1) Signaliniai baltymai, įtraukti į BCR ir TCR kompleksus. ITAM ir ITIM motyvai, SH2 domenas.
2) BCR ir TCR coreceptoriai.
3) Pagrindiniai kostimuliacijos signalų receptoriai B ir T ląstelėse.
| Receptorius | BCR | TCR |
| Į kompleksus įtraukti signaliniai baltymai (jie reikalingi signalui perduoti ląstelės viduje, nes patys receptoriai neturi tarpląstelinių dalių) | Igα, Igβ (ant tarpląstelinių dalių yra signalizacijos sritys – ITAM) | CD3 (turi 2 subvienetus: gama arba delta ir epsiloną), yra ir atskira zeta – be tarpląstelinės dalies. Ant tarpląstelinių dalių yra signalizacijos zonos – ITAM |
| Koreceptoriai | CD21, CD19, CD18 – atpažįsta komplemento darbo rezultatą (B ląstelių patvirtinimas, kad yra patogenas) | CD4, CD8 – nespecifiškai atpažįsta antigeną (atpažįsta MHC, o ne peptidą; gali atskirti MHCI ir MHCII) |
| Pagrindiniai kostimuliacijos signalų receptoriai | CD40 (jungiasi prie CD40L ligando, kurį ekspresuoja T ląstelė) | CD28 (sąveikauja su B7 kompleksu antigeną pateikiančios ląstelės paviršiuje) |
FcR – pastovių imunoglobulinų dalių receptoriai
Apie ITIM lokalizaciją galime pasakyti, kad NK ląstelės turi
SH2 domenas (Src-homologinis) yra struktūra, kuri suteikia labai afinitetą prisijungimą prie fosforilinto tirozino, serino ar treonino ITAM ir ITIM. Be fosfato nėra sąveikos!
4) Imunologinė sinapsė. prietaisas ir biologinis vaidmuo
Imunologinė sinapsė – T ląstelės sąveika su antigeną pristatančia ląstele (APC). Tokiu atveju T-limfocitas tvirtai prilimpa prie tikslinės ląstelės, o į ertmę suleidžiami citokinai, kurie veiktų lokaliai. Sinapsė taip pat apima adhezijos ir kostimuliacijos molekules, receptorius ir koreceptorius.
5) Lck kinazės ir CD45 fosfatazės vaidmuo perduodant signalą iš limfocitų antigeno receptorių.
Pradėjus signalą iš TCR, CD45 fosfatazė pašalina slopinamąjį fosfatą iš Lck kinazės. Prieš tai Lck kinazę palaiko neaktyvioje būsenoje Csk kinazė. Neaktyvioje būsenoje Lck kinazė yra susisukusi: jos SH2 domenas jungiasi prie jo C-galo fosforilinto tirozino). Pašalinus slopinamąjį fosfatą, Lck kinazė keičia konformaciją, autoaktyvuojasi ir fosforilina ITAM. ITAM su dviem fosforilintais tirozinais yra substratas Src kinazėms su dviem SH2 domenais (pavyzdžiui, ZAP-70 kinazei).
6) Pagrindinės fiziologinės TCR aktyvacijos pasekmės.
Pagrindinės fiziologinės TCR aktyvacijos pasekmės yra tai, kad įvairios signalizacijos molekulės (LAT ir SLP-76) yra fosforilintos, todėl:
● transkripcijos faktorių aktyvinimas (per PLCγ)
● ląstelių metabolinio aktyvumo didinimas (per Act)
● aktino polimerizacija ir citoskeleto pertvarkymas (per Vav)
● pagerina paviršiaus lipnumą: padidina „lipnumą“ ir integrinų susikaupimą (per ADAP)
7) Intraląstelinis kalcis ir fosfolipidai limfocitų aktyvavime. NFAT, NFkB ir AP1 transkripcijos faktorių šeimos.
Transkripcijos faktoriai aktyvuojami per PLCγ – gama fosfolipazę. Jis skaido PIP2 (fosfatidilinozitolio difosfatą) į IP3 (inozitolio trifosfatą) ir DAG (diacilglicerolį).
IP3 atveria kalcio kanalus ER ir išorinėje membranoje. DAG lieka ant membranos ir pritraukia PKC-θ ir RasGRP (RAS guanilą atpalaiduojantį baltymą), kurie suaktyvina MAP kinazės kaskadą, kurioje aktyvuojami 3 šeimų transkripcijos faktoriai (šie yra svarbiausi):
● NFAT (per kalcį ir kalcineuriną); viena iš šios šeimos molekulių yra ciklosporino A, medžiagos, galinčios selektyviai slopinti T-ląstelių atsaką (svarbi organų transplantacijos), taikinys.
● NFkB (per PKC-θ ir CARMA)
● AP1 (per RasGRP, RAS ir MAP kinazės kaskadas)
8) Fosfatidilinozitolio 3-kinazės (PI3K) vaidmuo kostimuliacijoje. CTLA-4 veikimo mechanizmas.
Kostimuliacinė molekulė (B7) atsiranda kaip atsakas į įgimtą imuninį atsaką. Jį atpažįsta CD28 molekulė. Per vietas, kuriose yra tirozino, įdarbinama ir aktyvuojama fosfatidilinozitolio 3-kinazė (PI3K). Jo darbo rezultatas yra PIP3. PLCγ aktyvuojamas tik tada, kai įdarbinamas į membraną ir ten prisijungia prie membranoje pritvirtinto PIP3.
CTLA-4 yra CD28 antagonistas. Jis konkuruoja su CD28 dėl prisijungimo prie B7 ir visada laimi, nes jungiasi efektyviau dėl to, kad tai daro klasteriuose. Tai yra, esant CTLA-4, CD28 nesijungia su B7. CTLA-4 turi slopinamuosius signalus ITIM viduje.
9) IL-2 ir IL-2 receptorių alfa grandinės vaidmuo aktyvuojant citotoksines T ląsteles.
Norint suaktyvinti žudikų T ląstelę, reikalinga tuo pačiu metu fizinė sąveika su ta pačia dendritine ląstele, su kuria sąveikauja pagalbinė T ląstelė. Kai T pagalbininkas sąveikauja su DC, DC išleidžiama T-žudiko bendro stimuliavimo molekulė (nereikia jos atsiminti, bet negalima pamiršti – ji vadinama „keturiais IBBL“ 4 -IBBL).
Labai svarbus yra stiprus teigiamas grįžtamasis ryšys per IL-2 ir CD25 (didelio afiniteto IL-2 receptoriaus alfa grandinę žudikų T ląstelių paviršiuje). Pirma, IL-2 išskiria pagalbinė T ląstelė, o tada IL-2 sukelia IL-2 gamybą pačioje T ląstelėje žudikoje. Taip T-žudikas klonas prisitaiko prie augimo proliferacijos metu.
IL-2 yra signalizacijos kelių integravimo į savo geno promotorių pavyzdys. Jo promotorius turi surišimo vietas visiems transkripcijos faktoriams iš 3 klausimo, tai yra, kad jo transkripcija vyktų gerai, reikalingas signalas iš TCR ir kostimuliacijos signalas iš CD28.
10) Ligandai, skirti aktyvinti ir slopinti NK ląstelių receptorius.
Slopinantys receptoriai jungiasi prie MHCI molekulių rinkinio. Tai svarbu, kai NK ląstelė išmoks atpažinti savąją – ją suaktyvins šių ligandų nebuvimas = „savęs trūkumas“.
Aktyvuojantys receptoriai jungiasi prie streso sukeltų ligandų. NK ląstelė aktyvuojama reaguojant į padidėjusią streso baltymų ekspresiją („streso sukeltas savęs“).
11) Limfocitų vystymosi logika pirminiuose limfoidiniuose organuose. Teigiamas ir neigiamas pasirinkimas.
Proliferacija - pirmosios grandinės Pre-B arba Pre-T ekspresija - vėl proliferacija - antrosios grandinės ekspresija (dabar yra pilni antigeno receptoriai) - atranka (būsimasis limfocitas pašalinamas, jei jis labai stipriai jungiasi su antigenu arba ne. išvis susieti).
Atranka kaulų čiulpuose: B ląstelių, ekspresuojančių du imunoglobulinus – IgM ir IgD + brendimas, ląstelių, kurios reaguoja tik į svetimus antigenus, atranka.
B ląstelės, kurių imunoglobulino receptoriai gali sąveikauti su savaiminiais antigenais, arba miršta dėl apoptozės, arba tampa nereaguojančios (anerginės).
Atranka užkrūčio liaukoje: T ląstelės ekspresuoja arba CD4 (kad būtų pagalbininkai), arba CD8 (kad būtų žudikai). Tikrasis pasirinkimas grindžiamas TCR signalu: jei jo nėra arba jis stiprus, ląstelė miršta. Jei silpna, bus naivi T-ląstelė, jei vidutinė, bus T-reguliacinė ląstelė.
12) Metodai, kaip pašalinti potencialiai autoreaktyvius klonus iš subrendusių limfocitų populiacijos. Limfocitų antigenų receptorių redagavimas.
Tai buvo B limfocitų pavyzdys.
Jei B limfocitas kontaktuoja su ištirpusiu autoantigenu, susidaro anerginė B ląstelė su aukštu IgD ekspresijos lygiu (anergijos sukėlimas be kostimuliacijos – imunologinės tolerancijos mechanizmas).
Jei B limfocitas prisijungė prie paviršiuje susieto autoantigeno (ant raudonųjų kraujo kūnelių, MHC), tuomet galima redaguoti receptorių, kad pasikeistų specifiškumas (tęsiant RAG ekspresiją, pertvarkant lengvosios grandinės genus).
Jei redaguoti nepavyksta, įvyksta apoptozė.
13) Pirminis ir antrinis imuninis atsakas. Perėjimas nuo IgM prie IgG, atminties ląstelės.
Pirminis imuninis atsakas – limfocitų receptorius reprezentuoja IgM, mažas prisijungimo prie patogeninės architektūros elementų specifiškumas, IgM surenkamas į pentamerus (pirmasis susitikimas su patogenu, atsakas išsivysto ilgai). Kitas - labai specifinio IgG gamyba ("atranka" - žr. vdj-rekombinaciją), limfocitai išmeta nuolatinės IgM dalies geną.
Antrinis imuninis atsakas – pakartotinis susidūrimas su patogenu, jau yra limfocitų su norimu antigenu, atsakas vystosi labai greitai
Atminties ląstelės yra limfocitai, kurie sudaro antrinį imuninį atsaką
14) Antigeno receptorių B-1 ir gama delta T ląstelių fiziologijos ypatybės, leidžiančios jas priskirti „įgimtiems limfocitams“.
ląstelių populiacija 1- jie vystosi naujagimio kepenys. Jie ten yra gaminti IgM(kai aktyvuota – tirpus IgM). Jie turi ribotą specifiškumo repertuarą, naudojant tik kai kuriuos V genus. Iš pradžių derinama prie dažnai pasitaikančių glikanų bakterijų paviršiuje, prie kai kurių saviantigenų (reguliacijos, slopinančių citokinų), prie savaiminio streso antigenų (išreiškiami pažeidimo atveju). B1 ląstelės nesudaro imunologinės atminties. Kiekvienas kartas kaip pirmas kartas. IgM visada yra toks pat.
B1 ląstelės prideda keletą nukleotidų segmentų jungtyse, o jų V genų repertuaras yra ribotas. Randama pilvaplėvės ir pleuros ertmėse. Skirtingai nuo B2 ląstelių, kurios gyvena, miršta ir atsinaujina KM, B1 ląstelės, apsigyvenusios savo vietose, savaime atsinaujina vietoje. Jie gali spontaniškai gaminti didelius IgM kiekius ir dažnai turi specifiškumą angliavandeniliams. Jie nesudaro prisiminimų.
Gama delta T ląstelės gali sąveikauti su MHCIb, bet ne su klasikinėmis MHC molekulėmis, todėl atpažinti joms nereikia apdoroti antigenų.
Daugumos gama delta T ląstelių ligandai nėra tiksliai žinomi.
Toje pačioje vietoje kaip ir B1 ląstelės yra gana daug gama delta ląstelių. Jie būtini mažiems fosfolipidams atpažinti. Jų yra pilvaplėvės ertmėje, daug jų yra odos epidermyje, o kai kurie iš jų (ypač būdingi butirofilinų šeimos baltymams) atlieka streso atpažinimo vaidmenį. Butirofilinai išreiškiami periferijoje dėl streso. Nors ligando nėra, ekspresuojami imunosupresiniai citokinai. O kai atsiranda pakankamas ligando kiekis, suveikia imuninis atsakas. Jie nesudaro imunologinės atminties, priklauso įgimtos imuninės sistemos ląstelėms.
15) Teigiamas CD4+ ir CD8+ T ląstelių pasirinkimas užkrūčio liaukoje. MHC apribojimas.
Užkrūčio liaukos žievės zonoje vyksta teigiama T ląstelių atranka – pašalinamos ląstelės, turinčios labai silpną signalą iš TCR.
Dvigubai teigiami timocitai (CD4+CD8+) yra atrenkami teigiamai. Kad ląstelėms išgyventų, reikalinga mikroaplinkos parama. Timocitai gauna išgyvenimui būtiną signalą per teigiamą atranką. Teigiama atranka užtikrina, kad atrenkami tik tie timocitai, kurie išreiškia TCR su afinitetu MHC molekulėms. Jei TCR turi afinitetą MHC molekulei, timocitas gauna palaikomąjį signalą, kurio pagrindiniai rezultatai yra anti-apoptotinio faktoriaus Bcl-2 ekspresijos padidėjimas ir timocitų pažanga per ląstelės ciklą. Išorinis sėkmingos teigiamos timocitų atrankos požymis yra ląstelių aktyvacijos žymens CD69, taip pat molekulių CD5, CD27 ir kostimuliacinės molekulės CD28 ekspresija, kartu su padidėjusiu TCR-CD3 receptorių komplekso ekspresijos tankiu. ląstelės paviršių. T limfocitai, kurių receptoriai neturi afiniteto MHC, „pagal nutylėjimą“ patiria apoptozę.
MHC apribojimas yra antigeno fragmentų atpažinimas T limfocitų tik MHC kontekste (išskyrus superantigenus).
MNS yra individualūs. T limfocitai teigiamai atrenkami MHC molekulėse, kurios kiekvienam individui yra skirtingos, ir peptiduose, kurie gali prisijungti prie šių alelių. Kitas individas turės skirtingą MHC molekulių rinkinį, susidarantys peptidai taip pat skirsis, todėl ir subrendusių limfocitų specifiškumo repertuaras skirsis.
Timocitų vystymasis priklauso nuo MHC. Jei pelėje implantuosime receptorius ant MHC1, tada išvestyje matysime tik citotoksines T ląsteles. Besivystantys timocitai iš esmės neturės galimybės išreikšti MHC2 receptorių. Tas pats atsitiks, jei prie pelės pridėsime receptorių prie MHC2.
16) Neigiamas timocitų pasirinkimas. Aire ir Fas/FasL.
Kaip besivystantys timocitai sugeba parodyti visus savo antigenus, kurie yra pavojingi autoreaktyvumo požiūriu (tai neigiama atranka)?
Kol genas nebuvo atrastas, tai nebuvo aišku AIRE yra transkripcijos faktorius, kontroliuojamas maždaug 100 specifinių baltymų, kuriuos laikas nuo laiko suaktyvina kai kuriose užkrūčio liaukos epitelio ląstelėse. Sukelia specifinių organų ar audinių genų ekspresiją užkrūčio liaukoje:
Insulinas (kasa)
Interfotoreceptorių retinoidą surišantis baltymas (IRBP) (akis)
Kvapą surišantis baltymas 1a (ašarų liaukos)
Vomeromodulinas (plaučiai)
Jei kurį laiką paleisite nedidelę dalį, nieko blogo nenutiks, bet galų gale parodysime viską, ko reikia. Jei norite, kad genas būtų kontroliuojamas AIRE, arba jį pašalintumėte, jums tereikia pakeisti porą nukleotidų geno promotoriaus srityje (lengvas reguliavimas).
Tai vienas iš centrinės tolerancijos mechanizmų. Labai lengvai pritaikoma – tereikia pakeisti kelis nukleotidus promotoriuje, kad būtų galima reguliuoti.
AIRE funkcijos sutrikimai sukelia 1 tipo autoimuninį poliglandulinį sindromą arba lėtinę gleivinės ir odos kandidozės (autoimuninę poliendokrinopatiją-kandidozę-ektoderminę distrofiją, APECED) – retą paveldimą ligą, kuriai būdingas autoimuninis atsakas į įvairių organų audinius, daugiausia liaukos liaukas.
AIRE priklausoma audinių specifinių antigenų ekspresija užkrūčio liaukos epitelio ląstelėse yra vienas iš mechanizmų. centrinė tolerancija.
Jei timocitas yra autoreaktyvus, tai anksčiau ar vėliau brendimo metu jis tikrai susidurs su savo peptidu ir bus sunaikintas atrankos būdu.
FasL ir Fas užtikrina apoptozę (jei limfocitų receptorius nebuvo pertvarkytas). Tai citokinas ir jo receptoriai, užtikrinantys struktūrinę (mokomąją?) apoptozę. Šiems genams išmuštos pelės – limfocitų hipertolerancija, autoimuninis veikimas.
17) Citokinų vaidmuo diferencijuojant T pagalbines ląsteles periferijoje.
18) Neigiamos nesubalansuotos T pagalbinių ląstelių diferenciacijos pasekmės.
Užkrūčio liaukoje pasišalina limfocitai, gebantys atpažinti savo organizmo antigenus, t.y. vyksta limfocitų atranka. Užkrūčio liauka taip pat gamina humoralinius imuninės sistemos veiksnius.
FUNKCIJA
Medulla
Timocitai iš žievės patenka į medulį ir diferencijuojasi į CD4+ ir CD8+ limfocitus. Subrendusios T ląstelės palieka medulę per venules ir eferentinius limfinius kraujagysles. Tik 3–5% užkrūčio liaukoje pagamintų ląstelių palieka šį organą. Likusios ląstelės miršta. Smegenyse yra makrofagų, kurie sunaikina negyvus arba pasmerktus timocitus. Degeneruojančios smegenų epitelio ląstelės, kuriose gausu didelės molekulinės masės citokeratino, sudaro sluoksniuotus epitelio kūnus. Subrendę smegenų timocitai ekspresuoja CD44 molekulę, kuri jungiasi su hialurono rūgštimi ir kitais jungiamojo audinio matricos komponentais, nėra žievės timocituose, sėsliose ląstelėse ir būdinga migruojančioms ląstelėms.
Smegenyse esančios dendritinės ląstelės yra fenotipiškai ir funkciškai nevienalytės. Tarp jų yra tipiškų dendritinių ląstelių ir vadinamųjų plazmocitoidinių ląstelių. Dauguma tipinių dendritinių ląstelių subpopuliacijos išsivysto iš pirmtakų tiesiai užkrūčio liaukoje, o mažumą jų sudaro migrantai. Tipiškos užkrūčio liaukos dendritinės ląstelės timocitams pateikia savo antigenus ir atlieka svarbų vaidmenį neigiamos atrankos procese. Plazmacitoidinės ląstelės taip pavadintos, nes struktūriškai yra panašios į Ig gaminančias plazmos ląsteles. Jų yra ne tik užkrūčio liaukoje, bet ir nuo užkrūčio liaukos priklausančiose periferinių limfoidinių organų zonose, taip pat periferiniame kraujyje. Plazmacitoidinės ląstelės turi CD11c – CD4 + CD123 + CD45RA + HLA-DR + fenotipą ir, stimuliuojant virusą, turi unikalų gebėjimą išskirti α-IFN dideliais kiekiais. Konkreti šių ląstelių funkcija užkrūčio liaukoje lieka neaiški.
Timocitų ląstelių membranoje esančios receptorių molekulės sąveikauja su MHC-autoantigeno kompleksu epitelio ląstelių membranoje. Sunaikinami klonai tų timocitų, kurių receptoriai atpažįsta MHC-autoantigeno kompleksą. Taigi normaliai funkcionuojanti imuninė sistema pašalina iš užkrūčio liaukos limfocitus, kurie užprogramuoti aktyvuoti savaiminiais antigenais. Prieš paliekant užkrūčio liauką, T ląstelės atrenkamos. Jei T ląstelės šiame procese nedalyvauja, jos miršta užkrūčio liaukoje per 3–4 dienas. Yra teigiama ir neigiama atranka. Pasirinkimas tarp jų priklauso nuo T-ląstelių receptoriaus sąveikos su MHC-autoantigeno kompleksu afiniteto (11-14 pav.). Didelio afiniteto sąveika sukelia timocitų mirtį. Sąveikaujant su labai mažu afinitetu, ląstelės negauna signalo, reikalingo jų diferenciacijai, ir taip pat miršta. Tik esant tarpiniam T-ląstelių receptoriaus ir MHC-autoantigeno komplekso sąveikos afinitetui, CD4 + CD8 + timocitai išgyvena ir diferencijuojasi į CD4 + ir CD8 + limfocitus. Kaip matyti, MHC vaidina pagrindinį vaidmenį atrenkant T ląsteles. MHC molekulės nustato peptidus (autoantigenus), kurie bus pateikti T ląstelėms, ir signalo stiprumą T ląstelių receptoriuose. Dėl to užkrūčio liaukoje atrinktų T ląstelių repertuarą lemia MHC haplotipai.
Ryžiai. 11-14. T-limfocitų atrankos pobūdis užkrūčio liaukoje nustatomas pagal T-ląstelių receptoriaus sąveikos su MHC-autoantigeno kompleksu afinitetą. Esant dideliam afinitetui, stebima neigiama atranka ir ląstelių mirtis esant vidutiniam afinitetui, ląstelės dauginasi ir vyksta teigiama atranka. Sąveika su mažu afinitetu pašalina pirmtakų dauginimąsi ir jų atranką, o tai lemia ląstelių mirtį.
F. Bernet kloninės atrankos teorijos esmė ta, kad limfocitų brendimo procese vyksta griežtas ląstelių skerdimas pagal šias charakteristikas:
Nesugebėjimas atpažinti paties organizmo ląstelių MHC 1 ir MHC 2 receptorių;
Gebėjimas atpažinti savo antigenus, pateiktus MHC 1 ir MHC 2.
Ląstelės, turinčios aukščiau išvardytas savybes, turi būti sunaikintos. Likę limfocitai tęsia diferenciaciją ir tampa klonų – limfocitų grupių, turinčių tokio paties specifiškumo antigeno atpažinimo receptorių, įkūrėjais.
T-limfocitų pasirinkimas
Nesubrendę T limfocitai migruoja iš kaulų čiulpų į užkrūčio žievę ir pradeda sparčiai dalytis. Užkrūčio žievėje, kontaktuojant su užkrūčio liaukos epitelio ląstelėmis, ekspresuojančiomis ir MHC I, ir MHC II molekules, vyksta teigiama atranka. Limfocitai, galintys sąveikauti su MHC molekulėmis, gauna teigiamą dirgiklį – signalą daugintis, o ląstelės, kurios negali sąveikauti su MHC, gauna neigiamą signalą savęs sunaikinimui (apoptozei).
Tada limfocitai, kuriems buvo atlikta teigiama atranka, migruoja į užkrūčio liauką, o neigiama T limfocitų atranka vyksta ties žievės ir smegenų ribos. Neigiama atranka atliekama jų sąveikos su dendritinėmis ląstelėmis ir makrofagais metu, kurie pristato paties organizmo antigenus.
Autoagresyvūs T limfocitai gauna signalą susinaikinti (neigiama atranka), autotolerantiški toliau dauginasi ir palieka užkrūčio liauką, nusėda periferiniuose imuninės sistemos organuose. Įrodyta, kad atrankos metu apie 95% T limfocitų nepasirenka ir miršta.
Limfocitai, esantys užkrūčio liaukos žievėje, iš pradžių turi CD4 ir CD8 receptorius savo membranoje. Toliau ląstelės, atpažįstančios MHC I, netenka CD4 ir tampa CD8+, t.y. virsta CTL, o ląstelės, atpažįstančios MHC II, atvirkščiai, netenka CD8 ir virsta CD4+, t.y. T pagalbinėse ląstelėse.
T limfocitai, kuriems buvo atlikta diferenciacija ir selekcija užkrūčio liaukoje, vadinami „naiviais“ T limfocitais. Susitikę su atitinkamu antigenu, jie virsta paruoštais arba efektoriniais T limfocitais, pasiruošusiais suvokti citokinų signalus aktyvacijai.
B-limfocitų parinkimas
Kaulų čiulpuose nesubrendę B limfocitai neigiamai atrenkami. Limfocitai, galintys susieti savo antigenus su savo paviršiaus antigeno atpažinimo receptoriumi IgM, gauna signalą susinaikinti (apoptozė) ir miršta. B-limfocitai, praėję neigiamą atranką, dalijasi, ir kiekvienas iš jų sudaro palikuonių grupę, kloną, turintį tą patį specifiškumą. Subrendę B limfocitai palieka kaulų čiulpus į kraują ir užpildo limfoidinius organus.
6 paskaita. Imuniteto sutrikimai
Imuniteto sutrikimai apima:
Padidėjusio jautrumo reakcijos;
Autoimuninės reakcijos;
Imunodeficito būsenos.
Padidėjusio jautrumo reakcijos. Jell ir Coombs klasifikacija – 4 padidėjusio jautrumo reakcijų tipai.
MIRV 1 tipas.
Astma, šienligė, egzema, dilgėlinė, alergija maistui.
Alergenai: vaistai, heterologinis serumas, augalų žiedadulkės, mikrodulkių erkučių išmatos, maisto produktai (kiaušiniai, pienas, krabai, žuvis ir kt.).
Veiksniai, palengvinantys alergenų prasiskverbimą į gleivinę, yra miesto atmosferoje esančios dyzelino išmetamosios dalelės (DEP).
Paveldimas polinkis į 1 tipo alergines reakcijas yra susijęs su HLA-B8 ir DR3 aleliais.
Diagnozė: odos tyrimas.
Gydymas: hiposensibilizacija – po oda vis didėjančios alergeno dozės, dėl kurių pereinama prie vyraujančios IgG sintezės.
Prevencija: vengti kontakto su alergenu; jei reikia skirti heterologinį gydomąjį serumą, frakcinis skyrimas pagal Bezredką. Antihistamininių vaistų skyrimas.
2 tipo HSR – citotoksinės reakcijos, susijusios su IgG ir komplementu. Pastebėta, kai antikūnai reaguoja su antigenu, esančiu ant ląstelės membranos. Šiuo atveju prie gauto komplekso pridedamas komplementas, kurio paskutinės frakcijos (C5-C9) vadinamos perforinais. Šių frakcijų baltymų molekulės yra įterptos į ląstelės membraną, todėl susidaro didelė pora, per kurią vanduo patenka į ląstelę. Dėl to įvyksta ląstelių lizė. Šio tipo padidėjęs jautrumas gali išsivystyti ilgai vartojant vaistus, kurie gali būti adsorbuojami ant raudonųjų kraujo kūnelių; Pavyzdys yra antiaritminis vaistas chinidinas. 2 tipo HSR pavyzdys yra naujagimių hemolizinė liga su Rh konfliktu (retikulocitozė). Kitas pavyzdys yra trombocitopeninė purpura.
3 tipo HSR yra susijęs su daugybės imuninių kompleksų susidarymu, kai į organizmą be išankstinio jautrinimo patenka daug svetimų baltymų, pavyzdžiui, įvedant terapinius ar profilaktinius heterologinius antiserumus. Dėl laikino komplemento trūkumo kraujagyslių sienelėse, sąnariuose, inkstų glomeruluose nusėda nedideli imuniniai kompleksai. Baigus komplemento trūkumą, jis fiksuojamas ant mažų imuninių kompleksų (SIK), esančių audiniuose. Makrofagai migruoja į susidariusius didelius imuninius kompleksus (LIC), kurie sugeria LIC ir išskiria citokinus, sukeliančius uždegiminį atsaką. 3 tipo HSR pasekmė yra seruminės ligos išsivystymas, kurio pasireiškimai yra vaskulitas, artritas ir glomerulonefritas.
3 tipo HSR gali pasireikšti vadinamojo Arthuso fenomeno forma. Skirtingai nuo seruminės ligos, Arthuso reiškinys yra stipri vietinė uždegiminė reakcija, kurią lydi audinių nekrozė antigeno injekcijos vietoje. Būtina Arthuso reakcijos išsivystymo sąlyga yra išankstinis organizmo jautrinimas šiuo antigenu (svetimu baltymu) ir didelės koncentracijos antikūnų prieš šį antigeną buvimas kraujo serume.
4 tipo HSR atsiranda dalyvaujant citotoksiniams limfocitams.
Yra 3 3 tipo HSR tipai: kontaktinis, tuberkulininis ir granulomatinis.
Kontaktiniam padidėjusiam jautrumui būdinga egzematinė reakcija antigeno poveikio vietoje. Kūno jautrinimas paprastai vyksta nikeliu, chromo junginiais ir plovikliuose esančiomis medžiagomis, t.y. haptenais. Pagrindinės padidėjusio kontaktinio jautrumo APC yra dendritinės odos ląstelės – Langerhanso ląstelės. Kontaktinė padidėjusio jautrumo reakcija vyksta 2 etapais: įsijautrinimu ir pasireiškimu. Jautrinimo laikotarpis trunka apie 2 savaites. Haptenas, prasiskverbęs į odą, susijungia su baltymu. Šį kompleksą pasisavina dendritinės ląstelės, kurios vėliau pristato hapteno-baltymų kompleksą T limfocitams. Įjautrintame organizme po pakartotinio kontakto su antigenu per 48-72 valandas T-limfocitai migruoja į sąlyčio su antigenu vietą ir išsivysto vietinė uždegiminė reakcija.
Tuberkulino tipo padidėjęs jautrumas. Tuberkulinas yra nužudytų tuberkuliozės bacilų kultūros filtratas, kuriame yra bakterijų antigenų. Jį pirmasis gavo R. Kochas.
Padidėjusio jautrumo reakcija į tuberkuliną pasireiškia tik tiems asmenims, kurių organizme yra gyvų tuberkuliozės sukėlėjų. Sušvirkštus tuberkulino į odą, monocitai ir įjautrinti T-limfocitai migruoja į injekcijos vietą ir išskiria citokinus (TNF-alfa ir beta). Citokinai padidina kraujagyslių sienelės pralaidumą ir tuberkulino injekcijos vietoje susidaro uždegiminis infiltratas, kuris didžiausią dydį pasiekia po 48 valandų.
Granulomatinis padidėjęs jautrumas. Granulomatozinės reakcijos išsivysto tais atvejais, kai infekcijos sukėlėjas išlieka gyvybingas makrofaguose, pavyzdžiui, sergant tuberkulioze ir raupsais. Suaktyvintas makrofagas, kurio viduje yra gyvų patogenų, paverčiamas epitelio ląstele, kuri aktyviai gamina citokinus – TNF. Epitelioidinės ląstelės susilieja viena su kita, sudarydamos milžiniškas Langhanso ląsteles. Granuliomos centre yra epitelio ląstelės, Langhanso ląstelės ir makrofagai. Granuliomos centras yra apsuptas T limfocitų. Už T-limfocitų yra proliferuojančių fibroblastų zona, kuri atskiria uždegiminę zoną nuo sveikų audinių.
Ankstyvieji T-limfocitų pirmtakai susidaro KM. Prieš kitus T-ląstelių žymenis, CD7 yra ekspresuojamas besivystančių žmogaus T serijos ląstelių paviršiuje (jau proT stadijoje). Šios ląstelės taip pat turi membraninį žymeklį CD38, būdingą daugeliui kraujodaros ląstelių tarpiniuose vystymosi etapuose. Jų dauginimąsi palaiko kamieninių ląstelių faktorius ir IL-7, kurių receptoriai yra šių ląstelių paviršiuje. Ląstelių dauginimąsi gali sukelti IL-3, 2, 9, 1 ir 6. Ankstyvosiose stadijose į užkrūčio liauką patenka nesubrendę blastų pirmtakai. Visi diferenciacijos etapai bus susiję su t-limfocitų paviršiaus žymenų pokyčiais.
T limfocitai – CD2+ CD3- CD4- CD8-
Pirmiausia susintetinama β grandinė, tada α grandinė. Grandinės sujungiamos ir atsiranda αβTCR CD3+ CD4+ CD8+ – žievės timocitai. Jaučiasi. Į apoptozę, kat. induc. kortikosteroidų ir i.i.
Nuo šio momento prasidės etapai. ir paneigti. T limfocitų atranka užkrūčio liaukoje. Teigiama atranka yra limfocitų klonų selektyvaus palaikymo procesas. Šie procesai lemia pirminio antigeno atpažinimo komplekso korekciją (klonų, atpažįstančių peptidus „savo“ MHC molekulių sudėtyje, palaikymas ir visiškai autoreaktyvių klonų pašalinimas).
Anksčiau laiku teigiamas pasirinkimas vyksta giliuose užkrūčio žievės sluoksniuose. Jis pagrįstas timocitų sąveika su epitelio ląstelėmis, kurių paviršiuje yra II klasės MHC molekulės. Šiame etape išlaikomi klonai, galintys atpažinti ir visiškai autologinius MHC molekulių ir peptidų derinius, ir autologines MHC molekules, modifikuotas svetimais peptidais. Teigiamos atrankos pagrindas yra kontaktinė ląstelių sąveika dėl timocitų receptoriaus ir epitelio ląstelės MHC molekulės komplementarumo. Ši sąveika apima jau minėtas lipniųjų molekulių poras, kurios stabilizuoja sąveiką.
Pasibaigus etapui, jis bus įdėtas. atrenkama daugiau išlikusių klonų ląstelių, padidėja CD3-TCR ir pagalbinių molekulių CD4 ir 8 ekspresija. Ląstelės, kurios patyrė tokius pokyčius, tampa substratu paneigti. pasirinkimas. Jis atsiranda užkrūčio liaukos smegenyse ir kortiko-meduliarinėje zonoje sąveikaujant su dendritinėmis ląstelėmis, kuriose gausu I ir I klasės MHC produktų. Jei jie atpažįsta didelio giminingumo savybę. peptidai – auto-AG – sunaikinami apoptozės būdu.
Dėl 2 atrankos fazių pašalinami tie timocitų klonai, kuriuose yra specifinių receptorių antigenams, kurie neturi ryšio su autologiniu MHC, taip pat su autologinių antigenų peptidų kompleksais su autologiniu MHC.
T limfocitų subpopuliacijos, pagrindinės funkcijos. T pagalbininkai, klasifikavimas, diferenciacijos mechanizmai. Vaidmuo kuriant imuninį atsaką Th1, Th2, Th17 ir reguliuojančius T limfocitus.
Limfocitai, patekę į užkrūčio liauką iš KM, veikiami užkrūčio liaukos hormonų diferencijuojasi į subrendusius limfocitus. Tuo pačiu metu jie pereina skirtingus vystymosi etapus. Yra 2 pagrindinės T limfocitų subpopuliacijos:
– T pagalbinės ląstelės αβTCRCD4+- subpopuliacija =60%. Priklausomai nuo to, kokius citokinus šie limfocitai gamina imm vystantis. Atsakymas paryškinamas: 1 tipo T pagalbinės ląstelės– gamina γ-interferoną, interleukiną-2, augimo faktorių β. Jie aktyvina makrofagus ir dalyvauja ląstelių imuninėje sistemoje. atsakas, dalyvauja uždegimo, PHT reakcijose; 2 tipo pagalbinės T ląstelės – gamina interleukiną-4,5,10,21,23. gebančių aktyvuoti B limfocitus, t.y. yra atsakingi už specialių humoralinis imm. reakcijas, suteikia apsaugą nuo helmintų, parazitų ir kt visų alerginių zonų įgyvendinimas organizacijoje; T pagalbinės ląstelės 17– gamina interleukiną-17.36, interleukiną-17A, F – vvl. kuriant autoim. ligų, teikiant apsauga nuo bakterijų, katė turi tarpląstelinį dauginimosi ciklą.
Visi limfocitai susidaro iš naivių T limfocitų. Diferenciaciją lemia vietinė mikroaplinka ir citokinai, kat. paveikti skirtumą.
Dėl Th1 – interleukinas-12, Th2 – interleukinas-4, Th-17 – interleukinas-6.23. Treguliuoti – transformuoti. augimo faktorius β.
– Citotoksiniai limfocitai– ląstelės žudikai αβTCRCD8+ =30%.
Jie atpažįsta ir sunaikina svetimas ar savo pakitusias ląsteles. T žudikų ląstelių pirmtakų ląstelės atpažįsta AG keliose ląstelėse kartu su MHC I klasės ląstelėmis. Jie išskiria perforinus, granzimus, TNF, kurie sukelia membranų pažeidimus ir ląstelių mirtį. Tk gali sintetinti alfa interferoną, kuris turi antivirusinį aktyvumą.
Užkrūčio liaukoje T limfocitai diferencijuojasi, įgydami T-ląstelių receptorius (TCR) ir įvairius koreceptorius (paviršiaus žymenis). Atlieka svarbų vaidmenį įgytame imuniniame atsake. Jie atpažįsta ir sunaikina ląsteles, turinčias svetimus antigenus, sustiprina monocitų, NK ląstelių poveikį, taip pat dalyvauja keičiant imunoglobulinų izotipus (imuninio atsako pradžioje B ląstelės sintetina IgM, vėliau pereina prie IgG gamybos, IgE, IgA).
- 1 T limfocitų tipai
- 1.1 T pagalbinės ląstelės
- 1.2 T ląstelės žudikai
- 1.3 T formos slopintuvai
- 2 Užkrūčio liaukos diferenciacija
- 2.1 β pasirinkimas
- 2.2 Teigiamas pasirinkimas
- 2.3 Neigiamas pasirinkimas
- 3 Aktyvinimas
- 4 Pastabos
T limfocitų tipai
T-ląstelių receptoriai (TCR) yra pagrindiniai T limfocitų paviršiaus baltymų kompleksai, atsakingi už apdorotų antigenų, susietų su pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) molekulėmis antigeną pristatančių ląstelių paviršiuje, atpažinimą. T ląstelių receptorius yra susijęs su kitu polipeptido membranos kompleksu CD3. CD3 komplekso funkcijos apima signalų perdavimą į ląstelę, taip pat T-ląstelių receptorių stabilizavimą membranos paviršiuje. T-ląstelių receptorius gali jungtis su kitais paviršiaus baltymais, TCR koreceptoriais. Priklausomai nuo koreceptoriaus ir atliekamų funkcijų, išskiriami du pagrindiniai T ląstelių tipai.
T pagalbinės ląstelės
T-helpers (iš anglų kalbos helper - asistentas) - T-limfocitai, kurių pagrindinė funkcija yra adaptyvaus imuninio atsako stiprinimas. Jie aktyvina T-žudikus, B-limfocitus, monocitus, NK ląsteles per tiesioginį kontaktą, taip pat humoraliniu būdu, išskirdami citokinus. Pagrindinis T pagalbinių ląstelių bruožas yra CD4 koreceptoriaus molekulės buvimas ląstelės paviršiuje. Pagalbinės T ląstelės atpažįsta antigenus, kai jų T ląstelių receptorius sąveikauja su antigenu, susietu su pagrindinio histokompatibilumo komplekso II (MHC-II) molekulėmis.
T ląstelės žudikai
Pagalbinės T ląstelės ir žudikų T ląstelės sudaro grupę efektoriniai T limfocitai, tiesiogiai atsakingas už imuninį atsaką. tuo pat metu yra kita ląstelių grupė, reguliuojantys T limfocitai, kurios funkcija yra reguliuoti efektorinių T limfocitų veiklą. Modiuodamos imuninio atsako stiprumą ir trukmę, reguliuodamos T-efektorių ląstelių aktyvumą, reguliuojančios T ląstelės išlaiko toleranciją paties organizmo antigenams ir neleidžia vystytis autoimuninėms ligoms. Yra keletas slopinimo mechanizmų: tiesioginis, turintis tiesioginį ryšį tarp ląstelių, ir tolimas, vykdomas per atstumą - pavyzdžiui, per tirpius citokinus.
T formos slopintuvai
γδ T limfocitai yra nedidelė ląstelių populiacija, turinti modifikuotą T ląstelių receptorių. Skirtingai nuo daugumos kitų T ląstelių, kurių receptorius sudaro du α ir β subvienetai, γδ limfocitų T ląstelių receptorius sudaro γ ir δ subvienetai. Šie subvienetai nesąveikauja su peptidiniais antigenais, kuriuos pateikia MHC kompleksai. Daroma prielaida, kad γδ T limfocitai dalyvauja atpažįstant lipidų antigenus.
Užkrūčio liaukos diferenciacija
Visos T ląstelės atsiranda iš raudonųjų kaulų čiulpų kraujodaros kamieninių ląstelių, kurios migruoja į užkrūčio liauką ir diferencijuojasi į nesubrendusias timocitai. Užkrūčio liauka sukuria mikroaplinką, reikalingą pilnai funkcionuojančiam T ląstelių repertuarui, kuris yra ribojamas MHC ir yra savarankiškas, sukurti.
Timocitų diferenciacija skirstoma į skirtingus etapus, priklausomai nuo įvairių paviršiaus žymenų (antigenų) ekspresijos. Ankstyviausioje stadijoje timocitai neišreiškia CD4 ir CD8 koreceptorių, todėl yra klasifikuojami kaip dvigubai neigiami (DN) (CD4-CD8-). Kitame etape timocitai ekspresuoja abu koreceptorius ir vadinami dvigubai teigiamais (DP) (CD4+CD8+). Galiausiai, paskutiniame etape yra atrinktos ląstelės, kurios išreiškia tik vieną iš pagrindinių receptorių (Single Positive (SP)): arba (CD4+) arba (CD8+).
Ankstyvąjį etapą galima suskirstyti į kelis etapus. Taigi, DN1 postadyje (dvigubas neigiamas 1) timocitai turi tokį žymenų derinį: CD44+CD25-CD117+. Ląstelės su šiuo žymenų deriniu taip pat vadinamos ankstyvaisiais limfoidiniais pirmtakais (ELP). Diferencijuodamiesi ELP ląstelės aktyviai dalijasi ir galiausiai praranda gebėjimą transformuotis į kitų tipų ląsteles (pavyzdžiui, B limfocitus arba mieloidines ląsteles). Pereinant į DN2 (dvigubas neigiamas 2) postadį, timocitai ekspresuoja CD44+CD25+CD117+ ir tampa ankstyvaisiais T ląstelių pirmtakais (ETP). DN3 postadyje (dvigubas neigiamas 3) ETP ląstelės turi CD44-CD25+ derinį ir patenka į procesą β atranka.
β atranka
T-ląstelių receptorių genai susideda iš pasikartojančių segmentų, priklausančių trims klasėms: V (kintamasis), D (įvairovė) ir J (jungiantis). Somatinės rekombinacijos procese genų segmentai, po vieną iš kiekvienos klasės, sujungiami (V(D)J rekombinacija). Kombinuota V(D)J segmentų seka sukuria unikalias kiekvienos receptoriaus grandinės kintamų domenų sekas. Atsitiktinis kintamų domenų sekų susidarymo pobūdis leidžia generuoti T ląsteles, galinčias atpažinti daugybę skirtingų antigenų ir dėl to užtikrinti veiksmingesnę apsaugą nuo greitai besivystančių patogenų. Tačiau tas pats mechanizmas dažnai lemia nefunkcinių T ląstelių receptorių subvienetų susidarymą. Genai, koduojantys receptoriaus TCR-β subvienetą, yra pirmieji, kurie rekombinuojasi DN3 ląstelėse. Kad būtų išvengta nefunkcinio peptido susidarymo, TCR-β subvienetas sudaro kompleksą su nekintamu pre-TCR-α subvienetu, sudarydamas vadinamąjį. prieš TCR receptorius. Ląstelės, kurios negali suformuoti funkcinio pre-TCR receptoriaus, miršta dėl apoptozės. Timocitai, sėkmingai praėję β atranką, pereina į DN4 postadį (CD44-CD25-) ir vyksta teigiama atranka.
Teigiamas pasirinkimas
Ląstelės, savo paviršiuje ekspresuojančios pre-TCR receptorių, vis dar nėra imunokompetentingos, nes jos negali prisijungti prie pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) molekulių. Norint atpažinti MHC molekules TCR receptoriumi, timocitų paviršiuje turi būti CD4 ir CD8 koreceptoriai. Komplekso susidarymas tarp pre-TCR receptoriaus ir CD3 koreceptoriaus slopina β subvieneto genų persitvarkymus ir tuo pačiu suaktyvina CD4 ir CD8 genų ekspresiją. Taigi timocitai tampa dvigubai teigiami (DP) (CD4+CD8+). DP timocitai aktyviai migruoja į užkrūčio žievę, kur sąveikauja su žievės epitelio ląstelėmis, ekspresuojančiomis abu MHC kompleksus (MHC-I ir MHC-II). Ląstelės, kurios negali sąveikauti su žievės epitelio MHC kompleksais, patiria apoptozę, o ląstelės, kurios sėkmingai patiria tokią sąveiką, pradeda aktyviai dalytis.
Neigiamas pasirinkimas
Timocitai, kuriems atlikta teigiama atranka, pradeda migruoti į kortikomeduliarinę užkrūčio liaukos sieną. Patekę į smegenis, timocitai sąveikauja su paties organizmo antigenais, esančiais meduliarinių užkrūčio liaukos epitelio ląstelių (mTEC) MHC kompleksuose. Timocitai, kurie aktyviai sąveikauja su savo antigenais, patiria apoptozę. Neigiama atranka apsaugo nuo savaime aktyvuojančių T ląstelių, galinčių sukelti autoimunines ligas, atsiradimo, nes tai yra svarbus organizmo imunologinės tolerancijos elementas.
Aktyvinimas
T-limfocitai, sėkmingai praėję teigiamą ir neigiamą atranką užkrūčio liaukoje ir pasiekę kūno periferiją, bet neturėjo kontakto su antigenu, vadinami. naivios T ląstelės(angl. Naivios T ląstelės). Pagrindinė naivių T ląstelių funkcija yra reaguoti į patogenus, kurie anksčiau nebuvo žinomi organizmo imuninei sistemai. Kai naivios T ląstelės atpažįsta antigeną, jos suaktyvėja. Aktyvuotos ląstelės pradeda aktyviai dalytis, sudarydamos daug klonų. Kai kurie iš šių klonų virsta efektorinės T ląstelės, kurios atlieka tam tikram limfocitų tipui būdingas funkcijas (pavyzdžiui, išskiria citokinus, jei yra T pagalbinių ląstelių, arba lizuoja paveiktas ląsteles, kai ląsteles žudo T). Kita aktyvuotų ląstelių pusė paverčiama Atminties T ląstelės. Atminties ląstelės lieka neaktyvios formos po pirminio kontakto su antigenu, kol įvyksta antroji sąveika su tuo pačiu antigenu. Taigi atminties T ląstelės kaupia informaciją apie anksčiau aktyvius antigenus ir formuoja antrinį imuninį atsaką, kuris atsiranda per trumpesnį laiką nei pirminis.
T-ląstelių receptoriaus ir koreceptorių (CD4, CD8) sąveika su pagrindiniu histokompatibilumo kompleksu yra svarbi sėkmingam naivių T ląstelių aktyvavimui, tačiau pati savaime nėra pakankama diferenciacijai į efektorines ląsteles. Vėlesniam aktyvuotų ląstelių dauginimuisi būtina vadinamoji sąveika. kostimuliacinės molekulės. T pagalbinėms ląstelėms šios molekulės yra CD28 receptorius T ląstelės paviršiuje ir imunoglobulinas B7 antigeną pateikiančios ląstelės paviršiuje.
Pastabos
- Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway's Immunobiology – Niujorkas: Garlando mokslas, 2011. – 888 p. – ISBN 0-8153-4123-7.
- Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., Walter P. Molecular Biology of the Cell. - Niujorkas: Garland Science, 2002. - 1367 p. - ISBN 0-8153-3218-1.
- Holtmeier W., Kabelitz D. Gammadelta T ląstelės susieja įgimtus ir adaptyvius imuninius atsakus // Cheminė imunologija ir alergija. - 2005. - T. 86. - P. 151–83. - ISBN 978-3-8055-7862-2. – DOI: 10.1159/000086659 – PMID 15976493.
- Schwarz B. A., Bhandoola A. Prekyba iš kaulų čiulpų į užkrūčio liauką: būtina timopoezės sąlyga // Immunol. Rev.. - 2006. - T. 209. - P. 47–57. – DOI:10.1111/j.0105-2896.2006.00350.x – PMID 16448533.
- Sleckman B. P. Limfocitų antigeno receptorių genų rinkinys: keli reguliavimo sluoksniai // Immunol Res. - 2005. - T. 32. - P. 153-8.
| Kraujas | |
|---|---|
| Hematopoezė |
Žmogaus kaulų čiulpai Eritropoezė Leukopoezė |
| Komponentai |
Plazma Raudonieji kraujo kūneliai Hematokritas Trombocitai Leukocitai: Granulocitai (Neutrofilai Eozinofilai Bazofilai) Agranulocitai (Limfocitai (T-B-NK-) Monocitai) |
| Biochemija |
Kraujo grupės Rh faktoriaus buferinės sistemos (acidozės alkalozė) serumo glikemija (hiper-hipo-) |
| Ligos |
Anemija Leukemija Koagulopatija (hemofilija von Willebrand'o liga) Hemoblastozė |
| taip pat žr |
Hematologija Onkohematologija |
t limfocitų yra daugiau, t limfocitų yra normalus, t limfocitų padaugėja, t limfocitų sumažėja
