Z taktického hlediska jsou nejdůležitější následující body.
Před předepsáním velkého množství testů pacientovi je nutné vyloučit nejčastější onemocnění (pneumonie, sinusitida, infekce močových cest).
Rozhodnutí o naléhavosti provedení různých studií se provádí v závislosti na celkovém stavu pacienta, přítomnosti rizikových faktorů (například imunosuprese) a místních projevech.
Před opětovným předepsáním testů byste měli znovu shromáždit anamnézu a provést objektivní vyšetření.
Diagnóza „horečky neznámého původu“ se stanoví, pokud zvýšení tělesné teploty nad 38 °C přetrvává déle než 2-3 týdny a příčina horečky zůstává nejasná i po obecně uznávaných (rutinních) studiích. Příčinou zvýšení tělesné teploty je obvykle vážné onemocnění, často léčitelné. Ke zjištění příčiny horečky je nutné důkladné vyšetření pacienta, nejlépe v nemocnici. Konečná diagnóza u přibližně 35 % pacientů je infekce, 20 % malignita, 15 % systémové onemocnění pojiva a 15 % jiná onemocnění. U přibližně 15 % pacientů zůstává příčina horečky nejasná.
Diagnostika
1. Před dalším testováním je třeba vyloučit následující běžná onemocnění.
Pneumonie (na základě RTG hrudníku a auskultace). Rentgen hrudníku může také odhalit plicní tuberkulózu, sarkoidózu, alveolitidu, plicní infarkt nebo lymfom.
Infekce močových cest (rozbor moči, bakteriologické vyšetření).
Test moči může naznačovat hemoragickou horečku s renálním syndromem nebo nádorem ledvin.
Sinusitida (ultrazvuk nebo rentgen lebky).
2. Vyšetření k identifikaci suspektní etiologie onemocnění. Následující faktory jsou velmi důležité
Přítomnost a trvání horečky (měření tělesné teploty je povinné!)
Cestování, místo (země) narození a bydliště
Předchozí onemocnění, zejména tuberkulóza a srdeční chlopenní vady
Užívání léků, včetně těch, které se prodávají bez lékařského předpisu
Zneužití alkoholu
Údaje z objektivního klinického vyšetření, které pacient předtím podstoupil.
3. Laboratorní a instrumentální studie.
Primární výzkum
Krevní Hb, počet leukocytů (se stanovením leukocytového vzorce) a počet krevních destiček
Analýza moči a bakteriologické vyšetření moči
- CRP a ESR
AST a ALT
Vzorek krevního séra je možné zmrazit pro následné sérologické studie
Rentgen orgánů hrudníku
Ultrazvuk nebo radiografie vedlejších nosních dutin
Další výzkum
Ultrazvuk břišních orgánů
Vyšetření aspirátu kostní dřeně
Sérologické studie [druh Yersinia, tularémie, infekce HIV, Borrelia burgdorferi, antivirové protilátky, HBsAg a protilátky proti viru hepatitidy C v krevním séru, ANAT, pasivní hemaglutinační test se salmonelou, komplement fixační test a nepřímý hemaglutinační test s von Provačkovou rickettsií]
Bakteriologický krevní test
Metoda rozmazání a hustých kapek krve pro detekci malarického plazmódia v krvi
Vyšetření aspirátu kostní dřeně.
4. Před provedením dalšího výzkumu je nutné zvážit následnou taktiku (tab. 1).
Tabulka 1. Diagnostická taktika pro prodlouženou horečku
5. Je nutné prostudovat následující seznam příčin horečky, abychom žádnou z nich nevynechali.
Tuberkulóza (jakákoli lokalizace).
Bakteriální infekce
Sinusitida
Infekce močového ústrojí
Zánětlivá onemocnění břišních orgánů (akutní cholecystitida, akutní apendicitida, abscesy)
Perirektální absces
Abscesy orgánů dutiny hrudní (plíce, mediastinum)
Bronchiektázie
Salmonelóza, shigelóza (generalizované formy)
Osteomyelitida.
Bakteriémie bez zdroje infekce (mnohem častěji se vyskytuje jako akutní onemocnění než jako prodloužená horečka).
Intravaskulární infekce
Infekční endokarditida
Infekce cévních protéz.
Generalizované virové a bakteriální infekce
Infekční mononukleóza
Cytomegalovirová infekce, infekce způsobené virem Coxsackie
Hepatitida
HIV infekce
Infekce způsobené chlamydiemi (psitakóza a/nebo psitakóza)
Toxoplazmóza
Lymeská nemoc
Tularémie
Malárie.
Benigní hypertermie po infekčním onemocnění.
Chronický únavový syndrom.
Sarkoidóza.
Subakutní tyreoiditida.
Tyreotoxikóza.
Hemolytická onemocnění.
Posttraumatické poškození tkáně a hematom.
Cévní trombóza, plicní embolie.
Kawasakiho nemoc.
Erythema nodosum.
Drogová horečka.
Maligní neuroleptikum
syndrom.
Alergická alveolitida. "Plíce
zemědělec."
Nemoci pojivové tkáně
Polymyalgia rheumatica, temporální arteritida
Revmatoidní artritida
Systémový lupus erythematodes (SLE)
Stillova nemoc u dospělých
Akutní revmatická horečka
Vaskulitida
Periarteritis nodosa
Wegenerova granulomatóza.
Zánětlivá onemocnění střev
Regionální enteritida (Crohnova choroba)
Nespecifická ulcerózní kolitida.
Cirhóza jater, alkoholická hepatitida.
Zhoubné novotvary
Rakovina ledvin (hypernefroma)
sarkomy
Hodgkinova choroba, jiné lymfomy
Metastázy (rakovina ledvin, melanom, sarkom).
K provedení kvalifikované diferenciální diagnostiky u febrilních pacientů potřebuje terapeut znát klinické projevy a rysy průběhu nejen četných onemocnění vnitřních orgánů, ale také souvisejících patologií, které jsou v kompetenci specialistů na infekční onemocnění, onkologů, hematologů, ftiziatři, neuropatologové a neurochirurgové. Obtíže zvyšuje fakt, že neexistuje přímá úměra mezi výškou horečky a objektivně zjistitelnými údaji.
Anamnéza
V první fázi diagnostického vyhledávacího schématu je nutné analyzovat anamnestické informace, provést důkladné klinické vyšetření pacienta a provést jednoduché laboratorní testy.
Při sběru anamnézy je věnována pozornost profesi, kontaktům, předchozím onemocněním, alergickým reakcím v minulosti, předchozí medikaci, očkování apod. Zjišťuje se charakter horečky (teplotní hladina, typ křivky, zimnice).
Klinické vyšetření
Při vyšetření se rozebírá stav kůže, sliznic, mandlí, lymfatických uzlin, kloubů, žilního a tepenného systému, plic, jater a sleziny. Důkladné klinické vyšetření pomáhá odhalit postižený orgán nebo systém, který by měl následně sloužit k pátrání po příčině febrilního syndromu.
Laboratorní výzkum
Provádějí se nejjednodušší laboratorní testy: celkový krevní test se stanovením hladiny krevních destiček a retikulocytů, celkový rozbor moči, vyšetřuje se celková bílkovina a bílkovinné frakce, krevní cukr, bilirubin, AST, ALT, močovina.
K vyloučení tyfoparatyfových onemocnění a malárie je všem febrilním pacientům s nejasnou diagnózou předepsán krevní test na hemokulturu, Widalovu reakci, RSC, na malárii (hustá kapka) a protilátky proti HIV.
Provede se rentgen (nikoli skiaskopie!) orgánů hrudníku a provede se EKG.
Pokud je v této fázi identifikována patologie některého systému nebo konkrétního orgánu, je cíleně prováděno další vyhledávání podle optimálního programu. Pokud je horečka jediným nebo vedoucím syndromem a diagnóza zůstává nejasná, je nutné přistoupit k další fázi pátrání.
S febrilním pacientem by měl být rozhovor, aby při zvýšení tělesné teploty nepropadl panice a nestal se „otrokem teploměru“.
Konzultace úzkých specialistů
Při monosymptomatické hypertermii na pozadí normálních laboratorních parametrů je nutné vyloučit: umělou hypertermii, tyreotoxikózu a poruchy centrální termoregulace. Horečka nízkého stupně se může objevit po náročném dni v práci, emočním stresu a fyzické aktivitě.
Pokud dojde ke změnám laboratorních parametrů s přihlédnutím ke klinickým projevům, charakteristikám krevní reakce a povaze křivky horečky, mohou být do diagnostického procesu zapojeni příslušní specialisté. V případě potřeby může pacienta konzultovat infekční specialista, gynekolog, hematolog, lékař ORL, onkolog a další specialisté. Vyšetření pacienta odborným lékařem za účelem upřesnění diagnózy však nezbavuje odpovědnosti a nutnosti kompletního vyšetření ošetřujícím lékařem.
Pokud příčina horečky zůstává nejasná, musíte přejít k další fázi hledání. Lékař se musí s přihlédnutím k věku, stavu pacienta, charakteru teplotní křivky a krevního obrazu orientovat podle charakteru horečky a zařadit ji do jedné ze skupin: infekční nebo somatické.
Absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk na mm3
Žádná diagnóza po třech dnech hledání
související s HIV
Teplota >38,3°C
Cytomegalovirus, mykobakteriální intracelulární infekce (specifická infekce pacientů infikovaných HIV ve stádiu AIDS), pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, horečka vyvolaná léky, Kaposiho sarkom, lymfom
Délka > 4 týdny u ambulantních pacientů, > 3 dny u hospitalizovaných pacientů
Potvrzená infekce HIV
Diferenciální diagnostika horečky neznámého původu
Diferenciální diagnostika FUO typicky spadá do čtyř hlavních podskupin: infekce, malignity, autoimunitní stavy a další (viz tabulka 2).
Hlavní příčiny horečky neznámého původu. tabulka 2
|
Infekce |
Autoimunitní onemocnění |
|
Zubní absces | |
|
Revmatoidní horečka |
|
|
Osteomyelitida |
Zánětlivá onemocnění |
|
Cytomegalovirus | |
|
virus Epstein-Barrové | |
|
virus AIDS |
jiný |
|
Lymeská borelióza |
Horečka vyvolaná léky |
|
Prostatitida |
Komplikace cirhózy |
|
Falešná horečka |
|
|
Zhoubné nádory |
Je třeba vyšetřit rodinnou anamnézu, aby se identifikovaly dědičné příčiny horečky, jako je familiární středomořská horečka. Měli byste si také zjistit, zda v nejbližší rodině nejsou pacienti trpící lymfomem, revmatismem a chronickými zánětlivými onemocněními tlustého střeva (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida). U pacientů užívajících léky by měla být vyloučena horečka vyvolaná léky, i když je to poměrně vzácná příčina FUO. Mnoho diagnostických vodítek lze snadno přehlédnout během prvního vyšetření, ale mohou se objevit při opakovaných vyšetřeních, takže opakované návštěvy jsou oprávněné. Při fyzikálním vyšetření je třeba věnovat zvláštní pozornost stavu kůže, sliznic a lymfatického systému a také prohmatání břicha u nádorů nebo zvětšených orgánů. Nutnost použití zobrazovacích technik (radiografie, ultrazvuk, MRI atd.) by měla být odůvodněna klinickým podezřením na konkrétní onemocnění, a nikoli pouze předepisovat pacientovi studie podle jakéhokoli seznamu (například srdeční šelest, zvyšující se dynamika, dokonce na pozadí negativních hemokultur na sterilitu - to je důvod k provedení transtorakální echokardiografie nebo v případě potřeby transezofageální echokardiografie). Prvotní metody doplňkového vyšetření poskytují základ pro další diferenciální diagnostiku Ultrazvuk břišní dutiny a pánevních orgánů, stejně jako CT, lze předepsat v první fázi diagnózy, pokud existuje silné podezření na onemocnění orgánů těchto dutin. Tyto metody ve spojení s cílenými biopsiemi výrazně snižují potřebu invazivních technik (laparoskopie, biopsie atd.) MRI by mělo být odloženo do pozdějších stádií a mělo by se používat pouze v případě, že je to nezbytné nebo pokud diagnóza zůstává nejasná. Použití radionukleotidových metod má své opodstatnění u některých zánětlivých či nádorových onemocnění, u kolagenních cévních onemocnění a dalších onemocnění je však zcela zbytečné.
Endoskopické techniky mohou být užitečné při diagnostice určitých onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev a sarkoidóza. Nejnovější diagnostickou metodou při hodnocení pacienta s FUO je pozitronová emisní tomografie (PET). Tato metoda má velmi vysokou hodnotu při identifikaci zánětlivých příčin horečky, ale není dostupná všude. Invazivnější testování, jako je lumbální punkce, biopsie kostní dřeně, jater nebo lymfatických uzlin, by se mělo provádět pouze tehdy, když klinické příznaky a vstupní vyšetření naznačují přítomnost příslušné patologie nebo pokud zdroj horečky zůstává i po nejdůkladnějším vyšetření neznámý. |
Vzhledem k tomu, že horečka je univerzální reakcí na různé léze v těle, není možné žádné jednosměrné diagnostické vyhledávání.
K provedení kvalifikované diferenciální diagnostiky u febrilních pacientů potřebuje terapeut znát klinické projevy a rysy průběhu nejen četných onemocnění vnitřních orgánů, ale také souvisejících patologií, které jsou v kompetenci specialistů na infekční onemocnění, onkologů, hematologů, ftiziatři, neuropatologové a neurochirurgové. Obtíže zvyšuje fakt, že neexistuje přímá úměra mezi výškou horečky a objektivně zjistitelnými údaji.
Anamnéza
V první fázi diagnostického vyhledávacího schématu je nutné analyzovat anamnestické informace, provést důkladné klinické vyšetření pacienta a provést jednoduché laboratorní testy.
Při sběru anamnézy je věnována pozornost profesi, kontaktům, předchozím onemocněním, alergickým reakcím v minulosti, předchozí medikaci, očkování apod. Zjišťuje se charakter horečky (teplotní hladina, typ křivky, zimnice).
Klinické vyšetření
Při vyšetření se rozebírá stav kůže, sliznic, mandlí, lymfatických uzlin, kloubů, žilního a tepenného systému, plic, jater a sleziny. Důkladné klinické vyšetření pomáhá odhalit postižený orgán nebo systém, který by měl následně sloužit k pátrání po příčině febrilního syndromu.
Laboratorní výzkum
Provádějí se nejjednodušší laboratorní testy: celkový krevní test se stanovením hladiny krevních destiček a retikulocytů, celkový rozbor moči, vyšetřuje se celková bílkovina a bílkovinné frakce, krevní cukr, bilirubin, AST, ALT, močovina.
K vyloučení tyfoparatyfových onemocnění a malárie je všem febrilním pacientům s nejasnou diagnózou předepsán krevní test na hemokulturu, Widalovu reakci, RSC, na malárii (hustá kapka) a protilátky proti HIV.
Provede se rentgen (nikoli skiaskopie!) orgánů hrudníku a provede se EKG.
Pokud je v této fázi identifikována patologie některého systému nebo konkrétního orgánu, je cíleně prováděno další vyhledávání podle optimálního programu. Pokud je horečka jediným nebo vedoucím syndromem a diagnóza zůstává nejasná, je nutné přistoupit k další fázi pátrání.
S febrilním pacientem by měl být rozhovor, aby při zvýšení tělesné teploty nepropadl panice a nestal se „otrokem teploměru“.
Konzultace úzkých specialistů
Při monosymptomatické hypertermii na pozadí normálních laboratorních parametrů je nutné vyloučit: umělou hypertermii, tyreotoxikózu a poruchy centrální termoregulace. Horečka nízkého stupně se může objevit po náročném dni v práci, emočním stresu a fyzické aktivitě.
Pokud dojde ke změnám laboratorních parametrů s přihlédnutím ke klinickým projevům, charakteristikám krevní reakce a povaze křivky horečky, mohou být do diagnostického procesu zapojeni příslušní specialisté. V případě potřeby může pacienta konzultovat infekční specialista, gynekolog, hematolog, lékař ORL, onkolog a další specialisté. Vyšetření pacienta odborným lékařem za účelem upřesnění diagnózy však nezbavuje odpovědnosti a nutnosti kompletního vyšetření ošetřujícím lékařem.
Pokud příčina horečky zůstává nejasná, musíte přejít k další fázi hledání. Lékař se musí s přihlédnutím k věku, stavu pacienta, charakteru teplotní křivky a krevního obrazu orientovat podle charakteru horečky a zařadit ji do jedné ze skupin: infekční nebo somatické.
Diagnostické vyhledávání podezření na infekční onemocnění
V případě infekční horečky (tyfoparatyfové infekce a malárie byly v předchozích fázích diagnózy vyloučeny) je třeba pamatovat především na možnost tuberkulózního procesu vzhledem k prevalenci onemocnění a závažnosti následků nediagnostikovaných případů. Pacient podstoupí RTG a tomografii hrudníku, Mantouxův test a opakovanou kultivaci sputa na Kochovy bacily. Kromě plicních lézí je možná tuberkulóza jiných lokalizací.
Při podezření na bakteriální infekci, jak dokládají laboratorní údaje (leukocytóza, neutrofilie s posunem doleva, toxická zrnitost neutrofilů), je krev kultivována na sterilitu. Odběr krve na sterilitu a hemokulturu není regulován denní dobou ani příjmem potravy. Měl by se provádět opakovaný odběr vzorků (až 5 během dne), zejména v obdobích stoupající tělesné teploty.
Od druhého týdne onemocnění lze provádět sérologické testy. V případě potřeby se provádí duodenální intubace a kultivace sputa, moči, stolice a žluči.
Nejčastěji je infekční hypertermie neznámého původu pozorována u sepse a primární infekční endokarditidy. Zvláště nebezpečné je vynechání meningokokové infekce u pacienta, která je doprovázena charakteristickými klinickými příznaky.
Při podezření na virovou povahu onemocnění jsou indikovány pokud možno sérologické testy (RSC, RIGA aj.). Diagnostické zvýšení titru protilátek neutralizujících virus v párových sérech umožňuje dekódování diagnózy. Výsledek virologických studií je však připraven nejdříve za 10 dní, kdy mohou klinické projevy infekce vymizet.
Epidemiologická historie
Epidemiologická anamnéza je také důležitá pro identifikaci exotických (tropických) onemocnění, která se vyskytují v časných stadiích febrilního syndromu.
Diagnóza sepse
V případě hypertermie doprovázené suchostí a pocitem pálení v ústní dutině, hyperémií sliznic a „přilepení“ v rozích rtů je nutná studie houbové flóry k vyloučení kandidové sepse u pacienta.
Vyloučení nádorového procesu
V případě déletrvající horečky bez lokálních údajů, vyloučení sepse a infekční endokarditidy, zvýšené ESR a přítomnosti středně těžké anémie hovoříme téměř vždy o nádorovém procesu nebo difuzních onemocněních pojiva.
Typicky se somatické horečky vyskytují na pozadí úbytku hmotnosti, výrazného zvýšení ESR a změn dalších laboratorních parametrů.
K vyloučení difuzních onemocnění pojivové tkáně, která jsou ve vzácných případech monosymptomatická, je předepsán krevní test na revmatoidní faktor, buňky lupusu, protilátky proti DNA, antinukleární faktor a imunoglobuliny. V případě potřeby se provádí biopsie kůže a svalů. Další informace pro diferenciální diagnostiku autoimunitních a infekčních horeček poskytuje NCT test. Jeho hladina je znatelně zvýšená u infekční patologie.
Pokud je podezření na nádorovou povahu hypertermie, provádějí se další studie k vyloučení hemoblastóz (to zahrnuje lymfogranulomatózu) a maligních nádorů. Detekce cytopenie nebo trombocytopenie, M-gradientu při elektroforéze sérových proteinů, hemoragického syndromu a dalších klinických projevů charakteristických pro hematologické malignity je indikací k trepanobiopsii nebo punkci sterna a vyšetření myelogramu. Přítomnost zvětšených lymfatických uzlin je důležitým argumentem ve prospěch provedení biopsie uzlin. Pokud existují předpoklady, je indikována radiografie mediastina.
K vyloučení diagnózy zhoubných nádorů se používá ultrazvukové vyšetření břišních orgánů a speciální rentgenové vyšetřovací metody (cholecystografie, vylučovací urografie, skiaskopie žaludku, irrigoskopie). V případě potřeby se provádí endoskopické vyšetření žaludku a střev a radioizotopové skenování jater. V některých případech se provádí angiografické vyšetření břišních orgánů nebo retroperitoneálního prostoru.
K diagnostice intra- a retroperitoneálních útvarů, abscesů a zvětšených lymfatických uzlin břišní dutiny se, pokud je to možné, provádí scintigrafie s citrátem galia. V současné době je počítačová tomografie široce používána k diagnostice maligních nádorů.
Diagnostická laparotomie
Pokud byly dokončeny všechny fáze diagnostického vyhledávání, ale příčina febrilního syndromu zůstává nejasná, je indikována laparotomie. Pokud existují pochybnosti o přítomnosti latentního tuberkulózního procesu u pacienta v této fázi diagnózy, je přípustné předepsat zkušební (testovací) tuberkulostatickou terapii.
Občas nastávají situace, kdy i přes provádění komplexního výzkumu a za použití dostupných metod, konzultací s odborníky zůstává příčina hypertermie nejasná. V takových výjimečných případech se stanoví nejpravděpodobnější diagnóza na základě klinických a laboratorních údajů a v průběhu času se provádí další sledování pacienta. Pokud se objeví nové příznaky, provede se opakované nebo dodatečné vyšetření.
Hledání příčiny febrilního syndromu je tedy obtížný a zodpovědný úkol. Stanovení chybné diagnózy předurčuje nesprávnou lékařskou taktiku, která může vést k nenapravitelným následkům. V každém případě horečky neznámého původu by se lékař neměl spoléhat na výsledky nahodile provedených četných studií, ale důvěřovat faktům a logice a držet se určitého diagnostického vyhledávacího vzorce.
Pro cenovou nabídku: Dvoretsky L.I. HOREČKA NEJASNÉ GENEZE: JE DEKÓDOVÁNÍ SKUTEČNÉ? // RMJ. 1998. č. 8. S. 5
Termín „horečka neznámého původu“ (FOU) označuje situace, se kterými se v klinické praxi často setkáváme, kdy je horečka hlavním nebo jediným příznakem různých onemocnění, jejichž diagnóza zůstává po rutině nejasná a v některých případech dodatečné vyšetření. Škála onemocnění, která jsou základem LNG, je poměrně široká a zahrnuje různá onemocnění infekční povahy, zhoubné nádory, systémové vaskulitidy, ale i další onemocnění různého původu. U malé části pacientů zůstává příčina horečky nerozluštěna. LNG je založen na běžných onemocněních s neobvyklým průběhem. Diagnostické vyhledávání LNG zahrnuje identifikaci dalších klinických a laboratorních příznaků, které určují charakter cíleného vyšetření pomocí nejinformativnějších diagnostických metod pro danou situaci. Otázka vhodnosti předepisování léčby, včetně studie, před dešifrováním LNG by měla být rozhodnuta individuálně v závislosti na konkrétní klinické situaci.
Termín „horečka neznámého původu“ (FOU) označuje situace, se kterými se v klinické praxi často setkáváme, kdy je horečka hlavním nebo jediným příznakem různých onemocnění, jejichž diagnóza zůstává po rutině nejasná a v některých případech dodatečné vyšetření. Škála onemocnění, která jsou základem LNG, je poměrně široká a zahrnuje různá onemocnění infekční povahy, zhoubné nádory, systémové vaskulitidy, ale i další onemocnění různého původu. U malé části pacientů zůstává příčina horečky nerozluštěna. LNG je založen na běžných onemocněních s neobvyklým průběhem. Diagnostické vyhledávání LNG zahrnuje identifikaci dalších klinických a laboratorních příznaků, které určují charakter cíleného vyšetření pomocí nejinformativnějších diagnostických metod pro danou situaci. Otázka vhodnosti předepisování léčby, včetně studie, před dešifrováním LNG by měla být rozhodnuta individuálně v závislosti na konkrétní klinické situaci.
Termín "horečka neznámého původu" (FUG) zahrnuje běžné klinické stavy, kdy horečka je hlavním nebo jediným příznakem různých onemocnění, jejichž diagnóza zůstává nejasná po rutinních a v některých případech dalších studiích. Škála onemocnění, která jsou základem FUG, je poměrně široká a zahrnuje různá onemocnění infekčního původu, zhoubné nádory, systémové vaskulitidy a další onemocnění různé geneze. FUG je způsobena běžnými onemocněními s neobvyklým průběhem. Ve FUG diagnostické vyhledávání zahrnuje identifikaci dalších klinických a laboratorních příznaků, které určují povahu cíleného vyšetření pomocí diagnostických metod, které jsou informativní pro konkrétní stav. Zda je vhodné předepisovat léčbu, včetně předpokládané, a dešifrovat FUG, by mělo být stanoveno individuálně, jak to vyžaduje konkrétní klinická situace.
L.I. komorník
MMA im. JIM. Sechenov
L.I. Dvorecký
I.M.Sechenov Noscow Medical Academy
E
Dokonce i staří lékaři věděli, že zvýšení tělesné teploty je jedním z příznaků mnoha nemocí, které se často jednoduše nazývaly „horečka“. Poté, co německý klinik Wunderlich v roce 1868 poukázal na důležitost měření tělesné teploty, se termometrie stala jednou z mála jednoduchých metod pro objektivizaci a kvantifikaci onemocnění. Po zavedení termometrie už nebylo zvykem říkatže pacient trpí „horečkou“. Úkolem lékaře bylo zjistit příčinu horečky. Ne vždy však úroveň lékařské techniky v minulosti umožňovala spolehlivě určit příčinu horečnatých stavů, zejména dlouhodobých. Mnoho klinických lékařů minulosti, kteří svou diagnózu vycházeli pouze z osobních zkušeností a intuice, si vydobylo vysoké lékařské renomé právě díky úspěšné diagnostice horečnatých onemocnění. Jak se staré diagnostické metody zdokonalují a objevují se nové, došlo k pokroku v dešifrování příčin mnoha případů horeček. Jedním z diagnostických problémů klinické praxe však dodnes zůstávají dlouhotrvající horečky neznámého původu.
Pravděpodobně každý klinik musel sledovat více než jednoho pacienta s prodlouženou horečkou, která byla hlavním nebo jediným příznakem onemocnění, jehož diagnóza zůstala po obvyklém, v některých případech i doplňkovém vyšetření nejasná. Takové situace vyvolávají řadu dalších problémů spojených nejen s nejistotou diagnózy a odkládáním léčby na dobu neurčitou, ale také s dlouhodobým pobytem pacienta v nemocnici, velkým objemem vyšetření, často nákladných a ztráta důvěry pacienta v lékaře. V tomto ohledu byl pro označení takových situací a jejich rozlišení do zvláštní skupiny vyžadující specifický přístup navržen termín „horečka neznámého původu“ (FOU). Tento termín pevně vstoupil do klinického slovníku a rozšířil se v lékařské literatuře, včetně včetně v jedné z nejpopulárnějších referenčních a bibliografických publikací "Index Medicus". Klinická praxe a rozbor literatury naznačují nejednoznačnost výkladu a svévolného používání termínu LNG některými klinickými lékaři bez zohlednění stupně zvýšení teploty, jeho trvání a dalších znaků. To zase ztěžuje vývoj standardního přístupu k diagnostickému vyhledávání. Mezitím byly svého času přesně definovány Kritéria pro hodnocení klinické situace jako LNG:
Byl tak identifikován unikátní syndrom (LNG syndrom), který se liší od ostatních případů zvýšené tělesné teploty. Na základě těchto kritérií by případy tzv. vágních horeček nízkého stupně, které jsou často nesprávně označovány jako LNG, neměly být klasifikovány jako LNG. Mezitím nejasné nízké horečky zaujímají v klinické praxi zvláštní místo a vyžadují jiný diagnostický přístup. Vágní nízké horečky jsou ve většině případů jedním z projevů autonomní dysfunkce, i když mohou být způsobeny i přítomností infekčně-zánětlivého procesu (tuberkulóza). Důležitým kritériem je trvání horečky po dobu alespoň 3 týdnů, a proto krátkodobé zvýšení teploty, byť neznámého původu, nesplňuje kritéria pro LNG. Poslední kritérium (nejistota diagnózy) je rozhodující a umožňuje interpretovat situaci jako LNG, protože informace získané při standardním (rutinním) vyšetření pacienta neumožňují rozluštit příčinu horečky.
Zařazení pacientů s LNG do speciální skupiny slouží především praktickým účelům. Je nutné, aby lékaři rozvíjeli dovednosti racionálního diagnostického vyhledávání s využitím v každém konkrétním případě adekvátních informativních výzkumných metod založených na znalosti charakteristik onemocnění projevujících se LNG. Spektrum těchto onemocnění je poměrně rozsáhlé a zahrnuje onemocnění, která spadají do kompetence terapeuta, chirurga, onkologa, infekčního specialisty a dalších specialistů. Dokud však nebude dešifrována skutečná povaha LNG, jsou pacienti zpravidla na všeobecných terapeutických odděleních, méně často na specializovaných odděleních, kam jsou přijímáni podle povahy existujících příznaků s podezřením na zápal plic, infekce močových cest , revmatická a jiná onemocnění.
Nozologická struktura příčin LNG prošla v poslední době změnami. Mezi „horečkovými“ onemocněními se tak začaly objevovat některé formy infekcí při imunodeficiencích, různé druhy nozokomiálních infekcí, borelióza, mononukleózový syndrom atd.
S ohledem na to bylo navrženo rozlišit 4 skupiny LNG:
Tento článek se bude zabývat především skupinou 1 LNG. Jsou založeny nikoli na vzácných nebo neobvyklých patologických procesech, ale na onemocněních dobře známých lékařům, jejichž zvláštností je převaha febrilního syndromu. Jde zpravidla o „běžná onemocnění s neobvyklým průběhem“.
Analýza literárních údajů a naše vlastní klinické zkušenosti ukazují, že LNG je nejčastěji založeno na onemocněních, která lze podmíněně rozdělit do několika skupin. Podíl každé z těchto skupin kolísá podle různých autorů, což může být dáno různými faktory (specifika nemocnic, ve kterých jsou pacienti vyšetřováni, úroveň vyšetření atd.). Takže příčina LNG může být:
. generalizované nebo lokální infekční a zánětlivé procesy - 30-50% všech případů LNG;
. nádorová onemocnění - 20-30%;
. systémové léze pojivové tkáně (systémová vaskulitida) - 10-20%;
. jiná onemocnění, různá v etiologii, patogenezi, metodách diagnostiky, léčby a prognózy - 10-20%;
. Přibližně u 10 % pacientů se přesto nepodaří rozluštit příčinu horečky k důkladnému vyšetření pomocí moderních informativních metod.
Zvýšení tělesné teploty při těchto patologických procesech je v konečném důsledku způsobeno vlivem endogenního pyrogenu na termoregulační centrum umístěné v předním hypotalamu. Endogenní pyrogen podle moderního pojetí patří mezi interleukiny a je produkován makrofágy, monocyty, neutrofily a v menší míře eozinofily v důsledku imunitní odpovědi na různé mikrobiální a nemikrobiální antigeny, imunitní komplexy, senzibilizované T- lymfocyty, endotoxiny různého původu a produkty buněčného rozpadu. Buňky různých maligních nádorů (lymfoproliferativní nádory, nádory ledvin, nádory jater atd.) mají také schopnost produkovat endogenní pyrogen. Skutečnost, že nádorové buňky produkují pyrogen, byla experimentálně prokázána a v klinických podmínkách je potvrzena vymizením horečky po chirurgickém odstranění nádoru nebo zahájení chemoterapie lymfoproliferativního onemocnění.
Infekční a zánětlivá onemocnění
Přítomnost LNG je u většiny lékařů tradičně spojována především s infekčním procesem a vybízí k předepisování antimikrobiálních léků ještě před získáním výsledků vyšetření. Mezitím infekční a zánětlivé procesy jsou základem LNG u méně než poloviny pacientů v této skupině.
Tuberkulóza
Různé formy tuberkulózy (TBC) jsou i nadále jednou z častých příčin LNG a mezi infekčními a zánětlivými procesy zaujímají podle většiny publikací přední místo.
Potíže s rozpoznáním skutečné povahy horečky u pacientů s TBC mohou být způsobeny nedávnou patomorfózou onemocnění, atypickostí průběhu, zejména zvýšením frekvence různých nespecifických projevů (horečka, kloubní syndrom, erythema nodosum, atd.) a častou mimoplicní lokalizací. Zvláštní diagnostické obtíže vznikají v případech, kdy je horečka hlavním nebo jediným příznakem onemocnění.
Mezi nejčastější formy TBC manifestující se LNG patří miliární plicní TBC, diseminované formy s přítomností různých extrapulmonálních lézí. Z posledně jmenovaných je třeba mít na paměti především specifické poškození lymfatických uzlin (periferních, mezenterických), serózních membrán (peritonitida, zánět pohrudnice, perikarditida), jakož i tuberkulózy, jater, sleziny, urogenitálního traktu, páteře. . V některých případech je extrapulmonální TBC detekována v nepřítomnosti šíření procesu. Ve většině případů je výskyt aktivního procesu TBC důsledkem reaktivace primárních (starých) ložisek TBC, lokalizovaných nejčastěji v plicích a bronchopulmonálních lymfatických uzlinách. Potíže s rozpoznáním TBC jsou dále zhoršeny skutečností, že obvyklá Lékař nemusí mít diagnostické pokyny, zejména změny na plicích s charakteristickou lokalizací, anamnestické indikace, bakterioskopické údaje sputa nebo jiných biologických tekutin. Rentgenová vyšetření plic, která nejsou vždy prováděna pečlivě (fluoroskopie místo rentgenu, defekty v expozici obrazu, nedostatek dynamických studií), neumožňují rozpoznání miliární TBC plic.
Tuberkulínové testy, do kterých lékaři obvykle vkládají velké naděje v diagnostice TBC, odrážejí pouze stav buněčné imunity a mohou být negativní nebo nevyjádřené, zejména u pacientů s potlačenou imunitou (chronický alkoholismus, stáří, terapie glukokortikoidy).
Vzhledem k tomu, že podezření na přítomnost TBC vyžaduje mikrobiologické ověření, je nutné důkladné vyšetření různých biologických materiálů (sputum, bronchoalveolární tekutina, výplach žaludku, dutinové exsudáty atd.). Ne všichni pacienti s LNG však mohou získat příslušný materiál a navíc zjištěné acidorezistentní formy nejsou vždy etiologicky významnými mykobakteriemi. Imunologické studie provedené v nedávné době při podezření na TBC jsou určeny k detekci specifických antigenů a protilátek v krvi a jiných biologických tekutinách. Diagnostická hodnota těchto údajů je však nejednoznačná vzhledem k nízké senzitivitě a specifičnosti metody a odchylkám v imunitní odpovědi pacientů. Jednou z nejpokročilejších metod identifikace mykobakterií je polymerázová řetězová reakce (PCR). Tato metoda, která má 100% specificitu, je založena na enzymatické amplifikaci vybraných oblastí mykobakteriálního genomu a jejich další detekci a identifikaci.
Pokud je podezření na diseminované formy TBC, doporučuje se oftalmoskopie k detekci TBC chorioretinitidy.
Někdy může být klíčem k určení směru diagnostického vyhledávání identifikace kalcifikací ve slezině, indikující anamnézu TBC břišních orgánů.
Důležitý diagnostický význam při rozpoznání TBC v přítomnosti LNG u pacientů by měly mít intravitální morfologické studie orgánů a tkání (lymfatické uzliny, játra atd.). Protože u hematogenně diseminované TBC jsou často téměř jistě postižena játra, měla by být laparoskopie považována za informativní metodu, která umožňuje vyšetřit játra, pobřišnici a v případě potřeby provést cílenou biopsii. Pro širší využití této výzkumné metody k dešifrování příčin LNG je nutné překonat přílišný konzervatismus většiny internistů, kteří nejsou nakloněni intravitálním morfologickým studiím, a konstruktivnější interakci mezi internisty a chirurgickými specialisty, endoskopisty. a morfologové.
Vezmeme-li v úvahu výše uvedené obtíže při rozpoznání TBC u pacientů s LNG, měla by být v některých situacích za oprávněný přístup považována zkouška léčby tuberkulostatiky. Taková rozhodnutí jsou přijímána v případech, kdy jsou vyčerpány všechny dostupné diagnostické možnosti, včetně morfologických, a chybí konstruktivní pomoc ftiziatrů pozvaných ke konzultaci. Tento přístup je racionálnější než tvrdohlavé pokračování v dalším diagnostickém hledání přilákání nových příbuzných odborných konzultantů, předepisování dalších, často drahých a neinformativních studií, oddalování léčby na neurčito.
Je vhodné provést zkušební terapii alespoň dvěma léky s povinným zařazením isoniazidu. Je nežádoucí předepisovat antibiotika spolu s projevem antituberkulózní aktivity, která postihuje jiné mikroorganismy (aminoglykosidy, rifampicin, fluorochinolony). Účinek antituberkulotik je třeba očekávat nejdříve za 2 - 3 týdny po jejich podání. Při nejasné diagnóze a podezření na TBC se pacientům s LNG nedoporučuje předepisovat glukokortikoidy z důvodu rizika generalizace konkrétního procesu a jeho progrese.
Hnisavá onemocnění dutiny břišní
Hnisavá onemocnění dutiny břišní a pánve různé lokalizace tvoří podle některých údajů 33 % všech infekčních a zánětlivých onemocnění u pacientů s LNG. Nejčastějšími příčinami febrilního syndromu jsou abscesy břišní dutiny a pánve(subfrenní, subhepatální, intrahepatální, interintestinální, intraintestinální, tubo-ovariální, perinefrický absces prostaty), cholangitida, apostematózní nefritida. Doba trvání horečky s břišními abscesy může dosáhnout tří (!) let.
Obtíže a s nimi spojené chyby v diagnostice těchto onemocnění jsou dány především atypickostí jejich průběhu a projevů. Hlavním a v některých případech jediným příznakem onemocnění s Jedná se o horečku, zatímco příznaky z břišních orgánů mohou být mírné nebo zcela chybět. Tato vlastnost je typická pro starší a senilní pacienty. Navzdory nedostatku obvyklých diagnostických pokynů je ve všech případech LNG nutné vzít v úvahu a pečlivě analyzovat všechny příznaky odhalené během vyšetření. Při podezření na subfrenní absces je tedy třeba věnovat pozornost vysoké poloze kopule bránice a také možnosti rozvoje reaktivního pleurálního výpotku. Přítomnost posledně jmenovaného může nasměrovat diagnostické hledání na špatnou cestu k vyloučení plicní patologie.
Hlavními rizikovými faktory pro rozvoj hnisavých onemocnění dutiny břišní jsou chirurgické zákroky, poranění (pohmožděniny) břicha, přítomnost některých střevních onemocnění (divertikulóza, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, enteritida), žlučových cest (cholelitiáza, ductus striktury atd.), závažná onemocnění „pozadí“ (diabetes mellitus, chronická intoxikace alkoholem, jaterní cirhóza, léčba glukokortikoidy) s rozvojem stavu imunodeficience.
Operace na břišních orgánech (cholecystektomie, apendektomie) nebo pánevních orgánech (odstranění vaječníků, dělohy, adenomektomie) provedené krátce před nástupem horečky poskytují dostatečný důvod k podezření na hnisavá onemocnění jako příčinu LNG, a to i při absenci místních příznaků . V některých případech může samotná skutečnost chirurgické intervence sloužit jako klíč k diagnóze a určení směru diagnostického hledání LNG. Role modřin a poranění břicha jako rizikového faktoru může být redukována na výskyt intraabdominálních hematomů, např. subkapsulárního hematomu jater s následnou hnisavostí, jako tomu bylo u jednoho z pacientů s LNG, které jsme pozorovali.
Pro včasnou a spolehlivou diagnostiku hnisavých onemocnění břišních orgánů je nutné provádět (často opakované) ultrazvukové vyšetření, počítačovou tomografii, laparoskopii, popř. nutná - diagnostická laparatomie.
Indikace pro diagnostickou laparoskopii a v některých případech pro laparotomii u pacientů s LNG za přítomnosti laboratorních známek aktivního zánětu by měly být stanoveny na základě společných diskusí těchto pacientů s chirurgy. Internista dohlížející na pacienta s LNG musí být aktivní a vytrvalý, neustále si pamatovat častou absenci lokálních příznaků, což je pro chirurgy obvykle hlavní indikace k intervenci. Navíc včasná laparotomie u řady pacientů přechází z diagnostické na terapeutickou, pokud jde o léčitelná zánětlivá onemocnění dutiny břišní.
Infekční endokarditida
Jednou z příčin LNG mezi infekčními a zánětlivými onemocněními, zejména u starších a senilních pacientů, je infekční endokarditida. Nejčastěji je LNG založeno na primární endokarditidě, ale je třeba pamatovat i na možnost vzniku endokarditidy u změněných chlopní (revmatické a aterosklerotické defekty) a na chlopenních protézách. Zdroje primárních forem endokarditidy (zločinec, osteomyelitida, endometritida atd.) u LNG nelze vždy identifikovat, což do jisté míry komplikuje diagnostické hledání. Někdy lze pozorovat infekční poškození chlopní při septických procesech jako projev septikopyémie, u pacientů s pneumokokovou pneumonií. Rizikovou skupinou pro rozvoj infekční endokarditidy jsou drogově závislí, u kterých se často rozvine „pravostranná“ endokarditida, což je nutné vzít v úvahu při klinické analýze relevantních situací.
Auskultační známky poškození chlopní při absenci vzniku srdeční vady nemusí být detekovány. Kromě toho mohou být auskultační údaje negativní v případech poškození pravých částí srdce, stejně jako v případech poškození těch oblastí endokardu, nad nimiž je zjizvená tkáň po infarktu myokardu.
Zároveň u starších pacientů s přítomností LNG při auskultaci mohou nastat obtíže v diferenciální diagnostice s chlopenními lézemi aterosklerotického původu. Zvláštní obtíže při diagnostice infekční endokarditidy vznikají u LNG u starších osob, u kterých by mělo být podezření na toto onemocnění, když se rozvinou známky cévní mozkové příhody, recidivující plicní embolie, známky srdečního selhání a pokles hladiny hemoglobinu. Výsledky mikrobiologického vyšetření krve, do kterého se vkládají velké naděje, jsou negativní přibližně u 30 % pacientů, což může být způsobeno řadou faktorů. Patří mezi ně časté, nekontrolované předepisování antibiotik na plicní hypertenzi, převažující poškození pravé části srdce, přítomnost neobvyklých patogenů, které vyžadují speciální výzkumné metody (anaerobní flóra).
Při podezření na infekční endokarditidu je třeba provést mikrobiologické vyšetření vícekrát (až 6-8 vyšetření denně) a doporučený odběr krve několikrát v jednom dni. Určitou pomoc může poskytnout echokardiografická studie, která ve většině, ale ne ve všech případech, umožňuje identifikovat vegetaci na srdečních chlopních.
Osteomyelitida
Mezi příčinami LNG ve skupině infekčních a zánětlivých onemocnění zaujímá určité místo osteomyelitida. Nejčastěji je podle našich údajů proces lokalizován v páteři, pánevních kostech a chodidlech. Vznikající osteomyelitida je hematogenního původu. Horečkový syndrom na počátku onemocnění u některých pacientů může být jeho jediným projevem. Závažnost klinických projevů kostních lézí je variabilní – od drobného nepohodlí při zátěži a pohybu až po silné bolesti, které pohyb výrazně omezují. Lokální příznaky se mohou změnit i během relativně krátké doby pozorování a vyšetřování. Nejčastěji je u těchto pacientů diagnostikována osteochondróza, spondylóza se sekundárním radikulárním syndromem a herniace disku. Při těžkém celkovém stavu, silné bolesti a změnách laboratorních parametrů je podezření na metastatický proces v kosti. Z nevysvětlitelných důvodů je osteomyelitida do diagnostického pátrání po LNG zařazována jen zřídka a poměrně pozdě, pravděpodobně kvůli čistě chirurgickému „obrazu“ tohoto onemocnění.
Doporučení naznačující osteomyelitidu u LNG v kombinaci s lokálními příznaky nebo bez ní mohou být indikacemi poranění skeletu, kterým pacienti často nepřikládají důležitost nebo si je v budoucnu nepamatují. Povaha profesionála aktivity pacientů (sport, balet apod.), které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem úrazu. Při podezření na osteomyelitidu je nutné RTG vyšetření příslušných oblastí skeletu a počítačová tomografie. Negativní výsledky RTG neumožňují definitivně vyloučit diagnózu osteomyelitidy. Jednou z metod diagnostiky onemocnění je radioizotopové skenování koček pomocí 99Tc a dalších izotopů.
Zvýšená akumulace izotopu je nespecifickou známkou poškození kostní tkáně a lze ji pozorovat u různých onemocnění (nádorový proces, záněty, oblasti osteosklerózy). Tento znak však ve specifické situaci LNG umožňuje s vysokou mírou pravděpodobnosti podezření na osteomyelitidu, pokud jsou vyloučena jiná onemocnění kostí. Pokud je to možné, měla by být k morfologickému ověření diagnózy použita kostní biopsie.
Jiná onemocnění infekčního původu
Při provádění diagnostického vyhledávání u pacientů s LNG musí lékař pamatovat na některá další onemocnění infekčního původu. LNG tak může být založeno na bakteriálních infekčních onemocněních (salmonelóza, yersinióza, brucelóza, erysipel), virových infekcích (hepatitida B a C, cytomegalovirus, virus Epstein-Barrové), plísňových infekcích (aktinomykóza, kandidóza, kokcidioidomykóza), borelióze (lymská nemoc ).
Tato onemocnění mají menší podíl na struktuře infekčních a zánětlivých procesů, které jsou příčinou LNG.
Diagnostika těchto onemocnění je založena především na mikrobiologických a sérologických výzkumných metodách.
Bakteriální infekce může být lokalizována ve sběrném systému a diagnostické potíže jsou způsobeny minimálními změnami v moči, které neumožňují spojit horečku s pyelonefritida.
Známé případy cholangitida, u nichž je horečka hlavním nebo jediným příznakem onemocnění. Často chybí bolest a žloutenka. Teplota může klesnout na několik dní spontánně nebo pod vlivem antibiotik. Klíčem k dešifrování charakteru horečky může být zvýšení aktivity alkalické fosfatázy, což vyžaduje důkladné ultrazvukové vyšetření k vyloučení obstrukčního charakteru cholanagitidy (choledocholitiázy!). Ten je v některých případech detekován pouze při retrográdní cholangiografii. Některé bakteriální infekce, které jsou základem LNG, se mohou vyskytovat jako septikémie bez jasné lokalizace infekčního ložiska (salmonelová sepse u jednoho z pacientů, které jsme pozorovali).
Mezi virové infekce zjištěné v případech LNG, virové hepatitida B a C(v určitých stádiích onemocnění je možná izolovaná horečka), virová encefalitida, infekce způsobené virem Epstein-Barrové, cytomegalovirová infekce. Ten je příčinou LNG přibližně u poloviny pacientů po transplantaci ledviny. Infekční mononukleóza může probíhat atypicky a mít protrahovaný průběh při absenci změněných lymfocytů a lymfadenopatie. Podobný průběh dal vzniknout syndromu tzv. chronické mononukleózy. PCR má vysokou senzitivitu a specificitu pro detekci viru.
Zvláštní skupinu infekčních patologií v případech LNG představují HIV infekce, jehož rozšíření v posledních desetiletích v mnoha zemích změnilo strukturu příčin LNG. V tomto ohledu by diagnostické pátrání po LNG mělo zjevně nutně zahrnovat vyšetření na přítomnost nejen HIV infekce, ale i těch infekcí, které jsou často spojeny s AIDS (mikrobakterióza, kokcidioidomykóza, histoplazmóza atd.).
Nádorová onemocnění
Druhé místo ve struktuře příčin LNG zaujímají nádorové procesy různých lokalizací, včetně hemoblastózy. Nejčastěji jsou diagnostikovány lymfoproliferativní nádory (lymfogranulomatóza, lymfosarkom), nádory ledvin a nádory jater (primární a metastatické). Z dalších nádorů se zjišťuje bronchogenní rakovina, rakovina tlustého střeva, slinivky břišní, žaludku a některé další lokalizace.
Podle údajů dostupných v literatuře prakticky neexistovala žádná lokalizace nádoru, která by nebyla detekována v případech LNG „nádorové povahy“. S přihlédnutím k pravděpodobnosti přítomnosti nádoru jakékoli lokalizace v LNG by onkologické vyhledávání u těchto pacientů mělo být zaměřeno nejen na nejzranitelnější „nádorové cíle“, ale i na jiné orgány a tkáně.
Hlavní obtíže při včasném rozpoznání nádorového procesu u pacientů s LNG jsou obvykle způsobeny minimálními lokálními projevy nebo jejich nepřítomností. Onkologické pátrání se navíc často opožďuje kvůli převládajícímu názoru lékařů na horečku jako projev převážně infekčního procesu, a proto jsou důsledně předepisovány antibakteriální léky, které teplotu neovlivňují.
V některých případech mohou nespecifické syndromy jako erythema nodosum (zejména recidivující), hypertrofická osteoartropatie, migrační tromboflebitida a některé další naznačovat nádor v LNG. Bohužel tyto znaky nejsou vždy správně posouzeny a až zpětně jsou interpretovány jako paraneoplastické.
Mechanismus horečky při nádorových procesech je pravděpodobně spojen s produkcí různých pyrogenních látek (interleukin-1 atd.) nádorovou tkání, nikoli s rozpadem nebo perifokálním zánětem.
Jedním z prvních příznaků účinnosti léčby po zahájení terapie cytostatiky u některých hemoblastóz, jako je lymfogranulomatóza nebo chirurgické odstranění nádoru, je normalizace teploty. Je také možné, že lymfokiny s pyrogenními vlastnostmi jsou produkovány lymfocyty, které jsou aktivovány v reakci na vývoj nádorového procesu. Horečka nezávisí na velikosti nádoru a lze ji pozorovat jak u rozšířeného nádorového procesu, tak u pacientů s přítomností jednoho malého nádorového uzlu. V této souvislosti je vhodné zmínit případ LNG u námi sledovaného pacienta s feochromoblastomem, zjištěným až při posmrtném histologickém vyšetření nadledvinky.
Onkologické vyhledávání u pacientů s LNG by mělo zahrnovat neinvazivní vyšetřovací metody (ultrazvuk, počítačová tomografie, nukleární magnetická rezonance), radioizotopové skenování lymfatických uzlin, skeletu, orgánů dutiny břišní, punkční biopsie, endoskopické metody včetně laparoskopie a v případě potřeby diagnostická laparatomie. Imunologické výzkumné metody by měly být použity k identifikaci určitých specifických nádorových markerů, zejména o-fetoprotein (primární rakovina jater), CA 19-9 (rakovina slinivky břišní), CEA (rakovina tlustého střeva), PSA (rakovina prostaty).
Identifikace výše uvedených markerů umožní cílenější diagnostické vyhledávání k vyloučení nádorového onemocnění.
Systémová onemocnění
Tato skupina nemocí se řadí na třetí místo v četnosti mezi příčinami LNG a je zastoupena především nemocemi jako je systémový lupus erythematodes (SLE), revmatoidní artritida, Stillova nemoc u dospělých, různé formy systémových vaskulitid (arteritis nodosa, temporální arteritida atd.). ), tzv. křížové syndromy (Přesahy).
Obvyklé diagnostické příznaky výše uvedených onemocnění jsou nedostatečně výrazné nebo zcela chybí při febrilních debutech SLE a jiných systémových vaskulitid, kdy horečka předchází vzniku kloubního syndromu nebo jiných systémových poruch. V takových situacích může při dynamickém sledování pacientů po identifikaci dalších klinických a laboratorních příznaků vzniknout podezření na systémovou patologii, která určuje směr diagnostického pátrání. Zároveň je důležité správně posoudit všechny příznaky, které se zdají nespecifické nebo jsou obvykle spojeny se samotnou horečkou (myalgie, svalová slabost, bolest hlavy atd.). Kombinace těchto příznaků s horečkou, zejména se zvýšením ESR, tedy dává důvod k podezření na onemocnění, jako je dermatomyositida (polymyositida), polymyalgia rheumatica a temporální arteritida. Polymyalgia rheumatica se může zpočátku projevit jako horečka v kombinaci s bolestí proximálního ramene a pánevního pletence. Měli byste věnovat pozornost staršímu a senilnímu věku pacientů, prudkému nárůstu ESR. Polymyalgie revmaticačasto v kombinaci s temporální arteritida, charakterizované výskytem lokalizovaných bolestí hlavy, ztluštěním temporálních tepen s oslabením nebo absencí jejich pulsace. Ověření diagnózy je možné pomocí biopsie tzv. temporálního komplexu, při které je možné vyšetřit kůži, svalovou tkáň, temporální tepnu. Pokud je vysoká pravděpodobnost onemocnění, je možná zkušební léčba glukokortikoidy v malých dávkách (15-20 mg/den).
Účinnost druhého v této patologii je tak specifická, že může mají diagnostickou hodnotu. Je však třeba se vyhnout použití glukokortikoidů jako zkušební léčby bez důvodného podezření na systémové onemocnění.
Jako příčinu prodloužené horečky začali častěji diagnostikovat Stillova nemoc u dospělých- onemocnění s méně definovaným nozologickým rámcem a bez specifických laboratorních příznaků.
Spolu s horečkou jsou obligátními příznaky artritida (nebo artralgie na začátku), makulopapulózní vyrážka a neutrofilní leukocytóza. Časté jsou faryngitida, lymfadenopatie, zvětšená slezina, serozitida a myalgie. Revmatoidní a antinukleární faktory chybí. Tento komplex příznaků vyvolává podezření na různé infekce, sepsi a předepisuje masivní antimikrobiální terapii, která se ukazuje jako neúčinná. Diagnóza se provádí spíše vyloučením infekcí a jiných systémových onemocnění.
Mezi příčinami LNG zůstává relevantní revmatická horečka s absencí mikroorganismů v krvi (abakteriální endokarditida) a měnícími se auskultačními příznaky. Horečka je odolná vůči antibiotikům, ale lze ji léčit salicyláty a glukokortikoidy.
Jiné nemoci
Tato heterogenní skupina zahrnuje nejrozmanitější onemocnění z hlediska etiologie, diagnostických metod, léčby a prognózy. Podle mnoha autorů může LNG u řady pacientů vycházet z onemocnění, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, divertikulitida, tyreoiditida, granulomatózní onemocnění (sarkoidóza, granulomatózní hepatitida), tromboflebitida žil nohy a pánve, plicní embolie, nespecifická perikarditida, benigní peritonitida (periodické onemocnění), chronická alkoholická hepatitida a řada dalších onemocnění. Zvláštností těchto onemocnění, různorodého původu, je atypický průběh, projevující se především febrilním syndromem bez jasně definovaných orgánových příznaků, což ztěžuje dešifrování podstaty LNG.
Cévní trombóza
U některých pacientů může být horečka jediným nebo jedním z hlavních projevů tromboflebitidy hlubokých žil končetin, pánve nebo recidivující plicní embolie. K takovým situacím dochází častěji po porodu, zlomeninách kostí, chirurgických zákrocích, v přítomnosti intravenózních katétrů, u pacientů s fibrilací síní a srdečním selháním. V případě hluboké žilní trombózy může mít kvalifikované dopplerovské vyšetření odpovídajících cév určitou diagnostickou hodnotu. Heparin může zcela zastavit nebo snížit horečku během 48-72 hodin, zatímco antibiotika nejsou účinná. S přihlédnutím k tomu je při podezření na tuto patologii možné předepsat zkušební léčbu heparinem, jejíž účinek může mít diagnostickou hodnotu a určit další léčbu pacientů.
Thyroiditida
Téměř všechny publikace zahrnují ojedinělé případy tyreoiditidy, zejména její subakutní formy, mezi onemocnění detekovaná při LNG. Lokální příznaky a známky dysfunkce štítné žlázy, které jsou u subakutní tyreoiditidy obvyklé, v těchto situacích nevedou. Absence nebo mírná závažnost bolesti zpočátku neumožňuje lékaři zahrnout toto onemocnění do diagnostického vyhledávání. V tomto ohledu není vždy věnována dostatečná pozornost vyšetření štítné žlázy (vyšetření, palpace), které by mohlo určit směr diagnostického pátrání. Někdy je možné získat informace (většinou zpětně) o krátkodobé bolesti nebo nepohodlí v krku. K vyloučení tyreoiditidy v případech LNG může být užitečné ultrazvukové vyšetření štítné žlázy a skenování.
Drogové horečky
Horečka tvoří 3–5 % struktury nežádoucích účinků léků a často je jedinou nebo hlavní komplikací.
Lékové horečky se mohou objevit v různých intervalech (dny, týdny) po předepsání léku a nemají žádné specifické znaky, které by je odlišovaly od horeček jiného původu. Jediným příznakem léčivé povahy horečky by mělo být její vymizení po vysazení podezřelého léku.
K normalizaci teploty nedochází vždy v prvních dnech, ale často až několik dní po vysazení, zejména při poruchách metabolismu léčiva, pomalém vylučování léčiva, jakož i při poškození ledvin a jater. Nicméně ve většině případů, pokud vysoká teplota přetrvává ještě týden po vysazení léku, léčivá povaha horečky se stává nepravděpodobnou.
Horečka se nejčastěji vyskytuje při užívání následujících skupin léků:
- antimikrobiální léky (peniciliny, cefalosporiny, tetracykliny, isoniazid, nitrofurany, sulfonamidy, amfotericin B);
- cytostatika (bleomycin, asparagináza, prokarbazin);
- kardiovaskulární léky (alfamethyldopa, chinidin, prokainamid, hydralazin);
- léky působící na centrální nervový systém (difenylhydantoin, karbamazepin, chlorpromazin, haloperidol, thioridazin);
- protizánětlivé léky (aspirin, ibuprofen, tolmetin);
- různé skupiny léků, včetně jodidu, antihistaminik, klofibrátu, alopurinolu, levamisolu, metoklopramidu, cimetidinu atd.
Umělé horečky
Umělé horečky vznikají jak manipulací s teploměrem, tak i požitím či injekcí pod kůži nebo do močových cest různých látek s pyrogenními vlastnostmi. V takových situacích nejčastěji mluvíme o zvláštním typu duševní poruchy s hypochondrickými projevy, charakterizovanými bolestivým soustředěním na stav vlastního zdraví, pečlivým pečlivým sledováním sebemenších změn pohody a kondice (tělesná teplota, krevní tlak, funkce střev atd.). Takoví pacienti se vyznačují určitým typem chování, které je z obecně přijímaného hlediska obtížně vysvětlitelné, například touhou po vícenásobných vyšetřeních, často invazivních (někteří pacienti trvají na chirurgických zákrocích). Pacienti se domnívají, že jsou podezřelí z machinace a podceňují závažnost svého stavu, závažnost a nebezpečnost onemocnění. Možná se v tomto ohledu snaží prokázat zjevnější a objektivnější příznaky onemocnění, jako je horečka, krvácení, a tím se snaží upoutat pozornost lékařů. Popsané chování by nemělo být považováno za simulaci nebo zhoršení, ke kterému může zpravidla docházet u určité kategorie zdravých lidí, kteří se vědomě za konkrétním účelem (osvobození od vojenské povinnosti, trestní odpovědnost) snaží zajistit, aby lékař dostal dojem, že existuje nějaký druh nemoci.
Ve všech případech, je-li podezření na umělou horečku, pro objektivizaci by měla být teplota měřena za přítomnosti zdravotnického personálu a současně by měla být měřena orální a rektální teplota (která je obvykle o 0,5 °C vyšší než teplota v dutině ústní). . Pozoruhodný je nesoulad mezi křivkami teploty a tepové frekvence a také relativně uspokojivý stav a nízká emocionalita takových pacientů, a to i přes zjevnou závažnost onemocnění. Mělo by být provedeno pečlivé vyšetření kůže, aby se identifikovaly možné infiltráty a stopy „tajných“ injekcí, které si pacienti sami aplikují.
Většinu pacientů v této kategorii tvoří ženy v mladém nebo středním věku, často zdravotníky nebo osoby „blízké k medicíně“, které často podstupují ústavní vyšetření a mají skupinu postižených. Pomoc při dešifrování LNG lze poskytnout dotazem ostatních, zejména sousedů na oddělení (jsou známy případy použití teploměru od pacientů se skutečnou horečkou). Je třeba mít na paměti, že příbuzní mohou být často vyvoláni pacienty a připojit se k nim v aktivním pátrání po nemoci. Proto byste měli být kritičtí ke všem informacím obdrženým od příbuzných. Léčba této kategorie pacientů by měla být konzultována s psychiatrem (není důležitá pouze formální plánovaná konzultace), tito pacienti by měli být pod jeho dohledem.
Periodické horečky
V některých případech může být LNG periodické, tzn. období zvýšené teploty se střídají s intervaly bez horečky. Periodické horečky můžeme pozorovat u mnoha onemocnění různého charakteru (lymfogranulomatóza, systémová onemocnění atd.) a periodicita není určujícím znakem, který nám umožňuje rozklíčovat povahu horečky. V některých situacích však může být frekvence horečky při absenci jiných specifických projevů klíčovým znakem, který určuje směr diagnostického hledání. V přítomnosti recidivujícího LNG lze mít podezření na nejméně tři onemocnění.
Periodické onemocnění (familiární středomořská horečka, benigní polyserozitida, periodická peritonitida) je genetické onemocnění, které postihuje určité národnostně-etnické skupiny (Armény, Židy) a projevuje se známkami infekčního a zánětlivého poškození serózních membrán (pobřišnice, pohrudnice, osrdečník). .
Onemocnění může být komplikováno amyloidózou s rozvojem renálního selhání.
Periodická horečka (Reimannova choroba), na rozdíl od periodického onemocnění, není doprovázena polyserozitidou a amyloidózou. Hlavními klinickými příznaky jsou periodické zvýšení teploty během několika dnů, doprovázené zimnicí, myalgií, přechodným zvýšením ESR a zvýšenou aktivitou alkalické fosfatázy.
Délka období bez horečky se pohybuje od několika týdnů do několika měsíců a celková doba trvání febrilních epizod dosahuje několika let. Zvýšení teploty každého pacienta má svou vlastní přísnou periodicitu. Nemoc zpravidla probíhá stereotypně, aniž by se změnil její charakter. Nejsou pozorovány žádné komplikace ani transformace do maligních forem. Horečku lze kontrolovat nesteroidními protizánětlivými léky, glukokortikoidy nejsou nutné.
Periodická (cyklická) neutropenie je charakterizována výrazným snížením počtu neutrofilních granulocytů v periferní krvi, což se klinicky projevuje horečkou, často pustulózními kožními lézemi, stomatitidou a pneumonií. Spolu s granulocytopenií se zvyšuje počet monocytů a eozinofilů. V kostní dřeni při neutropenii je narušeno zrání neutrofilů ve stadiu promyelocytů a zvyšuje se počet monocytů. Každý pacient má svůj vlastní konstantní rytmus cykličnosti neutropenie - od 2-3 týdnů do 2-3 měsíců, i když existují i formy bez přísné periodicity. Onemocnění se dědí autozomálně recesivním způsobem.
Nerozluštěné horečky
Mezi pacienty s LNG jsou pacienti, u kterých se i přes důkladné vyšetření nepodaří diagnózu ověřit. Četnost po vyšetření nerozluštěných horeček se pohybuje podle různých zdrojů od 5 do 26 % a je zřejmě dána řadou faktorů (znaky a povaha onemocnění, úroveň vyšetření, přiměřenost a informační obsah použitých metod atd.). .). Předpokládá se, že asi 90 % všech případů LNG by mělo být dešifrovatelné. Podle údajů ze sledování v některých případech horečka spontánně vymizí a v budoucnu se již neopakuje. S největší pravděpodobností v takových situacích mluvíme o různých infekčních a zánětlivých onemocněních, které z mnoha důvodů nebyly ověřeny. Je možné, že u některých pacientů došlo ke spontánnímu zotavení z TBC.
Takové vyléčení je méně pravděpodobné u pacientů s nerozpoznanými nádory nebo systémovou vaskulitidou. Je třeba připomenout, že existují tzv. periodické horečky s dlouhým obdobím bez horečky.
V tomto případě může po dlouhé době dojít k návratu horečky a lékař to považuje za nové onemocnění. V některých případech je stanovení diagnózy pro nerozluštěné horečky možné až po dlouhodobém sledování pacientů, kdy se objeví některé další příznaky. Proto jsou pacienti s nerozluštěným LNG podrobeni pečlivému dynamickému sledování. Pokud příčina horečky zůstává nejasná, musí se to projevit v lékařských dokumentech. V takových situacích je diagnóza LNG paradoxně oprávněnější než takové uměle vykonstruované diagnózy, jako je zápal plic, chronická pyelonefritida a řada dalších. Navíc v oddílu XVI 9. revize MKN (symptomy, příznaky a špatně definované stavy) je nadpis „horečka neznámé příčiny“.
Diagnostický vyhledávací algoritmus pro LNG
V každém konkrétním případě LNG by měl být vyvinut individuální diagnostický vyhledávací algoritmus, který umožní cílené vyšetření za použití nejinformativnějších metod v dané situaci (viz schéma diagnostického vyhledávání LNG).
K vyvinutí optimálního způsobu dešifrování povahy LNG je nutné především identifikovat u každého pacienta další klinické a laboratorní příznaky na základě vstupního vyšetření a údajů z obecně uznávaných (rutinních) laboratorních vyšetření. Spolu s horečkou lze tedy pozorovat kloubní syndrom, serozitidu, anémii, lymfadenopatii a další příznaky. V tomto případě může být horečka kombinována s jedním nebo více z výše uvedených příznaků. Zároveň je důležité umět nejen identifikovat, ale i správně interpretovat další klinické a laboratorní příznaky, z nichž některé mohou být klíčové pro dešifrování povahy LNG (diastolický šelest v bodě V, agranulocytóza apod.). .), zatímco jiné mohou být nespecifické a nemají žádnou diagnostickou hodnotu (tachykardie, bolesti hlavy, proteinurie).
Identifikace dalších klinických a laboratorních příznaků u pacienta s LNG nám umožňuje zúžit okruh suspektních onemocnění a provádět cílené diagnostické vyhledávání. Směr diagnostického pátrání je dán povahou suspektního onemocnění nebo skupiny syndromu podobných onemocnění, tzn. předběžná diagnostická hypotéza. Ten nám umožňuje zdůvodnit nejinformativnější diagnostické studie v dané situaci a potvrdit (nebo zamítnout) předběžnou hypotézu. Předpoklad SLE tedy vyžaduje stanovení antinukleárního faktoru a protilátek proti DNA v krvi při podezření na infekční endokarditidu se nejprve provede echokardiografické vyšetření a pro potvrzení podezření na primární karcinom jater se provede krevní test na přítomnost; specifických nádorových markerů. Je třeba usilovat o to, aby pacient s LNG neprošel celkovým, ale selektivním vyšetřením v souladu s klinickou situací. Pořadí provádění různých studií je dáno povahou zjištěných přídatných znaků, obsahem diagnostických informací, dostupností, mírou invazivity a hospodárností metody. Je třeba poznamenat, že sekvenční používání metod se „rostoucí“ složitostí, informačním obsahem a invazivitou není vždy oprávněné.
V některých situacích, již v počátečních fázích vyšetření, mohou být nejinformativnější invazivní metody, např. biopsie lymfatických uzlin pro nejasnou lymfadenopatii nebo laparoskopie pro kombinaci horečky a ascitu. Tento přístup je opodstatněnější, protože zkracuje dobu vyšetření, vyhýbá se zbytečným studiím různých iatrogenních komplikací a nakonec se ukazuje jako ekonomičtější. Hlavním kritériem pro výběr té či oné vyšetřovací metody je schopnost získat maximum diagnostických informací, i když to vyžaduje invazivní a nákladnou metodu.
Přibližné schéma diagnostického vyhledávání LNG
V této souvislosti je vhodné připomenout podobenství o lupiči, který na otázku, proč vykrádá banky, odpověděl poněkud zmateně: „Protože tam jsou peníze.“
V procesu diagnostického vyhledávání LNG je neméně důležitá správná interpretace dalších vyšetřovacích údajů, neboť chybná interpretace získaných výsledků může na jedné straně vést k nesprávné diagnóze a na druhé straně k další komplikaci diagnostické vyhledávání. Zdrojem chyb může být zejména nesprávná interpretace údajů mikrobiologických krevních testů (falešně negativní výsledky u pacientů se sepsí, falešně pozitivní výsledky při absenci sepse), radiační a radioizotopové metody, imunologické krevní testy (protilátky proti některým infekčním agens nádorové markery) a další metody. Při interpretaci získaných výsledků je nutné vzít v úvahu senzitivitu, specificitu a diagnostickou účinnost metody.
Zvláštní obtíže při dešifrování povahy LNG představují případy izolované horečky, kdy vstupní rutinní vyšetření nedokáže identifikovat další klinické a laboratorní příznaky, které určují směr diagnostického pátrání. V takových situacích je dodatečné vyšetření neselektivní a jeho cílem je identifikovat jakýkoli klíčový dodatečný znak pro následný cílený výzkum. Podle některých údajů je horečka v kombinaci s jinými příznaky častěji pozorována u infekcí a izolovaná horečka je častěji pozorována u nádorů a systémových onemocnění.
Otázky terapie (léčit či neléčit?)
Otázku proveditelnosti a platnosti předepisování léčby pacientům s LNG před jejím dešifrováním nelze jednoznačně vyřešit a měla by být zvažována individuálně, v závislosti na konkrétní situaci.
Ve většině případů, pokud je stav stabilní, léčba by měla být přerušena. Největším pokušením pro lékaře je předepsat antibakteriální terapii, a pokud není účinek a situace zůstává nejasná, glukokortikoidní hormony. Volba jedné nebo druhé skupiny léků často nemá striktně klinické opodstatnění a provádí se empiricky. Tento empirický přístup k léčbě by měl být pravděpodobně považován za nepřijatelný. Zároveň lze v některých situacích, kdy nelze potvrdit předběžnou diagnostickou hypotézu, diskutovat o problematice předepisování zkušební léčby jako jedné z metod „diagnostiky ex juvantibus“. To se týká především zkušební terapie tuberkulostatiky. V jiných případech může být oprávněné předepisovat heparin při podezření na hlubokou žilní tromboflebitidu nebo plicní embolii, antibiotika, která se hromadí v kostní tkáni (linokosoaminy, fluorochinolony) při podezření na osteomyelitidu. Předepisování glukokortikoidů jako zkušební terapie vyžaduje zvláštní opatrnost (tuberkulóza, hnisavá onemocnění dutiny břišní!) a musí mít svou logiku. Použití glukokortikoidů může být opodstatněné v případech, kdy jejich účinek může mít diagnostický význam, např. při podezření na polymyalgii rheumatica, Stillovu chorobu nebo subakutní tyreoiditidu. Je však třeba mít na paměti, že glukokortikoidy mohou snížit nebo odstranit horečku u lymfoproliferativních nádorů.
Literatura:
1. Petersdorf RG. Horečka neznámého původu. Medicína 1961;40-7.
2. Brusch JL., Weinstein L. Horečka neznámého původu. Med Clin No Amer 1988;72(5):1247-57.
3. Petersdorf RC. FUO. Starý přítel znovu navštívil. Arch Int Med 1992;152:21-3.
4. Schafu Ch., Kirsh W. Unklares Fieber. Internista 1994;35(4):415-23.
5. Vorobiev A.I., Brilantní M.D. Hypertermie na interní klinice // Ter. oblouk. - 1981. - č. 10. - S. 4-14.
6. Dvorecký L.I. Horečka neznámého původu na klinice interních chorob. M., 1997.
7. Petersson T. Horečka nejasného původu. Následné vyšetřování 88 případů. Acta Med Scand 1962;171(5):575-9.
8. Shinichi Sh., Imamura A., Imai G., Igarashi A. Horečka neznámého původu: Přehled 80 pacientů z oblasti Shivetsu v Japonsku z let 1966-1992.
9. Kazanjian PH. FUO: přehled 86 pacientů léčených v komunitní nemocnici. Clin Infect Dis 1992;15(6):968-74.
10. Molavi A., Weinstein L. Perzistentní matoucí pyrexie: několik poznámek k etiologii a diagnóze. Med Clin N Amer 1970;54(3):79-96.
11. Knockaert DP. Klinická hodnota galia 67 při hodnocení FUO. Clin Infect Dis 1994;18:601-5.
12. Vinogradova O.M., Tareev E.M., Solovyova A.P. Masky horečky zhoubných nádorů // Ter. oblouk. -. 1985. - Ne. 6. - s. 199-124.
13. Didkovskij N.A., Dvoretsky L.I. O horečkách neznámého původu v praxi terapeuta // Sov. Miláček. - 1980. - č. 9. - S. 65-70.
14. Suchkov A.V., Savelyev A.I., Fumkina E.I. Problematika diferenciální diagnostiky syndromu horečky neznámého původu na klinice interních chorob // Ter. oblouk. - 1981. - č. 7. -S. 58-61.
15. Lafaix Ch., Cadoz M., Lamotte J.Ch., Canuel Ch. Approche diagnostique des fievres au long cours (a propos de 72 cas). Ann Med Int 1977;128(2):99-106.
16. Dvoretsky L.I., Maracheva A.A. Tikhomirova A.Yu. Horečnatá maska feochromocytomu // Klin. gerontol. - 1998. - č. 1. - S. 56-8.
17. Winckelmann G., Lutke J., Lohner J. Uber 6 Monate bestehendes rezidivierendes Fieber ungeklarter Ursache. Bericht uber 85 Patienten. Dtch med Wschr 1982;107(26):1003-7.
18. Luschner MW., Alexander JF. Přirozená historie alkoholické hepatitidy. Am J Dig Dis 1971;16(6):481-6.
19. Mackowiak Ph., Lemaistre Ch.F. Drogová horečka: kritické zhodnocení konvenčních konceptů. Ann Int Med 1987;106(5):728-33.
20. Lipský BA, Hirschmann JV, Drogová horečka. JAMA 1981;245(8);851-85.
21. Reiman HA. McCloskey RV. Periodická horečka. Diagnostické a terapeutické problémy. JAMA 1974;228(13):1662-4.
