Purino apykaitos sutrikimai sergant alkoholizmu. Dažniausios purinų apykaitos sutrikimų apraiškos yra hiperurikemija ir podagra

Williamas N. Kelley, Thomas D. Patella

Sąvoka „podagra“ reiškia grupę ligų, kurios, visiškai išsivysčius, pasireiškia: 1) padidėjusiu uratų kiekiu serume 2) pasikartojančiais būdingo ūminio artrito priepuoliais, kurių metu gali pasireikšti natrio urato monohidratas būti aptikta leukocituose iš sinovinio skysčio 3) didelių mononatrio urato monohidrato (tofi) nuosėdų, daugiausia galūnių sąnariuose ir aplink juos, kartais sukeliantis sunkų šlubavimą ir sąnarių deformacijas 4) inkstų pažeidimas, įskaitant tarpląstelinius audinius; kraujagyslės; 5} inkstų akmenų susidarymas iš šlapimo rūgšties. Visi šie simptomai gali pasireikšti atskirai arba įvairiais deriniais.

Paplitimas ir epidemiologija. Teigiama, kad absoliutus uratų kiekio padidėjimas serume atsiranda, kai jis viršija monopakeisto natrio urato tirpumo ribą šioje terpėje. Esant 37°C temperatūrai, susidaro sotus uratų tirpalas plazmoje, kurio koncentracija yra maždaug 70 mg/l. Aukštesnis lygis reiškia persotinimą fizikine ir chemine prasme. Uratų koncentracija serume yra santykinai padidėjusi, kai viršija viršutinę savavališkai apibrėžto normos diapazono ribą, paprastai apskaičiuojamą kaip vidutinį uratų kiekį serume ir du standartinius nuokrypius sveikų asmenų populiacijoje, sugrupuotoje pagal amžių ir lytį. Daugumos tyrimų duomenimis, viršutinė riba vyrams yra 70, o moterims – 60 mg/l. Epidemiologiniu požiūriu uratų koncentracija c. didesnė nei 70 mg/l koncentracija serume padidina podagrinio artrito ar inkstų akmenligės riziką.

Uratų kiekį įtakoja lytis ir amžius. Iki brendimo tiek berniukų, tiek mergaičių serumo uratų koncentracija yra maždaug 36 mg/l, berniukams ji padidėja daugiau nei mergaičių. Vyrams jis pasiekia plokščiakalnį po 20 metų ir išlieka stabilus. 20-50 metų moterų uratų koncentracija išlieka pastovi, tačiau prasidėjus menopauzei ji didėja ir pasiekia vyrams būdingą lygį. Manoma, kad šie su amžiumi ir lytimi susiję skirtumai yra susiję su uratų inkstų klirenso skirtumais, kuriam akivaizdžiai įtakos turi estrogenų ir androgenų kiekis. Kiti fiziologiniai parametrai, tokie kaip ūgis, kūno svoris, šlapalo azoto ir kreatinino kiekis kraujyje bei kraujospūdis, taip pat koreliuoja su uratų koncentracija serume. Padidėjęs uratų kiekis serume taip pat susijęs su kitais veiksniais, tokiais kaip aukšta aplinkos temperatūra, alkoholio vartojimas, aukšta socialinė padėtis ar išsilavinimas.

Hiperurikemija, vienokiu ar kitokiu apibrėžimu, nustatoma 2-18% gyventojų. Vienoje iš tirtų hospitalizuotų pacientų grupių didesnė nei 70 mg/l uratų koncentracija serume pasireiškė 13 % suaugusių vyrų.

Podagros dažnis ir paplitimas yra mažesnis nei hiperurikemija. Daugumoje Vakarų šalių podagra serga 0,20-0,35 atvejo 1000 žmonių: tai reiškia, kad ja serga 0,13-0,37% visų gyventojų. Ligos paplitimas priklauso tiek nuo uratų kiekio serume padidėjimo laipsnio, tiek nuo šios būklės trukmės. Šiuo atžvilgiu podagra daugiausia yra vyresnio amžiaus vyrų liga. Moterys sudaro tik iki 5% atvejų. Priešbrendimo laikotarpiu abiejų lyčių vaikai serga retai. Įprasta ligos forma retai pasireiškia iki 20 metų amžiaus, o didžiausias sergamumas – penktais 10-aisiais gyvenimo metais.

Paveldėjimas. JAV šeimos istorija atskleidžiama 6-18% podagros atvejų, o sistemingai tiriant šis skaičius jau siekia 75%. Tikslų paveldėjimo būdą sunku nustatyti dėl aplinkos veiksnių įtakos uratų koncentracijai serume. Be to, nustačius keletą konkrečių podagros priežasčių, galima daryti prielaidą, kad tai yra įprastas nevienalytės ligų grupės klinikinis pasireiškimas. Atitinkamai, sunku analizuoti hiperurikemijos ir podagros paveldėjimo modelį ne tik populiacijoje, bet ir toje pačioje šeimoje. Dvi specifinės podagros priežastys – hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumas ir 5-fosforibozil-1-pirofosfato sintetazės hiperaktyvumas – yra susietos su X. Kitose šeimose paveldėjimas vyksta pagal autosominį dominuojantį modelį. Dar dažniau genetiniai tyrimai rodo daugiafaktorinį ligos paveldėjimą.

Klinikinės apraiškos. Visiška natūrali podagros raida vyksta keturiais etapais: besimptomė hiperurikemija, ūminis podagrinis artritas, tarpkritinis laikotarpis ir lėtinės podagros sąnarių nuosėdos. Nefrolitiazė gali išsivystyti bet kuriame etape, išskyrus pirmąjį.

Asimptominė hiperurikemija. Tai ligos stadija, kai serumo uratų kiekis yra padidėjęs, bet artrito, podagros sąnarių nuosėdų ar šlapimo rūgšties akmenų dar nėra. Vyrams, jautriems klasikinei podagrai, hiperurikemija prasideda brendimo metu, o ka grupės moterims ji paprastai nepasireiškia iki menopauzės. Priešingai, esant kai kuriems fermentų defektams (toliau), hiperurikemija nustatoma jau nuo gimimo momento. Nors besimptomė hiperurikemija gali išlikti visą paciento gyvenimą be akivaizdžių komplikacijų, jos polinkis progresuoti į ūminį podagrinį artritą didėja priklausomai nuo jos lygio ir trukmės. inkstų akmenligė taip pat didėja, nes serume padidėja uratų kiekis ir koreliuoja su šlapimo rūgšties išsiskyrimu. Nors hiperurikemija pasireiškia beveik visiems podagra sergantiems pacientams, tik maždaug 5% hiperurikemija sergančių asmenų kada nors suserga šia liga.

Asimptominės hiperurikemijos stadija baigiasi pirmąja podagrinio artrito arba nefrolitiazės stadija. Daugeliu atvejų artritas yra prieš inkstų akmenligę, kuri išsivysto po 20-30 metų nuolatinės hiperurikemijos. Tačiau 10-40% pacientų inkstų diegliai atsiranda prieš pirmą artrito stadiją.

Ūminis podagrinis artritas. Pirminis ūminės podagros pasireiškimas yra iš pradžių itin skausmingas artritas, dažniausiai viename iš sąnarių su menkais bendraisiais simptomais, tačiau vėliau karščiuojančios būklės fone į procesą įtraukiami keli sąnariai. Pacientų, kuriems podagra iš karto pasireiškia poliartritu, procentas nėra tiksliai nustatytas. Kai kurių autorių teigimu, jis siekia 40 proc., tačiau dauguma mano, kad neviršija 3-14 proc. Ptupų trukmė skiriasi, tačiau vis dar yra ribota, jie yra įsiterpę su besimptomiais laikotarpiais. Bent pusei atvejų pirmasis įdubimas prasideda pirmojo piršto padikaulio sąnaryje. Galiausiai 90% pacientų jaučia ūmų pirmojo kojos piršto sąnarių skausmą (podagra).

Ūminis podagrinis artritas yra visų pirma kojų liga. Kuo distalesnė pažeidimo vieta, tuo tipiškesnė ptupy. Po pirmojo piršto, procesas apima padikaulio kaulų, kulkšnių, kulnų, kelių, riešų, pirštų ir alkūnių sąnarius. Ūmūs pečių ir klubų sąnarių, stuburo, kryžkaulio, krūtinkaulio ir apatinio žandikaulio sąnarių skausmo priepuoliai pasireiškia retai, išskyrus asmenis, sergančius ilgalaike sunkia liga. Kartais išsivysto podagrinis bursitas, o dažniausiai procese dalyvauja kelio ir alkūnės sąnarių bursos. Prieš pirmąjį staigų podagros priepuolį pacientai gali jausti nuolatinį skausmą su paūmėjimais, tačiau dažniau pirmasis priepuolis būna netikėtas ir „sprogstamojo“ pobūdžio. Paprastai jis prasideda naktį, o uždegiminio sąnario skausmas yra itin stiprus. Ptup gali sukelti daugybė konkrečių priežasčių, tokių kaip sužalojimas, alkoholio ir tam tikrų vaistų vartojimas, mitybos klaidos ar chirurgija. Per kelias valandas skausmo intensyvumas pasiekia piką, lydimas progresuojančio uždegimo požymių. Įprastais atvejais uždegiminė reakcija būna tokia ryški, kad rodo pūlingą artritą. Sisteminės apraiškos gali būti karščiavimas, leukocitozė ir pagreitėjęs eritrocitų nusėdimas. Sunku ką nors pridėti prie klasikinio Syndenham pateikto ligos aprašymo:

„Pacientas eina miegoti ir užmiega sveikas. Apie antrą valandą nakties pabunda nuo ūmaus pirmojo piršto, rečiau – kulno kaulo, čiurnos sąnario ar padikaulio kaulų skausmo. Skausmas toks pat kaip ir išnirimo, ir net šalto dušo pojūtis derinamas. Tada prasideda šaltkrėtis ir drebulys, o kūno temperatūra šiek tiek pakyla. Skausmas, kuris iš pradžių buvo vidutinio sunkumo, tampa vis stipresnis. Jai pablogėjus, stiprėja šaltkrėtis ir drebulys. Po kurio laiko jie pasiekia savo maksimumą, plinta į kaulus ir raiščius, esančius stuburo ir padikaulio. Jaučiamas raiščių tempimo ir plyšimo pojūtis: graužiantis skausmas, spaudimo ir plyšimo pojūtis. Sergantys sąnariai tampa tokie jautrūs, kad negali toleruoti paklodės prisilietimo ar smūgio nuo kitų žingsnių. Naktis praeina agonijoje ir nemigoje, stengiamasi patogiau padėti skaudamą koją ir nuolatos ieškoma kūno padėties, kuri nesukeltų skausmo; metimas trunka tol, kol skauda pažeistą sąnarį, o stiprėjant skausmui stiprėja, todėl visi bandymai pakeisti kūno padėtį ir skaudamą koją yra bergždi.

Pirmoji podagros stadija rodo, kad uratų koncentracija serume jau seniai buvo padidinta tiek, kad audiniuose susikaupė dideli kiekiai.

Interkritinis laikotarpis. Podagros priepuoliai gali trukti vieną ar dvi dienas ar kelias savaites, tačiau dažniausiai praeina savaime. Pasekmių nėra, o pasveikimas atrodo baigtas. Prasideda besimptomė fazė, vadinama tarpkritiniu periodu. Šiuo laikotarpiu pacientas nesiskundžia, o tai turi diagnostinę reikšmę. Jei maždaug 7% pacientų antroji stadija iš viso nepasireiškia, tai maždaug 60% liga atsinaujina per 1 metus. Tačiau tarpkritinis laikotarpis gali trukti iki 10 metų ir baigtis pasikartojančiais pykinimais, kurių kiekvienas tampa vis ilgesnis, o remisijos tampa vis mažiau baigtos. Su vėlesniais ptups procese dažniausiai dalyvauja keli sąnariai, kurie tampa vis sunkesni ir ilgesni, juos lydi karščiuojanti būsena. Šiame etape podagra gali būti sunkiai atskiriama nuo kitų poliartrito tipų, tokių kaip reumatoidinis artritas. Rečiau lėtinis poliartritas be remisijos išsivysto iš karto po pirmojo pylimo.

Uratų ir lėtinio podagrinio artrito sankaupos. Negydomiems pacientams uratų gamybos greitis viršija jo pašalinimo greitį. Dėl to jo kiekis didėja, o galiausiai kremzlėse, sinovijų membranose, sausgyslėse ir minkštuosiuose audiniuose atsiranda mononatrio uratų kristalų sankaupų. Šių sankaupų susidarymo greitis priklauso nuo hiperurikemijos laipsnio ir trukmės bei inkstų pažeidimo sunkumo. Klasikinė, bet tikrai ne pati dažniausia kaupimosi vieta yra ausies kaušelio spiralė arba antispiralė (309-1). Podagrinės nuosėdos taip pat dažnai lokalizuotos išilgai dilbio alkūnkaulio paviršiaus alkūnės bursos (309-2) išsikišimų pavidalu, palei Achilo sausgyslę ir kitose spaudimo vietose. Įdomu tai, kad pacientams, kuriems yra ryškiausios podagros nuosėdos, ausies kaklelio spiralė ir antispiralė yra išlyginta.

Podagros nuosėdas sunku atskirti nuo reumatoidinių ir kitų tipų poodinių mazgelių. Jie gali išopėti ir išskirti balkšvą klampų skystį, kuriame gausu mononatrio urato kristalų. Skirtingai nuo kitų poodinių mazgelių, podagros nuosėdos retai išnyksta savaime, nors gydant gali lėtai mažėti. Monopakeisto natrio urato aptikimas kthalių aspirate (naudojant poliarizacinį mikroskopą) leidžia mazgą priskirti prie podagros. Podagros nuosėdos retai užsikrečia. Pacientams, kuriems yra pastebimų podagrinių mazgelių, ūminis artritas pasireiškia rečiau ir yra ne toks sunkus nei pacientams, kuriems šių nuosėdų nėra. Lėtinės podagros mazgeliai retai susidaro prieš prasidedant artritui.

309-1.Podagrinė apnaša ausies kaušelio spirale prie ausies gumburo.

309-2 Alkūnės sąnario bursos išsikišimas podagra. Taip pat galite matyti uratų sankaupas odoje ir nedidelę uždegiminę reakciją.

Sėkmingas gydymas pakeičia natūralią ligos raidą. Atsiradus veiksmingiems antihiperurikeminiams preparatams, tik nedaugeliui pacientų atsiranda pastebimų podagrinių nuosėdų su nuolatiniu sąnarių pažeidimu ar kitais lėtiniais simptomais.

Nefropatija. Beveik 90% pacientų, sergančių podagriniu artritu, stebimas tam tikras inkstų funkcijos sutrikimas. Prieš pradedant lėtinę hemodializę, 17-25% podagra sergančių pacientų mirė nuo inkstų nepakankamumo. Pradinis jo pasireiškimas gali būti albuminas arba izostenurija. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, kartais sunku nustatyti, ar tai atsirado dėl hiperurikemijos, ar hiperurikemija yra inkstų pažeidimo pasekmė.

Yra žinomi keli inkstų parenchimos pažeidimo tipai. Pirma, tai yra uratų nefropatija, kuri laikoma mononatrio uratų kthallų nusėdimo inkstų intersticiniame audinyje pasekmė, ir, antra, obstrukcinė uropatija, kurią sukelia šlapimo rūgšties khalių susidarymas surinkimo kanaluose, inkstų dubenyje ar šlapimtakiuose. , dėl ko sutrinka šlapimo nutekėjimas.

Uratinės nefropatijos patogenezė yra intensyvių ginčų objektas. Nepaisant to, kad kai kurių podagra sergančių pacientų inkstų intersticiniame audinyje randama mononatrio urato kristalų, daugumos pacientų inkstuose jų nėra. Ir atvirkščiai, nesant podagros atsiranda uratų sankaupų inkstų tarpuplautyje, nors klinikinė šių nuosėdų reikšmė neaiški. Veiksniai, galintys prisidėti prie uratų nuosėdų susidarymo inkstuose, nežinomi. Be to, pacientams, sergantiems podagra, buvo glaudus ryšys tarp inkstų patologijos išsivystymo ir hipertenzijos. Dažnai neaišku, ar hipertenzija sukelia inkstų patologiją, ar podagriniai inkstų pakitimai sukelia hipertenziją.

Ūminė obstrukcinė uropatija yra sunki ūminio inkstų nepakankamumo forma, kurią sukelia šlapimo rūgšties nusėdimas surinkimo kanaluose ir šlapimtakiuose. Tačiau inkstų nepakankamumas yra labiau susijęs su šlapimo rūgšties išsiskyrimu nei su hiperurikemija. Dažniausiai ši būklė pasireiškia asmenims: 1) esant ryškiam šlapimo rūgšties pertekliui, ypač leukemijos ar limfomos fone, kuriems taikoma intensyvi chemoterapija; 2) podagra ir staigus šlapimo rūgšties išsiskyrimo padidėjimas; 3) (galbūt) po didelio fizinio krūvio, su rabdomiolize ar traukuliais. Acidurija skatina blogai tirpios nejonizuotos šlapimo rūgšties susidarymą, todėl gali padidėti talko nusodinimas bet kuria iš šių sąlygų. Skrodimo metu šlapimo rūgšties nuosėdų randama išsiplėtusių proksimalinių kanalėlių spindyje. Gydymas, kuriuo siekiama sumažinti šlapimo rūgšties susidarymą, pagreitinti šlapinimąsi ir padidinti tirpesnės jonizuotos šlapimo rūgšties formos (mononatrio urato) dalį, sukelia procesą atvirkštine tvarka.

Nefrolitiazė. Jungtinėse Amerikos Valstijose podagra serga 10-25% gyventojų, o žmonių, sergančių šlapimo rūgšties akmenlige, yra maždaug 0,01%. Pagrindinis veiksnys, skatinantis šlapimo rūgšties akmenų susidarymą, yra padidėjęs šlapimo rūgšties išsiskyrimas. Hiperurikacidurija gali atsirasti dėl pirminės podagros, įgimtos metabolizmo paklaidos, dėl kurios padidėja šlapimo rūgšties gamyba, mieloproliferacinė liga ir kiti neoplastiniai procesai. Jei šlapimo rūgšties išskyrimas su šlapimu viršija 1100 mg per parą, akmenų susidarymo dažnis siekia 50%. Šlapimo rūgšties akmenų susidarymas taip pat koreliuoja su padidėjusia uratų koncentracija serume: esant 130 mg/l ir daugiau, akmenų susidarymo greitis siekia maždaug 50%. Kiti veiksniai, prisidedantys prie šlapimo rūgšties akmenų susidarymo, yra: 1) per didelis šlapimo rūgštėjimas, 3) (tikriausiai) šlapimo sudėties pažeidimas, turintis įtakos pačios šlapimo rūgšties tirpumui;

Sergantiesiems podagra dažniau nustatomi kalcio turintys akmenys; jų dažnis sergant podagra siekia 1-3 proc., o bendroje populiacijoje – tik 0,1 proc. Nors šio ryšio mechanizmas lieka neaiškus, hiperurikemija ir hiperurikacidurija pacientams, sergantiems kalcio akmenimis, nustatomi labai dažnai. Šlapimo rūgšties kristalai galėtų būti kalcio akmenų susidarymo branduolys.

Susijusios sąlygos. Podagra sergantys pacientai paprastai kenčia nuo nutukimo, hipertrigliceridemijos ir hipertenzijos. Pirminės podagros hipertrigliceridemija yra glaudžiai susijusi su nutukimu ar alkoholio vartojimu, o ne tiesiogiai su hiperurikemija. Hipertenzijos dažnis asmenims be podagros koreliuoja su amžiumi, lytimi ir nutukimu. Atsižvelgus į šiuos veiksnius paaiškėja, kad nėra tiesioginio ryšio tarp hiperurikemijos ir hipertenzijos. Padidėjęs diabeto dažnis taip pat greičiausiai yra susijęs su tokiais veiksniais kaip amžius ir nutukimas, o ne tiesiogiai su hiperurikemija. Galiausiai, padidėjęs aterosklerozės dažnis buvo siejamas su tuo pačiu metu nutukimu, hipertenzija, diabetu ir hipertrigliceridemija.

Nepriklausoma šių kintamųjų vaidmens analizė rodo, kad nutukimas turi didžiausią reikšmę. Atrodo, kad nutukusių asmenų hiperurikemija yra susijusi su padidėjusia šlapimo rūgšties gamyba ir sumažėjusiu išsiskyrimu. Lėtinis alkoholio vartojimas taip pat lemia jo perprodukciją ir nepakankamą jo išsiskyrimą.

Reumatoidinis artritas, sisteminė raudonoji vilkligė ir amiloidozė retai pasireiškia kartu su podagra. Šios neigiamos asociacijos priežastys nežinomos.

Ūminę podagrą reikėtų įtarti bet kuriam asmeniui, kuriam staiga prasidėjo monoartritas, ypač apatinių galūnių distaliniuose sąnariuose. Visais šiais atvejais nurodoma sinovinio skysčio aspiracija. Galutinė podagros diagnozė pagrįsta mononatrio urato kristalų aptikimu leukocituose iš pažeisto sąnario sinovinio skysčio, naudojant poliarizacinės šviesos mikroskopiją (309-3). Kristalai yra tipiškos adatos formos ir neigiamo dvigubo lūžio. Jų galima aptikti sinoviniame skystyje daugiau nei 95% pacientų, sergančių ūminiu podagriniu artritu. Nesugebėjimas aptikti uratų kristalų sinoviniame skystyje nuodugniai ištyrus ir laikantis būtinų sąlygų leidžia atmesti diagnozę. Intraląstelinis talis turi diagnostinę vertę, tačiau neatmeta galimybės, kad tuo pačiu metu gali egzistuoti ir kito tipo artropatija.

Podagra gali lydėti infekcija arba pseudopodagra (kalcio pirofosfato dihidrato nusėdimas). Norint atmesti infekciją, Gramas turėtų nudažyti sinovinį skystį ir pabandyti kultivuoti florą. Kalcio pirofosfato dihidrato kristalai pasižymi silpnai teigiamu dvigubu lūžiu ir yra labiau stačiakampiai nei mononatrio urato kristalai. Naudojant poliarizacijos šviesos mikroskopiją, šių druskų kristalai yra lengvai atskiriami. Sąnario punkcija, siurbiant sinovinį skystį, vėlesnių procedūrų metu kartoti nereikia, nebent įtariama kitokia diagnozė.

Sinovinio skysčio aspiracija išlaiko savo diagnostinę vertę net ir besimptomiais interkritiniais laikotarpiais. Daugiau nei 2/3 aspiracijų iš pirmųjų pirštakaulių pirštakaulių sąnarių pacientams, sergantiems besimptome podagra, galima aptikti ekstraląstelinių uratų kristalų. Jie nustatomi mažiau nei 5% žmonių, sergančių hiperurikemija be podagros.

Sinovinio skysčio analizė svarbi ir kitais būdais. Bendras leukocitų skaičius jame gali būti 1-70 10 9 / l ar daugiau. Vyrauja polimorfonukleariniai leukocitai. Kaip ir kituose uždegiminiuose skysčiuose, jame randama mucino krešulių. Gliukozės ir šlapimo rūgšties koncentracija atitinka koncentraciją serume.

Tikėtina, kad pacientams, kuriems negalima gauti sinovinio skysčio arba aptikti tarpląstelinio tako, galima pagrįstai diagnozuoti podagra, jei: 1) nustatoma hiperurikemija 2) klasikinis klinikinis sindromas ir 3) ryški reakcija į kolchiciną. Nesant kthalių ar šios labai informatyvios triados, podagros diagnozė tampa hipotetinė. Staigus būklės pagerėjimas reaguojant į gydymą kolchicinu yra rimtas argumentas podagrinio artrito diagnozei, bet vis tiek nėra patognomoninis požymis.

309-3. Natrio urato monohidrato kristalai sąnarių aspirate.

Ūminis podagrinis artritas turi būti atskirtas nuo kitos etiologijos mono- ir poliartrito. Podagra yra dažnas pradinis pasireiškimas, o daugeliui ligų būdingas pirmojo piršto jautrumas ir patinimas. Tai minkštųjų audinių infekcija, pūlingas artritas, sąnario kapsulės uždegimas išorinėje pirmojo piršto pusėje, vietinė trauma, reumatoidinis artritas, degeneracinis artritas su ūminiu uždegimu, ūminė sarkoidozė, psoriazinis artritas, pseudopodagra, ūminis kalcifikuotas tendinitas, palindrominis reumatas, Reiterio liga ir sporotrichozė. Kartais podagra gali būti supainiota su celiulitu, gonorėja, padų ir kulkšnies paviršių fibroze, hematoma ir poūmiu bakteriniu endokarditu su embolizacija ar pūliavimu. Podagra, kai pažeidžiami kiti sąnariai, pavyzdžiui, kelio, turi būti atskirta nuo ūminės reumatinės karštinės, seruminės ligos, hemartrozės ir periferinių sąnarių pažeidimo sergant ankilozuojančiu spondilitu ar žarnyno uždegimu.

Lėtinis podagrinis artritas turėtų būti atskirtas nuo reumatoidinio artrito, uždegiminio osteoartrito, psoriazinio artrito, enteropatinio artrito ir periferinio artrito, kurį lydi spondiloartropatija. Lėtinę podagrą patvirtina anksčiau buvęs spontaniškas monoartrito palengvėjimas, podagros nuosėdos, tipiški rentgenogramos pokyčiai ir hiperurikemija. Lėtinė podagra gali būti panaši į kitas uždegimines artropatijas. Esami veiksmingi gydymo būdai pateisina pastangas patvirtinti arba paneigti diagnozę.

Hiperurikemijos patofiziologija. Klasifikacija. Hiperurikemija yra biocheminis požymis ir yra būtina podagros vystymosi sąlyga. Šlapimo rūgšties koncentraciją organizmo skysčiuose lemia jos susidarymo ir pašalinimo greičio santykis. Jis susidaro oksiduojantis purino bazėms, kurios gali būti tiek egzogeninės, tiek endogeninės kilmės. Maždaug 2/3 šlapimo rūgšties išsiskiria su šlapimu (300-600 mg per parą), o apie 1/3 išsiskiria per virškinimo traktą, kur galiausiai sunaikina bakterijos. Hiperurikemija gali atsirasti dėl padidėjusio šlapimo rūgšties gamybos greičio, sumažėjusio išsiskyrimo per inkstus arba dėl abiejų priežasčių.

Hiperurikemija ir podagra gali būti skirstomi į metabolinę ir inkstų (309-1 lentelė). Sergant metaboline hiperurikemija, padidėja šlapimo rūgšties gamyba, o sergant inkstų kilmės hiperurikemija, sumažėja jos išsiskyrimas per inkstus. Ne visada įmanoma aiškiai atskirti metabolinį ir inkstų hiperurikemijos tipus. Atidžiai ištyrus, daugeliui pacientų, sergančių podagra, galima nustatyti abu hiperurikemijos išsivystymo mechanizmus. Tokiais atvejais būklė klasifikuojama pagal vyraujantį komponentą: inkstų arba metabolinė. Ši klasifikacija visų pirma taikoma tiems atvejams, kai podagra arba hiperurikemija yra pagrindinės ligos apraiškos, ty kai podagra nėra antrinė dėl kitos įgytos ligos ir nėra antraeilis įgimto defekto, kuris iš pradžių sukelia kitą rimtą ligą, požymis. ne podagra. Kartais pirminė podagra turi specifinį genetinį pagrindą. Antrinė hiperurikemija arba antrinė podagra yra atvejai, kai jie išsivysto kaip kitos ligos simptomai arba dėl tam tikrų farmakologinių medžiagų vartojimo.

309-1 lentelė Hiperurikemijos ir podagros klasifikacija

Perteklinė šlapimo rūgšties gamyba. Šlapimo rūgšties perteklius pagal apibrėžimą reiškia daugiau nei 600 mg per parą išsiskyrimą po 5 dienų dietos, kurioje ribojamas purinų kiekis. Tokie atvejai sudaro mažiau nei 10% visų ligos atvejų. Pacientui pagreitėja de novo purinų sintezė arba padidėja šių junginių apykaita. Norint įsivaizduoti pagrindinius atitinkamų sutrikimų mechanizmus, reikėtų išanalizuoti purinų metabolizmo modelį (309-4).

Purino nukleotidai – adenilo, inozino ir guano rūgštys (atitinkamai AMP, IMP ir GMP) – yra galutiniai purino biosintezės produktai. Jie gali būti sintezuojami vienu iš dviejų būdų: arba tiesiogiai iš purino bazių, t. y. GMP iš guanino, IMP iš hipoksantino ir AMP iš adenino, arba de novo, pradedant iš ne purino pirmtakų ir pereinant per keletą etapų iki susidaro IMP, kuris tarnauja kaip bendras tarpinis purino nukleotidas. Inozino rūgštis gali būti konvertuojama į AMP arba HMP. Kai susidaro purino nukleotidai, jie naudojami nukleino rūgštims, adenozino trifosfatui (ATP), cikliniam AMP, cikliniam GMP ir kai kuriems kofaktoriams sintetinti.

309-4 Purino metabolizmo schema.

1 - amidofosforiboziltransferazė, 2 - hipoksantino guanino fosforiboziltransferazė, 3 - PRPP sintetazė, 4 - adenino fosforiboziltransferazė, 5 - adenozindeaminazė, 6 - purino nukleozidų fosforilazė, 8 - daantazė 5-nukleozidazė.

Įvairūs purino junginiai suskaidomi į purino nukleotidų monofosfatus. Guano rūgštis per guanoziną, guaniną ir ksantiną paverčiama šlapimo rūgštimi, IMP per inoziną, hipoksantiną ir ksantiną suskaidoma į tą pačią šlapimo rūgštį, o AMP gali būti deaminuojamas į IMP ir toliau katabolizuojamas per inoziną į šlapimo rūgštį arba paverčiamas inozinu. alternatyvus būdas su tarpiniu adenozino susidarymu.

Nepaisant to, kad purinų apykaitos reguliavimas yra gana sudėtingas, pagrindinis žmogaus šlapimo rūgšties sintezės greičio veiksnys yra 5-fosforibozil-1-pirofosfato (PRPP) koncentracija ląstelėse. Paprastai, kai PRPP lygis ląstelėje didėja, padidėja šlapimo rūgšties sintezė, o kai jos lygis sumažėja, sumažėja. Nepaisant kai kurių išimčių, daugeliu atvejų taip yra.

Šlapimo rūgšties perteklius nedaugeliui suaugusių pacientų yra pirminis arba antrinis įgimtos metabolizmo klaidos pasireiškimas. Hiperurikemija ir podagra gali būti pirminis dalinio hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumo (2 reakcija iš 309-4) arba padidėjusio PRPP sintetazės aktyvumo (3 reakcija iš 309-4) pasireiškimas. Esant Lesch-Nyhan sindromui, beveik visiškas hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumas sukelia antrinę hiperurikemiją. Šios rimtos įgimtos anomalijos išsamiau aptariamos toliau.

Dėl minėtų įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų (hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumas ir per didelis PRPP sintetazės aktyvumas) nustatoma mažiau nei 15% visų pirminės hiperurikemijos atvejų dėl padidėjusios šlapimo rūgšties gamybos. Priežastis, kodėl daugumai pacientų padidėjo jo gamyba, lieka neaiški.

Antrinė hiperurikemija, susijusi su padidėjusia šlapimo rūgšties gamyba, gali atsirasti dėl daugelio priežasčių. Kai kuriems pacientams padidėjusį šlapimo rūgšties išsiskyrimą, kaip ir sergant pirmine podagra, lemia pagreitėjusi denovo purino biosintezė. Sergant gliukozės-6-fosfatazės trūkumu (I tipo glikogeno kaupimosi liga), nuolat didėja šlapimo rūgšties gamyba, taip pat spartėja de novo purinų biosintezė (313 skyrius). Šlapimo rūgšties perteklius dėl šio fermento anomalijos atsiranda dėl daugelio mechanizmų. Pagreitėjusi de novo purino sintezė iš dalies gali atsirasti dėl pagreitėjusios PRPP sintezės. Be to, pagreitėjęs purino nukleotidų skilimas prisideda prie padidėjusio šlapimo rūgšties išsiskyrimo. Abu šiuos mechanizmus suveikia gliukozės, kaip energijos šaltinio, trūkumas, o šlapimo rūgšties gamybą galima sumažinti nuolat koreguojant šiai ligai būdingą hipoglikemiją.

Daugumoje pacientų, sergančių antrine hiperurikemija dėl per didelės šlapimo rūgšties gamybos, pagrindinis sutrikimas akivaizdžiai yra nukleorūgščių apykaitos pagreitis. Padidėjęs kaulų čiulpų aktyvumas arba sutrumpėjęs kitų audinių ląstelių gyvenimo ciklas, lydimas pagreitėjusios nukleorūgščių apykaitos, būdingas daugeliui ligų, įskaitant mieloproliferacines ir limfoproliferacines ligas, daugybinę mielomą, antrinę policitemiją, žalingą anemiją, kai kurias hemoglobinopatijas, talasemiją, kitas hemolizines ligas. anemija, infekcinė mononukleozė ir kai kurios karcinomos. Pagreitėjusi nukleino rūgščių apykaita savo ruožtu sukelia hiperurikemiją, hiperurikaciduriją ir kompensacinį de novo purino biosintezės greičio padidėjimą.

Sumažėjęs išsiskyrimas. Daugeliui pacientų, sergančių podagra, toks šlapimo rūgšties išsiskyrimo greitis pasiekiamas tik tada, kai plazmos uratų kiekis 10-20 mg/l viršija normą (309-5). Ši patologija ryškiausia pacientams, kurių šlapimo rūgšties gamyba normali, ir daugeliu atvejų jos perprodukcijos nėra.

Uratų išsiskyrimas priklauso nuo glomerulų filtracijos, kanalėlių reabsorbcijos ir sekrecijos. Šlapimo rūgštis, matyt, visiškai filtruojama glomeruluose ir reabsorbuojama proksimaliniuose kanalėliuose (t. y. vyksta išankstinė reabsorbcija). Proksimalinių kanalėlių apatiniuose segmentuose jis išskiriamas, o antroje reabsorbcijos vietoje - distalinėje proksimalinio kanalėlio dalyje - vėl yra dalinai reabsorbuojamas (posekrecinė reabsorbcija). Nors dalis jo gali būti reabsorbuota tiek kylančioje Henlės kilpos dalyje, tiek surinkimo kanale, šios dvi vietos laikomos mažiau svarbiomis kiekybiniu požiūriu. Bandymai tiksliau išsiaiškinti šių pastarųjų sričių lokalizaciją ir pobūdį bei kiekybiškai įvertinti jų vaidmenį pernešant šlapimo rūgštį sveikam ar sergančiam žmogui, kaip taisyklė, buvo nesėkmingi.

Teoriškai sutrikusią šlapimo rūgšties išsiskyrimą per inkstus daugeliui pacientų, sergančių podagra, gali lemti: 1) sumažėjęs filtracijos greitis 2) padidėjęs reabsorbcija arba 3) sumažėjęs sekrecijos greitis. Nėra jokių galutinių įrodymų, kad kuris nors iš šių mechanizmų yra pagrindinis trūkumas; tikėtina, kad podagra sergantiems pacientams yra visi trys veiksniai.

Daugelis antrinės hiperurikemijos ir podagros atvejų gali būti laikomi sumažėjusio šlapimo rūgšties išsiskyrimo per inkstus rezultatu. Sumažėjus glomerulų filtracijos greičiui, sumažėja šlapimo rūgšties filtravimo apkrova ir dėl to atsiranda hiperurikemija; Štai kodėl hiperurikemija išsivysto pacientams, sergantiems inkstų patologija. Manoma, kad kai kurių inkstų ligų (policistinės ligos ir švino nefropatijos) atveju įtakos turi kiti veiksniai, pvz., sumažėjusi šlapimo rūgšties sekrecija. Podagra retai apsunkina hiperurikemiją dėl inkstų ligos.

Viena iš svarbiausių antrinės hiperurikemijos priežasčių yra gydymas diuretikais. Jų sukeltas cirkuliuojančios plazmos tūrio sumažėjimas padidina šlapimo rūgšties reabsorbciją kanalėliuose, taip pat sumažina jos filtravimą. Hiperurikemija, susijusi su diuretikų vartojimu, taip pat gali būti svarbus šlapimo rūgšties sekrecijos sumažėjimas. Nemažai kitų vaistų taip pat sukelia hiperurikemiją dėl nežinomų inkstų mechanizmų; Šie vaistai yra acetilsalicilo rūgštis (aspirinas) mažomis dozėmis, pirazinamidas, nikotino rūgštis, etambutolis ir etanolis.

309-5. Šlapimo rūgšties išsiskyrimo greitis esant skirtingam uratų kiekiui plazmoje asmenims be podagros (juodieji simboliai) ir asmenims, sergantiems podagra (atviri simboliai).

Dideli simboliai nurodo vidutines reikšmes, maži simboliai nurodo atskirus kelių vidutinių verčių duomenis (dispersijos laipsnį grupėse). Tyrimai buvo atlikti bazinėmis sąlygomis, po RNR nurijimo ir po ličio urato vartojimo (autorius: Wyngaarden. Atkurta gavus AcademicPress leidimą).

Manoma, kad sutrikęs šlapimo rūgšties išsiskyrimas per inkstus yra svarbus hiperurikemijos mechanizmas, kuris lydi daugybę patologinių būklių. Sergant hiperurikemija, susijusia su antinksčių nepakankamumu ir nefrogeniniu cukriniu diabetu, gali turėti įtakos cirkuliuojančios plazmos tūrio sumažėjimas. Daugeliu atvejų hiperurikemija laikoma konkurencinio šlapimo rūgšties sekrecijos slopinimo organinių rūgščių pertekliumi, kurios išskiriamos, matyt, naudojant tuos pačius inkstų kanalėlių mechanizmus kaip ir šlapimo rūgštis, rezultatas. Pavyzdžiai: badavimas (ketozė ir laisvosios riebalų rūgštys), alkoholinė ketozė, diabetinė ketoacidozė, klevų sirupo liga ir bet kokios priežasties pieno rūgšties acidozė. Esant tokioms sąlygoms kaip hiperparatiroidizmas ir hipoparatiroidizmas, pseudohipoparatiroidizmas ir hipotirozė, hiperurikemija taip pat gali turėti inkstų pagrindą, tačiau šio simptomo atsiradimo mechanizmas neaiškus.

Ūminio podagrinio artrito patogenezė. Priežastys, sukeliančios pradinę mononatrio urato kristalizaciją sąnaryje po maždaug 30 metų trunkančios besimptomės hiperurikemijos periodo, nėra visiškai suprantamos. Nuolatinė hiperurikemija ilgainiui sukelia mikronuosėdų susidarymą sinovijos plokščiosiose ląstelėse ir, tikėtina, mononatrio urato kaupimąsi kremzlėje ant proteoglikanų, turinčių didelį afinitetą. Dėl vienokių ar kitokių priežasčių, matyt, įskaitant traumą, kai sunaikinami mikroinsėliai ir pagreitėja kremzlės proteoglikanų apykaita, uratų kristalai retkarčiais patenka į sinovinį skystį. Kiti veiksniai, tokie kaip žema sąnario temperatūra arba netinkama vandens ir uratų reabsorbcija iš sinovinio skysčio, taip pat gali paspartinti jo nusėdimą.

Kai sąnario ertmėje susidaro pakankamas kiekis kthalių, ūminį artritą išprovokuoja daugybė veiksnių, tarp kurių: 1) leukocitų sukeliama kthalių fagocitozė su greitu chemotaksinio baltymo išsiskyrimu iš šių ląstelių 2) kalikreino sistemos aktyvacija; 3) komplemento suaktyvinimas ir jo chemotaktinių komponentų susidarymas: 4) paskutinis leukocitų lizosomų skilimo uratų katalais etapas, kurį lydi šių ląstelių vientisumo pažeidimas ir lizosomų produktų išsiskyrimas į sinovijos skystis. Nors buvo padaryta tam tikra pažanga siekiant suprasti ūminio podagrinio artrito patogenezę, vis dar laukia klausimai dėl veiksnių, lemiančių savaiminį ūminio podagrinio artrito nutraukimą, ir kolchicino poveikį.

Gydymas. Podagros gydymas apima: 1) kai tik įmanoma, greitą ir kruopštų ūminio artrito palengvinimą 2) ūminio podagrinio artrito atkryčio prevenciją ar regresiją dėl mononatrio urato kristalų nusėdimo sąnariuose; inkstai ir kiti audiniai 4) susijusių simptomų, tokių kaip nutukimas, hipertrigliceridemija ar hipertenzija, prevencija arba regresija 5) šlapimo rūgšties inkstų akmenų susidarymo prevencija;

Ūminės podagros gydymas. Ūminio podagrinio artrito atveju atliekamas priešuždegiminis gydymas. Dažniausiai naudojamas kolchicinas. Jis skiriamas per burną, paprastai po 0,5 mg kas valandą arba 1 mg kas 2 valandas, ir gydymas tęsiamas tol, kol: 1) palengvėja paciento būklė 2) atsiranda nepageidaujamų reakcijų iš virškinimo trakto arba 3) bendra vaisto dozė nesiekia 6 mg dėl poveikio stokos. Kolchicinas yra veiksmingiausias, jei gydymas pradedamas netrukus po simptomų atsiradimo. Per pirmąsias 12 gydymo valandų būklė žymiai pagerėja daugiau nei 75 % pacientų. Tačiau 80% pacientų vaistas sukelia nepageidaujamas virškinimo trakto reakcijas, kurios gali pasireikšti prieš klinikinį pagerėjimą arba kartu su juo. Vartojant per burną, didžiausia kolchicino koncentracija plazmoje pasiekiama maždaug po 2 valandų. Todėl galima daryti prielaidą, kad vartojant po 1,0 mg kas 2 valandas, toksiškos dozės kaupimasis yra mažesnė, kol pasireiškia gydomasis poveikis. Tačiau kadangi terapinis poveikis yra susijęs su kolchicino kiekiu leukocituose, o ne plazmoje, gydymo režimo veiksmingumas reikalauja tolesnio įvertinimo.

Vartojant kolchiciną į veną, šalutinis poveikis iš virškinimo trakto nepasireiškia, greičiau pagerėja paciento būklė. Po vienkartinio vartojimo vaisto kiekis leukocituose padidėja, išlieka pastovus 24 valandas ir gali būti nustatytas net po 10 dienų. Pradinė dozė turi būti 2 mg į veną, o vėliau, jei reikia, kartoti po 1 mg du kartus su 6 valandų pertrauka. Jis turi dirginantį poveikį ir, patekęs į kraujagyslę supančius audinius, gali sukelti stiprų skausmą ir nekrozę. Svarbu atsiminti, kad intraveninis vartojimo būdas reikalauja atsargumo ir vaisto reikia praskiesti 5-10 tūrių įprasto fiziologinio tirpalo, o infuziją tęsti mažiausiai 5 minutes. Tiek peroralinis, tiek parenterinis kolchicino vartojimas gali slopinti kaulų čiulpų funkciją ir sukelti alopeciją, kepenų ląstelių nepakankamumą, psichinę depresiją, traukulius, didėjantį paralyžių, kvėpavimo slopinimą ir mirtį. Toksinis poveikis labiau tikėtinas pacientams, sergantiems kepenų, kaulų čiulpų ar inkstų patologija, taip pat tiems, kurie vartoja palaikomąsias kolchicino dozes. Visais atvejais vaisto dozė turi būti sumažinta. Jis neturėtų būti skiriamas pacientams, sergantiems neutropenija.

Kiti vaistai nuo uždegimo taip pat yra veiksmingi sergant ūminiu podagriniu artritu, įskaitant indometaciną, fenilbutazoną, naprokseną ir fenoprofeną.

Indometacinas gali būti skiriamas 75 mg per burną, po to pacientas turi gauti 50 mg kas 6 valandas; gydymas šiomis dozėmis tęsiamas kitą dieną po to, kai išnyksta simptomai, vėliau dozė mažinama iki 50 mg kas 8 valandas (tris kartus) ir iki 25 mg kas 8 valandas (taip pat tris kartus). Šalutinis indometacino poveikis yra virškinimo trakto sutrikimai, natrio susilaikymas ir centrinės nervų sistemos simptomai. Nors šios dozės gali sukelti šalutinį poveikį iki 60 % pacientų, indometacinas paprastai yra geriau toleruojamas nei kolchicinas ir tikriausiai yra pasirinktas vaistas nuo ūminio podagrinio artrito. Siekiant padidinti gydymo veiksmingumą ir sumažinti patologijos apraiškas, pacientą reikia įspėti, kad priešuždegiminių vaistų vartojimą reikia pradėti nuo pirmojo skausmo pojūčio. Šlapimo rūgšties išsiskyrimą skatinantys vaistai ir alopurinolis sergant ūmine podagra yra neveiksmingi.

Sergant ūmine podagra, ypač kai kolchicinas ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo yra kontraindikuotini arba neveiksmingi, naudingas sisteminis arba vietinis (t. y. intraartikulinis) gliukokortikoidų skyrimas. Sisteminiam vartojimui, tiek per burną, tiek į veną, vidutinės dozės turi būti skiriamos keletą dienų, nes gliukokortikoidų koncentracija greitai mažėja ir jų poveikis nutrūksta. Ilgai veikiančio steroidinio vaisto (pvz., 15–30 mg triamsinolono heksacetonido) įšvirkštimas į sąnarius gali palengvinti monoartritą ar bursitą per 24–36 valandas. Šis gydymas ypač tinkamas, jei neįmanoma naudoti standartinio vaistų režimas.

Prevencija. Atleidus ūminį tulžį, atkryčio tikimybei sumažinti taikoma daugybė priemonių. Tai apima: 1) kasdienį profilaktinį kolchicino arba indometacino vartojimą;

Kasdienis mažų kolchicino dozių vartojimas veiksmingai apsaugo nuo vėlesnių ūminių priepuolių atsiradimo. Kolchicinas, vartojamas 1-2 mg paros dozėje, yra veiksmingas beveik 1/4 pacientų, sergančių podagra, ir yra neveiksmingas maždaug 5% pacientų. Be to, ši gydymo programa yra saugi ir praktiškai neturi šalutinio poveikio. Tačiau jei uratų koncentracija serume nepalaikoma normos ribose, pacientas apsisaugos tik nuo ūminio artrito, o ne nuo kitų podagros apraiškų. Palaikomasis gydymas kolchicinu ypač rekomenduojamas pirmuosius 2 metus nuo hiperurikeminių vaistų vartojimo pradžios.

Atvirkštinio monopakeisto natrio urato podagros susidarymo audiniuose prevencija arba skatinimas. Antihiperurikeminiai vaistai gana efektyviai mažina uratų koncentraciją serume, todėl juos reikia vartoti pacientams, kuriems yra: 1) vienas ar daugiau ūminio podagrinio artrito epizodų 2) yra vienas ar daugiau podagrinių nuosėdų 3) šlapimo rūgšties inkstų akmenligė; Jų naudojimo tikslas – palaikyti žemesnę nei 70 mg/l uratų koncentraciją serume; y., esant minimaliai koncentracijai, kuriai esant uratai prisotina ekstraląstelinį skystį. Tokį lygį galima pasiekti vartojant vaistus, kurie padidina šlapimo rūgšties išsiskyrimą per inkstus arba mažina šlapimo rūgšties gamybą. Antihiperurikeminiai vaistai paprastai neturi priešuždegiminio poveikio. Uricosuriniai vaistai mažina uratų kiekį serume, padidindami jo išsiskyrimą per inkstus. Nors šią savybę turi daug medžiagų, veiksmingiausios JAV naudojamos yra probenecidas ir sulfinpirazonas. Paprastai pradinė probenecido dozė yra 250 mg du kartus per parą. Per kelias savaites jis didinamas, kad būtų užtikrintas reikšmingas uratų koncentracijos serume sumažėjimas. Pusei pacientų tai galima pasiekti naudojant bendrą 1 g per parą dozę; didžiausia paros dozė neturi viršyti 3,0 g. Kadangi probenecido pusinės eliminacijos laikas yra 6-12 valandų, jį reikia gerti lygiomis dozėmis 2-4 kartus per dieną. Pagrindinis šalutinis poveikis yra padidėjęs jautrumas, odos bėrimas ir virškinimo trakto simptomai. Nepaisant retų toksiškumo atvejų, šios nepageidaujamos reakcijos priverčia beveik 1/3 pacientų nutraukti gydymą.

Sulfinpirazonas yra fenilbutazono metabolitas, kuris neturi priešuždegiminio poveikio. Gydymas juo pradedamas nuo 50 mg dozės du kartus per parą, palaipsniui didinant dozę iki palaikomojo lygio 300-400 mg per parą 3-4 kartus. Didžiausia veiksminga paros dozė yra 800 mg. Šalutinis poveikis panašus į probenecido, nors toksinio poveikio kaulų čiulpams dažnis gali būti didesnis. Maždaug 25% pacientų dėl vienokių ar kitokių priežasčių nustoja vartoti vaistą.

Probenecidas ir sulfinpirazonas yra veiksmingi daugeliu hiperurikemijos ir podagros atvejų. Be vaistų netoleravimo, gydymo nesėkmę gali lemti vaistų vartojimo režimo pažeidimas, kartu vartojami salicilatai arba sutrikusi inkstų funkcija. Acetilsalicilo rūgštis (aspirinas) bet kokia dozė blokuoja probenecido ir sulfinpirazono urikozūrinį poveikį. Jie tampa mažiau veiksmingi, kai kreatinino klirensas yra mažesnis nei 80 ml/min., ir nustoja veikti, kai kreatinino klirensas yra 30 ml/min.

Esant neigiamam uratų balansui, kurį sukelia gydymas urikozuriniais vaistais, sumažėja uratų koncentracija serume, o šlapimo rūgšties išsiskyrimas su šlapimu viršija pradinį lygį. Gydymo tęsimas sukelia uratų pertekliaus mobilizaciją ir išsiskyrimą, sumažėja jų kiekis serume, o šlapimo rūgšties išsiskyrimas su šlapimu beveik pasiekia pradines reikšmes. Laikinas jo išsiskyrimo padidėjimas, paprastai trunkantis tik kelias dienas, gali sukelti inkstų akmenų susidarymą 1/10 pacientų. Norint išvengti šios komplikacijos, urikozurinius vaistus reikia pradėti nuo mažų dozių, jas palaipsniui didinant. Išlaikant padidėjusį šlapimo išsiskyrimą, tinkamai hidratuojant ir šarminant šlapimą, skiriant vieną natrio bikarbonatą arba kartu su acetazolamidu, sumažėja akmenų susidarymo tikimybė. Idealus kandidatas gydytis urikozuriniais vaistais yra jaunesnis nei 60 metų pacientas, kuris laikosi reguliarios dietos, kurių inkstų funkcija normali, šlapimo rūgšties išskyrimas yra mažesnis nei 700 mg per parą ir kuriems nėra inkstų akmenų.

Hiperurikemija taip pat gali būti koreguojama alopurinoliu, kuris sumažina šlapimo rūgšties sintezę. Jis slopina ksantino oksidazę (8 reakcija į 309-4), kuri katalizuoja hipoksantino oksidaciją į ksantiną ir ksantino virsmą šlapimo rūgštimi. Nors alopurinolio pusinės eliminacijos laikas organizme yra tik 2–3 valandos, jis pirmiausia paverčiamas oksipurinoliu, kuris yra vienodai veiksmingas ksantino oksidazės inhibitorius, tačiau jo pusinės eliminacijos laikas yra 18–30 valandų. Daugumai pacientų veiksminga 300 mg per parą dozė. Kadangi pagrindinio alopurinolio metabolito pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, jį galima vartoti vieną kartą per parą. Kadangi oksipurinolis pirmiausia išsiskiria su šlapimu, inkstų nepakankamumo atveju jo pusinės eliminacijos laikas pailgėja. Atsižvelgiant į tai, esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui, alopurinolio dozę reikia sumažinti perpus.

Sunkus alopurinolio šalutinis poveikis yra virškinimo trakto disfunkcija, odos bėrimas, karščiavimas, toksinė epidermio nekrolizė, alopecija, kaulų čiulpų slopinimas, hepatitas, gelta ir vaskulitas. Bendras šalutinio poveikio dažnis siekia 20 %; jie dažnai išsivysto esant inkstų nepakankamumui. Tik 5 % pacientų dėl jų sunkumo reikia nutraukti gydymą alopurinoliu. Skiriant jį reikia atsižvelgti į vaistų sąveiką, nes jis padidina merkaptopurino ir azatioprino pusinės eliminacijos laiką ir padidina ciklofosfamido toksiškumą.

Alopurinolis, o ne urikozuriniai vaistai: 1) padidėjusiam (daugiau nei 700 mg per parą, kai laikomasi bendros dietos) šlapimo rūgšties išsiskyrimo su šlapimu 2) sutrikus inkstų funkcijai, kai kreatinino klirensas mažesnis nei 80 ml/min; 3) podagrinės nuosėdos sąnariuose, neatsižvelgiant į inkstų funkciją; 4) šlapimo rūgšties inkstų akmenligė, kuri nėra jautri urikozurinių vaistų poveikiui dėl jų neveiksmingumo ar netoleravimo; Retais atvejais, kai kiekvienas atskirai vartojamas vaistas yra neveiksmingas, alopurinolį galima vartoti kartu su bet kokiais urikozuriniais preparatais. Tam nereikia keisti vaisto dozės ir paprastai kartu sumažėja uratų kiekis serume.

Kad ir koks greitas ir ryškus būtų serumo uratų kiekio sumažėjimas, gydymo metu gali išsivystyti ūminis podagrinis artritas. Kitaip tariant, pradėjus gydymą bet kokiu antihiperurikeminiu vaistu, gali išprovokuoti ūminį pt. Be to, esant dideliems podagros nuosėdoms, net ir sumažėjus hiperurikemijos sunkumui metus ar ilgiau, gali atsirasti pylimo atkryčių. Todėl prieš pradedant vartoti antihiperurikeminius vaistus, patartina pradėti profilaktiškai vartoti kolchiciną ir tęsti tol, kol uratų kiekis serume neviršys normos bent metus arba kol ištirps visos podagrinės nuosėdos. Pacientai turi žinoti apie paūmėjimų galimybę ankstyvuoju gydymo laikotarpiu. Dauguma pacientų, kuriems yra didelių nuosėdų sąnariuose ir (arba) inkstų nepakankamumu, turėtų smarkiai apriboti purinų suvartojimą su maistu.

Ūminės šlapimo rūgšties nefropatijos profilaktika ir pacientų gydymas. Ūminės šlapimo rūgšties nefropatijos atveju reikia nedelsiant pradėti intensyvų gydymą. Iš pradžių šlapimo išsiskyrimą reikia didinti vartojant didelius skysčių kiekius ir diuretikus, pvz., furosemidą. Šlapimas šarminamas taip, kad šlapimo rūgštis virsta labiau tirpiu mononatrio uratu. Šarminimas pasiekiamas naudojant natrio bikarbonatą – vieną arba kartu su acetazolamidu. Alopurinolis taip pat turi būti skiriamas siekiant sumažinti šlapimo rūgšties susidarymą. Pradinė jo dozė šiais atvejais yra 8 mg/kg per parą vieną kartą. Po 3-4 dienų, jei inkstų nepakankamumas išlieka, dozė sumažinama iki 100-200 mg/d. Šlapimo rūgšties inkstų akmenų gydymas yra toks pat kaip ir šlapimo rūgšties nefropatijos. Daugeliu atvejų pakanka derinti alopurinolį tik su dideliu skysčių kiekiu.

Hiperurikemija sergančių pacientų gydymas. Tiriant pacientus, sergančius hiperurikemija, siekiama: 1) nustatyti jos priežastį, kuri gali rodyti kitą sunkią ligą 2) įvertinti audinių ir organų pažeidimą bei jo laipsnį; 3) susijusių sutrikimų nustatymas. Praktiškai visos šios problemos sprendžiamos vienu metu, nes sprendimas dėl hiperurikemijos reikšmės ir gydymo priklauso nuo atsakymo į visus šiuos klausimus.

Svarbiausi hiperurikemijos rezultatai yra šlapimo tyrimo rezultatai dėl šlapimo rūgšties. Jei anamnezėje yra urolitiazė, nurodomas pilvo ertmės tyrimas ir intraveninė pyelografija. Jei aptinkama inkstų akmenų, gali būti naudinga atlikti šlapimo rūgšties ir kitų komponentų tyrimą. Esant sąnarių patologijai, patartina ištirti sinovinį skystį ir padaryti sąnarių rentgeno nuotraukas. Jei praeityje buvo švino poveikio, po kalcio-EDTA infuzijos gali prireikti išskyrimo su šlapimu, kad būtų galima diagnozuoti podagrą, susijusią su apsinuodijimu švinu. Jei įtariama padidėjusi šlapimo rūgšties gamyba, gali būti nurodytas hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės ir PRPP sintetazės aktyvumas eritrocituose.

Pacientų, sergančių besimptome hiperurikemija, gydymas. Klausimas, ar reikia gydyti pacientus, sergančius besimptome hiperurikemija, neturi aiškaus atsakymo. Paprastai gydymo nereikia, nebent: 1) pacientas nesiskundžia, 2) šeimos istorijoje nėra podagros, inkstų akmenligės ar inkstų nepakankamumo, arba 3) šlapimo rūgšties išsiskyrimas nėra per didelis (daugiau nei 1100 mg per parą); .

Kiti purinų apykaitos sutrikimai, kartu su hiperurikemija ir podagra. Hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumas. Hipoksantino guanino fosforiboziltransferazė katalizuoja hipoksantino pavertimą inozino rūgštimi ir guanino pavertimą guanozinu (2 reakcija į 309-4). PRPP tarnauja kaip fosforibozilo donoras. Dėl hipoksantino guanilfosforiboziltransferazės trūkumo sumažėja PRPP suvartojimas, kuris kaupiasi didesnėmis nei įprasta koncentracijomis. PRPP perteklius pagreitina denovo purino biosintezę ir todėl padidina šlapimo rūgšties gamybą.

Lesch-Nyhan sindromas yra su X susijęs sutrikimas. Būdingas biocheminis sutrikimas yra ryškus hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumas (2 reakcija į 309-4). Pacientams pasireiškia hiperurikemija ir per didelė šlapimo rūgšties gamyba. Be to, jiems išsivysto saviti neurologiniai sutrikimai, kuriems būdingas savęs žalojimas, choreoatetozė, raumenų spazminė būklė, sulėtėjęs augimas ir protinis vystymasis. Apskaičiuota, kad šia liga serga 1:100 000 naujagimių.

Maždaug 0,5–1,0 % suaugusių pacientų, sergančių podagra ir pertekliniu šlapimo rūgšties kiekiu, iš dalies trūksta hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės. Paprastai jų podagrinis artritas pasireiškia jauname amžiuje (15-30 m.), šlapimo rūgšties inkstų akmenligės dažnis yra didelis (75 proc.), kartais derinami kai kurie neurologiniai simptomai, įskaitant dizartriją, hiperrefleksiją, sutrikusią koordinaciją ir (arba) protinį atsilikimą. . Liga paveldima kaip X susietas bruožas, todėl vyrams ji perduodama iš nešiotojų moterų.

Fermentas, kurio trūkumas sukelia šią ligą (hipoksantino guanino fosforiboziltransferazė), labai domina genetikus. Išskyrus galbūt globino genų šeimą, hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės lokusas yra labiausiai ištirtas vienas genas žmonėms.

Žmogaus hipoksantino guanino fosforiboziltransferazė išgryninta iki vienalytės būsenos ir nustatyta jos aminorūgščių seka. Paprastai jo santykinė molekulinė masė yra 2470, o subvienetas susideda iš 217 aminorūgščių liekanų. Fermentas yra tetrameras, susidedantis iš keturių identiškų subvienetų. Taip pat yra keturios hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės formos (309-2 lentelė). Kiekvienoje iš jų pakeitus vieną aminorūgštį, prarandamos arba baltymo katalizinės savybės, arba sumažėja pastovi fermento koncentracija dėl sumažėjusio mutantinio baltymo sintezės arba pagreitėjusio skilimo.

DNR seka, papildanti pasiuntinio RNR (mRNR), koduojančią giloksantino guanino fosforiboziltransferazę, buvo klonuota ir iššifruota. Kaip molekulinis zondas, ši seka buvo naudojama nešiotojų statusui nustatyti ka grupės moterims, kurių nešiotojo statuso nepavyko aptikti įprastais metodais. Žmogaus genas buvo perkeltas į pelę naudojant kaulų čiulpų transplantaciją, užkrėstą vektoriniu retrovirusu. Žmogaus hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės ekspresija taip gydomoje pelėje neseniai buvo gauta ir transgeninė pelių linija, kurioje žmogaus fermentas ekspresuojamas tuose pačiuose audiniuose kaip ir žmogaus.

Kartu atsirandantys biocheminiai anomalijos, sukeliančios ryškius neurologinius Lesch-Nyhan sindromo pasireiškimus, nebuvo pakankamai iššifruoti. Pomirtinis pacientų smegenų tyrimas atskleidė specifinio centrinių dopaminerginių takų defekto požymius, ypač bazinių ganglijų ir nucleus accumbens. Atitinkami in vivo duomenys buvo gauti naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET) pacientams, kuriems yra hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumas. Daugumai šiuo metodu tirtų pacientų buvo nustatytas 2-fluordeoksigliukozės apykaitos sutrikimas uodeginiame branduolyje. Ryšys tarp dopaminerginės nervų sistemos patologijos ir purinų apykaitos sutrikimų lieka neaiškus.

Hiperurikemija, kurią sukelia dalinis arba visiškas hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumas, gali būti sėkmingai gydoma ksantino oksidazės inhibitoriumi alopurinoliu. Tokiu atveju nedaugeliui pacientų išsivysto ksantino akmenys, tačiau dauguma jų su inkstų akmenlige ir podagra išgydomi. Specifinių neurologinių sutrikimų, susijusių su Lesch-Nyhan sindromu, gydymo nėra.

PRPP sintetazės variantai. Buvo nustatytos kelios šeimos, kurių nariai padidino fermento PRPP sintetazės aktyvumą (3 reakcija į 309-4). Visi trys žinomi mutantinių fermentų tipai turi padidėjusį aktyvumą, todėl padidėja PRPP koncentracija ląstelėse, pagreitėja purino biosintezė ir padidėja šlapimo rūgšties išsiskyrimas. Ši liga taip pat paveldima kaip X susietas bruožas. Kaip ir esant daliniam hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės trūkumui, sergant šia patologija, podagra dažniausiai išsivysto antraisiais ar trečiaisiais 10 gyvenimo metų ir dažnai susidaro šlapimo rūgšties akmenys. Kai kuriems vaikams padidėjęs PRPP sintetazės aktyvumas buvo derinamas su nervų kurtumu.

Kiti purinų apykaitos sutrikimai. Adenino fosforiboziltransferazės trūkumas. Adenino fosforiboziltransferazė katalizuoja adenino pavertimą AMP (4 reakcija į 309-4). Pirmasis asmuo, kuriam buvo nustatytas šio fermento trūkumas, buvo heterozigotinis dėl šio defekto ir neturėjo jokių klinikinių simptomų. Tada buvo nustatyta, kad heterozigotiškumas šiam požymiui yra gana plačiai paplitęs, tikriausiai jo dažnis yra 1:100. Šiuo metu nustatyta 11 homozigotų dėl šio fermento trūkumo, kurių inkstų akmenyse buvo 2,8-dioksadeninas. Dėl savo cheminio panašumo 2,8-dihidroksiadeninas lengvai supainiojamas su šlapimo rūgštimi, todėl iš pradžių šiems pacientams buvo klaidingai diagnozuota šlapimo rūgšties nefrolitiazė.

309-2 lentelė Žmogaus hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės mutantinių formų struktūriniai ir funkciniai sutrikimai.

Pastaba. PRPP reiškia 5-fosforibozil-1-pirofosfatą, Arg – argininą, Gly – gliciną, Ser – seriną. Leu – leucinas, Asn – asparaginas. Asp-asparto rūgštis,® pakeista (pagal Wilson ir kt.).

Adenozino deaminazės trūkumas ir purino nukleozidų fosforilazės trūkumas 256 skyriuje.

Ksantino oksidazės trūkumas. Ksantino oksidazė katalizuoja hipoksantino oksidaciją į ksantiną, ksantino – į šlapimo rūgštį, o adenino – į 2,8-dioksadeniną (8 reakcija į 309-4). Ksantinurija, pirmasis įgimtas purino metabolizmo sutrikimas, iššifruotas fermentiniu lygiu, atsiranda dėl ksantino oksidazės trūkumo. Dėl to pacientams, sergantiems ksantinurija, nustatoma hipourikemija ir hipourikacidurija, taip pat padidėja oksipurinų - hipoksantino ir ksantino - išsiskyrimas su šlapimu. Pusė ligonių nesiskundžia, 1/3 ksantino šlapimo takuose susidaro akmenų. Keliems pacientams išsivystė miopatija, o trims – poliartritas, kuris galėjo būti katalio sukelto sinovito pasireiškimas. Kuriant kiekvieną iš simptomų, didelė reikšmė teikiama ksantino nusodinimui.

Keturiems pacientams įgimtas ksantino oksidazės trūkumas buvo derinamas su įgimtu sulfato oksidazės trūkumu. Klinikiniame naujagimių vaizde vyravo sunki neurologinė patologija, būdinga izoliuotai sulfatoksidazės trūkumui. Nepaisant to, kad pagrindinis defektas buvo molibdato kofaktoriaus, būtino abiejų fermentų funkcionavimui, trūkumas, gydymas amonio molibdatu buvo neveiksmingas. Pacientui, kuris buvo visiškai maitinamas parenteriniu būdu, išsivystė liga, imituojanti kombinuotą ksantino oksidazės ir sulfato oksidazės trūkumą. Po gydymo amonio molibdatu fermentų funkcija visiškai normalizavosi, todėl klinikinis pasveikimas.

Mioadenilato deaminazės trūkumas. Mioadenilato deaminazė, adenilato deaminazės izofermentas, randama tik skeleto raumenyse. Fermentas katalizuoja adenilato (AMP) pavertimą inozino rūgštimi (IPA). Ši reakcija yra neatskiriama purino nukleotidų ciklo dalis ir, atrodo, yra svarbi palaikant energijos gamybos ir panaudojimo procesus skeleto raumenyse.

Šio fermento trūkumas nustatomas tik griaučių raumenyse. Dauguma pacientų fizinio krūvio metu patiria mialgiją, raumenų spazmus ir nuovargio jausmą. Maždaug 1/3 pacientų skundžiasi raumenų silpnumu net ir nesportuojant. Kai kurie pacientai neturi skundų.

Liga dažniausiai pasireiškia vaikystėje ir paauglystėje. Jo klinikiniai simptomai yra tokie patys kaip ir metabolinės miopatijos. Kreatininkinazės lygis yra padidėjęs mažiau nei pusėje atvejų. Elektromiografiniai tyrimai ir įprastinė raumenų biopsijų histologija gali aptikti nespecifinius pokyčius. Manoma, kad adenilato deaminazės trūkumą galima diagnozuoti remiantis išeminio dilbio veikimo testo rezultatais. Pacientams, kuriems trūksta šio fermento, sumažėja amoniako gamyba, nes blokuojamas AMP deaminavimas. Diagnozė turėtų būti patvirtinta tiesiogiai nustačius AMP deaminazės aktyvumą skeleto raumenų biopsijoje, nes. sumažėjusi amoniako gamyba darbo metu būdinga ir kitoms miopatijoms. Liga progresuoja lėtai ir daugeliu atvejų šiek tiek sumažėja darbingumas. Nėra veiksmingos specifinės terapijos.

Adenilsukcinazės trūkumas. Pacientai, kuriems trūksta adenilsukcinazės, yra atsilikę protiškai ir dažnai kenčia nuo autizmo. Be to, juos kamuoja traukulių priepuoliai, sulėtėja psichomotorinė raida, pastebima nemažai judėjimo sutrikimų. Su šlapimu padidėja sukcinilaminoimidazolo karboksamido ribozido ir sukciniladenozino išskyrimas. Diagnozė nustatoma nustačius dalinį arba visišką fermentų aktyvumo nebuvimą kepenyse, inkstuose ar griaučių raumenyse. Limfocituose ir fibroblastuose nustatomas dalinis jo trūkumas. Prognozė nežinoma, specifinis gydymas nebuvo sukurtas.