Глава 9
Алкохолизмът е придружен от значително нарушаване на пуриновия метаболизъм.
Патогенеза. Алкохолизмът предизвиква хиперурикемия по различни начини. Много алкохолни напитки (бира, червени вина) сами по себе си са богат източник на пурини – метаболитни прекурсори на пикочната киселина. Хиперлипидемията и натрупването на млечна киселина в кръвта, които са характерни за алкохолните ексцесии, инхибират секрецията на пикочна киселина в бъбречните тубули, което води до бързо, но краткотрайно повишаване на нивото на пикочната киселина в кръвта. Хроничната злоупотреба с алкохол увеличава образуването на пикочна киселина в тъканите, което може да бъде придружено от персистираща хиперурикемия и хиперурикозурия. Като допълнителна причина за хиперурикемия се счита и хроничната хемолиза, характерна за висцералния алкохолизъм.
Дехидратацията и склонността към метаболитна ацидоза, наблюдавани при алкохолизъм, благоприятстват отлагането (утаяването) на урати в меките тъкани, ставния хрущял, епифизите на костите, бъбреците, последвано от асептично възпаление. Хистологично, подагрозният възел (тоф) се състои от натрупване на уратни кристали, заобиколени от възпалителен инфилтрат (гигантски клетки, полиморфни, ядрени левкоцити, моноцити, лимфоцити).
Клиника. Нарушенията на пуриновия метаболизъм при алкохолизъм често са асимптоматични, по-рядко се проявяват с уратна нефролитиаза и алкохолна подагра.
Асимптоматична преходна хиперурикемия се открива в ранния стадий на алкохолизъм при 30-50% от пациентите. Хиперурикемията се развива на фона на алкохолния излишък, успоредно с намаляването на отделянето на пикочна киселина в урината и обикновено е умерена. В този случай клиничните прояви обикновено отсъстват. След 1-2 седмици въздържание се увеличава отделянето на пикочна киселина с урината, нивото на пикочната киселина в кръвта се нормализира до следващия алкохолен излишък. Откриването на преходна (зависима от ексцеса) хиперурикемия е важно за диагностицирането на алкохолизма и проверката на абстиненцията.
Асимптомната персистираща хиперурикемия се наблюдава по-често при продължителна злоупотреба с алкохол и се комбинира с хиперурикозурия. Клиничното значение не е установено. Представени са данни за възможността за трансформирането му в нефролитиаза и подагра.
Алкохолната подагра е най-характерна за алкохолизъм, съчетан със затлъстяване. Екзацербациите на заболяването се провокират от прекаляване с алкохол. Подаграта се проявява чрез ставен синдром, тофи, увреждане на бъбреците и персистираща хиперурикемия (повече от 10 mg%).
Острият подагрозен артрит се развива на фона на втрисане, често треска (38-39 °) и обикновено засяга първите метатарзофалангеални стави (особено големия пръст на крака). Болката е непоносима, пулсираща, пареща и продължава в покой. Областта на ставата е подута, кожата над нея е ясно хиперемирана (границите на хиперемията са неясни), всяко движение и дори докосване е силно болезнено. В допълнение към треската се открива умерена неутрофилна левкоцитоза и рязко ускоряване на ESR (до 50-70 mm / h). Обикновено атаката продължава няколко часа (не повече от 1 ден). След това болката и подуването намаляват, хиперемията преминава в цианоза, появява се сърбеж и се появява пилинг в областта на ставата.
Хроничният подагрозен артрит се проявява с асиметрично увреждане на ставите (крака, по-рядко - пръсти, глезени, колена, лакти) под формата на тяхната скованост, постоянно подуване, с болка и хрускане при движение. Въпреки значителната деформация, функцията на ставите остава неувредена за дълго време, рядко се развиват контрактури и анкилози. Специфичните рентгенологични симптоми на подагра включват маргинални епифизарни ерозии (узур), дължащи се на заместването на костната тъкан с тофи (симптом на "удар", клетъчни и кистозни структури в епифазите).
Тофи (натрупвания на уратни съединения в меките тъкани) - патогномоничен признак на хронична подагра - са плътни (хрущялни) образувания с бял, кремав или жълт цвят, подвижни, неслети с околните тъкани, с гладка, понякога гранулирана повърхност, обикновено безболезнена . Периодично - след алкохолни ексцесии - тофите се възпаляват. В същото време се появява болка, хиперемия на кожата около тях и съдържанието им избухва през получените фистули под формата на бяла, ронлива или пресечена маса. Любимата локализация на тофите е ушите, краката и екстензорната повърхност на лакътните и коленните стави.
Подагрозната нефропатия се проявява в различни форми на увреждане на бъбреците, които често определят прогнозата. Уремията убива 20-25% от пациентите с подагра.
Бъбречнокаменна болест (уратна нефролитиаза)- най-честата форма на подагрозна нефропатия - наблюдава се при 40-75% от пациентите с подагра, често предшества ставния синдром и появата на тофи с няколко години и често се появява на фона на хронична подагра. Характеризира се с повтаряща се бъбречна колика с груба хематурия, постоянно подкисляване на урината (pH< 5) в сочетании с гиперурикозурией, превышающей норму (400-600 мг/сут) в 1,5-3 раза. В 10-15% случаев уратные конкременты рентгенонегативны - более надежно выявляются при УЗИ. Уратный нефролитиаз осложняется обструктивным пиелонефритом, гидронефрозом, почечной паренхиматозной гипертонией. Его исходом является терминальная уремия вследствие сморщивания почечной ткани.
Хроничен интерстициален нефрит- по-късна проява на нефропатия, свързана с хронична подагра. Особено често се комбинира с множество тофи. Клинично се проявява с умерено изразен уринарен синдром (с протеинурия под 2 g / ден, интермитентна левкоцитурия и микрохематурия) и ранно, често изолирано нарушение на концентрационната способност на бъбреците - намаляване на относителната плътност на урината, полиурия, никтурия. Повече от 1/3 от пациентите имат артериална хипертония. Обикновено не се откриват камъни и бактериурия. Реакцията на урината е кисела, открива се хиперурикозурия. С добавянето на бавно прогресираща хронична бъбречна недостатъчност, екскрецията на пикочна киселина намалява, което допринася за по-нататъшно увеличаване на хиперурикемията, утежнявайки прогресията на бъбречния процес. Бъбречна биопсия разкрива подагрозни възли, дегенерация и атрофия на нефроцитите в стромата, частична обструкция на проксималните бъбречни тубули от уратни кристали и тежка нефроангиосклероза. Освен това често се откриват гломерулни промени, характерни за хроничния алкохолизъм - фокална пролиферация и склероза на мезангиума с отлагане на IgA и С3 в него.
Блокада на пикочната киселина на бъбреците- най-рядката форма на подагрозна нефропатия. Характеризира се с хиперурикемия, достигаща критично ниво (над 18-20 mg%) с клинична картина на олигурична остра бъбречна недостатъчност. Може да бъде провокирано от прекаляване с алкохол на фона на гладуване, хемолиза, миопатия.
Диагностика. Диагнозата подагра се основава на комбинацията от характерни клинични прояви с персистираща тежка хиперурикемия. Важна диагностична стойност е откриването на типични костни промени по време на рентгеново изследване (двойни узури, симптом на "удар") и идентифицирането на уратни кристали в пунктата на тофите и синовиалната течност. При диференциална диагноза подагрозният артрит трябва да се разграничава от ревматоиден артрит, синдром на Reiter, ревматизъм, целулит и еризипел. Разграничението между подагра и вторична хиперурикемия е от практическо значение. Последното усложнява злокачествени тумори (рак, лимфоми), хемобластоза, еритремия, хемолиза, хронична бъбречна недостатъчност, аналгетична нефропатия, продължителна злоупотреба със салуретици, салицилати, псориазис, саркоидоза, хронична интоксикация (олово, берилий), продължително лечение с глюкокортикоиди, лъчева и химиотерапия за левкемия.
Лечение. Асимптомната умерена хиперурикемия, като правило, не изисква лекарствена терапия. Нивата на пикочната киселина се нормализират по време на въздържание в комбинация с диета с ниско съдържание на пурини и мазнини. Задължително условие е питеен режим: пиене на много течности (2-4 2,5 литра течност на ден) и въвеждане на основи - натриев бикарбонат (до 7 g / ден), алкални минерални води, цитрати (лимонов сок, уралит).
При лечение на подагра изборът на лекарството се определя от неговата форма, характеристиките на нарушенията на пуриновия метаболизъм (степента на урикозурията), тежестта на бъбречното увреждане и алкохолното чернодробно заболяване. Колхицин (5-6 mg/ден) е най-ефективен за облекчаване на остър подагрозен артрит. Ако има противопоказания (CKD, сърдечна недостатъчност), се използват бутадион, индометацин (лекарства, противопоказани по време на обостряне на пептична язва) и вътреставно приложение на глюкокортикоиди. При хронична подагра (включително засягане на бъбреците поради нефролитиаза, хроничен интерстициален нефрит) се използва инхибитор на ксантиноксидазата - алопуринол (милурит). Терапевтичната доза е 400-800 mg / ден, началната (поддържаща) - 200-300 mg. В началото на лечението, за да се предотвратят пристъпи на остър артрит (свързан с бързото мобилизиране на урати от тъканите), алопуринол се комбинира с колхицин (1,0-1,5 mg / ден) и обилни алкални напитки. При хронична бъбречна недостатъчност и алкохолно чернодробно заболяване дозата на алопуринол се намалява 2-3 пъти. Лекарството е противопоказано при хемохроматоза.
Урикозурични лекарства - пробенецид (1,2-3 g / ден), антуран (300-400 mg / ден), които намаляват реабсорбцията и повишават секрецията на урат в урината, се предписват за лечение на вариант на хронична подагра, характеризиращ се с ниска дневна екскреция на пикочна киселина. При хиперурикозурия, нефролитиаза, хронична бъбречна недостатъчност тези лекарства са противопоказани. Пробенецид или антуран се използват на фона на обилно алкално пиене под контрол на дневната екскреция на пикочна киселина, която не трябва да се увеличава повече от 2 пъти от първоначалното ниво (не повече от 1200 mg / ден). По-нататъшното увеличаване на урикозурията е опасно, тъй като може да предизвика образуване на камъни. Anturan е противопоказан при пептична язва и напреднало алкохолно чернодробно заболяване.
Корекцията на хиперлипидемията и прилагането на витамини С, В1, В2 и РР също помагат за намаляване на нивото на пикочната киселина в кръвта.
Алкохолна болест: Увреждане на вътрешните органи поради алкохолизъм / Кол. автори: Траянова Т. Г., Николаев А. Ю., Виноградова Л. Г., Жарков О. Б., Лукомская М. И., Моисеев В. С. / Изд. V. S. Moiseeva: Учебник. помощ, - М.: Издателство UDN, 1990. - 129 с., ил.
ISBN 5-209-00253-5
Разглеждат се проблемите на алкохолната болест-патология, която напоследък е широко разпространена в много страни и се нарежда на трето място сред причините за смъртност и инвалидност след сърдечно-съдовите заболявания и рака. Разглеждат се основните въпроси на патогенезата, клиничната картина и диагностиката на най-честите лезии на вътрешните органи с алкохолна етиология, специално внимание се обръща на методите за идентифициране на лица, които злоупотребяват с алкохол.
За студенти, докторанти, преподаватели в медицински университети, лекари.
| Глава 1. | Съвременни представи за алкохолизма. Лукомская М. И. |
| Глава 2. | Белодробни лезии. Траянова Т.Г. |
| Глава 3. | Сърдечни лезии. Моисеев В. С., Траянова Т. Г., Жарков О. Б. |
| Глава 4. | Артериална хипертония. Траянова Т. Г., Моисеев В. С. |
| Глава 5. | Лезии на стомашно-чревния тракт. Виноградова Л. Г., Жарков О. Б. |
| Глава 6. | Лезии на панкреаса. Виноградова Л. Г., Траянова Т. Г. |
| Глава 7. | Чернодробни лезии. Виноградова Л. Г. |
| Глава 8. | Увреждане на бъбреците. Николаев А. Ю. |
| Глава 9 | Нарушения на пуриновия метаболизъм. Николаев А. Ю. |
| Глава 10. | Лезии на хемопоетичната система. Николаев А. Ю. |
| Глава 11. | Промени в лабораторните показатели при алкохолизъм. Николаев А. Ю. |
| Глава 12. | Неврологични разстройства и психотични състояния при алкохолизъм. Лукомская М. И. |
| Глава 13. | Принципи за идентифициране на алкохолната етиология на увреждането на вътрешните органи. Жарков О. Б., Моисеев В. С. |
Литература [покажи]
- Банки P. A. Панкреатит. пер. от английски - М.: Медицина, 1982.
- Мухин А.С. Алкохолна чернодробна болест: Дис. док. пчелен мед. Науки - М., 1980.
- Сумароков А.В., Моисеев В.С. Клинична кардиология - М.: Медицина, 1986.
- Тареев Е.М., Мухин А.С. Алкохолна болест на сърцето (алкохолна кардиомиопатия), 1977 г., № 12, с. 17-32.
- Симпозиум за етилов алкохол и болести.- Медицински клиники на Северна Америка, 1984, v. 68, N 1.
Списък на съкращенията [покажи]
| BPO | - алкохолно чернодробно заболяване | ОЖСС | - общ желязосвързващ капацитет на кръвния серум |
| АГ | - алкохолен хиалин | OKN | - остра тубулна некроза |
| ПО дяволите | - артериално налягане | ограничител на пренапрежение | - остра бъбречна недостатъчност |
| ALT | - аланин аминотрансфераза | OPS | - общо периферно съпротивление |
| ADH | - алкохол дехидрогеназа | PG | - чернодробна гломерулопатия |
| AMF | - аденозин монофосфорна киселина | PKA | - бъбречна тубулна ацидоза |
| APS | - алкохолно сърдечно увреждане | ASD | - система ренин-ангиотензин-алдостерон |
| ДЕЙСТВАЙ | - аспартат аминотрансфераза | RPP | - рак на бъбречния паренхим |
| АТФ | - аденозинтрифосфорна киселина | ТИК | - тубулоинтерстициален компонент |
| AcetalDG | - ацеталдехидрогеназа | RMSEA | - среден корпускуларен обем на еритроцитите |
| GGT | - гамаглутимил транспептидаза | Ултразвук | - ехография |
| GN | - гломерулонефрит | НАГОРЕ | - нодозен периартериит |
| GDS | - хепаторенален синдром | HAG | - хроничен активен хепатит |
| DBP | - делта-аминолевулинова киселина | HNZL | - хронични неспецифични белодробни заболявания |
| ЛЕД | - дисеминирана вътресъдова коагулация | хронична бъбречна недостатъчност | - хронична бъбречна недостатъчност |
| Стомашно-чревния тракт | - стомашно-чревния тракт | ЦНС | - Централна нервна система |
| ИБС | - сърдечна исхемия | процесор | - цироза на черния дроб |
| IR | - имунни комплекси | алкален фосфат | - алкална фосфатаза |
| IE | - инфекциозен ендокардит | ЕКГ | - електрокардиограма |
| KMC | - кардиомиоцит | ERCP | - ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография |
| KFC | - креатин фосфокиназа | Hb | - хемоглобин |
| LDH | - лактат дехидрогеназа | HBs | - повърхностен антиген на вируса на хепатит В |
| МАО | - моноаминооксидаза | Иг | - имуноглобулин |
| ПО-ГОРЕ | - никотинамид аденин динуклеотид | HLA | - антигени на хистосъвместимост |
| НС | - нефротичен синдром | Р | - серумен осмоларитет |
| OAS | - остър алкохолен хепатит | u | - осмоларитет на урината |
| OVG | - остър вирусен хепатит | ||
Пуринов метаболизъмТова е набор от процеси на синтез и разграждане на пуринови нуклеотиди. Пуриновите нуклеотиди се състоят от остатък от азотна пуринова основа, рибозен въглехидрат (дезоксирибоза), свързан чрез b-гликозидна връзка с азотния атом на пуриновата основа, и един или повече остатъци от фосфорна киселина, свързани чрез естерна връзка към въглеродния атом на въглехидратен компонент.
Нарушение на пуриновия метаболизъм
Най-важните нарушения на метаболизма на пурина включват прекомерно образуване и натрупване на пикочна киселина, например подаграПоследното се основава на наследствен дефицит на ензима хипоксантин фосфатидилтрансфераза, в резултат на което свободните пурини не се използват повторно, а се окисляват до пикочна киселина.
При деца с Синдром на Leschi-Nyhanсе отбелязват възпалителни и дистрофични промени. причинени от отлагането на кристали на пикочната киселина в тъканите: заболяването се характеризира със забавено умствено и физическо развитие.
Нарушение на пуриновия метаболизъмпридружено от нарушение на мастния (липидния) метаболизъм. Поради това при много пациенти се увеличава телесното тегло, прогресира атеросклерозата на аортата и коронарните артерии, развива се коронарна болест на сърцето и кръвното налягане постоянно се повишава.
подаграЧесто се придружават захарен диабет и жлъчнокаменна болест; Пристъпите на подагра се провокират от прием на алкохол, хипотермия, физически и психически стрес и обикновено започват през нощта със силна болка.
Синтезът на пуринови нуклеотиди е сложен многоетапен процес. На първия етап се осъществява изграждането на пуриновия пръстен на инозин монофосфат (IMP, инозинова киселина), нуклеотид, състоящ се от остатъци от хипоксантин, рибоза и фосфорна киселина, предшественик на останалите пуринови нуклеотиди. Във втория етап IMP се превръща в аденил и гуанил рибо- и дезоксирибонуклеотиди.
Аденозинмонофосфорната (адениловата) киселина (АМФ) се образува от ИМФ и аминогрупата на аспарагиновата киселина, гуанозинмонофосфорната (гуаниловата) киселина (ГМФ) - от ИМФ и аминогрупата на глутамина или директно от АМФ.
В резултат на последователно фосфорилиране от кинази, AMP и GMP се превръщат в съответните нуклеозид дифосфати и нуклеозид трифосфати, които могат да се използват за синтеза на РНК. Дезоксирибонуклеотидите се образуват от съответните рибонуклеотиди чрез редукция на рибозната част. Синтезът на пуринови нуклеотиди може да се извърши и от готови пуринови бази.
Разграждането на пуриновите нуклеотиди може да се случи по различни начини. Свободният аденин и аденин в нуклеотидите се дезаминират, превръщайки се в хипоксантин и след това в ксантин (2,6-диоксипурин), който се превръща в пикочна киселина под действието на ензима ксантиноксидаза. Ксантинът се образува и при дезаминирането на гуанина. При хората и приматите пикочната киселина е крайният продукт на пуриновия метаболизъм и се екскретира с урината. Бозайниците, с изключение на приматите, отделят алантоин, продукт на окисление на пикочна киселина, а костните риби, продукт на хидратация на алантоин. алантоинова киселина. При земноводните и повечето риби той се хидролизира до урея и глиоксилат.
Най-важните нарушения включват прекомерно производство и натрупване на пикочна киселина, като подагра. Последното се основава на наследствен дефицит на ензима хипоксантин фосфатидилтрансфераза, в резултат на което свободните пурини не се използват повторно, а се окисляват до пикочна киселина.
Децата със синдром на Lesha-Nyhan изпитват възпалителни и дистрофични промени, причинени от отлагането на кристали на пикочната киселина в тъканите: заболяването се характеризира със забавено умствено и физическо развитие.
Дезоксиуридил нуклеотиден обмен
Дезоксиуридил нуклеотидиса междинни продукти в синтеза на тимидил нуклеотиди, лесно се разпознава от ДНК полимеразите и може да се използва за синтез на ДНК вместо dTTP. По време на репликацията урацилът в структурата на ДНК образува комплементарна двойка с аденин, така че информацията, записана в ДНК, не се губи. Въпреки това, dUMP може да възникне в структурата на ДНК чрез спонтанно дезаминиране на dCMP. В този случай възниква мутация по време на репликация, тъй като комплементарната основа на цитозина е гуанин, а не аденин.
Прост механизъм действа в клетките, за да предотврати включването на уридинови нуклеотиди в ДНК. Ензимът dUTPase превръща dUTP (субстрат на ДНК полимераза) в dUMP (не субстрат на ДНК полимераза), който се използва за синтеза на тимидил нуклеотиди, тъй като dUMP се превръща първо в dTMP и след това в dTTP.
Крайният продукт от разграждането на пуриновите нуклеотиди, пикочната киселина, се характеризира с ниска разтворимост във вода, нейната натриева сол има по-висока разтворимост. Формата, в която се намира пикочната киселина в биологичните течности (кръв, урина, цереброспинална течност), зависи от pH на тази течност. Стойността на pK за протона N9 е 5,75, а за протона N-l е 10,3. Това означава, че при физиологични условия, тоест при нормално рН на физиологичните течности, могат да бъдат открити както самата пикочна киселина, така и нейната мононатриева сол (натриев урат). В течности с pH под 5,75 основната молекулна форма е пикочната киселина. При pH 5,75 киселината и нейната сол присъстват в еквимоларни количества. При pH над 5,75 доминиращата форма е натриева сол на пикочната киселина.
Нарушенията на пуриновия метаболизъм включват хиперурикемия, хипоурикемия и имунодефицитни заболявания.
Много високите концентрации на пикочна киселина в кръвта водят до доста често срещана група заболявания, наречени подагра. Честотата на подагра варира в различните страни и е около 3/1000. Подаграта е група от патологични състояния, свързани с подчертано повишени нива на урати в кръвта (нормално 3-7 mg/100 ml). Хиперурикемията не винаги причинява някакви симптоми, но при някои хора тя насърчава отлагането на кристали натриев урат в ставите и тъканите. В допълнение към силната болка, която придружава екзацербацията, повтарящите се атаки водят до разрушаване на тъканите и тежки артритни нарушения. Терминът подагра трябва да се ограничи до хиперурикемия с наличието на такива подагрозни отлагания.
По-долу е дадена таблица, показваща възможните причини за нарушения на метаболизма на пуриновите нуклеотиди
Подагра и други нарушения на пуриновия метаболизъм
Уилям Н. Кели, Томас Д. Палила (Уилям Н. Кели, Томас Д. патела)
Патофизиология на хиперурикемията.Класификация. Хиперурикемията е биохимичен признак и служи като необходимо условие за развитието на подагра. Концентрацията на пикочна киселина в телесните течности се определя от съотношението на скоростите на нейното производство и елиминиране. Образува се при окисление на пуринови бази, които могат да бъдат както от екзогенен, така и от ендогенен произход. Около 2/3 от пикочната киселина се екскретира в урината (300-600 mg/ден), а около 1/3 се екскретира през стомашно-чревния тракт, където в крайна сметка се унищожава от бактерии. Хиперурикемията може да се дължи на повишена скорост на производство на пикочна киселина, намалена бъбречна екскреция или и двете.
Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат разделени на метаболитни и бъбречни. При метаболитна хиперурикемия се увеличава производството на пикочна киселина, а при хиперурикемия от бъбречен произход се намалява екскрецията й от бъбреците. Не винаги е възможно да се направи ясно разграничение между метаболитния и бъбречния тип хиперурикемия. При внимателно изследване и двата механизма за развитие на хиперурикемия могат да бъдат открити при голям брой пациенти с подагра. В тези случаи състоянието се класифицира според неговия преобладаващ компонент: бъбречен или метаболитен. Тази класификация се отнася предимно за случаите, когато подаграта или хиперурикемията са основните прояви на заболяването, т.е. когато подаграта не е вторична на друго придобито заболяване и не представлява подчинен симптом на вроден дефект, който първоначално причинява друго сериозно заболяване, не подагра. Понякога първичната подагра има специфична генетична основа. Вторичната хиперурикемия или вторичната подагра са случаи, когато се развиват като симптоми на друго заболяване или в резултат на прием на определени фармакологични средства.
Свръхпроизводство на пикочна киселина. Свръхпроизводството на пикочна киселина, по дефиниция, означава отделяне на повече от 600 mg/ден след спазване на диета с ограничение на пурини в продължение на 5 дни. Такива случаи изглежда представляват по-малко от 10% от всички случаи на заболяването. Пациентът има ускорен синтез на пурин de novo или повишена циркулация на тези съединения. За да си представим основните механизми на съответните нарушения, е необходимо да анализираме модела на пуриновия метаболизъм.
Пуриновите нуклеотиди - аденилова, инозинова и гуанова киселина (съответно AMP, IMP и GMP) - са крайните продукти на пуринова биосинтеза. Те могат да бъдат синтезирани по един от двата начина: или директно от пуринови бази, т.е. GMP от гуанин, IMP от хипоксантин и AMP от аденин, или de novo , започвайки с непуринови прекурсори и преминавайки през серия от стъпки за образуване на IMP, който служи като общ пуринов нуклеотиден междинен продукт. Инозиновата киселина може да се преобразува в AMP или HMP. След като се образуват пуриновите нуклеотиди, те се използват за синтезиране на нуклеинови киселини, аденозин трифосфат (ATP), цикличен AMP, цикличен GMP и някои кофактори.
Различни пуринови съединения се разграждат на пуринови нуклеотидни монофосфати. Гуанова киселина се превръща чрез гуанозин, гуанин и ксантин в пикочна киселина, IMP се разгражда чрез инозин, хипоксантин и ксантин до същата пикочна киселина, а AMP може да се дезаминира до IMP и допълнително да се катаболизира чрез инозин до пикочна киселина или да се превърне в инозин в алтернативен начин с междинно образуване на аденозин .
Въпреки факта, че регулацията на пуриновия метаболизъм е доста сложна, основният определящ фактор за скоростта на синтеза на пикочна киселина при хората изглежда е вътреклетъчната концентрация на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (PRPP). Като правило, когато нивото на PRPP в клетката се повиши, синтезът на пикочна киселина се увеличава, а когато нивото й се понижи, тя намалява. Въпреки някои изключения, в повечето случаи това е така.
Излишното производство на пикочна киселина при малък брой възрастни пациенти е първична или вторична проява на вродена грешка в метаболизма. Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат първична проява на частичен дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза или повишена активност на PRPP синтетаза. При синдрома на Lesch-Nyhan почти пълният дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза причинява вторична хиперурикемия. Тези сериозни вродени аномалии са разгледани по-подробно по-долу.
За споменатите вродени нарушения на метаболизма (дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза и прекомерна активност на PRPP синтетаза) се определят по-малко от 15% от всички случаи на първична хиперурикемия, дължаща се на повишено производство на пикочна киселина. Причината за увеличаването на производството му при повечето пациенти остава неясна.
Вторичната хиперурикемия, свързана с повишено производство на пикочна киселина, може да се дължи на много причини. При някои пациенти повишената екскреция на пикочна киселина се дължи, както при първичната подагра, на ускорен биосинтез на пурин de novo . При пациенти с глюкозо-6-фосфатазен дефицит (болест на натрупване на гликоген тип I) постоянно се увеличава производството на пикочна киселина, както и се ускорява биосинтезата на пурини de novo . Свръхпроизводството на пикочна киселина с тази ензимна аномалия се дължи на редица механизми. Ускоряване на синтеза на пурин de novo може отчасти да е резултат от ускорен синтез на PRPP. В допълнение, ускореното разграждане на пуриновите нуклеотиди допринася за повишена екскреция на пикочна киселина. И двата механизма се задействат от дефицит на глюкоза като източник на енергия и производството на пикочна киселина може да бъде намалено чрез продължителна корекция на хипогликемията, типична за това заболяване.
При повечето пациенти с вторична хиперурикемия, дължаща се на прекомерно производство на пикочна киселина, основното нарушение очевидно е ускоряване на обмена на нуклеинови киселини. Повишената активност на костния мозък или съкратеният жизнен цикъл на клетки от други тъкани, придружени от ускорен обмен на нуклеинови киселини, са характерни за много заболявания, включително миелопролиферативни и лимфопролиферативни заболявания, мултиплен миелом, вторична полицитемия, пернициозна анемия, някои хемоглобинопатии, таласемия, други хемолитични анемии, инфекциозна мононуклеоза и редица карциноми. Ускореният обмен на нуклеинови киселини от своя страна води до хиперурикемия, хиперурикацидурия и компенсаторно повишаване на скоростта на биосинтеза на пурин de novo.
Намалена екскреция. При голям брой пациенти с подагра тази скорост на отделяне на пикочна киселина се постига само когато плазменото ниво на урат е с 10-20 mg/l над нормалното. Тази патология е най-силно изразена при пациенти с нормално производство на пикочна киселина и липсва в повечето случаи на нейното свръхпроизводство.
Екскрецията на урат зависи от гломерулната филтрация, тубулната реабсорбция и секрецията. Пикочната киселина очевидно се филтрира напълно в гломерула и се реабсорбира в проксималния тубул (т.е. претърпява предсекреторна реабсорбция). В подлежащите сегменти на проксималните тубули той се секретира, а във второто място на реабсорбция - в дисталната част на проксималния тубул - отново е обект на частична реабсорбция (постсекреторна реабсорбция). Въпреки че част от него може да се реабсорбира както във възходящия край на примката на Хенле, така и в събирателния канал, тези две места се считат за по-малко важни от количествена гледна точка. Опитите за по-точно изясняване на локализацията и природата на тези последни области и количествено определяне на тяхната роля в транспорта на пикочна киселина при здрав или болен човек, като правило, бяха неуспешни.
Теоретично, нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина при повечето пациенти с подагра може да бъде причинена от: 1) намаляване на скоростта на филтрация; 2) повишена реабсорбция или 3) намалена скорост на секреция. Няма категорични доказателства за ролята на някой от тези механизми като основен дефект; вероятно е и трите фактора да присъстват при пациенти с подагра.
Много случаи на вторична хиперурикемия и подагра могат да се считат за резултат от намалена бъбречна екскреция на пикочна киселина. Намаляването на скоростта на гломерулна филтрация води до намаляване на филтрационното натоварване на пикочната киселина и по този начин до хиперурикемия; Ето защо при пациенти с бъбречна патология се развива хиперурикемия. При някои бъбречни заболявания (поликистоза и оловна нефропатия) други фактори, като намалена секреция на пикочна киселина, се предполага, че играят роля. Подаграта рядко усложнява хиперурикемията вследствие на бъбречно заболяване.
Една от най-важните причини за вторична хиперурикемия е лечението с диуретици. Намаляването на обема на циркулиращата плазма, което причиняват, води до повишена тубулна реабсорбция на пикочна киселина, както и до намаляване на нейната филтрация. Въпреки че хиперурикемията и свързаната патогенеза на острия подагрозен артрит са постигнали известен напредък, въпросите относно факторите, определящи спонтанното спиране на острия пристъп и ефекта на колхицин, все още очакват отговори.
Лечение. Лечението на подаграта включва: 1) ако е възможно, бързо и внимателно облекчаване на остър пристъп; 2) предотвратяване на рецидив на остър подагрозен артрит; 3) предотвратяване или регресия на усложненията на заболяването, причинени от отлагането на монозаместени кристали на натриев урат в ставите, бъбреците и други тъкани; 4) превенция или регресия на свързани симптоми като затлъстяване, хипертриглицеридемия или хипертония; 5) предотвратяване на образуването на камъни в бъбреците с пикочна киселина.
Лечение на остър пристъп на подагра. При остър подагрозен артрит се провежда противовъзпалително лечение. Най-често използваният е колхицин. Предписва се за перорално приложение, обикновено в доза от 0,5 mg на всеки час или 1 mg на всеки 2 часа и лечението продължава до: 1) подобряване на състоянието на пациента; 2) няма да има нежелани реакции от стомашно-чревния тракт или 3) общата доза на лекарството няма да достигне 6 mg поради липса на ефект. Колхицинът е най-ефективен, ако лечението започне скоро след появата на симптомите. През първите 12 часа от лечението състоянието се подобрява значително при повече от 75% от пациентите. Въпреки това, при 80% от пациентите лекарството причинява нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, които могат да се появят преди клиничното подобрение или едновременно с него. Когато се прилага перорално, максималното плазмено ниво на колхицин се достига след приблизително 2 часа, следователно може да се приеме, че приложението му на 1,0 mg на всеки 2 часа е по-малко вероятно да причини натрупване на токсична доза преди настъпване на терапевтичния ефект. Тъй като обаче терапевтичният ефект е свързан с нивото на колхицин в левкоцитите, а не в плазмата, ефективността на режима на лечение изисква допълнителна оценка.
При интравенозно приложение на колхицин не се появяват странични ефекти от стомашно-чревния тракт и състоянието на пациента се подобрява по-бързо. След еднократно приложение нивото на лекарството в левкоцитите се повишава, остава постоянно за 24 часа и може да се определи дори след 10 дни. Като начална доза трябва да се приложат 2 mg интравенозно и след това, ако е необходимо, да се повтори приложението на 1 mg два пъти с интервал от 6 часа. При интравенозно приложение на колхицин трябва да се вземат специални предпазни мерки. Той има дразнещ ефект и ако попадне в тъканта около съда, може да причини силна болка и некроза. Важно е да запомните, че интравенозният начин на приложение изисква внимание и че лекарството трябва да се разреди в 5-10 обема нормален физиологичен разтвор, като инфузията трябва да продължи най-малко 5 минути. Както пероралното, така и парентералното приложение на колхицин може да потисне функцията на костния мозък и да причини алопеция, чернодробна клетъчна недостатъчност, умствена депресия, гърчове, възходяща парализа, респираторна депресия и смърт. Токсичните ефекти са по-вероятни при пациенти с патология на черния дроб, костния мозък или бъбреците, както и при тези, които получават поддържащи дози колхицин. Във всички случаи дозата на лекарството трябва да бъде намалена. Не трябва да се предписва на пациенти с неутропения.
Други противовъзпалителни лекарства също са ефективни при остър подагрозен артрит, включително индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен.
Индометацин може да се предписва за перорално приложение в доза от 75 mg, след което пациентът трябва да получава 50 mg на всеки 6 часа; лечението с тези дози продължава на следващия ден след изчезване на симптомите, след което дозата се намалява на 50 mg на всеки 8 часа (три пъти) и на 25 mg на всеки 8 часа (също три пъти). Страничните ефекти на индометацин включват стомашно-чревни смущения, задържане на натрий и симптоми на централната нервна система. Въпреки че тези дози могат да причинят нежелани реакции при до 60% от пациентите, индометацинът обикновено се понася по-добре от колхицин и вероятно е лекарството на избор при остър подагрозен артрит. За да се повиши ефективността на лечението и да се намалят проявите на патология, пациентът трябва да бъде предупреден, че приемането на противовъзпалителни лекарства трябва да започне при първото усещане за болка. Лекарствата, които стимулират отделянето на пикочна киселина и алопуринол, са неефективни при остър пристъп на подагра.
При остра подагра, особено когато колхицинът и нестероидните противовъзпалителни средства са противопоказани или неефективни, системното или локално (т.е. вътреставно) приложение на глюкокортикоиди е от полза. При системно приложение, било то перорално или интравенозно, трябва да се прилагат умерени дози в продължение на няколко дни, тъй като концентрациите на глюкокортикоидите намаляват бързо и ефектът им изчезва. Интраартикуларното приложение на стероидно лекарство с продължително действие (например триамсинолон хексацетонид в доза от 15-30 mg) може да спре пристъп на моноартрит или бурсит в рамките на 24-36 часа. Това лечение е особено подходящо, ако е невъзможно използвайте стандартна лекарствена схема.
Предотвратяване. След спиране на остра атака се използват редица мерки за намаляване на вероятността от рецидив. Те включват: 1) ежедневно профилактично приложение на колхицин или индометацин; 2) контролирана редукция на телесното тегло при пациенти със затлъстяване; 3) елиминиране на известни задействания, като големи количества алкохол или храни, богати на пурини; 4) използване на антихиперурикемични лекарства.
Ежедневната употреба на малки дози колхицин ефективно предотвратява развитието на последващи остри пристъпи. Колхицинът в дневна доза от 1-2 mg е ефективен при почти 1/4 от пациентите с подагра и е неефективен при приблизително 5% от пациентите. В допълнение, тази програма за лечение е безопасна и практически няма странични ефекти. Въпреки това, ако серумната концентрация на урат не се поддържа в нормални граници, пациентът ще бъде пощаден само от остър артрит, но не и от други прояви на подагра. Поддържащото лечение с колхицин е особено показано през първите 2 години след започване на антихиперурикемични лекарства.
Предотвратяване или стимулиране на обратното развитие на подагрозни отлагания на монозаместен натриев урат в тъканите. Антихиперурикемичните лекарства са доста ефективни за намаляване на серумните концентрации на урат, така че те трябва да се използват при пациенти с: 1) един или повече пристъпи на остър подагрозен артрит; 2) един подагрозен депозит или повече; 3) нефролитиаза на пикочната киселина. Целта на тяхното използване е да се поддържат серумни нива на урат под 70 mg/L; при минималната концентрация, при която уратът насища извънклетъчната течност. Това ниво може да се постигне с лекарства, които увеличават бъбречната екскреция на пикочна киселина или чрез намаляване на производството на пикочна киселина. Антихиперурикемичните средства обикновено нямат противовъзпалителни ефекти. Урикозуричните лекарства намаляват серумните нива на урат чрез увеличаване на бъбречната му екскреция. Въпреки че голям брой вещества имат това свойство, най-ефективните, използвани в Съединените щати, са пробенецид и сулфинпиразон. Пробенецид обикновено се предписва в начална доза от 250 mg два пъти дневно. В продължение на няколко седмици тя се увеличава, за да се осигури значително намаляване на серумната концентрация на урат. При половината от пациентите това може да се постигне с обща доза от 1 g/ден; максималната доза не трябва да надвишава 3,0 g/ден. Тъй като полуживотът на пробенецид е 6-12 часа, той трябва да се приема в равни дози 2-4 пъти на ден. Основните нежелани реакции включват свръхчувствителност, кожен обрив и стомашно-чревни симптоми. Въпреки редките случаи на токсичност, тези нежелани реакции принуждават почти 1/3 от пациентите да спрат лечението.
Сулфинпиразон е метаболит на фенилбутазон, който няма противовъзпалителни ефекти. Лечението с него започва с доза от 50 mg два пъти дневно, като постепенно дозата се повишава до поддържащо ниво от 300-400 mg/ден 3-4 пъти. Максималната ефективна дневна доза е 800 mg. Страничните ефекти са подобни на тези на пробенецид, въпреки че честотата на токсичността на костния мозък може да е по-висока. Приблизително 25% от пациентите спират приема на лекарството по една или друга причина.
Пробенецид и сулфинпиразон са ефективни при повечето случаи на хиперурикемия и подагра. В допълнение към лекарствената непоносимост, неуспехът на лечението може да се дължи на нарушение на лекарствения режим, едновременна употреба на салицилати или нарушена бъбречна функция. Ацетилсалициловата киселина (аспирин) във всяка доза блокира урикозуричния ефект на пробенецид и сулфинпиразон. Те стават по-малко ефективни, когато креатининовият клирънс е под 80 ml/min и престават да действат при креатининов клирънс 30 ml/min.
При отрицателен уратен баланс, причинен от лечение с урикозурични лекарства, серумната концентрация на урат намалява и отделянето на пикочна киселина в урината надвишава изходното ниво. Продължаването на лечението води до мобилизиране и освобождаване на излишък от урат, количеството му в серума намалява и екскрецията на пикочна киселина в урината почти достига първоначалните си стойности. Преходно увеличаване на екскрецията му, обикновено с продължителност само няколко дни, може да причини образуване на камъни в бъбреците при 1/10 от пациентите. За да се избегне това усложнение, урикозуричните лекарства трябва да се започват с малки дози, като постепенно се увеличават. Поддържането на повишено отделяне на урина с адекватна хидратация и алкализиране на урината чрез перорално приложение на натриев бикарбонат самостоятелно или с ацетазоламид намалява вероятността от образуване на камъни. Идеалният кандидат за лечение с урикозурици е пациент на възраст под 60 години, на редовна диета, с нормална бъбречна функция и отделяне на пикочна киселина под 700 mg/ден и без анамнеза за камъни в бъбреците.
Хиперурикемията може да се коригира и с алопуринол, който намалява синтеза на пикочна киселина. Той инхибира ксантиноксидазата, която катализираокисление на хипоксантин до ксантин и ксантин до пикочна киселина. Въпреки факта, че полуживотът на алопуринол в тялото е само 2-3 часа, той се превръща главно в хидроксипуринол, който е също толкова ефективен инхибитор на ксантиноксидазата, но с полуживот 18-30 часа. При повечето пациенти е ефективна доза от 300 mg/ден. Поради дългия полуживот на основния метаболит на алопуринол, той може да се прилага веднъж дневно. Тъй като оксипуринол се екскретира основно в урината, неговият полуживот се удължава при бъбречна недостатъчност. В тази връзка, в случай на тежко бъбречно увреждане, дозата на алопуринол трябва да бъде намалена наполовина.
Сериозните странични ефекти на алопуринол включват стомашно-чревна дисфункция, кожни обриви, треска, токсична епидермална некролиза, алопеция, потискане на костния мозък, хепатит, жълтеница и васкулит. Общата честота на нежеланите реакции достига 20%; те често се развиват при бъбречна недостатъчност. Само при 5% от пациентите тяхната тежест ги принуждава да спрат лечението с алопуринол. При предписването му трябва да се вземат предвид лекарствените взаимодействия, тъй като той увеличава полуживота на меркаптопурин и азатиоприн и повишава токсичността на циклофосфамид.
Алопуринолът се предпочита пред урикозуричните лекарства за: 1) повишена (повече от 700 mg/ден при спазване на обща диета) екскреция на пикочна киселина в урината; 2) нарушена бъбречна функция с креатининов клирънс под 80 ml/min; 3) подагрозни отлагания в ставите, независимо от бъбречната функция; 4) нефролитиаза на пикочната киселина; 6) подагра, която не се повлиява от урикозурични лекарства поради тяхната неефективност или непоносимост. В редки случаи на неефективност на всяко лекарство, използвано поотделно, алопуринол може да се използва едновременно с всеки урикозуричен агент. Това не изисква промяна в дозата на лекарството и обикновено е придружено от намаляване на серумните нива на урат.
Без значение колко бързо и изразено е намаляването на серумните нива на урат, по време на лечението може да се развие остър подагрозен артрит. С други думи, започването на лечение с каквото и да е антихиперурикемично лекарство може да ускори остър пристъп. В допълнение, при големи подагрозни отлагания, дори на фона на намаляване на тежестта на хиперурикемия за година или повече, могат да се появят рецидиви на атаки. Ето защо, преди започване на антихиперурикемични лекарства, препоръчително е да започнете профилактичен колхицин и да го продължите, докато нивото на серумните урати е в нормалните граници за поне една година или докато всички подагрозни отлагания се разтворят. Пациентите трябва да са наясно с възможността от екзацербации в ранния период на лечение. Повечето пациенти с големи отлагания в ставите и/или бъбречна недостатъчност трябва рязко да ограничат хранителния си прием на пурини.
Профилактика на остра пикочнокисела нефропатия и лечение на пациенти. При остра пикочнокисела нефропатия трябва незабавно да започне интензивно лечение. Първоначално отделянето на урина трябва да се увеличи с големи количества течности и диуретици, като фуроземид. Урината се алкализира, така че пикочната киселина се превръща в по-разтворимия мононатриев урат. Алкализирането се постига с помощта на натриев бикарбонат - самостоятелно или в комбинация с ацетазоламид. Трябва също да се прилага алопуринол, за да се намали образуването на пикочна киселина. Началната му доза в тези случаи е 8 mg/kg дневно еднократно. След 3-4 дни, ако бъбречната недостатъчност продължава, дозата се намалява до 100-200 mg/ден. При камъни в бъбреците с пикочна киселина лечението е същото като при нефропатия с пикочна киселина. В повечето случаи е достатъчно алопуринол да се комбинира само с голям прием на течности.
Лечение на пациенти с хиперурикемия.Изследването на пациенти с хиперурикемия е насочено към: 1) идентифициране на причината, която може да означава друго сериозно заболяване; 2) оценка на увреждането на тъканите и органите и неговата степен; 3) идентифициране на асоциирани разстройства. На практика всички тези проблеми се решават едновременно, тъй като решението относно значението на хиперурикемията и лечението зависи от отговора на всички тези въпроси.
Най-важните резултати за хиперурикемия са резултатите от изследване на урината за пикочна киселина. Ако има анамнеза за уролитиаза, е показано изследване на коремната кухина и интравенозна пиелография. Ако се открият камъни в бъбреците, тестването за пикочна киселина и други компоненти може да бъде полезно. В случай на ставна патология е препоръчително да се изследва синовиалната течност и да се направят рентгенови снимки на ставите. Ако има анамнеза за експозиция на олово, екскрецията в урината след инфузия на калций-EDTA може да е необходима за диагностициране на подагра, свързана с отравяне с олово. Ако се подозира повишено производство на пикочна киселина, може да бъде показано определяне на активността на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза и PRPP синтетаза в еритроцитите.
Лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия. Въпросът за необходимостта от лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия няма ясен отговор. По правило не се налага лечение, освен ако: 1) пациентът няма оплаквания; 2) няма фамилна анамнеза за подагра, нефролитиаза или бъбречна недостатъчност, или 3) отделянето на пикочна киселина не е твърде високо (повече от 1100 mg/ден).
Други нарушения на пуриновия метаболизъм, придружени от хиперурикемия и подагра. Дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. Хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансферазата катализира превръщането на хипоксантин в инозинова киселина и гуанин в гуанозин. PRPP служи като донор на фосфорибозил. Дефицитът на хипоксантин гуанил фосфорибозилтрансфераза води до намаляване на консумацията на PRPP, който се натрупва в по-високи от нормалните концентрации. Излишъкът от PRPP ускорява биосинтезата на пурин de novo и следователно увеличава производството на пикочна киселина.
Синдромът на Lesch-Nyhan е Х-свързано разстройство. Характерно биохимично нарушение при него е изразеният дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. Пациентите изпитват хиперурикемия и прекомерно свръхпроизводство на пикочна киселина. В допълнение, те развиват специфични неврологични разстройства, характеризиращи се със самонараняване, хореоатетоза, спастично мускулно състояние, както и забавен растеж и умствено развитие. Честотата на това заболяване се оценява на 1:100 000 новородени.
Приблизително 0,5-1,0% от възрастните пациенти с подагра с прекомерно производство на пикочна киселина имат частичен дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. Обикновено техният подагрозен артрит се проявява в млада възраст (15-30 години), честотата на пикочната нефролитиаза е висока (75%), понякога се добавят някои неврологични симптоми, включително дизартрия, хиперрефлексия, нарушена координация и / или умствена изостаналост . Болестта се унаследява като Х-свързана черта, така че се предава на мъжете от женски носители.
Ензимът, чийто дефицит причинява това заболяване (хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза) представлява значителен интерес за генетиците. С възможното изключение на фамилията глобинови гени, локусът на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза е най-изследваният единичен ген при хората.
Човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза се пречиства до хомогенно състояние и се определя нейната аминокиселинна последователност. Обикновено относителното му молекулно тегло е 2470, а субединицата се състои от 217 аминокиселинни остатъка. Ензимът е тетрамер, състоящ се от четири идентични субединици. Има също четири вариантни форми на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. Във всеки от тях замяната на една аминокиселина води или до загуба на каталитичните свойства на протеина, или до намаляване на постоянната концентрация на ензима поради намаляване на синтеза или ускоряване на разграждането на мутантния протеин.
ДНК последователността, комплементарна на информационната РНК (тРНК), която кодира гилоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, е клонирана и дешифрирана. Като молекулярна проба, тази последователност се използва за идентифициране на статуса на носителство при жени в риск, при които статусът на носителство не може да бъде открит с конвенционални средства. Човешкият ген е прехвърлен в мишка с помощта на трансплантация на костен мозък, заразен с векторен ретровирус. Експресията на човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза в мишка, третирана по този начин, беше определено установена. Наскоро беше получена и трансгенна линия от мишки, при които човешкият ензим се експресира в същите тъкани, както при хората.
Съпътстващите биохимични аномалии, които причиняват изразените неврологични прояви на синдрома на Lesch-Nyhan, не са достатъчно дешифрирани. Посмъртното изследване на мозъка на пациентите разкрива признаци на специфичен дефект в централните допаминергични пътища, особено в базалните ганглии и nucleus accumbens . Съответни данни in vivo получени чрез позитронно-емисионна томография (PET), извършена при пациенти с дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза. При по-голямата част от пациентите, изследвани с този метод, е установено нарушение на метаболизма на 2-флуоро-дезоксиглюкоза в опашното ядро, връзката между патологията на допаминергичната нервна система и нарушението на метаболизма на пурина остава неясна.
Хиперурикемията, причинена от частичен или пълен дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, може да бъде успешно лекувана с алопуринол, инхибитор на ксантин оксидазата. В този случай малък брой пациенти развиват ксантинови камъни, но повечето от тях с камъни в бъбреците и подагра са излекувани. Няма специфични лечения за неврологични разстройства, свързани със синдрома на Lesch-Nyhan.
Варианти на PRPP синтетаза. Идентифицирани са няколко семейства, чиито членове имат повишена активност на ензима PRPP синтетаза. И трите известни типа мутантни ензими имат повишена активност, което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на PRPP, ускоряване на биосинтезата на пурин и повишена екскреция на пикочна киселина. Това заболяване също се унаследява като Х-свързан белег. Както при частичния дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза, при тази патология подаграта обикновено се развива през вторите или третите 10 години от живота и често се образуват камъни в пикочната киселина. При няколко деца повишената активност на PRPP синтетазата се комбинира с нервна глухота.
Други нарушения на пуриновия метаболизъм.Дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза. Аденин фосфорибозилтрансферазата катализира превръщането на аденин в AMP. Първият човек, за когото беше установено, че има дефицит на този ензим, беше хетерозиготен за този дефект и нямаше клинични симптоми. Тогава беше установено, че хетерозиготността за тази черта е доста широко разпространена, вероятно с честота 1:100. Понастоящем са идентифицирани 11 хомозиготи за дефицит на този ензим, чиито камъни в бъбреците се състоят от 2,8-диоксиаденин. Поради химичното си сходство, 2,8-дихидроксиаденинът лесно се бърка с пикочната киселина, така че тези пациенти първоначално са погрешно диагностицирани като нефролитиаза с пикочна киселина.
Дефицит на ксантин оксидаза . Ксантин оксидазата катализира окислението на хипоксантин до ксантин, ксантин до пикочна киселина и аденин до 2,8-диоксиаденин. Ксантинурията, първото вродено нарушение на пуриновия метаболизъм, дешифрирано на ензимно ниво, се причинява от дефицит на ксантин оксидаза. В резултат на това при пациенти с ксантинурия се откриват хипоурикемия и хипоурикацидурия, както и повишена екскреция с урината на оксипурини-хипоксантин и ксантин. Половината от пациентите не се оплакват, а при 1/3 се образуват ксантинови камъни в пикочните пътища. Няколко пациенти развиха миопатия, а трима развиха полиартрит, което може да бъде проява на индуциран от кристали синовит. При развитието на всеки от симптомите голямо значение се отдава на утаяването на ксантин.
При четирима пациенти вроденият дефицит на ксантиноксидаза е комбиниран с вроден дефицит на сулфатоксидаза. Клиничната картина при новородени е доминирана от тежка неврологична патология, която е характерна за изолиран дефицит на сулфатоксидаза. Въпреки факта, че основният дефект се предполага, че е дефицит на молибдатния кофактор, необходим за функционирането на двата ензима, лечението с амониев молибдат е неефективно. Пациент, който е бил изцяло на парентерално хранене, развива заболяване, симулиращо комбиниран дефицит на ксантиноксидаза и сулфатоксидаза. След лечение с амониев молибдат, ензимната функция беше напълно нормализирана, което доведе до клинично възстановяване.
Дефицит на миоаденилат деаминаза . Миоаденилат деаминазата, изоензим на аденилат деаминазата, се намира само в скелетните мускули. Ензимът катализира превръщането на аденилат (AMP) в инозинова киселина (IPA). Тази реакция е неразделна част от цикъла на пуриновите нуклеотиди и изглежда важна за поддържане на процесите на производство и използване на енергия в скелетните мускули.
Дефицитът на този ензим се открива само в скелетните мускули. Повечето пациенти изпитват миалгия, мускулни спазми и чувство на умора по време на физическа активност. Приблизително 1/3 от пациентите се оплакват от мускулна слабост дори при липса на упражнения. Някои пациенти нямат оплаквания.
Болестта обикновено се проявява в детството и юношеството. Клиничните му симптоми са същите като при метаболитната миопатия. Нивата на креатинин киназата са повишени в по-малко от половината от случаите. Електромиографските изследвания и конвенционалната хистология на мускулни биопсии могат да открият неспецифични промени. Предполага се, че дефицитът на аденилат деаминаза може да бъде диагностициран въз основа на резултатите от тест за ефективност на исхемичната предмишница. При пациенти с дефицит на този ензим, производството на амоняк е намалено, тъй като дезаминирането на AMP е блокирано. Диагнозата трябва да се потвърди чрез директно определяне на активността на AMP деаминазата в биопсия на скелетната мускулатура, тъй като намаленото производство на амоняк по време на работа е характерно и за други миопатии. Заболяването прогресира бавно и в повечето случаи води до известно намаляване на работоспособността. Няма ефективна специфична терапия.
Дефицит на аденилсукциназа . Пациентите с дефицит на аденилсукциназа са изостанали в умственото развитие и често страдат от аутизъм. В допълнение, те страдат от конвулсивни припадъци, психомоторното им развитие е забавено и се отбелязват редица двигателни нарушения. Екскрецията с урината на сукциниламиноимидазол карбоксамид рибозид и сукциниладенозин се повишава. Диагнозата се поставя чрез откриване на частична или пълна липса на ензимна активност в черния дроб, бъбреците или скелетните мускули. В лимфоцитите и фибробластите се определя неговият частичен дефицит. Прогнозата е неизвестна и не е разработено специфично лечение.
Т.П. Харисън. Принципи на вътрешната медицина.Превод от доктор на медицинските науки А. В. Сучкова, д-р. Н. Н. Заваденко, д-р. Д. Г. Катковски
Пуриновите (аденин, гуанин) и пиримидиновите (цитозин, урацил и тимин) бази са част от нуклеиновите киселини - РНК и ДНК. Нарушаването на техния метаболизъм води до повишаване на нивото на пикочната киселина и се наблюдава при различни бъбречни заболявания, левкемия, но особено ясно при подагра, известна още от времето на Хипократ.
подагра(podagra; гръцки капан, болки, слабост в краката; подагра от podos - крак, крак + agra - припадък, пристъп) е хронично заболяване, причинено от нарушение на пуриновия метаболизъм. Характеризира се с отлагането на соли на пикочната киселина в тъканите с развитието на първо възпалителни и след това деструктивно-склеротични промени в тях. Проявява се главно като рецидивиращ артрит, образуване на подкожни възли и симптоми на уролитиаза. Понастоящем терминът "подагра" се отнася до група заболявания, проявяващи се от:
1) хиперурикемия;
2) повтарящи се пристъпи на остър артрит, при които се откриват кристали натриев урат в левкоцитите от синовиалната течност;
3) големи отлагания на натриев урат, най-често в и около ставите на крайниците, което често е придружено от деформация на ставите и тежка куцота;
4) увреждане на бъбреците, включително интерстициални тъкани и кръвоносни съдове;
5) образуването на камъни от пикочна киселина.
Тези симптоми могат да се появят поотделно или Vразлични комбинации. Подаграта се счита за многофакторно заболяване. Поради факта, че две специфични причини за подагра (липса на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансферазии хиперактивност 5-фосфорибозил-1-пирофосфат синтетаза)са свързани с Х-хромозомата, тогава подаграта е заболяване на възрастните мъже; Жените представляват до 5% от случаите. Децата и юношите рядко боледуват. Пиковата честота настъпва през петото десетилетие от живота. Като цяло подаграта засяга от 0,13 до 0,37% от цялото население.
И така, задължителен симптом на подагра е хиперурикемия. Твърди се, че абсолютно повишаване на нивото на урат в серума възниква, когато концентрацията му надвиши границата на разтворимост на натриев урат в серума. За уратите тази граница е 60 mg/l при жените и 70 mg/l при мъжете. Концентрации на серумни урати над 70 mg/l (ефектът на насищане с урати в серума) повишават риска от подагрозен артрит и нефролитиаза. Нивата на уратите се влияят от пола, възрастта (очевидно чрез ефекта върху бъбречния клирънс на уратите от естрогени и андрогени), телесното тегло, кръвното налягане, нивата на урейния азот и креатинина в кръвта и консумацията на алкохол (хроничната консумация на алкохол увеличава производството на пикочна киселина и намалява нейното отделяне) .
Хиперурикемия се среща при 2-18% от населението. Честота ИРазпространението на подаграта е по-малко от хиперурикемията и е 0,20-0,35 на 1000 души. Хиперурикемията е необходимо условие за развитие на подагра. Пикочната киселина се образува при окисление на пуринови основи. 2/3 от пикочната киселина се екскретира с урината (300-600 mg/ден), а 1/3 се екскретира през стомашно-чревния тракт, в който се разрушава от бактерии.
Хиперурикемията може да бъде причинена от повишена скорост на производство на пикочна киселина, намалена секреция на пикочна киселина от бъбреците или и двете. В тази връзка подаграта и хиперурикемията се разделят на метаболитни и бъбречни.Метаболитна хиперурикемия и подаграсе причинява от повишено производство на пикочна киселина, както може да се съди по повишена екскреция (повече от 600 mg/ден) на пикочна киселина дори при условия на ограничен прием на пурини с храната. Този вид подагра представлява по-малко от 10% от всички случаи на това заболяване.
пикочен киселина, е известно, че е крайният продукт на пуриновия метаболизъм. Скоростта на синтез на пикочна киселина при хората се определя от вътреклетъчната концентрация на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (FRPP): с повишаване на нивото на PRPP в клетката синтезът на пикочна киселина се увеличава, а с намаляване, тя намалява.
Прекомерното производство на пикочна киселина може да бъде първично или вторично. Първична хиперурикемия се причинява от вроден дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза или повишена активност на PRPP синтетаза и се унаследява, свързана с Х хромозомата. Вторична хиперурикемия, причинени от свръхпроизводство на пикочна киселина, могат да бъдат свързани с много причини:
1) ускоряване на биосинтезата на пурин de novo;
2) дефицит на глюкозо-6-фосфатаза (например при болест на натрупване на гликоген тип I), при която има повишено производство на пикочна киселина и ускорен de novo синтез на пурини;
3) ускоряване на синтеза на PRPP;
4) ускоряване на разграждането на пуриновите нуклеотиди.
Последните две причини се включват, когато има дефицит в клетката
глюкоза като източник на енергия. Смята се, че при повечето пациенти с вторична хиперурикемия, дължаща се на прекомерно производство на пикочна киселина, основното нарушение е ускоряването на оборота на нуклеиновите киселини, което е характерно за много заболявания: миелоза, лимфоцитна левкемия, миелом, вторична полицитемия, пернициозна анемия , таласемия, хемолитична анемия, инфекциозна мононуклеоза, карцином и др. Ускоряването на обмена на нуклеинови киселини води до хиперурикемия и компенсаторно повишаване на скоростта на биосинтезата на пурин de novo.
Бъбречна хиперурикемия и подаграпоради намалено отделяне на пикочна киселина от бъбреците. Той представлява до 90% от всички случаи на подагра. Екскрецията на пикочна киселина зависи от гломерулната филтрация, тубулната реабсорбция и секрецията.
Намаляването на скоростта на филтриране (1-ви фактор), повишената реабсорбция в проксималните тубули (2-ри фактор) или намаляването на скоростта на секреция (3-ти фактор) на пикочната киселина намалява нейната бъбречна екскреция. Вероятно и трите фактора са налице при пациенти с подагра.
Бъбречният тип хиперурикемия и подаграта могат да бъдат първични и вторични. Първична бъбречна подагра възниква при пациенти с бъбречна патология: поликистоза, оловна нефропатия. Вторична бъбречна хиперурикемия може да възникне при приемане на диуретици, които намаляват обема на циркулиращата плазма, което е придружено от намаляване на филтрацията на пикочната киселина, повишена тубулна реабсорбция и намалена секреция на пикочна киселина. Редица други лекарства (ниски дози аспирин, никотинова киселина, пиразинамид, етанол и др.) също причиняват хиперурикемия чрез намаляване на отделянето на пикочна киселина, но механизмите все още не са установени.
Нефрогенният безвкусен диабет и надбъбречната недостатъчност, намаляващи централната нервна система, предизвикват хиперурикемия. Хиперурикемията може да е резултат от конкурентно инхибиране на секрецията на пикочна киселина от излишък от органични киселини, които се секретират от подобни бъбречни тубулни механизми като пикочната киселина. Излишък на органични киселини се наблюдава по време на гладуване (кетоза, свободни мастни киселини), алкохолна и диабетна кетоацидоза, лактатна ацидоза от всякакъв произход.
Хиперурикемията, характерна за хиперпара- и хипопаратиреоидизъм, хипотиреоидизъм, също може да има бъбречна основа, но механизмът на нейното възникване е неясен. Развитието на подаграта преминава през 4 етапа:
1) асимптоматична хиперурикемия,
2) остър подагрозен артрит,
3) междукритичен период,
4) хронични подагрозни отлагания в ставите.
Етап на асимптоматична хиперурикемияхарактеризиращ се с повишени серумни нива на урат, но без симптоми на артрит, подагрозни ставни отлагания или камъни в пикочната киселина. При мъжете, податливи на класическа подагра, хиперурикемията започва през пубертета, а при жените в риск - с настъпването на менопаузата. Асимптомната хиперурикемия може да персистира през целия живот. Въпреки факта, че хиперурикемия се открива при почти всички пациенти с подагра, само 5% от хората с хиперурикемия някога развиват това заболяване.
Етапът на асимптоматична хиперурикемия завършва с първата атака на подагрозен артрит или нефролитиаза.
Артритът, като правило, предхожда нефролитиаза, която обикновено се развива след 20-30 години персистираща хиперурикемия.Следващ етап - остър подагрозен артрит. Причините, които причиняват първоначалната кристализация на натриев урат в ставата след дълъг период на асимптоматична хиперурикемия, не са напълно изяснени, въпреки че е известно, че отлагането на урати в тъканите се улеснява от изместване на рН към киселата страна и нарушение на в метаболизма на мукополизахаридите, които поддържат уратите в разтворено състояние. Постоянната хиперурикемия в крайна сметка води до образуване на микродепозити в сквамозните клетки на синовиума и до натрупване на натриев урат в хрущяла върху протеогликани, които имат висок афинитет към него. Различни причини, но най-често травма, придружена от разрушаване на микросредата и ускоряване на оборота на хрущялните протеогликани, предизвикват освобождаването на уратни кристали в синовиалната течност. Ниската температура в ставата, недостатъчната реабсорбция на вода и урати от синовиалната течност в ставната кухина, причиняват натрупването на достатъчно количество уратни кристали в нея. Кристалите на пикочната киселина се фагоцитират в ставите от неутрофилите, след което ги унищожават с освобождаване на лизозомни ензими, които са медиатори на острото подагрозно възпаление. Остра атака на артрит се предизвиква от редица фактори, включително:
1) фагоцитоза на кристали от левкоцити с бързо освобождаване на хемотаксични протеини от тях;
2) активиране на каликреиновата система;
3) активиране на комплемента с последващо образуване на неговите хемотаксични компоненти;
4) разрушаване на лизозомите на левкоцитите от уратни кристали и освобождаване на лизозомни продукти в синовиалната течност.
Въпреки че е постигнат известен напредък в разбирането на патогенезата на острия подагрозен артрит, много въпроси относно спонтанното спиране на острия пристъп и ефекта на колхицин все още очакват отговори.
Първоначално изключително болезненият артрит засяга една от ставите със слаба обща симптоматика. По-късно в процеса се включват няколко стави на фона на трескаво състояние. Продължителността на атаките варира, но все пак е ограничена. Те са осеяни с асимптоматични периоди. Острият подагрозен артрит е заболяване предимно на краката. Колкото по-дистално е местоположението на лезията, толкова по-типични са атаките. Понякога се развива подагрозен бурсит, като най-често в процеса се включват бурсите на коленните и лакътните стави. Преди първата остра атака на подагра пациентите могат да почувстват постоянна болка с обостряния, но по-често първата атака е неочаквана и има „експлозивен“ характер. Обикновено започва през нощта, болката във възпалената става е изключително силна.
Атаката може да бъде предизвикана от нараняване, консумация на алкохол и определени лекарства, грешки в диетата или операция. В рамките на няколко часа интензивността достига своя връх, ясно се появяват признаци на прогресивно възпаление, левкоцитозата се увеличава, телесната температура се повишава и ESR се увеличава.
Пристъпите на подагра могат да продължат един или два дни или няколко седмици, но обикновено преминават спонтанно. Няма никакви последствия и възстановяването изглежда пълно, т.е. етап 3 започва - асимптоматична фаза, наречен междукритичен период, през който пациентът не прави никакви оплаквания. При 7% от пациентите вторият пристъп изобщо не настъпва, а при 60% заболяването се повтаря в рамките на една година.
Въпреки това, междукритичният период може да продължи дори до 10 години и да завърши с повтарящи се пристъпи, всеки от които става по-дълъг и по-дълъг, а ремисиите стават все по-малко пълни. При последващи пристъпи в процеса обикновено се включват няколко стави, самите пристъпи стават по-тежки, по-продължителни и са придружени от треска.При нелекувани пациенти скоростта на образуване на урат надвишава скоростта на елиминирането му. В резултат на това се появяват натрупвания на кристали натриев урат в хрущяла, синовиалните мембрани, сухожилията и меките тъкани. Подагрозните отлагания често се локализират по лакътната повърхност на предмишницата под формата на издатини на бурсата на лакътната става, по ахилесовото сухожилие, в областта на спиралата и антихеликса на ушната мида. Те могат да образуват язви и да отделят белезникава, вискозна течност, богата на кристали натриев урат. Подагрозните отлагания рядко се инфектират.
При 90% от пациентите с подагрозен артрит се откриват различни степени на бъбречна дисфункция - нефропатия. Преди въвеждането на хемодиализата 17-25% от пациентите с подагра са умирали от бъбречна недостатъчност.
Има няколко вида увреждане на бъбречния паренхим:
1) уратна нефропатия, причинени от отлагането на кристали натриев урат в интерстициалната тъкан на бъбреците;
2) обструктивна нефропатия, причинени от образуването на кристали на пикочната киселина в събирателните канали, бъбречното легенче или уретерите.
Факторите, допринасящи за образуването на уратни отлагания в бъбреците, са неизвестни. Нефролитиазата се среща с честота 1-2 случая на 1000 пациенти с подагра. Водещият фактор, допринасящ за образуването на пикочнокисели камъни, е повишеното отделяне на пикочна киселина. Хиперурикацидурията може да е резултат от първична подагра, вродена грешка на пуриновия метаболизъм, водеща до повишено производство на пикочна киселина, миелопролиферативно заболяване и други неопластични процеси.
Ако отделянето на пикочна киселина в урината надвишава 1100 mg/ден, честотата на образуване на камъни достига 50%.
Образуването на камъни от пикочна киселина също корелира с хиперурикемия: при ниво на пикочна киселина от 130 mg/l и повече, честотата на образуване на камъни достига приблизително 50%. Образуването на камъни от пикочната киселина се насърчава от прекомерното подкисляване на урината; концентрация на урина. Кристалите на пикочната киселина могат да служат като ядро за образуване на калциеви камъни.
Принципи на патогенетична профилактика и лечениеболен снарушение на пуриновия метаболизъм. Тъй като острият подагрозен артрит е възпалителен процес, трябва да се проведе противовъзпалително лечение, предимно с колхицин (стабилизира мембраните на лизозомите, потиска хемотаксиса и фагоцитозата, има антимитотичен ефект върху неутрофилите) до подобряване на състоянието на пациента или нежелани реакции от стомашно-чревния тракт (Когато колхицин се прилага интравенозно, няма странични ефекти от стомашно-чревния тракт). Страничните ефекти включват: потискане на костния мозък, алопеция, чернодробна недостатъчност, умствена депресия, конвулсии, възходяща парализа, респираторна депресия. Други противовъзпалителни лекарства, които са ефективни, включват индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен. Лекарствата, които стимулират отделянето на пикочна киселина и алопуринол, са неефективни при остър пристъп на подагра. Ако колхицинът и нестероидните противовъзпалителни средства са неефективни или противопоказани, се използва системно (интравенозно или перорално) или локално (в ставата) приложение на глюкокортикоиди. Това лечение е особено подходящо, ако е невъзможно да се използва стандартна лекарствена схема.
Хиперурикемията, причинена от частичен или пълен дефицит на хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза (дефицитът на този ензим намалява потреблението на фосфорибозил пирофосфат, който се натрупва в по-високи от нормалните концентрации, ускорявайки de novo биосинтеза на пурини, което причинява хиперпродукция на пикочна киселина), ще реагира успешно на влиянието на алопуринол, инхибитор на ксантиноксидазата, който катализира превръщането на ксантин и хипоксантин в пикочна киселина.
За да се намали вероятността от повторение на остър пристъп, се препоръчва:
Ежедневно профилактично приложение на колхицин или индо-метацин;
Контролирана редукция на телесното тегло при пациенти със затлъстяване;
Елиминиране на редица провокиращи фактори (алкохол);
Използването на антихиперурикемични лекарства за поддържане на серумни нива на урат под 70 mg/l, т.е. при минималната концентрация, при която уратите насищат извънклетъчната течност. Урикозуричните лекарства (пробенецид, сулфинпиразон) увеличават бъбречната екскреция на урат.
Ограничаване на консумацията на храни, богати на пурини (месо, риба, черен дроб, боб).
Хиперурикемията може да се коригира с алопуринол, който инхибира ксантиноксидазата и по този начин намалява синтеза на пикочна киселина. За да се предотврати пикочната нефропатия, те прибягват до водни натоварвания и диуретици, алкализиране (натриев бикарбонат) на урината, така че пикочната киселина да се превърне в разтворим натриев урат и назначаването на алопуринол.
