Конюгирана ваксина. Модерни конюгирани ваксини, използвани за предотвратяване на менингококова инфекция. Опасността от пневмококова инфекция

Streptococcus pneumoniae понастоящем е най-честата причина за инвазивно бактериално заболяване, включително сепсис, менингит и бактериемия сред децата в Съединените щати, като пиковата честота настъпва между 6 и 23 месеца от живота. Този микроорганизъм също е причинител на много неинвазивни респираторни заболявания, включително остър среден отит, синузит и пневмония.

Тези с най-висок риск от инвазивно заболяване са децата със сърповидноклетъчни хемоглобинопатии, функционална или анатомична аспления, първични или вторични имунодефицити и някои хронични заболявания. Индианските и афроамериканските деца имат умерено повишен риск от инвазивно пневмококово заболяване в сравнение с други здрави деца. Повишени нива на инфекция и назофарингеална колонизация също са документирани при деца, живеещи далеч от дома в групи за грижи за деца, в сравнение с техните връстници, обитаващи дома. От 80-те години на миналия век е налична 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина за употреба при възрастни и деца над 2-годишна възраст, които са изложени на висок риск от инвазивно пневмококово заболяване. Ваксината обаче не е ефективна при деца под 2-годишна възраст и не се препоръчва за универсална детска ваксинация.

През 2000 г. Министерството на храните и лекарствата лицензира нова седемвалентна пневмококова конюгатна ваксина, която е ефективна при деца под 24-месечна възраст. Състои се от 7 серотипа капсулни полизахариди, комбинирани с нетоксична версия на дифтериен токсин. Ваксината съдържа и малки количества адювант, алуминиев фосфат. Включените серотипове са отговорни за 80% от инвазивните пневмококови заболявания, наблюдавани при деца под 6-годишна възраст в Съединените щати и в момента включват по-голямата част от щамовете с най-висока честота на резистентност към пеницилин. В проучванията до момента ваксината е била много ефективна при

предотвратяване на инвазивно пневмококово заболяване. Употребата му също е свързана с умерено намаляване на случаите на остър среден отит, пневмония, употреба на антибиотици и назофарингеално носителство на ваксинални щамове. Продължителността на защитата след първична имунизация с PCV7 понастоящем не е известна, въпреки че имунологичната памет е документирана. Остава да се определи дали са необходими допълнителни дози за деца с висок риск. В досегашните проучвания страничните ефекти изглеждат минимални и включват локална еритема, втвърдяване и чувствителност на мястото на инжектиране, както и нервност и лека до умерена треска при малка част от пациентите. Противопоказанията за ваксинация включват известна свръхчувствителност към който и да е компонент на ваксината. Ваксинирането също трябва да се отложи при деца с умерени или тежки заболявания.

Наличието на новата конюгирана ваксина накара Американската академия по педиатрия да я препоръча за всички деца под 24-месечна възраст като рутинна имунизация от късния неонатален период. Доза от 0,5 ml се прилага чрез интрамускулна инжекция в серия от четири дози на 2, 4, 6 и 12-15 месечна възраст. Първата доза не трябва да се дава преди 6-седмична възраст. Ваксината може да се прилага едновременно с други ваксини за деца, като се използват отделни спринцовки и места за инжектиране. Преждевременно родените и новородените с ниско тегло трябва да получат ваксината, когато достигнат 6-8 седмична възраст. Препоръки за „бустер дози“ при по-големи деца са дадени в 84. Препоръчва се също така рутинна ваксинация на деца на възраст 24–59 месеца, които са изложени на висок риск от инвазивно инжектиране с пневмококи. Високорисковата популация и препоръките на AAP по отношение на употребата на ваксини PCV7 и 23PS в тези популации са представени съответно в 85 и 86. Може също да се обмисли ваксиниране на деца на възраст 24–59 месеца, които са с умерено повишен риск от инвазивно пневмококово заболяване, като се използва единична доза PCV7.

Данните относно употребата на PCV7 при възрастни и деца над 7-годишна възраст са ограничени. Хората с висок риск от пневмококово заболяване могат да получат ваксина 23PS или PCV7; въпреки това има някои аргументи за използването на ваксина 23PS в тази възрастова група, тъй като само 50-60% от инвазивните пневмококови заболявания при по-големи деца и възрастни се припокриват с PCV7.

Коровкина Е. С., Костинов М. П.

Федерална държавна бюджетна институция "Научноизследователски институт по ваксини и серуми на името на I.I. Мечников" Министерство на здравеопазването на Русия, Москва

МКБ-10:

XXI.Z20-Z29.Z23.8

Статията е посветена на проблема с профилактиката на менингококова инфекция в Русия и в чужбина, представени са данни за характеристиките на епидемичния процес. Представен е преглед на съществуващите средства за ваксинална профилактика на менингококова инфекция на настоящия етап. Показан е ефектът на четиривалентната менингококова конюгирана ваксина Menactra върху проявите на епидемичния процес на менингококова инфекция, включително при деца от първите години от живота.

ваксинация, менингококова инфекция, менингококови ваксини

Инфекциозни болести: новини, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 60-68.

М Енингококовата инфекция (МИ) е остро антропонозно инфекциозно заболяване, чийто причинител е бактерия.Нейсерия менингитид (менингококи). В съответствие с антигенните свойства на полизахаридната капсула на менингокока се разграничават 12 серогрупи (A, B, C, X, Y, Z, W (В новата номенклатура на болестите серогрупата У 135 преименуван на У ( Харисън О. б., Клаус з., Дзян Y., Бенет Дж. С., et ал. Emerg заразявам болест. 2013; 19: 566- 73).) , 29 E, K, N, L, I), от които 6 (A, B, C, Y, X, W ) причиняват повечето случаи на генерализиран МИ в световен мащаб.

В момента случаи на МИ са регистрирани в повече от 150 страни по света, включително Русия. Най-високите нива на заболеваемост от МИ се наблюдават на африканския континент, където има хиперендемична зона - така нареченият менингитен пояс, простиращ се на юг от Сахара, от Сенегал на запад до Етиопия на изток и включващ 14 страни.

Епидемичният процес на MI се характеризира с периодично повишаване на заболеваемостта, което настъпва след дълги междуепидемични периоди (10-30 години или повече) и обикновено се причинява от една от менингококовите серогрупи. Предпоставките за периодичното активиране на епидемичния процес на MI са серогруповото разнообразие на патогена, широкото разпространение на менингококи сред населението под формата на асимптоматично носителство и интензифицирането на миграционните процеси.

Доскоро епидемичните взривове на МИ се причиняваха от менингококи от групи А, В и С. В страните от „пояса на менингита“, преди 2010 г. и началото на масовата имунизация срещу менингококова инфекция, до 80-85% от всички случаи на заболяването са причинени от менингококи от серогрупа А. В същото време епидемично нарастване на заболеваемостта се отбелязват на всеки 7-14 години. Понастоящем делът на заболяванията, причинени от менингококова серогрупа А на африканския континент, рязко е намалял, което се свързва с широкото използване на менингококови ваксини А и А+С. През 1990-2000г в западноевропейските страни (Великобритания, Франция, Швеция, Холандия), САЩ, Канада и Нова Зеландия доминират менингококи от серогрупи B и C.

Въпреки това, от началото на 2000 г. в различни страни по света (Буркина Фасо, Нигерия, Нигер, Бенин, Саудитска Арабия, Канада, Холандия, Австралия) в етиологичната структура на генерализираните форми на MI (GFMI) има значително увеличение на дела на заболяванията (нагоре до 30-50%), причинени от менингококова серогрупаУ , което преди това рядко е било причина за HFMI. Огнища на МИ, причинени от менингококова серогрупаУ , регистриран 2015-2017г. в Чили, Великобритания, Швеция, Австралия и Франция.

Спорадичната честота на МИ се свързва с менингококи, принадлежащи към различни серогрупи, сред които най-често срещаните са менингококи от серогрупи А, В, C, Y, W.

Известно е, че повече от 20% от населението са здрави носителин. менингитид, което определя формирането на адаптивен имунитет към циркулиращи менингококи.

MI се характеризира със зимно-пролетна сезонност, но огнища на заболеваемост могат да възникнат независимо от сезона на годината. Това е характерно за новосъздадени детски групи (предучилищни и образователни институции), както и при формиране на нови групи от юноши и младежи (колежи, университети, военни части). В организирани групи възможността за заразяване на податливи хора се определя от продължителността (най-малко 3-5 часа) и близостта (на разстояние не повече от 1 m) на комуникация с източника на инфекция, като правило, в условия на пренаселени спални помещения. Специално трябва да се отбележи, че най-високата честота на МИ както в периода на разпространение на епидемията, така и в междуепидемичния период се регистрира сред малки деца и юноши.

Основната характеристика на епидемичния процес на МИ в Руската федерация през последните десетилетия е постоянният спад на заболеваемостта, например през последните 5 години (от 2012 до 2016 г.) процентът не надвишава 1 на 100 хиляди население. Установено е, че сред пациентите с HFMI делът на децата под 14 години (включително) е >69%, а заболеваемостта при децата е 13 пъти по-висока от заболеваемостта при възрастните. Децата под първите 5 години от живота са особено уязвима възрастова група. През 2016 г. те представляват 56,6% от всички случаи на HFMI, регистрирани в Руската федерация (388 случая от 685). В същото време най-голям брой случаи на HFMI са деца под 5 години - първата година от живота (176 от 388).

Доказано е, че в структурата на детската смъртност от инфекциозни заболявания МИ постоянно се нарежда на 3-то място след чревни инфекции и септицемия, а смъртността достига 23% в групата на децата до една година включително. Причината за смъртта често е фулминантна менингокоцемия, при която се развива клиничната картина на инфекциозно-токсичен шок (ИТШ). В 90% от случаите смъртта на пациента настъпва в рамките на 1 ден след приемането му в болницата и не винаги е възможно да се извършат диагностични, терапевтични и реанимационни процедури своевременно.

Медико - социалната значимост на MI се определя от скоростта на развитие на инфекциозния процес, тежестта и непредсказуемостта на хода на HFMI, високата вероятност от фатален изход от заболяването (ненамалимата смъртност на населението е 10-15%) и значителна честота на увреждане. Значителни са и икономическите щети от МИ. През 2016 г. в Руската федерация MI заема 19-то място сред всички инфекциозни заболявания по отношение на причинените икономически щети, а самите щети се оценяват на 286 642,4 хиляди рубли. . Ваксинопрофилактиката на MI в Русия се извършва според епидемични показания, като се вземе предвид епидемичната ситуация и в епидемичния фокус при наличие на 2 или повече случая на HFMI.

По този начин представените данни ни позволяват да констатираме период на спад в заболеваемостта от МИ в Русия с естествената динамика на епидемичния процес, тъй като няма планирана ваксинация. Въпреки това, честотата на генерализираните форми на инфекция и постоянно високите нива на смъртност, особено при децата, както и генетичната вариабилност на причинителя на заболяването и промяната в доминиращата серогрупа за кратък период от време определят необходимостта от по-нататъшно търсене на най-ефективните мерки за предотвратяване на МИ.

Позицията на Световната здравна организация (СЗО) относно превенцията на МИ е следната: химиопрофилактиката може да предотврати вторични случаи на заболяването в огнище на епидемия, но тъй като техният дял е само 1-2% от всички регистрирани случаи на МИ, химиопрофилактиката не може да окаже голямо влияние върху хода на епидемичния процес. Като се има предвид широкото разпространение на здравословното носителство на менингококи сред населението, използването на химиотерапевтични средства за елиминирането му е почти невъзможно. Следователно имунизацията с безопасни и ефективни ваксини е единственият рационален подход за борба с МИ.

Според позицията на СЗО, масовата ваксинация срещу МИ се препоръчва в силно ендемични (честота на HFMI >10 на 100 хиляди население) и ендемични региони (честота 2-10 на 100 хиляди). В страни с годишна заболеваемост<2 на 100 тыс. населения вакцинация про­тив МИ рекомендуется в определенных группах риска. К ним относят детей, подростков и молодых взрослых в закрытых коллективах (например, в школах- интернатах, военных ла­герях и т.д.), работников бактериологических лабораторий, имеющих риск экспозиции к менингококкам. Люди, путеше­ствующие в высокоэндемичных регионах мира, должны быть привиты против распространенных в данных регионах серогрупп возбудителя. Также вакцинация против МИ должна быть предложена всем пациентам, имеющим синдром пер­вичного или вторичного иммунодефицита, асплению, дефи­цит терминальных компонентов системы комплемента, ВИЧ- инфекцию .

В момента се използват 2 вида ваксини за предотвратяване на МИ.

1. Полизахаридни ваксини - двувалентни (серогрупи А и С), тривалентни (серогрупи А, С иУ ) и четиривалентни (серогрупи A, C, Y и W ). Полизахаридните ваксини обаче имат редица съществени недостатъци. Те се оказаха неефективни за предотвратяване на МИ при деца през първите 2 години от живота, тъй като полизахаридите принадлежат към Т-независими антигени. Освен това не се формира дългосрочен и устойчив (клетъчен) имунен отговор към въвеждането на такива полизахаридни ваксини.

2. Конюгираните ваксини имат редица предимства в сравнение с полизахаридните ваксини: те са по-имуногенни, намаляват носителството на менингококи и при рутинна ваксинация осигуряват формирането на колективен имунитет. В допълнение, конюгираните ваксини са по-ефективни при малки деца (под 2-годишна възраст), тъй като съдържат Т-зависими антигени и образуват персистиращ (клетъчен) имунен отговор.

Първите лицензирани бяха менингококови конюгатни ваксини, базирани нан. менингитид серогрупа C (Meningitec, Menjugate и NeisVac - C ), предназначени за ваксиниране на деца на възраст от 2 месеца, юноши и възрастни. Изследванията на имуногенността на тези лекарства при здрави възрастни и юноши показват значително повишаване на титъра на антителата 1 месец след ваксинацията, както и висока имуногенност при кърмачета и малки деца, включително когато се използват заедно с други ваксини. В момента ваксинация срещу Н. менингитид серогрупа С на малки деца е включена в националните имунизационни програми на 16 европейски страни. От 2005 г. са налични четиривалентни менингококови ваксини ACWY - Menactra, Menveo и Nimenrix . Рандомизирано контролирано сравнително изследване на имунологичната ефективност на конюгирани (Менактра ) и полизахарид (Меномуне ) ваксини, проведени в две групи от 423 души на възраст 11-18 години, показват, че 28 дни след ваксинацията защитните титри на антителата към антигените на всички 4 серогрупин. менингитид са открити при 97% от ваксинираните с двете ваксини. Подобни резултати са получени в друго проучване, проведено във възрастови групи 19-55 години (1280 участници са ваксинирани с конюгирана ваксина и 1098 с полизахаридна ваксина).

През декември 2010 г. нова конюгирана ваксина срещу менингококи от група А ( MenAfriVac ) беше приложен в цяла Буркина Фасо, както и в части от Мали и Нигер, насочени към групи на възраст от 1 до 29 години. Към юни 2015 г. 220 милиона души в 16 африкански държави са били ваксинирани. Очаква се не само да осигури дългосрочна защита на ваксинираните хора, но и да осигури колективен имунитет. В допълнение, термичната стабилност на лекарството позволява да се използва в африканските страни. Поради широкото ваксиниране на целевата група на възраст от 1 до 29 години се очаква епидемиите от МИ, причинени от Н. менингитид серогрупа А ще бъде елиминирана в този регион на Африка.

Важно е да се отбележи, че разработването на полизахаридни ваксини срещу менингококи от серогрупа B е невъзможно поради антигенна мимикрия с полизахариди на човешка нервна тъкан: съществува кръстосана реактивност на антитела към модифицирания полизахарид от групатаб с тъканни антигени на мозъка на новороденото.

От 2014 г., след регистрация на четиривалентна ( A, C, Y, W ) полизахаридна конюгирана ваксина (Менактра , компания Sanofi Pasteur, Франция), в Руската федерация възникна възможност за активна намеса в епидемичния процес на MI чрез разширяване на показанията за използване на специфична ваксинопрофилактика в рамките на календара на превантивните ваксинации за епидемични показания.Менактра- е комбинирана четиривалентна конюгирана менингококова ваксина, съдържаща капсулни полизахаридин. менингитид серогрупи A, C, Y, W , които са индивидуално конюгирани с протеин носител (пречистен токсоид° С. дифтерия) . Като се има предвид особеното значение на проблема с MI при малки деца в Руската федерация, за оценка на имуногенността и безопасността на четиривалентния ( A, C, Y, W ) менингококова конюгатна ваксинаМенактра Проведено е многоцентрово отворено клинично изпитване с предварителна регистрация при деца на възраст 9-23 месеца. Проучването включва 100 деца на възраст 9-23 месеца, живеещи в Екатеринбург, Санкт Петербург, Перм и Мурманск. Клиничното проучване имаше за цел да оцени дела на ваксинираните хора със защитно ниво на антитела (≥1:8) и тежестта на имунния отговор 1 месец след завършен курс на ваксинация с две дози от ваксината.Менактра на интервали от 3-6 месеца, както и профила на безопасност на ваксината след всяка ваксинация. Имуногенността на ваксината се оценява по нивото на бактерицидни антитела, които се определят преди и след ваксинацията. Анализът на резултатите от изследването показа, че 1 месец след двукратно приложение на ваксинатаМенактра делът на децата със защитни нива на антитела е 93-99% за серогрупите A, C, Y, W ; ваксинацията предизвика повишаване на концентрацията на защитни антитела към всичките 4 серогрупи. В същото време защитното ниво на бактерицидни антитела преди ваксинацията е регистрирано за менингококови серогрупи: A - в 40% от случаите, C - 5%, Y - 4%, W - 7%, а след ваксинация - 99; 92,9; 93,9 и 98,0% от случаите, съответно. Резултатите от проучването са в съответствие с данните за безопасността и имуногенността на ваксинатаМенактра получени преди това в други страни в подобни възрастови групи. В Русия ефективността и безопасността на комбинираното използване на четиривалентни конюгирани серогрупи менингококова ваксина е добре проучена A, C, Y, W (Menactra ) с други ваксинални препарати - за имунизация на здрави деца и деца с различни заболявания. Тези разработки показват, че при по-голямата част от ваксинираните (93,8-96,7%) с четиривалентната конюгирана ваксина срещу МИ постваксиналният период протича безсимптомно и гладко. Доказано е, че имунизацията с четиривалентна конюгирана ваксина се понася добреМенактра и когато се използва заедно с други ваксинални препарати при здрави деца от различни възрастови групи и при пациенти със здравословни проблеми с различна тежест.

Като цяло проучванията съобщават от 8,3 до 14,2% от случаите на постваксинални реакции, които са оценени като леки. Преобладават местните реакции, делът на общите постваксинални реакцииреакциите не надвишават 2,7-3,3%. В същото време както общи, така и локални постваксинални реакции в различни проучвания са отбелязани при 2-2,3% от пациентите. Трябва да се отбележи, че реакциите след ваксинация (местни и общи) са регистрирани еднакво често както при здрави, така и при деца с лошо здравословно състояние. Имунизацията срещу MI при деца с алергични заболявания, включително в комбинация с други ваксинални препарати, също не доведе до развитие на реакции или добавяне на остри респираторни инфекции в периода след ваксинацията.

Натрупаният практически опит от ваксинирането срещу MI в Русия и света е отразен в разработените клинични препоръки. Съгласно наличните клинични указания, ваксинацията срещу МИ се препоръчва за следните групи от населението: хора, живеещи в многолюдни условия (затворени общности, общежития, казарми); служители на изследователски, индустриални и клинични лаборатории, които са редовно изложени нан. менингитид, разположени в разтвори, способни да образуват аерозол; хора с имунен дефицит, включително функционална и анатомична аспления, както и дефицит на комплемент и пропердин; ХИВ-инфектирани с клинични прояви на имунна недостатъчност; хора, които са претърпели операция за кохлеарна имплантация; пациенти с ликворея; туристи и хора, пътуващи до хиперендемични региони на MI, като Субсахарска Африка; студенти от различни университети, особено живеещи в общежития или хотели от апартаментен тип; наборници и новобранци.

Ползи от ваксинатаМенактра , подобно на други съвременни конюгирани полизахаридни ваксини, са, че те са в състояние да активират Т-клетъчния компонент на имунитета, да формират дълготрайна клетъчна памет и с масова имунизация на детската популация значително да повлияят на намаляването на нивата на носителство и да помогнат за намаляване на честота на МИ. В същото време конюгатът на протеиновия носител и полизахаридите на ваксината са мощни имуногени, които стимулират както образуването на антитела, така и активирането на неспецифични защитни фактори. Ваксинацията не само е придружена от защита срещу конкретна инфекция, но също така може временно да възстанови дефектите в имунния статус на ваксинираното лице, което води до намаляване на честотата на обострянията на съпътстваща патология и / или добавяне на респираторни инфекции.