти признаки могут стать причиной образования нового подвида или вида.
Мутации на генном уровне являются молекулярными, не видимыми в световом микроскопе структурными изменениями ДНК. К ним относят любые трансформации дезоксирибонуклеиновой кислоты, вне зависимости от их влияния на жизнеспособность и локализации. Некоторые виды генных мутаций не оказывают никакого воздействия на функции и структуру соответствующего полипептида (белка). Однако большая часть таких трансформаций провоцирует синтез дефектного соединения, утратившего способность выполнять свои задачи. Далее рассмотрим генные и хромосомные мутации более подробно.
Характеристика трансформаций
Наиболее распространенными патологиями, которые провоцируют генные мутации человека, являются нейрофиброматоз, адрено-генитальный синдром, муковисцидоз, фенилкетонурия. В этот список можно также включить гемохроматоз, миопатии Дюшенна-Беккера и прочие. Это далеко не все примеры генных мутаций. Их клиническими признаками выступают обычно нарушения метаболизма (обменного процесса). Генные мутации могут состоять в:
- Замене в кодоне основания. Такое явление именуют миссенс-мутацией. При этом в кодирующей части происходит замена нуклеотида, что, в свою очередь, приводит к смене аминокислоты в белке.
- Изменении кодона таким образом, что приостанавливается считывание информации. Этот процесс называют нонсенсмутацией. При замене нуклеотида в данном случае происходит формирование стоп-кодона и прекращение трансляции.
- Нарушении считывания, сдвиге рамки. Этот процесс именуют "фреймшифтом". При молекулярном изменении ДНК трансформируются триплеты в ходе трансляции полипептидной цепочки.
Классификация
В соответствии с типом молекулярной трансформации существуют следующие генные мутации:
- Дупликация. В этом случае происходит повторное дублирование либо удвоение фрагмента ДНК от 1 нуклеотида до генов.
- Делеция. В этом случае имеет место утрата фрагмента ДНК от нуклеотида до гена.
- Инверсия. В этом случае отмечается поворот на 180 град. участка ДНК. Его размер может быть как в два нуклеотида, так и в целый фрагмент, состоящий из нескольких генов.
- Инсерция. В этом случае происходит вставка участков ДНК от нуклеотида до гена.
Молекулярные трансформации, захватывающие от 1 до нескольких звеньев, рассматриваются как точечные изменения.
Отличительные черты
Генные мутации имеют ряд особенностей. В первую очередь следует отметить их способность переходить по наследству. Кроме того, мутации могут спровоцировать трансформацию генетических сведений. Некоторые из изменений могут быть отнесены к так называемым нейтральным. Такие генные мутации не провоцируют каких-либо нарушений в фенотипе. Так, благодаря врожденности кода одна и та же аминокислота может кодироваться двумя триплетами, имеющими отличия только по 1 основанию. Вместе с тем определенный ген может мутировать (трансформироваться) в несколько разных состояний. Именно такого рода изменения провоцируют большую часть наследственных патологий. Если приводить примеры генных мутаций, то можно обратиться к группам крови. Так, у элемента, контролирующего их системы АВ0, присутствует три аллеля: В, А и 0. Их сочетание определяют группы крови. Относящаяся к системе АВ0 считается классическим проявлением трансформации нормальных признаков у людей.
Геномные трансформации
Эти трансформации имеют свою классификацию. В категорию геномных мутаций относят изменения в плоидности не измененных структурно хромосом и анеуплоидии. Такие трансформации определяются специальными методами. Анеуплоидия представляет собой изменение (увеличение - трисомию, уменьшение - моносомию) количества хромосом диплоидного набора, некратное гаплоидному. При кратном увеличении числа говорят о полиплоидии. Они и большая часть анеуплоидий у людей считаются летальными изменениями. Среди наиболее распространенных геномных мутаций выделяют:
- Моносомию. В этом случае присутствует только одна из 2 гомологичных хромосом. На фоне такой трансформации здоровое эмбриональное развитие невозможно по любой из аутосом. В качестве единственной совместимой с жизнью выступает моносомия по хромосоме Х. Она провоцирует синдром Шерешевского-Тернера.
- Трисомия. В данном случае в кариотипе выявляется три гомологичных элемента. Примеры таких генных мутаций: синдромы Дауна, Эдвардса, Патау.
Провоцирующий фактор
Причиной, по которой развивается анеуплоидия, считается нерасхождение хромосом в процессе клеточного деления на фоне формирования половых клеток либо утрата элементов вследствие анафазного отставания, в то время как при движении к полюсу гомологичное звено может отстать от негомологичного. Понятие "нерасхождение" указывает на отсутствие разделения хроматид либо хромосом в митозе либо мейозе. Это нарушение может привести к мозаицизму. В этом случае одна клеточная линия будет нормальной, а другая - моносомной.
Нерасхождение при мейозе
Такое явление считается наиболее частым. Те хромосомы, которые должны в норме делиться при мейозе, остаются соединенными. В анафазе они отходят к одному клеточному полюсу. В результате формируется 2 гаметы. В одной из них присутствует добавочная хромосома, а в другой не достает элемента. В процессе оплодотворения нормальной клетки с лишним звеном развивается трисомия, гаметы с недостающим компонентом - моносомия. При формировании моносомной зиготы по какому-нибудь аутосомному элементу развитие прекращается на начальных этапах.
Хромосомные мутации
Эти трансформации представляют собой структурные изменения элементов. Как правило, они визуализируются в световой микроскоп. В хромосомные мутации обычно вовлекается от десятков до сотен генов. Это провоцирует изменения в нормальном диплоидном наборе. Как правило, такие аберрации не вызывают трансформации последовательности в ДНК. Однако при изменении количества генных копий развивается генетический дисбаланс из-за недостатка либо переизбытка материала. Существует две большие категории данных трансформаций. В частности, выделяют внутри- и межхромосомные мутации.
Влияние среды
Люди эволюционировали в качестве групп изолированных популяций. Они достаточно долго проживали в одинаковых условиях среды. Речь, в частности, идет о характере питания, климатогеографических характеристиках, культурных традициях, возбудителях патологий и прочем. Все это привело к закреплению специфических для каждой популяции сочетаний аллелей, являвшихся наиболее соответствующими для условий проживания. Однако вследствие интенсивного расширения ареала, миграций, переселения стали возникать ситуации, когда бывшие в одной среде полезные сочетания определенных генов в другой перестали обеспечивать нормальное функционирование ряда систем организма. В связи с этим часть наследственной изменчивости обуславливается неблагоприятным комплексом непатологических элементов. Таким образом, в качестве причины генных мутаций в данном случае выступают изменения внешней среды, условий проживания. Это, в свою очередь, стало основой для развития ряда наследственных заболеваний.
Естественный отбор
С течением времени эволюция протекала в более специфичных видах. Это также способствовало расширению наследственного разнообразия. Так, сохранялись те признаки, которые могли исчезать у животных, и наоборот, отметалось то, что оставалось у зверей. В ходе естественного отбора люди приобретали также и нежелательные признаки, которые имели прямое отношение к болезням. К примеру, у человека в процессе развития появились гены, способные определять чувствительность к полиомиелиту либо дифтерийному токсину. Став Homo sapiens, биологический вид людей в некотором роде "заплатил за свою разумность" накоплением и патологических трансформаций. Данное положение считается основой одной из базовых концепций учения о генных мутациях.
По причинам возникновения различают спонтанные и индуцированные мутации.
Спонтанные (самопроизвольные) мутации возникают без видимых причин. Эти мутации иногда рассматривают как ошибки трех Р : процессов репликации, репарации и рекомбинации ДНК . Это означает, что процесс возникновения новых мутаций находится под генетическим контролем организма. Например, известны мутации, которые повышают или понижают частоту других мутаций; следовательно, существуют гены-мутаторы и гены-антимутаторы.
В то же время, частота спонтанных мутаций зависит и от состояния клетки (организма). Например, в условиях стресса частота мутаций может повышаться.
Индуцированные мутации возникают под действием мутагенов .
Мутагены – это разнообразные факторы, которые повышают частоту мутаций .
Впервые индуцированные мутации были получены отечественными генетиками Г.А. Надсоном и Г.С. Филипповым в 1925 г. при облучении дрожжей излучением радия.
Различают несколько классов мутагенов:
– Физические мутагены : ионизирующие излучения, тепловое излучение, ультрафиолетовое излучение.
– Химические мутагены : аналоги азотистых оснований (например, 5-бромурацил), альдегиды, нитриты, метилирующие агенты, гидроксиламин, ионы тяжелых металлов, некоторые лекарственные препараты и средства защиты растений.
– Биологические мутагены : чистая ДНК, вирусы, антивирусные вакцины.
– Аутомутагены – промежуточные продукты обмена веществ (интермедиаты). Например, этиловый спирт сам по себе мутагеном не является. Однако в организме человека он окисляется до ацетальдегида, а это вещество уже является мутагеном.
Вопрос №21.
(Хромосомные мутации, их классификация: делеций и дубликаций, инверсий, транслокации. Причины и механизмы возникновения. Значение в развитии патологических состояний человека)
При хромосомных мутациях происходят крупные перестройки структуры отдельных хромосом. В этом случае наблюдаются потеря (делеция) или удвоение части (дупликация) генетического материала одной или нескольких хромосом, изменение ориентации сегментов хромосом в отдельных хромосомах (инверсия), а также перенос части генетического материала с одной хромосомы на другую (транслокация) (крайний случай - объединение целых хромосом
В основе изменения структуры хромосомы, как правило, лежит первоначальное нарушение ее целостности - разрывы, которые сопровождаются различными перестройками, называемыми хромосомными мутациями.
Разрывы хромосом происходят закономерно в ходе кроссинговера, когда они сопровождаются обменом соответствующими участками между гомологами. Нарушение кроссинговера, при котором хромосомы обмениваются неравноценным генетическим материалом, приводит к появлению новых групп сцепления, где отдельные участки выпадают - делении - или удваиваются - дупликации . При таких перестройках изменяется число генов в группе сцепления.
Разрывы хромосом могут возникать также под влиянием различных мутагенных факторов, главным образом физических (ионизирующего и других видов излучения), некоторых химических соединений, вирусов.
Нарушение целостности хромосомы может сопровождаться поворотом ее участка, находящегося между двумя разрывами, на 180° - инверсия. В зависимости от того, включает ли данный участок область центромеры или нет, различают перицентрические и парацентрические инверсии .
Фрагмент хромосомы, отделившийся от нее при разрыве, может быть утрачен клеткой при очередном митозе, если он не имеет центромеры. Чаще такой фрагмент прикрепляется к одной из хромосом - транслокация. Возможно присоединение фрагмента к своей же хромосоме, но в новом месте - транспозиция . Таким образом, различные виды инверсий и транслокаций характеризуются изменением локализации генов.
Таким образом, изменения хромосомной организации, чаще всего оказывающие неблагоприятное воздействие на жизнеспособность клетки и организма, с определенной вероятностью могут быть перспективными, наследоваться в ряду поколений клеток и организмов и создавать предпосылки для эволюции хромосомной организации наследственного материала.
Вопрос №22.
(Геномные мутации: классификация, причины, механизмы. Роль в возникновении хромосомных синдромов. Антимутационные механизмы).
Геномные: - полиплоидизация изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. В зависимости от происхождения хромосомных наборов среди полиплоидов различают аллополиплоидов, у которых имеются наборы хромосом, полученные при гибридизации от разных видов, и аутополиплоидов, у которых происходит увеличение числа наборов хромосом собственного генома
К геномным мутациям относят гаплоидию, полиплоидию и анеуплоидию.
Анеуплоидией называют изменение количества отдельных хромосом- отсутствие (моносомия) или наличие дополнительных (трисомия, тетрасомия, в общем случае полисомия) хромосом,т.е. несбалансированный хромосомный набор. Клетки с измененным числом хромосом появляются вследствие нарушений в процессе митоза или мейоза, в связи с чем различают митотическую и мейотическую.
Причины мутаций
Мутации делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около - на нуклеотид за клеточную генерацию.
Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.
Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций - репликация ДНК, нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация.
Связь мутаций с репликацией ДНК
Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации. Например, из-за дезаминированияцитозина напротив него в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г). При репликации ДНК напротив урацила в новую цепь включается аденин, образуется пара У-А, а при следующей репликации она заменяется на пару Т-А, то есть происходит транзиция (точечная замена пиримидина на другой пиримидин или пурина на другой пурин).
Связь мутаций с рекомбинацией ДНК
Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер. Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация, а в другой - делеция.
Связь мутаций с репарацией ДНК
Спонтанные повреждения ДНК встречаются довольно часто, такие события имеют место в каждой клетке. Для устранения последствий подобных повреждений имеется специальные репарационные механизмы (например, ошибочный участок ДНК вырезается и на этом месте восстанавливается исходный). Мутации возникают лишь тогда, когда репарационный механизм по каким-то причинам не работает или не справляется с устранением повреждений. Мутации, возникающие в генах, кодирующих белки, ответственные за репарацию, могут приводить к многократному повышению (мутаторный эффект) или понижению (антимутаторный эффект) частоты мутирования других генов. Так, мутации генов многих ферментов системы эксцизионной репарации приводят к резкому повышению частоты соматических мутаций у человека, а это, в свою очередь, приводит к развитию пигментной ксеродермы и злокачественных опухолей покровов.
Классификации мутаций
Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям. Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлении, что и аллели дикого типа; синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурной на бурую) и неоморфные.
В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом. В рамках этой классификации различают следующие виды мутаций:
геномные;
хромосомные;
Геномные: - полиплоидизацияизменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. В зависимости от происхождения хромосомных наборов среди полиплоидов различают аллополиплоидов, у которых имеются наборы хромосом, полученные при гибридизации от разных видов, и аутополиплоидов, у которых происходит увеличение числа наборов хромосом собственного генома
При хромосомных мутациях происходят крупные перестройки структуры отдельных хромосом. В этом случае наблюдаются потеря (делеция) или удвоение части (дупликация) генетического материала одной или нескольких хромосом, изменение ориентации сегментов хромосом в отдельных хромосомах (инверсия), а также перенос части генетического материала с одной хромосомы на другую (транслокация) (крайний случай - объединение целых хромосом.
На генном уровне изменения первичной структуры ДНК генов под действием мутаций менее значительны, чем при хромосомных мутациях, однако генные мутации встречаются более часто. В результате генных мутаций происходят замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии различных частей гена. В том случае, когда под действием мутации изменяется лишь один нуклеотид, говорят о точечных мутациях
Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров и систем репарации ДНК.
Вопрос №23.
(Человек как объект генетических исследований. Цитогенетический метод: его значение для диагностики хромосомных синдромов. Правила составления идиограмм здоровых людей. Идиограммы при хромосомных синдромах(аутосомных и гоносомных). Примеры)
Человек как объект генетических исследований. Антропогенетика, ее место в системе наук о человеке, основные генетические маркеры этногенетики. Наследственные болезни, как часть общей наследственной изменчивости человека.
Человек, как объект генетических исследований представляет сложность:
Нельзя принимать гибридологический метод.
Медленная смена поколения.
Малое кол-во детей.
Большое число хромосомю
Генетика человека – это особый раздел генетики, который изучает особенности наследования признаков у человека, наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций человека. Генетика человека является теоретической основой современной медицины и современного здравоохранения.
В настоящее время твердо установлено, что законы генетики носят всеобщий характер.
Однако, поскольку человек – это не только биологическое, но и социальное существо, генетика человека отличается от генетики большинства организмов рядом особенностей:
– для изучения наследования человека неприменим гибридологический анализ (метод скрещиваний); поэтому для генетического анализа используются специфические методы: генеалогический (метод анализа родословных), близнецовый, а также цитогенетические, биохимические, популяционные и некоторые другие методы;
– для человека характерны социальные признаки, которые не встречаются у других организмов, например, темперамент, сложные коммуникационные системы, основанные на речи, а также математические, изобразительные, музыкальные и иные способности;
– благодаря общественной поддержке возможно выживание и существование людей с явными отклонениями от нормы (в дикой природе такие организмы оказываются нежизнеспособными).
Генетика человека изучает особенности наследования признаков у человека, наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций человека. Генетика человека является теоретической основой современной медицины и современного здравоохранения. Известно несколько тысяч собственно генетических заболеваний, которые почти на 100% зависят от генотипа особи. К наиболее страшным из них относятся: кислотный фиброз поджелудочной железы, фенилкетонурия, галактоземия, различные формы кретинизма, гемоглобинопатии, а также синдромы Дауна, Тернера, Кляйнфельтера. Кроме того, существуют заболевания, которые зависят и от генотипа, и от среды: ишемическая болезнь, сахарный диабет, ревматоидные заболевания, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие онкологические заболевания, шизофрения и другие заболевания психики.
Задачи медицинской генетики заключаются в своевременном выявлении носителей этих заболеваний среди родителей, выявлении больных детей и выработке рекомендаций по их лечению. Большую роль в профилактике генетически обусловленных заболеваний играют генетико-медицинские консультации и пренатальная диагностика (то есть выявление заболеваний на ранних стадиях развития организма).
Существуют специальные разделы прикладной генетики человека (экологическая генетика, фармакогенетика, генетическая токсикология), изучающие генетические основы здравоохранения. При разработке лекарственных препаратов, при изучении реакции организма на воздействие неблагоприятных факторов необходимо учитывать как индивидуальные особенности людей, так и особенности человеческих популяций.
Наследственные болезни - заболевания, вызываемые нарушениями в генетическом (наследственном) аппарате половых клеток. Наследственные болезни обусловлены мутациями (см. Изменчивость), возникающими в хромосомном аппарате половой клетки одного из родителей или у более отдаленных предков
Вопрос №24.
(Биохимический метод изучения генетики человека; его значение для диагностики наследственных болезней обмена веществ. Роль транскрипционных, посттранскрипционных и посттрансляционных модификаций в регуляции клеточного обмена. Примеры).
В отличие от цитогенетического метода, который позволяет изучать структуру хромосом и кариотипа в норме и диагностировать наследственные болезни, связанные с изменением их числа и нарушением организации, наследственные заболевания, обусловленные генными мутациями, а также полиморфизм по нормальным первичным продуктам генов изучают с помощью биохимических методов.
Дефекты ферментов устанавливают путем определения содержания в крови и моче продуктов метаболизма, являющихся результатом функционирования данного белка. Дефицит конечного продукта, сопровождающийся накоплением промежуточных и побочных продуктов нарушенного метаболизма, свидетельствует о дефекте фермента или его дефиците в организме.
Биохимическую диагностику наследственных нарушений обмена проводят в два этапа.
На первом этапе отбирают предположительные случаи заболеваний, на втором -более точными и сложными методами уточняют диагноз заболевания. Применение биохимических исследований для диагностики заболеваний в пренатальном периоде или непосредственно после рождения позволяет своевременно выявить патологию и начать специфические медицинские мероприятия, как, например, в случае фенилкетонурии.
Для определения содержания в крови, моче или амниотической жидкости промежуточных, побочных и конечных продуктов обмена кроме качественных реакций со специфическими реактивами на определенные вещества используют хроматографические методы исследования аминокислот и других соединений.
Транскрипционые факторы - белки, взаимодействующие с определёнными регуляторными сайтами и ускоряющие или замедляющие процесс транскрипции. Соотношение информативной и неинформативной частей в транскриптонах эукариотов составляет в среднем 1:9 (у прокариотов 9:1).Соседние транскриптоны могут быть отделены друг от друга нетранскрибируемыми участками ДНК. Разделение ДНК на множество транскриптонов позволяет осуществлять с разной активностью индивидуальное считывание (транскрипцию) разных генов.
В каждом транскриптоне транскрибируется только одна из двух цепей ДНК, которая называется матричной, вторая, комплементарная ей цепь, называется кодирующей. Синтез цепи РНК идёт от 5"- к З"-концу, при этом матричная цепь ДНК всегда антипараллельна синтезируемой нуклеиновой кислоте
Посттранскрипционные модификации первичного транскрипта тРНК (процессинг тРНК)
ПервичныйтранскрипттРНК содержит около 100 нуклеотидов, а после процессинга - 70-90 нуклеотидньгх остатков. Посттранскрипционные модификации первичныхтранскриптовтРНК происходят при участии РНК-аз (рибонуклеаз). Так, формирование 3"-конца тРНК катализирует РНК-аза, представляющая собой 3"-экзонуклеазу, "отрезающую" по одному нук-леотиду, пока не достигнет последовательности -ССА, одинаковой для всех тРНК. Для некоторых тРНК формирование последовательности -ССА на 3"-конце (акцепторный конец) происходит в результате последовательного присоединения этих трёх нуклеотидов. Пре-тРНК содержит всего один интрон, состоящий из 14-16 нуклеотидов. Удаление интрона и сплайсинг приводят к формированию структуры, называемой "антикодон", - триплета нуклеотидов, обеспечивающего взаимодействие тРНК с комплементарным кодоном мРНК в ходе синтеза белков
Посттранскрипционные модификации (процессинг) первичноготранскриптарРНК. Формирование рибосом
В клетках человека содержится около сотни копий гена рРНК, локализованных группами на пяти хромосомах. Гены рРНК транскрибируются РНК-полимеразой I с образованием идентичныхтранскриптов. Первичныетранскрипты имеют длину около 13 000 нуклеотид-ных остатков (45S рРНК). Прежде чем покинуть ядро в составе рибосомной частицы, молекула 45 S рРНК подвергается процессин-гу, в результате образуется 28S рРНК (около 5000 нуклеотидов), 18S рРНК (около 2000 нуклеотидов) и 5,88 рРНК (около 160 нуклеотидов), которые являются компонентами рибосом (рис. 4-35). Остальная часть транскрипта разрушается в ядре.
Вопрос №25.
(Генеалогический метод генетики человека. Основные правила составления и анализа родословных схем (на примере собственной семейной родословной схеме). Значение метода в изучении закономерностей наследования признаков).
В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Этот метод широко применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве, селекции ценных линий крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных собак, а также при выведении новых пород пушных животных. Родословные человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих семейств в Европе и Азии.
При составлении родословных исходным является человек - пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные Г. Юстом в 1931 г. (рис. 6.24). Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении - ар
Условные обозначения при составлении родословных (по Г. Юсту)
С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей.
Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. Для аутосомного типа наследования в целом характерна равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Это обусловлено одинаковой двойной дозой генов, расположенных в аутосомах у всех представителей вида и получаемых от обоих родителей, и зависимостью развивающегося признака от характера взаимодействия аллельных генов.
Если анализируется признак, не влияющий на жизнеспособность организма, то носители доминантного признака могут быть как гомо-, так и гетерозиготами. В случае доминантного наследования какого-то патологического признака (заболевания) гомозиготы, как правило, нежизнеспособны, а носители этого признака - гетерозиготы.
Таким образом, при аутосомно-доминантном наследовании признак может встречаться в равной мере у мужчин и у женщин и прослеживается при достаточном по численности потомстве в каждом поколении по вертикали. Первое описание родословной с аутосомно-доминантным типом наследования аномалии у человека было дано в 1905 г. В ней прослеживается передача в ряду поколений брахидактилии (короткопалости).
Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. Рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Эти признаки, как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически нормальных родителей - носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления рецессивного потомства в этом случае равна 25%. Если один из родителей имеет рецессивный признак, то вероятность проявления его в потомстве будет зависеть от генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак.
Для родословных при аутосомно-рецессивном типе наследования характерно, что признак проявляется далеко не в каждом поколении. Чаще всего рецессивное потомство появляется у родителей с доминантным признаком, причем вероятность появления такого потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут являться носителями одного и того же рецессивного аллеля, полученного от общего предка. Примером аутосомно-рецессивного наследования является родословная семьи с псевдогипертрофической прогрессивной миопатией, в которой часты близкородственные браки.
Родословные при доминантном Х-сцепленном наследовании признака. Гены, расположенные в Х-хромосоме и не имеющие аллелей в Y-хромосоме, представлены в генотипах мужчин и женщин в разных дозах. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Развитие соответствующего признака у мужчин определяется единственным аллелем, присутствующим в его генотипе, а у женщин он является результатом взаимодействия двух аллельных генов. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола.
При доминантном Х-сцепленном наследовании признак чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения ими соответствующего аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот признак только от матери. Женщины с доминантным признаком передают его в равной степени дочерям и сыновьям, а мужчины - только дочерям. Сыновья никогда не наследуют от отцов доминантного Х-сцепленного признака.
Примером такого типа наследования служит описанная в 1925 г. родословная с фолликулярным кератозом -кожным заболеванием, сопровождающимся потерей ресниц, бровей, волос на голове.
Родословные при рецессивном Х-сцепленном наследовании признаков. Характерной особенностью родословных при данном типе наследования является преимущественное проявление признака у гемизиготных мужчин, которые наследуют его от матерей с доминантным фенотипом, являющихся носительницами рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин он проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает при близкородственных браках.
Наиболее известным примером рецессивного Х-сцепленного наследования является гемофилия.Другим примером наследования по данному типу является дальтонизм - определенная форма нарушения цветоощущения.
Родословные при Y-сцепленном наследовании. Наличие Y-хромосомы только у представителей мужского пола объясняет особенности Y-сцепленного, или голандрического, наследования признака, который обнаруживается лишь у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну.
Одним из признаков, Y-сцепленное наследование которого у человека все еще обсуждается, является гипертрихоз ушной раковины, или наличие волос на внешнем крае ушной раковины.
Вопрос №26.
(Методы генетики человека: популяционно–статистический; дерматоглифический (на примере анализа собственного дерматоглифа), генетики соматических клеток, изучения ДНК; их роль в изучении наследственной патологии человека).
С помощью популяционно-статистического метода изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследственных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наследственной предрасположенностью. Этот метод используют и для выяснения значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании.
При статистической обработке материала, получаемого при обследовании группы населения по интересующему исследователя признаку, основой для выяснения генетической структуры популяции является закон генетического равновесия Харди - Вайнберга. Он отражает закономерность, в соответствии с которой при определенных условиях соотношение аллелей генов и генотипов в генофонде популяции сохраняется неизменным в ряду поколений этой популяции. На основании этого закона, имея данные о частоте встречаемости в популяции рецессивного фенотипа, обладающего гомозиготным генотипом (аа), можно рассчитать частоту встречаемости указанного аллеля (а) в генофонде данного поколения. Распространив эти сведения на ближайшие поколения, можно предсказать частоту появления в них людей с рецессивным признаком, а также гетерозиготных носителей рецессивного аллеля.
Математическим выражением закона Харди - Вайнберга служит формула (рА. + qa)2, где р и q - частоты встречаемости аллелей А и а соответствующего гена. Раскрытие этой формулы дает возможность рассчитать частоту встречаемости людей с разным генотипом и в первую очередь гетерозигот - носителей скрытого рецессивного аллеля: p2AA + 2pqAa + q2аа. Например, альбинизм обусловлен отсутствием фермента, участвующего в образовании пигмента меланина и является наследственным рецессивным признаком. Частота встречаемости в популяции альбиносов (аа) равна 1:20 000. Следовательно, q2 = 1/20 000, тогда q = 1/141, up = 140/141. В соответствии с формулой закона Харди - Вайнберга частота встречаемости гетерозигот = 2pq, т.е. соответствует 2 х (1/141) х (140/141) = 280/20000 = 1/70. Это означает, что в данной популяции гетерозиготные носители аллеля альбинизма встречаются с частотой один на 70 человек.
Анализ частот встречаемости разных признаков в популяции в случае их соответствия закону Харди - Вайнберга позволяет утверждать, что признаки обусловлены разными аллелями одного гена.В том случае, если ген в генофонде популяции представлен несколькими аллелями, например ген группы крови системы АВО, соотношение различных генотипов выражается формулой (pIA + qIB + rI0) 2.
В настоящее время установлена наследственная обусловленность кожных узоров, хотя характер наследования окончательно не выяснен. Вероятно, этот признак наследуется по полигенному типу. На характер пальцевого и ладонного узоров организма большое влияние оказывает мать через механизм цитоплазматической наследственности.
Дерматоглифические исследования важны при идентификации зиготности близнецов. Считают, что если из 10 пар гомологичных пальцев не менее 7 имеют сходные узоры, это указывает на однояйцевость. Сходство узоров лишь 4-5 пальцев свидетельствует в пользу разнояйцевости близнецов.
Изучение людей с хромосомными болезнями выявило у них специфические изменения не только рисунков пальцев и ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней. Характерные изменения этих показателей наблюдаются при болезни Дауна, при синдромах Клайнфельтера, Шерешевского - Тернера, что позволяет использовать методы дерматоглифики и пальмоскопии в диагностике этих заболеваний. Определяются специфические Дерматоглифические изменения и при некоторых хромосомных аберрациях, например при синдроме «кошачьего крика». Менее изучены Дерматоглифические изменения при генных болезнях. Однако описаны специфические отклонения этих показателей при шизофрении, миастении, лимфоид-ной лейкемии.
Применяют эти методы и с целью установления отцовства. Подробнее они описаны в специальной литературе.
Вопрос №27.
(Понятие наследственных болезней: моногенные, хромосомные и мультифакторные болезни человека, механизм их возникновения и проявления. Примеры).
Моногенным называется такой тип наследования, когда наследственный признак контролируется одним геном.
Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования
:
аутосомно-доминантные (то есть, если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть), например
-синдром Марфана, нейрофиброма-тоз, ахондроплазия
– аутосомно-рецессивные (ребенок может заболеть, если оба родителя носители этого заболевания, или один родитель болен, а второй – носитель мутаций гена, вызывающих это
заболевание)
– муковисцидоз, спинальная миоатрофия.
Пристальное внимание к этой группе болезней обусловлено и тем, что, как оказалось, число их значительно выше, чем думали раньше. У всех болезней совершенно различная распространенность, которая может колебаться в зависимости и от географии и от национальности, например, хорея Хангтингтона встречается у 1 на 20 000 европейцев и почти не встречается в Японии, болезнь Тея-Сакса характерна для евреев-ашкенази и крайне редка у других народов.
В России наиболее распространнеными моногенно наследуемыми заболеваниями являются муковисцидоз (1/12000 новорожденных), группа миоатрофий (1/10000 новорожденных), гемофилия А (1/5000 новорожденных мальчиков).
Конечно, многие моногенные заболевания выявлены уже давно и хорошо известны медицинским генетикам.
К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.
Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом.
Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом
синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;
синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;
синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.
Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом
Синдром Шерешевского - Тёрнера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);
полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;
полисомия по Y-хромосоме - как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;
Синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.
Болезни, причиной которых является полиплоидия
триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина - нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX); почти всегда летальны до рождения
Мультифакториальные заболевания , или болезни с наследственным предрасположенность
Группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются мультифакториальными заболеваниями (МФЗ).
Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделевского генетического анализа. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов), в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов.
©2015-2019 сайт
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2017-06-11
Геномы живых организмов являются относительно стабильными, что необходимо для сохранения видовой структуры и преемственности развития. С целью поддержания стабильности в клетке работают различные системы репарации, исправляющие нарушения в структуре ДНК. Тем не менее, если бы изменения в структуре ДНК вообще не сохранялись, виды не могли бы адаптироваться к меняющимся условиям внешней среды и эволюционировать. В создании эволюционного потенциала, т.е. необходимого уровня наследственной изменчивости, основная роль принадлежит мутациям.
Термином “мутация ” Г. де Фриз в своем классическом труде “Мутационная теория” (1901-1903) обозначил явление скачкообразного, прерывистого изменения признака. Он отметил ряд особенностей мутационной изменчивости :
- мутация — это качественно новое состояние признака;
- мутантные формы константны;
- одни и те же мутации могут возникать повторно;
- мутации могут быть полезными и вредными;
- выявление мутаций зависит от количества проанализированных особей.
В основе возникновения мутации лежит изменение структуры ДНК или хромосомы, поэтому мутации наследуются в последующих поколениях. Мутационная изменчивость универсальна; она имеет место у всех животных, высших и низших растений, бактерий и вирусов.
Условно мутационный процесс делят на спонтанный и индуцированный. Первый протекает под влиянием естественных факторов (внешних или внутренних), второй — при целенаправленном воздействии на клетку. Частота спонтанного мутагенеза очень низкая. У человека она лежит в пределах 10 -5 — 10 -3 на ген за поколение. В пересчете на геном это означает, что у каждого из нас имеется в среднем один ген, которого не было у родителей.
Большинство мутаций являются рецессивными, что очень важно, т.к. мутации нарушают сложившуюся норму (дикий тип) и поэтому оказываются вредными. Однако рецессивный характер мутантных аллелей позволяет им длительное время сохраняться в популяции в гетерозиготном состоянии и проявляться в результате комбинативной изменчивости. Если возникшая мутация оказывает благоприятное влияние на развитие организма, она будет сохраняться естественным отбором и распространяться среди особей популяции.
По характеру действия мутантного гена мутации делят на 3 вида:
- морфологические,
- физиологические,
- биохимические.
Морфологические мутации изменяют формирование органов и ростовые процессы у животных и растений. Примером данного вида изменений могут служить мутации по окраске глаз, форме крыла, окраске тела, форме щетинок у дрозофилы; коротконогость у овец, карликовость у растений, короткопалость (брахидактилия) у человека и др.
Физиологические мутации обычно понижают жизнеспособность особей, среди них много летальных и полулетальных мутаций. Примером физиологических мутаций являются дыхательные мутации у дрожжей, хлорофильные мутации у растений, гемофилия у человека.
К биохимическим мутациям относят такие, которые подавляют или нарушают синтез определенных химических веществ, обычно в результате отсутствия необходимого фермента. К этому типу относятся ауксотрофные мутации бактерий, определяющие неспособность клетки синтезировать какое-либо вещество (например, аминокислоту). Такие организмы способны жить только при наличии этого вещества в среде. У человека результатом биохимической мутации является тяжелое наследственное заболевание — фенилкетонурия, обусловленное отсутствием фермента синтезирующего тирозин из фенилаланина, в результате чего фенилаланин накапливается в крови. Если вовремя не установить наличие этого дефекта и не исключить фенилаланин из диеты новорожденных, то организму грозит гибель из-за сильного нарушения развития мозга.
Мутации могут быть генеративными и соматическими . Первые возникают в половых клетках, вторые — в клетках тела. Их эволюционная ценность различна и связана со способом размножения.
Генеративные мутации могут происходить на разных этапах развития половых клеток. Чем раньше они возникнут, тем большее количество гамет будет их нести, и, следовательно, увеличится шанс их передачи потомству. Аналогичная ситуация имеет место и в случае возникновения соматической мутации. Чем раньше она происходит, тем большее количество клеток будет ее нести. Особи, имеющие измененные участки тела, называются мозаиками, или химерами. Например, у дрозофилы наблюдается мозаицизм по окраске глаз: на фоне красной окраски в результате мутации возникают белые пятна (лишенные пигмента фасетки).
У организмов, размножающихся только половым способом, соматические мутации не представляют никакой ценности ни для эволюции, ни для селекции, т.к. они не наследуются. У растений, которые могут размножаться вегетативно, соматические мутации могут стать материалом для отбора. Например, почковые мутации, которые дают измененные побеги (спорты). От такого спорта И.В. Мичурин, используя метод прививки, получил новый сорт яблони Антоновка 600-граммовая.
Мутации разнообразны не только по своему фенотипическому проявлению, но и по тем изменениям, которые происходят в генотипе. Различают мутации генные , хромосомные и геномные .
Генные мутации
Генные мутации изменяют структуру отдельных генов. Среди них значительную часть составляют точковые мутации , при которых изменение затрагивает одну пару нуклеотидов. Чаще всего при точковых мутациях происходит замена нуклеотидов. Такие мутации бывают двух типов: транзиции и трансверсии. При транзициях в нуклеотидной паре пурин замещается на пурин или пиримидин на пиримидин, т.е. пространственная ориентация оснований не изменяется. При трансверсиях пурин замещается на пиримидин или пиримидин на пурин, что изменяет пространственную ориентацию оснований.
По характеру влияния замены оснований на структуру кодируемого геном белка выделяют три класса мутаций: missence-мутации, nonsence-мутации и samesence-мутации.
Missence-мутации изменяют смысл кодона, что приводит к появлению в составе белка одной неверной аминокислоты. Это может иметь очень серьезные последствия. Например, тяжелое наследственное заболевание — серповидно-клеточная анемия, одна из форм малокровия, вызвана заменой единственной аминокислоты в составе одной из цепей гемоглобина.
Nonsеnce-мутация — это появление (в результате замены одного основания) кодона-терминатора внутри гена. Если не включится система неоднозначности трансляции (см. выше), процесс синтеза белка будет прерван, и ген будет способен синтезировать только фрагмент полипептида (абортивный белок).
При samesence-мутации замена одного основания приводит к появлению кодона-синонима. В этом случае изменения генетического кода не происходит, и синтезируется нормальный белок.
Кроме замены нуклеотидов, точковые мутации могут быть вызваны вставкой или выпадением одной пары нуклеотидов. Эти нарушения приводят к изменению рамки считывания, соответственно, изменяется генетический код и синтезируется измененный белок.
К генным мутациям относят удвоение и потерю небольших участков гена, а также инсерции — вставки дополнительного генетического материала, источником которого чаще всего являются мобильные генетические элементы. Генные мутации являются причиной существования псевдогенов — неактивных копий функционирующих генов, у которых отсутствует экспрессия, т.е. не образуется функциональный белок. В псевдогенах мутации могут накапливаться. С активацией псевдогенов связывают процесс развития опухолей.
Для появления генных мутаций имеются две основные причины: ошибки в ходе процессов репликации, рекомбинации и репарации ДНК (ошибки трех Р) и действие мутагенных факторов. Примером ошибок в работе ферментных систем в ходе вышеуказанных процессов является неканоническое спаривание оснований. Оно наблюдается при включении в молекулу ДНК минорных оснований — аналогов обычных. Например, вместо тимина может включаться бромурацил, который достаточно легко соединяется с гуанином. Благодаря этому пара АТ замещается на GC.
Под действием мутагенов может происходить превращение одного основания в другое. Например, азотистая кислота путем дезаминирования превращает цитозин в урацил. В следующем цикле репликации он спаривается с аденином и исходная пара GC замещается на АТ.
Хромосомные мутации
Более серьезные изменения в генетическом материале происходят в случае хромосомных мутаций . Их называют хромосомными аберрациями, или хромосомными перестройками. Перестройки могут затрагивать одну хромосому (внутрихромосомные) или несколько (межхромосомные).
Внутрихромосомные перестройки могут быть трех типов: потеря (нехватка) участка хромосомы; удвоение участка хромосомы (дупликации); поворот участка хромосомы на 180° (инверсии). К межхромосомным перестройкам относятся транслокации — перемещение участка одной хромосомы на другую, не гомологичную ей хромосому.
Утрата внутреннего участка хромосомы, не затрагивающего теломеры, носит название делеции , а потеря концевого участка — дефишенси . Оторвавшийся участок хромосомы, если он лишен центромеры, теряется. Оба типа нехваток можно идентифицировать по характеру конъюгации гомологичных хромосом в мейозе. В случае концевой делеции один гомолог оказывается короче другого. При внутренней нехватке нормальный гомолог образует петлю против утраченного участка гомолога.
Нехватки приводят к утрате части генетической информации, поэтому они вредны для организма. Степень вредности зависит от размера утраченного участка и его генного состава. Гомозиготы по нехваткам редко бывают жизнеспособны. У низших организмов эффект нехваток менее ощутим, чем у высших. Бактериофаги могут терять значительную часть своего генома, замещая утраченный участок чужеродной ДНК, и при этом сохраняют функциональную активность. У высших даже гетерозиготность по нехваткам имеет свои пределы. Так, у дрозофилы утрата одним из гомологов участка, включающего более 50 дисков, имеет летальный эффект, несмотря на то, что второй гомолог нормален.
У человека с нехватками связан ряд наследственных заболеваний: тяжелая форма лейкемии (21-я хромосома), синдром кошачьего крика у новорожденных (5-я хромосома) и др.
Нехватки можно использовать для генетического картирования путем установления связи между утратой специфического участка хромосомы и морфологическими особенностями особи.
Дупликацией называют удвоение любого участка хромосомы нормального хромосомного набора. Как правило, дупликации приводят к усилению признака, который контролируется геном, локализованным в этом участке. Например, удвоение у дрозофилы гена Bar , вызывающего редукцию числа глазных фасеток, приводит к дальнейшему уменьшению их количества.
Дупликации легко выявляются цитологически по нарушению структурного рисунка гигантских хромосом, а генетически их можно выявить по отсутствию рецессивного фенотипа при скрещивании.
Инверсия — поворот участка на 180° — изменяет порядок расположения генов в хромосоме. Это очень распространенный вид хромосомных мутаций. Особенно много их обнаружено в геномах дрозофилы, хирономуса, традесканций. Различают два типа инверсий: парацентрические и перицентрические. Первые затрагивают только одно плечо хромосомы, не касаясь центромерного участка и не изменяя форму хромосом. Перицентрические инверсии захватывают район центромеры, включающий участки обоих плеч хромосом, и поэтому они могут значительно изменить форму хромосомы (если разрывы произойдут на разном расстоянии от центромеры).
В профазе мейоза гетерозиготную инверсию можно обнаружить по характерной петле, с помощью которой восстанавливается комплементарность нормального и инвертированного участков двух гомологов. Если в районе инверсии происходит одинарный перекрест, то он приводит к образованию аномальных хромосом: дицентрика (с двумя центромерами) и ацентрика (без центромеры). Если же инвертированный участок имеет значительную протяженность, то может осуществляться двойной кроссинговер, в результате которого образуются жизнеспособные продукты. При наличии двойных инверсий в одном участке хромосомы кроссинговер вообще подавляется, в связи с чем их называют “запирателями перекреста” и обозначают буквой С. Эту особенность инверсий используют при генетическом анализе, например при учете частоты мутаций (методы количественного учета мутаций Г. Меллера).
Межхромосомные перестройки — транслокации, если они имеют характер взаимного обмена участками между негомологичными хромосомами, носят название реципрокных . Если же разрыв затрагивает одну хромосому и оторвавшийся участок прикрепляется к другой хромосоме, то это — нереципрокная транслокация . Образующиеся хромосомы будут нормально функционировать при клеточном делении, если у каждой их них будет одна центромера. Гетерозиготность по транслокациям сильно изменяет процесс конъюгации в мейозе, т.к. гомологичное притяжение испытывают не две хромосомы, а четыре. Вместо бивалентов образуются квадриваленты, которые могут иметь различную конфигурацию в виде крестов, колец и др. Их неправильное расхождение часто приводит к образованию нежизнеспособных гамет.
При гомозиготных транслокациях хромосомы ведут себя как нормальные, при этом образуются новые группы сцепления. Если они сохраняются отбором, то возникают новые хромосомные расы. Таким образом, транслокации могут быть эффективным фактором видообразования, как это имеет место у некоторых видов животных (скорпионы, тараканы) и растений (дурман, пион, энотера). У вида Paeonia californica в транслокационный процесс вовлечены все хромосомы, и в мейозе образуется единый конъюгационный комплекс: 5 пар хромосом образуют кольцо (конъюгация “конец в конец”).
