Kapitola 9
Alkoholizmus je sprevádzaný výrazným narušením metabolizmu purínov.
Patogenéza. Alkoholizmus vyvoláva hyperurikémiu rôznymi spôsobmi. Mnohé alkoholické nápoje (pivo, červené vína) samy o sebe sú bohatým zdrojom purínov – metabolických prekurzorov kyseliny močovej. Hyperlipidémia a akumulácia kyseliny mliečnej v krvi, ktoré sú charakteristické pre alkoholické excesy, inhibujú sekréciu kyseliny močovej v obličkových tubuloch, čo vedie k rýchlemu, ale krátkodobému zvýšeniu hladiny kyseliny močovej v krvi. Chronické zneužívanie alkoholu zvyšuje tvorbu kyseliny močovej v tkanivách, čo môže byť sprevádzané pretrvávajúcou hyperurikémiou a hyperurikozúriou. Chronická hemolýza, charakteristická pre viscerálny alkoholizmus, sa tiež považuje za ďalšiu príčinu hyperurikémie.
Dehydratácia a tendencia k metabolickej acidóze pozorovaná pri alkoholizme podporuje ukladanie (precipitáciu) urátov v mäkkých tkanivách, kĺbovej chrupavke, epifýzach kostí, obličiek, po ktorých nasleduje aseptický zápal. Histologicky dnavý uzlík (tophus) pozostáva z nahromadenia kryštálov urátu obklopených zápalovým infiltrátom (obrovské bunky, polymorfné, jadrové leukocyty, monocyty, lymfocyty).
POLIKLINIKA. Poruchy metabolizmu purínov pri alkoholizme sú často asymptomatické, menej často sa prejavujú urátovou nefrolitiázou a alkoholickou dnou.
Asymptomatická prechodná hyperurikémia sa zistí v počiatočnom štádiu alkoholizmu u 30-50% pacientov. Hyperurikémia sa vyvíja na pozadí nadbytku alkoholu súbežne so znížením vylučovania kyseliny močovej v moči a má zvyčajne mierny charakter. V tomto prípade klinické prejavy zvyčajne chýbajú. Po 1-2 týždňoch abstinencie sa zvyšuje vylučovanie kyseliny močovej močom, hladina kyseliny močovej v krvi sa normalizuje až do ďalšieho alkoholického prebytku. Detekcia prechodnej (exces-dependentnej) hyperurikémie je dôležitá pre diagnostiku alkoholizmu a overenie abstinencie.
Asymptomatická pretrvávajúca hyperurikémia sa častejšie pozoruje pri dlhodobom zneužívaní alkoholu a kombinuje sa s hyperurikozúriou. Klinický význam nebol stanovený. Poskytujú sa údaje o možnosti jeho transformácie na nefrolitiázu a dnu.
Alkoholická dna je najtypickejšia pre alkoholizmus spojený s obezitou. Exacerbácie ochorenia sú vyvolané nadbytkom alkoholu. Dna sa prejavuje kĺbovým syndrómom, tofy, poškodením obličiek a pretrvávajúcou hyperurikémiou (viac ako 10 mg %).
Akútna dnavá artritída sa vyvíja na pozadí zimnice, často horúčky (38-39°) a zvyčajne postihuje prvé metatarzofalangeálne kĺby (najmä palec na nohe). Bolesť je neznesiteľná, pulzujúca, pálivá, v pokoji pretrváva. Kĺbová oblasť je opuchnutá, koža nad ňou je jasne hyperemická (hranice hyperémie sú nejasné), akýkoľvek pohyb a dokonca aj dotyk je prudko bolestivý. Okrem horúčky sa zisťuje stredná neutrofilná leukocytóza a prudké zrýchlenie ESR (až 50-70 mm / h). Útok zvyčajne trvá niekoľko hodín (nie viac ako 1 deň). Potom sa bolesť a opuch znížia, hyperémia ustúpi cyanóze, objaví sa svrbenie a v oblasti kĺbu sa objaví peeling.
Chronická dnavá artritída sa prejavuje asymetrickým poškodením kĺbov (chodidlá, menej často - prsty, členky, kolená, lakte) v podobe ich stuhnutosti, pretrvávajúceho opuchu, bolesti a chrumkania pri pohybe. Napriek výraznej deformácii zostáva funkcia kĺbov dlhodobo nepoškodená, zriedkavo vznikajú kontraktúry a ankylóza. Špecifické rádiologické symptómy dny zahŕňajú marginálne epifýzové erózie (uzury) v dôsledku nahradenia kostného tkaniva tofimi (príznak „punču“, bunkové a cystické štruktúry v epifázach).
Tofy (nahromadenie zlúčenín urátov v mäkkých tkanivách) – patognomický znak chronickej dny – sú husté (chrupavkové) útvary bielej, krémovej alebo žltej farby, pohyblivé, nezrastené s okolitými tkanivami, s hladkým, niekedy zrnitý povrch, zvyčajne nebolestivé . Pravidelne - po alkoholických excesoch - sa tofy zapália. Súčasne sa objavuje bolesť, hyperémia kože okolo nich a ich obsah vyteká cez výsledné fistuly vo forme bielej, drobivej alebo zrazenej hmoty. Obľúbenou lokalizáciou tofy sú uši, chodidlá a extenzorový povrch lakťových a kolenných kĺbov.
Dnavá nefropatia sa prejavuje rôznymi formami poškodenia obličiek, ktoré často určujú prognózu. Urémia zabíja 20-25% pacientov s dnou.
Ochorenie obličkových kameňov (urátová nefrolitiáza)- najbežnejšia forma dnavej nefropatie - je pozorovaná u 40-75% pacientov s dnou, často niekoľko rokov predchádza kĺbovému syndrómu a objaveniu sa tofov a často sa vyskytuje na pozadí chronickej dny. Charakterizovaná opakovanou renálnou kolikou s hrubou hematúriou, pretrvávajúcim okyslením moču (pH< 5) в сочетании с гиперурикозурией, превышающей норму (400-600 мг/сут) в 1,5-3 раза. В 10-15% случаев уратные конкременты рентгенонегативны - более надежно выявляются при УЗИ. Уратный нефролитиаз осложняется обструктивным пиелонефритом, гидронефрозом, почечной паренхиматозной гипертонией. Его исходом является терминальная уремия вследствие сморщивания почечной ткани.
Chronická intersticiálna nefritída- neskorší prejav nefropatie, spojený s chronickou dnou. Zvlášť často v kombinácii s viacerými tophi. Klinicky sa prejavuje stredne výrazným močovým syndrómom (s proteinúriou menej ako 2 g/deň, intermitentnou leukocytúriou a mikrohematúriou) a skorým, často ojedinelým porušením koncentračnej schopnosti obličiek – poklesom relatívnej hustoty moču, polyúria, noktúria. Viac ako 1/3 pacientov má arteriálnu hypertenziu. Kamene a bakteriúria sa zvyčajne nezistia. Reakcia moču je kyslá, zistí sa hyperurikozúria. S pridaním pomaly postupujúceho chronického zlyhania obličiek sa znižuje vylučovanie kyseliny močovej, čo prispieva k ďalšiemu zvýšeniu hyperurikémie, čím sa zhoršuje progresia renálneho procesu. Biopsia obličiek odhalí dnavé uzliny, degeneráciu a atrofiu nefrocytov v stróme, čiastočnú obštrukciu proximálnych renálnych tubulov kryštálmi urátov a závažnú nefroangiosklerózu. Okrem toho sa často zisťujú glomerulárne zmeny charakteristické pre chronický alkoholizmus - fokálna proliferácia a skleróza mezangia s ukladaním IgA a C 3 v ňom.
Blokáda obličiek kyselinou močovou- najvzácnejšia forma dnavej nefropatie. Je charakterizovaná hyperurikémiou dosahujúcou kritickú úroveň (viac ako 18-20 mg %) s klinickým obrazom oligurického akútneho zlyhania obličiek. Môže to byť vyvolané nadmerným alkoholom na pozadí hladovania, hemolýzy, myopatie.
Diagnostika. Diagnóza dny je založená na kombinácii charakteristických klinických prejavov s pretrvávajúcou ťažkou hyperurikémiou. Dôležitou diagnostickou hodnotou je detekcia typických kostných zmien pri röntgenovom vyšetrení (dvojitý uzurus, symptóm „punču“) a identifikácia kryštálov urátu v bodke tofu a synoviálnej tekutine. V diferenciálnej diagnostike by sa mala dnavá artritída odlíšiť od reumatoidnej artritídy, Reiterovho syndrómu, reumatizmu, celulitídy a erysipelu. Rozdiel medzi dnou a sekundárnou hyperurikémiou má praktický význam. Ten komplikuje zhubné nádory (rakoviny, lymfómy), hemoblastózu, erytrémiu, hemolýzu, chronické zlyhanie obličiek, analgetickú nefropatiu, dlhodobé zneužívanie saluretík, salicylátov, psoriázu, sarkoidózu, chronickú intoxikáciu (olovo, berýlium), dlhodobú liečbu glukokortikoidy, ožarovanie a chemoterapia leukémie.
Liečba. Asymptomatická stredná hyperurikémia spravidla nevyžaduje liekovú terapiu. Hladina kyseliny močovej sa normalizuje počas abstinencie v kombinácii s nízkopurínovou a nízkotučnou diétou. Predpokladom je pitný režim: pitie dostatočného množstva tekutín (2-4 2,5 litra tekutín denne) a zavedenie zásad - hydrogénuhličitan sodný (do 7 g/deň), alkalické minerálne vody, citráty (citrónová šťava, uralit).
Pri liečbe dny je výber lieku určený jeho formou, charakteristikami porúch metabolizmu purínov (veľkosť urikozúrie), závažnosťou poškodenia obličiek a alkoholickým ochorením pečene. Kolchicín (5-6 mg/deň) je najúčinnejší na zmiernenie akútnej dnavej artritídy. Pri kontraindikáciách (CKD, srdcové zlyhanie) sa používa butadión, indometacín (lieky kontraindikované pri exacerbácii peptického vredu) a intraartikulárne podanie glukokortikoidov. Pri chronickej dne (vrátane postihnutia obličiek v dôsledku nefrolitiázy, chronickej intersticiálnej nefritídy) sa používa inhibítor xantínoxidázy - alopurinol (milurit). Terapeutická dávka je 400-800 mg / deň, počiatočná (udržiavacia) - 200-300 mg. Na začiatku liečby, aby sa zabránilo záchvatom akútnej artritídy (spojenej s rýchlou mobilizáciou urátov z tkanív), sa alopurinol kombinuje s kolchicínom (1,0-1,5 mg/deň) a bohatými alkalickými nápojmi. Pri chronickom zlyhaní obličiek a alkoholickom ochorení pečene sa dávka alopurinolu zníži 2-3 krát. Liek je kontraindikovaný pri hemochromatóze.
Na liečbu variantu chronickej dny, charakterizovaného tzv. nízke denné vylučovanie kyseliny močovej. V prípade hyperurikozúrie, nefrolitiázy, chronického zlyhania obličiek sú tieto lieky kontraindikované. Probenecid alebo anturan sa používajú na pozadí hojného alkalického pitia pod kontrolou denného vylučovania kyseliny močovej, ktoré by sa nemalo zvýšiť viac ako 2-krát od počiatočnej hladiny (nie viac ako 1200 mg / deň). Ďalší nárast urikozúrie je nebezpečný, pretože môže vyvolať tvorbu kameňov. Anturan je kontraindikovaný pri peptických vredoch a pokročilom alkoholickom ochorení pečene.
K zníženiu hladiny kyseliny močovej v krvi prispieva aj korekcia hyperlipidémie a podávanie vitamínov C, B1, B2, PP.
Alkoholické ochorenie: Poškodenie vnútorných orgánov v dôsledku alkoholizmu / plk. autori: Trayanova T. G., Nikolaev A. Yu., Vinogradova L. G., Zharkov O. B., Lukomskaya M. I., Moiseev V. S. / Ed. V. S. Moiseeva: Učebnica. príspevok, - M.: Vydavateľstvo UDN, 1990. - 129 s., ill.
ISBN 5-209-00253-5
Uvažuje sa o problémoch patológií alkoholických chorôb, ktoré sa v poslednom čase rozšírili v mnohých krajinách a sú na treťom mieste medzi príčinami úmrtnosti a invalidity po kardiovaskulárnych chorobách a rakovine. Zaoberá sa hlavnými otázkami patogenézy, klinického obrazu a diagnostiky najčastejších lézií vnútorných orgánov alkoholickej etiológie, osobitná pozornosť sa venuje metódam identifikácie osôb zneužívajúcich alkohol.
Pre študentov, postgraduálnych študentov, učiteľov lekárskych univerzít, lekárov.
| Kapitola 1. | Moderné predstavy o alkoholizme. Lukomskaja M.I. |
| Kapitola 2. | Pľúcne lézie. Trayanová T.G. |
| Kapitola 3. | Srdcové lézie. Moiseev V. S., Trayanova T. G., Zharkov O. B. |
| Kapitola 4. | Arteriálna hypertenzia. Trayanova T. G., Moiseev V. S. |
| Kapitola 5. | Lézie gastrointestinálneho traktu. Vinogradova L. G., Zharkov O. B. |
| Kapitola 6. | Lézie pankreasu. Vinogradova L.G., Trayanova T.G. |
| Kapitola 7. | Pečeňové lézie. Vinogradová L.G. |
| Kapitola 8. | Poškodenie obličiek. Nikolaev A. Yu. |
| Kapitola 9 | Poruchy metabolizmu purínov. Nikolaev A. Yu. |
| Kapitola 10. | Lézie hematopoetického systému. Nikolaev A. Yu. |
| Kapitola 11. | Zmeny laboratórnych parametrov pri alkoholizme. Nikolaev A. Yu. |
| Kapitola 12. | Neurologické poruchy a psychotické stavy pri alkoholizme. Lukomskaja M.I. |
| Kapitola 13. | Zásady identifikácie alkoholickej etiológie poškodenia vnútorných orgánov. Zharkov O.B., Moiseev V.S. |
Literatúra [šou]
- Banks P. A. Pankreatitída. Za. z angličtiny - M.: Medicine, 1982.
- Mukhin A.S. Alkoholické ochorenie pečene: Dis. doc. med. Sciences - M., 1980.
- Sumarokov A.V., Moiseev V.S. Klinická kardiológia - M.: Medicína, 1986.
- Tareev E.M., Mukhin A.S. Alkoholická choroba srdca (alkoholická kardiomyopatia - Kardiológia, 1977, č. 12, s. 17-32.
- Sympózium o etylalkohole a chorobách.- Medical Clinics of North America, 1984, v. 68, N 1.
Zoznam skratiek [šou]
| BPO | - alkoholické ochorenie pečene | OZhSS | - celková kapacita krvného séra viazať železo |
| AG | - alkoholický hyalín | OKN | - akútna tubulárna nekróza |
| PEKLO | - arteriálny tlak | zvodič prepätia | - akútne zlyhanie obličiek |
| ALT | - alanínaminotransferáza | OPS | - celkový periférny odpor |
| ADH | - alkoholdehydrogenáza | PG | - hepatálna glomerulopatia |
| AMF | - kyselina adenozínmonofosforečná | PKA | - renálna tubulárna acidóza |
| APS | - alkoholické poškodenie srdca | ASD | - systém renín-angiotenzín-aldosterón |
| ACT | - aspartátaminotransferáza | RPP | - rakovina parenchýmu obličiek |
| ATP | - kyselina adenozíntrifosforečná | TEAK | - tubulointersticiálna zložka |
| AcetalDG | - acetaldehydrogenáza | RMSEA | - priemerný korpuskulárny objem erytrocytov |
| GGT | - gamaglutymyltranspeptidáza | Ultrazvuk | - ultrasonografia |
| GN | - glomerulonefritída | HORE | - nodózna periarteritída |
| GDS | - hepatorenálny syndróm | HAG | - chronická aktívna hepatitída |
| DBP | - kyselina delta-aminolevulová | HNZL | - chronické nešpecifické ochorenia pľúc |
| ICE | - Diseminovaná intravaskulárna koagulácia | chronické zlyhanie obličiek | - chronické zlyhanie obličiek |
| Gastrointestinálny trakt | - gastrointestinálny trakt | CNS | - centrálny nervový systém |
| IHD | - srdcová ischémia | CPU | - cirhóza pečene |
| IR | - imunitné komplexy | alkalický fosfát | - alkalický fosfát |
| IE | - infekčná endokarditída | EKG | - elektrokardiogram |
| KMC | - kardiomyocyt | ERCP | - endoskopická retrográdna cholangiopankreatikografia |
| KFC | - kreatínfosfokináza | Hb | - hemoglobín |
| LDH | - laktátdehydrogenáza | HBs | - povrchový antigén vírusu hepatitídy B |
| MAO | - monoaminooxidáza | Ig | - imunoglobulín |
| VYŠŠIE | - nikotínamid adenín dinukleotid | HLA | - histokompatibilné antigény |
| NS | - nefrotický syndróm | R | - osmolarita séra |
| OAS | - akútna alkoholická hepatitída | u | - osmolarita moču |
| OVG | - akútna vírusová hepatitída | ||
Metabolizmus purínov Ide o súbor procesov syntézy a rozkladu purínových nukleotidov. Purínové nukleotidy pozostávajú z dusíkatého zvyšku purínovej bázy, ribózového sacharidu (deoxyribózy) spojeného b-glykozidovou väzbou s atómom dusíka purínovej bázy a jedného alebo viacerých zvyškov kyseliny fosforečnej pripojených esterovou väzbou k atómu uhlíka sacharidová zložka.
Porucha metabolizmu purínov
Medzi najdôležitejšie poruchy metabolizmu purínov patrí napríklad nadmerná tvorba a hromadenie kyseliny močovej dna Ten je založený na dedičnom deficite enzýmu hypoxantín fosfatidyltransferázy, v dôsledku čoho sa voľné puríny znovu nepoužívajú, ale oxidujú na kyselinu močovú.
U detí s Leschi-Nyhanov syndróm sú zaznamenané zápalové a dystrofické zmeny. spôsobené ukladaním kryštálov kyseliny močovej v tkanivách: ochorenie je charakterizované oneskoreným duševným a fyzickým vývojom.
Porucha metabolizmu purínov sprevádzané porušením metabolizmu tukov (lipidov). Preto sa u mnohých pacientov zvyšuje telesná hmotnosť, progreduje ateroskleróza aorty a koronárnych artérií, rozvíja sa ischemická choroba srdca a neustále sa zvyšuje krvný tlak.
Dna Diabetes mellitus a ochorenie žlčových kameňov sú často sprevádzané významnými zmenami v obličkách. Útoky dny sú vyvolané príjmom alkoholu, hypotermiou, fyzickým a duševným stresom a zvyčajne začínajú v noci silnou bolesťou.
Syntéza purínových nukleotidov je komplexný viacstupňový proces. V prvej fáze nastáva konštrukcia purínového kruhu inozínmonofosfátu (IMP, kyselina inozínová), nukleotidu pozostávajúceho zo zvyškov hypoxantínu, ribózy a kyseliny fosforečnej, prekurzora zostávajúcich purínových nukleotidov. V druhom štádiu sa IMP konvertuje na adenyl a guanyl ribo- a deoxyribonukleotidy.
Kyselina adenozínmonofosforečná (adenylová) (AMP) vzniká z IMP a aminoskupiny kyseliny asparágovej, kyselina guanozínmonofosforečná (guanylová) (GMP) - z IMP a aminoskupiny glutamínu alebo priamo z AMP.
V dôsledku sekvenčnej fosforylácie kinázami sa AMP a GMP premenia na zodpovedajúce nukleoziddifosfáty a nukleozidtrifosfáty, ktoré možno použiť na syntézu RNA. Deoxyribonukleotidy sa tvoria zo zodpovedajúcich ribonukleotidov redukciou ribózovej časti. Syntéza purínových nukleotidov môže byť tiež uskutočnená z hotových purínových báz.
Rozklad purínových nukleotidov môže prebiehať rôznymi spôsobmi. Voľný adenín a adenín v nukleotidoch sa deaminujú na hypoxantín a následne na xantín (2,6-dioxypurín), ktorý sa pôsobením enzýmu xantínoxidázy mení na kyselinu močovú. Xantín vzniká aj pri deaminácii guanínu. U ľudí a primátov je kyselina močová konečným produktom metabolizmu purínov a vylučuje sa močom. Cicavce, okrem primátov, vylučujú alantoín, produkt oxidácie kyseliny močovej, a kostnaté ryby, produkt hydratácie alantoínu. kyselina alantoová. U obojživelníkov a väčšiny rýb sa hydrolyzuje na močovinu a glyoxylát.
Medzi najdôležitejšie poruchy patrí nadmerná tvorba a hromadenie kyseliny močovej, ako je dna. Ten je založený na dedičnom deficite enzýmu hypoxantín fosfatidyltransferázy, v dôsledku čoho sa voľné puríny znovu nepoužívajú, ale oxidujú na kyselinu močovú.
U detí so syndrómom Lesha-Nyhan sa vyskytujú zápalové a dystrofické zmeny spôsobené ukladaním kryštálov kyseliny močovej v tkanivách: ochorenie je charakterizované oneskoreným duševným a fyzickým vývojom.
Výmena deoxyuridylnukleotidov
Deoxyuridylové nukleotidy sú medziprodukty pri syntéze tymidylnukleotidov dUTP je ľahko rozpoznaný DNA polymerázami a môže sa použiť na syntézu DNA namiesto dTTP. Počas replikácie tvorí uracil v štruktúre DNA komplementárny pár s adenínom, takže informácie zaznamenané v DNA sa nestrácajú. Avšak dUMP môže vzniknúť v štruktúre DNA spontánnou deamináciou dCMP. V tomto prípade dochádza k mutácii počas replikácie, pretože komplementárnou bázou cytozínu je guanín, nie adenín.
V bunkách funguje jednoduchý mechanizmus, ktorý zabraňuje inkorporácii uridínových nukleotidov do DNA. Enzým dUTPáza premieňa dUTP (substrát DNA polymerázy) na dUMP (nie substrát DNA polymerázy), ktorý sa používa na syntézu tymidylnukleotidov, pretože dUMP sa najskôr premieňa na dTMP a potom na dTTP.
Konečný produkt rozkladu purínových nukleotidov, kyselina močová, sa vyznačuje nízkou rozpustnosťou vo vode, jej sodná soľ má vyššiu rozpustnosť. Forma, v akej sa kyselina močová nachádza v biologických tekutinách (krv, moč, cerebrospinálny mok), závisí od pH tejto tekutiny. Hodnota pK pre protón N9 je 5,75 a pre protón N-l je 10,3. To znamená, že za fyziologických podmienok, teda pri normálnom pH fyziologických tekutín, je možné zistiť ako samotnú kyselinu močovú, tak aj jej sodnú soľ (urát sodný). V kvapalinách s pH pod 5,75 je hlavnou molekulárnou formou kyselina močová. Pri pH 5,75 sú kyselina a jej soľ prítomné v ekvimolárnych množstvách. Pri pH nad 5,75 je dominantnou formou sodná soľ kyseliny močovej.
Poruchy metabolizmu purínov zahŕňajú hyperurikémiu, hypourikémiu a imunodeficiencie.
Veľmi vysoké koncentrácie kyseliny močovej v krvi vedú k pomerne bežnej skupine ochorení nazývanej dna. Výskyt dny sa v jednotlivých krajinách líši a pohybuje sa okolo 3/1000. Dna je skupina patologických stavov spojených s výrazne zvýšenými hladinami urátov v krvi (normálne 3-7 mg/100 ml). Hyperurikémia nie vždy spôsobuje žiadne príznaky, ale u niektorých ľudí podporuje ukladanie kryštálov urátu sodného v kĺboch a tkanivách. Okrem silnej bolesti, ktorá sprevádza exacerbáciu, opakované záchvaty vedú k deštrukcii tkaniva a závažným poruchám podobným artritíde. Termín dna by sa mal obmedziť na hyperurikémiu s prítomnosťou takýchto dnavých ložísk.
Nižšie je uvedená tabuľka s uvedením možných príčin porúch metabolizmu purínových nukleotidov
Dna a iné poruchy metabolizmu purínov
William N. Kelly, Thomas D. Palilla ( William N. Kelley, Thomas D. patella)
Patofyziológia hyperurikémie.Klasifikácia. Hyperurikémia je biochemický znak a slúži ako nevyhnutná podmienka pre rozvoj dny. Koncentrácia kyseliny močovej v telesných tekutinách je určená pomerom rýchlosti jej tvorby a vylučovania. Vzniká oxidáciou purínových zásad, ktoré môžu byť exogénneho aj endogénneho pôvodu. Asi 2/3 kyseliny močovej sa vylúčia močom (300 – 600 mg/deň) a asi 1/3 sa vylúči cez gastrointestinálny trakt, kde ju nakoniec zničia baktérie. Hyperurikémia môže byť spôsobená zvýšenou rýchlosťou tvorby kyseliny močovej, zníženou renálnou exkréciou alebo oboma.
Hyperurikémiu a dnu môžeme rozdeliť na metabolické a renálne. Pri metabolickej hyperurikémii je zvýšená tvorba kyseliny močovej a pri hyperurikémii obličkového pôvodu sa znižuje jej vylučovanie obličkami. Nie je vždy možné jednoznačne rozlíšiť medzi metabolickým a renálnym typom hyperurikémie. Pri starostlivom vyšetrení možno u veľkého počtu pacientov s dnou odhaliť oba mechanizmy rozvoja hyperurikémie. V týchto prípadoch sa stav klasifikuje podľa jeho prevládajúcej zložky: renálna alebo metabolická. Táto klasifikácia sa vzťahuje predovšetkým na prípady, kde dna alebo hyperurikémia sú hlavnými prejavmi ochorenia, to znamená, keď dna nie je sekundárna k inému získanému ochoreniu a nepredstavuje vedľajší príznak vrodenej chyby, ktorá spočiatku spôsobuje iné závažné ochorenie, nie dna. Niekedy má primárna dna špecifický genetický základ. Sekundárna hyperurikémia alebo sekundárna dna sú prípady, keď sa vyvinú ako symptómy iného ochorenia alebo v dôsledku užívania určitých farmakologických látok.
Nadprodukcia kyseliny močovej. Nadprodukcia kyseliny močovej podľa definície znamená vylučovanie viac ako 600 mg/deň po dodržiavaní diéty s obmedzením purínov počas 5 dní. Zdá sa, že takéto prípady predstavujú menej ako 10 % všetkých prípadov ochorenia. Pacient má zrýchlenú syntézu purínov de novo alebo zvýšená cirkulácia týchto zlúčenín. Aby sme si predstavili základné mechanizmy zodpovedajúcich porúch, je potrebné analyzovať štruktúru purínového metabolizmu.
Purínové nukleotidy - adenylová, inozínová a guanová kyselina (AMP, IMP a GMP) - sú konečnými produktmi biosyntézy purínov. Môžu byť syntetizované jedným z dvoch spôsobov: buď priamo z purínových báz, t.j. GMP z guanínu, IMP z hypoxantínu a AMP z adenínu, príp. de novo , začínajúc nepurínovými prekurzormi a prechádzajú sériou krokov na vytvorenie IMP, ktorý slúži ako bežný purínový nukleotidový medziprodukt. Kyselina inozínová sa môže previesť buď na AMP alebo HMP. Akonáhle sa vytvoria purínové nukleotidy, používajú sa na syntézu nukleových kyselín, adenozíntrifosfátu (ATP), cyklického AMP, cyklického GMP a niektorých kofaktorov.
Rôzne purínové zlúčeniny sa štiepia na monofosfáty purínových nukleotidov. Kyselina guanová sa premieňa cez guanozín, guanín a xantín na kyselinu močovú, IMP sa rozkladá cez inozín, hypoxantín a xantín na rovnakú kyselinu močovú a AMP môže byť deaminovaný na IMP a ďalej katabolizovaný cez inozín na kyselinu močovú alebo premenený na inozín v alternatívna cesta so strednou tvorbou adenozínu .
Napriek skutočnosti, že regulácia metabolizmu purínov je pomerne zložitá, zdá sa, že hlavným determinantom rýchlosti syntézy kyseliny močovej u ľudí je intracelulárna koncentrácia 5-fosforibozyl-1-pyrofosfátu (PRPP). Spravidla, keď sa hladina PRPP v bunke zvýši, syntéza kyseliny močovej sa zvýši a pri znížení jej hladiny sa zníži. Napriek niektorým výnimkám to tak vo väčšine prípadov je.
Nadmerná tvorba kyseliny močovej u malého počtu dospelých pacientov je primárnym alebo sekundárnym prejavom vrodenej poruchy metabolizmu. Hyperurikémia a dna môžu byť primárnym prejavom čiastočného deficitu hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy alebo zvýšenej aktivity PRPP syntetázy. Pri Lesch-Nyhanovom syndróme takmer úplný nedostatok hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy spôsobuje sekundárnu hyperurikémiu. Tieto závažné vrodené anomálie sú podrobnejšie diskutované nižšie.
Pre spomínané vrodené poruchy metabolizmu (deficit hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy a nadmerná aktivita PRPP syntetázy) je determinovaných menej ako 15 % všetkých prípadov primárnej hyperurikémie v dôsledku zvýšenej tvorby kyseliny močovej. Dôvod zvýšenia jeho produkcie u väčšiny pacientov zostáva nejasný.
Sekundárna hyperurikémia, spojená so zvýšenou produkciou kyseliny močovej, môže byť spôsobená mnohými príčinami. U niektorých pacientov je zvýšené vylučovanie kyseliny močovej spôsobené, ako pri primárnej dne, zrýchlenou biosyntézou purínov de novo . U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfatázy (typ I. typu) sa neustále zvyšuje produkcia kyseliny močovej a zrýchľuje sa biosyntéza purínov de novo . Nadprodukcia kyseliny močovej s touto enzýmovou abnormalitou je spôsobená množstvom mechanizmov. Urýchlenie syntézy purínov de novo môže byť čiastočne výsledkom zrýchlenej syntézy PRPP. Okrem toho zrýchlený rozklad purínových nukleotidov prispieva k zvýšenému vylučovaniu kyseliny močovej. Obidva tieto mechanizmy sú spúšťané nedostatkom glukózy ako zdroja energie a produkciu kyseliny močovej možno znižovať nepretržitou korekciou hypoglykémie typickej pre toto ochorenie.
U väčšiny pacientov so sekundárnou hyperurikémiou v dôsledku nadmernej produkcie kyseliny močovej je hlavnou poruchou zrejme zrýchlenie obratu nukleových kyselín. Zvýšená aktivita kostnej drene alebo skrátený životný cyklus buniek iných tkanív, sprevádzaný zrýchleným obratom nukleových kyselín, sú charakteristické pre mnohé ochorenia, vrátane myeloproliferatívnych a lymfoproliferatívnych ochorení, mnohopočetný myelóm, sekundárna polycytémia, perniciózna anémia, niektoré hemoglobinopatie, talasémia, iné hemolytické ochorenia anémie, infekčná mononukleóza a množstvo karcinómov. Zrýchlený obrat nukleových kyselín zase vedie k hyperurikémii, hyperurikacidurii a kompenzačnému zvýšeniu rýchlosti biosyntézy purínov de novo.
Znížené vylučovanie. U veľkého počtu pacientov s dnou sa táto rýchlosť vylučovania kyseliny močovej dosiahne len vtedy, keď je hladina urátov v plazme o 10 – 20 mg/l nad normálom. Táto patológia je najvýraznejšia u pacientov s normálnou tvorbou kyseliny močovej a chýba vo väčšine prípadov jej nadprodukcie.
Vylučovanie urátu závisí od glomerulárnej filtrácie, tubulárnej reabsorpcie a sekrécie. Kyselina močová je zjavne úplne prefiltrovaná v glomerule a reabsorbovaná v proximálnom tubule (t. j. podlieha predsekrečnej reabsorpcii). V spodných segmentoch proximálnych tubulov sa vylučuje a v druhom mieste reabsorpcie - v distálnej časti proximálneho tubulu - opäť podlieha čiastočnej reabsorpcii (postsekrečná reabsorpcia). Hoci časť z nich môže byť reabsorbovaná ako vo vzostupnom ramene Henleovej slučky, tak aj v zbernom kanáliku, tieto dve miesta sa považujú za menej dôležité z kvantitatívneho hľadiska. Pokusy presnejšie objasniť lokalizáciu a povahu týchto oblastí a kvantifikovať ich úlohu pri transporte kyseliny močovej u zdravého alebo chorého človeka boli spravidla neúspešné.
Teoreticky môže byť zhoršené vylučovanie kyseliny močovej obličkami u väčšiny pacientov s dnou spôsobené: 1) znížením rýchlosti filtrácie; 2) zvýšená reabsorpcia alebo 3) znížená rýchlosť sekrécie. Neexistuje žiadny definitívny dôkaz o úlohe ktoréhokoľvek z týchto mechanizmov ako primárneho defektu; je pravdepodobné, že u pacientov s dnou sú prítomné všetky tri faktory.
Mnoho prípadov sekundárnej hyperurikémie a dny možno považovať za výsledok zníženého vylučovania kyseliny močovej obličkami. Zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie vedie k zníženiu filtračnej záťaže kyseliny močovej a tým k hyperurikémii; To je dôvod, prečo sa hyperurikémia vyvíja u pacientov s patológiou obličiek. Pri niektorých ochoreniach obličiek (polycystická choroba a zvodová nefropatia) sa predpokladá, že zohrávajú úlohu aj iné faktory, ako je znížená sekrécia kyseliny močovej. Dna zriedkavo komplikuje hyperurikémiu sekundárne pri ochorení obličiek.
Jednou z najdôležitejších príčin sekundárnej hyperurikémie je liečba diuretikami. Zníženie objemu cirkulujúcej plazmy, ktoré spôsobujú, vedie k zvýšenej tubulárnej reabsorpcii kyseliny močovej, ako aj k zníženiu jej filtrácie. Zatiaľ čo hyperurikémia a súvisiaca patogenéza akútnej dnavej artritídy dosiahli určitý pokrok, otázky týkajúce sa faktorov určujúcich spontánne zastavenie akútneho záchvatu a účinku kolchicínu stále čakajú na odpovede.
Liečba. Liečba dny zahŕňa: 1) ak je to možné, rýchlu a starostlivú úľavu od akútneho záchvatu; 2) prevencia recidívy akútnej dnavej artritídy; 3) prevencia alebo regresia komplikácií ochorenia spôsobených ukladaním monosubstituovaných kryštálov urátu sodného v kĺboch, obličkách a iných tkanivách; 4) prevencia alebo regresia súvisiacich symptómov, ako je obezita, hypertriglyceridémia alebo hypertenzia; 5) prevencia tvorby obličkových kameňov z kyseliny močovej.
Liečba akútneho záchvatu dny. Pri akútnej dnovej artritíde sa vykonáva protizápalová liečba. Najčastejšie sa používa kolchicín. Predpisuje sa na perorálne podávanie, zvyčajne v dávke 0,5 mg každú hodinu alebo 1 mg každé 2 hodiny a liečba pokračuje, kým: 1) sa stav pacienta nezlepší; 2) nebudú žiadne nežiaduce reakcie z gastrointestinálneho traktu alebo 3) celková dávka lieku nedosiahne 6 mg kvôli nedostatku účinku. Kolchicín je najúčinnejší, ak sa liečba začne skoro po objavení sa symptómov. V prvých 12 hodinách liečby sa stav výrazne zlepšuje u viac ako 75 % pacientov. U 80% pacientov však liek vyvoláva nežiaduce reakcie z gastrointestinálneho traktu, ktoré sa môžu objaviť pred klinickým zlepšením alebo súčasne s ním. Pri perorálnom podaní sa maximálna plazmatická hladina kolchicínu dosiahne približne po 2 hodinách. Preto možno predpokladať, že jeho podávanie v dávke 1,0 mg každé 2 hodiny s menšou pravdepodobnosťou spôsobí akumuláciu toxickej dávky pred nástupom terapeutického účinku. Keďže však terapeutický účinok súvisí s hladinou kolchicínu v leukocytoch a nie v plazme, vyžaduje si účinnosť liečebného režimu ďalšie hodnotenie.
Pri vnútrožilovom podaní kolchicínu nedochádza k nežiaducim účinkom z tráviaceho traktu, stav pacienta sa rýchlejšie zlepšuje. Po jednorazovom podaní sa hladina liečiva v leukocytoch zvyšuje, zostáva konštantná počas 24 hodín a možno ju stanoviť aj po 10 dňoch. Ako začiatočná dávka sa má podať intravenózne 2 mg a potom, ak je to potrebné, zopakovať podanie 1 mg dvakrát v intervale 6 hodín. Pri intravenóznom podávaní kolchicínu je potrebné prijať osobitné opatrenia. Má dráždivý účinok a ak sa dostane do tkaniva obklopujúceho cievu, môže spôsobiť silnú bolesť a nekrózu. Je dôležité mať na pamäti, že intravenózna cesta podania vyžaduje opatrnosť a že liek sa má zriediť v 5-10 objemoch normálneho fyziologického roztoku a v infúzii sa má pokračovať najmenej 5 minút. Perorálne aj parenterálne podávanie kolchicínu môže potlačiť funkciu kostnej drene a spôsobiť alopéciu, zlyhanie pečeňových buniek, duševnú depresiu, záchvaty, vzostupnú paralýzu, útlm dýchania a smrť. Toxické účinky sú pravdepodobnejšie u pacientov s patológiou pečene, kostnej drene alebo obličiek, ako aj u tých, ktorí dostávajú udržiavacie dávky kolchicínu. Vo všetkých prípadoch sa musí dávka lieku znížiť. Nemal by sa predpisovať pacientom s neutropéniou.
Pri akútnej dnovej artritíde sú účinné aj iné protizápalové lieky vrátane indometacínu, fenylbutazónu, naproxénu a fenoprofénu.
Indometacín možno predpísať na perorálne podanie v dávke 75 mg, po ktorej má pacient dostať 50 mg každých 6 hodín; liečba týmito dávkami pokračuje nasledujúci deň po vymiznutí príznakov, potom sa dávka zníži na 50 mg každých 8 hodín (trikrát) a na 25 mg každých 8 hodín (tiež trikrát). Vedľajšie účinky indometacínu zahŕňajú gastrointestinálne poruchy, zadržiavanie sodíka a symptómy centrálneho nervového systému. Hoci tieto dávky môžu spôsobiť vedľajšie účinky až u 60 % pacientov, indometacín je vo všeobecnosti lepšie tolerovaný ako kolchicín a je pravdepodobne liekom voľby pri akútnej dnovej artritíde. Na zvýšenie účinnosti liečby a zníženie prejavov patológie by mal byť pacient upozornený, že užívanie protizápalových liekov by sa malo začať pri prvom pocite bolesti. Lieky, ktoré stimulujú vylučovanie kyseliny močovej a alopurinolu, sú pri akútnom záchvate dny neúčinné.
Pri akútnej dne, najmä keď sú kolchicín a nesteroidné protizápalové lieky kontraindikované alebo neúčinné, je prospešné systémové alebo lokálne (t.j. intraartikulárne) podávanie glukokortikoidov. Na systémové podávanie, či už perorálne alebo intravenózne, sa majú podávať mierne dávky počas niekoľkých dní, pretože koncentrácie glukokortikoidov rýchlo klesajú a ich účinok ustáva. Intraartikulárne podanie dlhodobo pôsobiaceho steroidného lieku (napríklad triamsinolonhexacetonid v dávke 15-30 mg) môže zastaviť záchvat monoartritídy alebo burzitídy do 24-36 hodín. Táto liečba je vhodná najmä vtedy, ak to nie je možné použiť štandardný režim liekov.
Prevencia. Po zastavení akútneho záchvatu sa používa množstvo opatrení na zníženie pravdepodobnosti relapsu. Tieto zahŕňajú: 1) denné profylaktické podávanie kolchicínu alebo indometacínu; 2) kontrolovaná redukcia telesnej hmotnosti u obéznych pacientov; 3) odstránenie známych spúšťačov, ako je veľké množstvo alkoholu alebo potravín bohatých na puríny; 4) užívanie antihyperurikemických liekov.
Každodenné užívanie malých dávok kolchicínu účinne zabraňuje vzniku následných akútnych záchvatov. Kolchicín v dennej dávke 1-2 mg je účinný u takmer 1/4 pacientov s dnou a je neúčinný u približne 5 % pacientov. Okrem toho je tento liečebný program bezpečný a nemá prakticky žiadne vedľajšie účinky. Ak sa však koncentrácia urátov v sére neudrží v normálnych medziach, pacient bude ušetrený iba akútnej artritídy a nie iných prejavov dny. Udržiavacia liečba kolchicínom je indikovaná najmä počas prvých 2 rokov po začatí liečby antihyperurikemickými liekmi.
Prevencia alebo stimulácia reverzného vývoja dnavých usadenín monosubstituovaného urátu sodného v tkanivách. Antihyperurikemické lieky sú dosť účinné pri znižovaní koncentrácií urátov v sére, preto by sa mali používať u pacientov s: 1) jedným alebo viacerými záchvatmi akútnej dnavej artritídy; 2) jedno ložisko dna alebo viac; 3) nefrolitiáza kyseliny močovej. Cieľom ich použitia je udržať hladiny urátov v sére pod 70 mg/l; t.j. pri minimálnej koncentrácii, pri ktorej urát saturuje extracelulárnu tekutinu. Túto hladinu možno dosiahnuť liekmi, ktoré zvyšujú vylučovanie kyseliny močovej obličkami alebo znížením produkcie kyseliny močovej. Antihyperurikemické látky vo všeobecnosti nemajú protizápalové účinky. Urikozurické lieky znižujú hladinu urátu v sére zvýšením jeho renálnej exkrécie. Hoci túto vlastnosť má veľké množstvo látok, najúčinnejšie používané v USA sú probenecid a sulfinpyrazon. Probenecid sa zvyčajne predpisuje v počiatočnej dávke 250 mg dvakrát denne. Počas niekoľkých týždňov sa zvyšuje, aby sa zabezpečilo významné zníženie koncentrácie urátov v sére. U polovice pacientov to možno dosiahnuť celkovou dávkou 1 g/deň; maximálna dávka by nemala presiahnuť 3,0 g/deň. Keďže polčas probenecidu je 6-12 hodín, má sa užívať v rovnakých dávkach 2-4 krát denne. Medzi hlavné vedľajšie účinky patrí precitlivenosť, kožná vyrážka a gastrointestinálne symptómy. Napriek zriedkavým prípadom toxicity nútia tieto nežiaduce reakcie takmer 1/3 pacientov ukončiť liečbu.
Sulfinpyrazon je metabolit fenylbutazónu, ktorý nemá protizápalové účinky. Liečba sa ním začína dávkou 50 mg dvakrát denne, postupne sa dávka zvyšuje na udržiavaciu hladinu 300 – 400 mg/deň 3 – 4-krát. Maximálna účinná denná dávka je 800 mg. Vedľajšie účinky sú podobné ako u probenecidu, aj keď výskyt toxicity na kostnú dreň môže byť vyšší. Približne 25% pacientov prestane užívať liek z jedného alebo druhého dôvodu.
Probenecid a sulfinpyrazon sú účinné vo väčšine prípadov hyperurikémie a dny. Okrem liekovej intolerancie môže byť zlyhanie liečby spôsobené porušením liekového režimu, súbežným užívaním salicylátov alebo poruchou funkcie obličiek. Kyselina acetylsalicylová (aspirín) v akejkoľvek dávke blokuje urikozurický účinok probenecidu a sulfinpyrazónu. Stávajú sa menej účinnými, keď je klírens kreatinínu nižší ako 80 ml/min a prestávajú pôsobiť pri klírens kreatinínu 30 ml/min.
Pri negatívnej rovnováhe urátov spôsobenej liečbou urikosurickými liekmi sa koncentrácia urátov v sére znižuje a vylučovanie kyseliny močovej močom prekračuje základnú hladinu. Pokračovaním v liečbe dochádza k mobilizácii a uvoľňovaniu nadbytočných urátov, ich množstvo v sére klesá a vylučovanie kyseliny močovej močom takmer dosahuje pôvodné hodnoty. Prechodné zvýšenie jeho vylučovania, ktoré zvyčajne trvá len niekoľko dní, môže spôsobiť tvorbu obličkových kameňov u 1/10 pacientov. Aby sa predišlo tejto komplikácii, urikozurické lieky by sa mali začať s malými dávkami a postupne ich zvyšovať. Udržiavanie zvýšeného výdaja moču s primeranou hydratáciou a alkalizáciou moču perorálnym podávaním samotného hydrogénuhličitanu sodného alebo s acetazolamidom znižuje pravdepodobnosť tvorby kameňov. Ideálnym kandidátom na liečbu urikozurikami je pacient mladší ako 60 rokov, s pravidelnou stravou, s normálnou funkciou obličiek a vylučovaním kyseliny močovej menej ako 700 mg/deň a bez obličkových kameňov v anamnéze.
Hyperurikémiu možno korigovať aj alopurinolom, ktorý znižuje syntézu kyseliny močovej. Inhibuje xantínoxidázu, ktorá katalyzujeoxidácia hypoxantínu na xantín a xantínu na kyselinu močovú. Napriek tomu, že polčas alopurinolu v tele je len 2-3 hodiny, premieňa sa hlavne na hydroxypurinol, ktorý je rovnako účinným inhibítorom xantínoxidázy, avšak s polčasom rozpadu 18-30 hodín. U väčšiny pacientov je účinná dávka 300 mg/deň. Vzhľadom na dlhý polčas hlavného metabolitu alopurinolu sa môže podávať jedenkrát denne. Pretože sa oxypurinol vylučuje predovšetkým močom, jeho polčas sa pri zlyhaní obličiek predlžuje. V tomto ohľade by sa v prípade závažnej poruchy funkcie obličiek mala dávka alopurinolu znížiť na polovicu.
Závažné vedľajšie účinky alopurinolu zahŕňajú gastrointestinálnu dysfunkciu, kožné vyrážky, horúčku, toxickú epidermálnu nekrolýzu, alopéciu, útlm kostnej drene, hepatitídu, žltačku a vaskulitídu. Celkový výskyt nežiaducich účinkov dosahuje 20 %; často sa vyvíjajú pri zlyhaní obličiek. Len u 5 % pacientov ich závažnosť núti ukončiť liečbu alopurinolom. Pri jeho predpisovaní treba brať do úvahy liekové interakcie, pretože zvyšuje polčas merkaptopurínu a azatioprínu a zvyšuje toxicitu cyklofosfamidu.
Alopurinol sa uprednostňuje pred urikozurickými liekmi na: 1) zvýšené (viac ako 700 mg/deň pri dodržiavaní všeobecnej diéty) vylučovanie kyseliny močovej do moču; 2) porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu nižším ako 80 ml/min; 3) dnavé usadeniny v kĺboch bez ohľadu na funkciu obličiek; 4) nefrolitiáza kyseliny močovej; 6) dna, ktorá nie je ovplyvnená urikozurickými liekmi z dôvodu ich neúčinnosti alebo intolerancie. V zriedkavých prípadoch neúčinnosti každého lieku používaného samostatne sa alopurinol môže použiť súčasne s akýmkoľvek urikozurickým činidlom. To si nevyžaduje zmenu dávky lieku a zvyčajne je sprevádzané poklesom hladín urátov v sére.
Bez ohľadu na to, aký rýchly a výrazný je pokles hladín urátov v sére, počas liečby sa môže vyvinúť akútna dnavá artritída. Inými slovami, začatie liečby akýmkoľvek antihyperurikemickým liekom môže vyvolať akútny záchvat. Okrem toho pri veľkých ložiskách dna, dokonca aj na pozadí zníženia závažnosti hyperurikémie na rok alebo viac, sa môžu vyskytnúť recidívy záchvatov. Pred začatím podávania antihyperurikemických liekov je preto vhodné začať profylaktickú liečbu kolchicínom a pokračovať v nej dovtedy, kým hladina urátov v sére nebude v normálnom rozmedzí minimálne jeden rok alebo kým sa nerozpustia všetky dnavé ložiská. Pacienti si majú byť vedomí možnosti exacerbácií na začiatku liečby. Väčšina pacientov s veľkými depozitmi v kĺboch a/alebo zlyhaním obličiek by mala výrazne obmedziť príjem purínov v potrave.
Prevencia akútnej nefropatie spôsobenej kyselinou močovou a liečba pacientov. Pri akútnej nefropatii spôsobenej kyselinou močovou sa musí okamžite začať intenzívna liečba. Na začiatku je potrebné zvýšiť produkciu moču s veľkým množstvom tekutín a diuretikami, ako je furosemid. Moč sa alkalizuje, takže kyselina močová sa premieňa na rozpustnejší urát sodný. Alkalinizácia sa dosiahne použitím hydrogenuhličitanu sodného - samotného alebo v kombinácii s acetazolamidom. Na zníženie tvorby kyseliny močovej sa má podávať aj alopurinol. Jeho počiatočná dávka je v týchto prípadoch 8 mg/kg denne jedenkrát. Po 3-4 dňoch, ak zlyhanie obličiek pretrváva, dávka sa zníži na 100-200 mg/deň. Pri obličkových kameňoch z kyseliny močovej je liečba rovnaká ako pri nefropatii kyseliny močovej. Vo väčšine prípadov stačí kombinovať alopurinol len s veľkým množstvom tekutín.
Manažment pacientov s hyperurikémiou.Vyšetrenie pacientov s hyperurikémiou je zamerané na: 1) identifikáciu jej príčiny, ktorá môže poukazovať na iné závažné ochorenie; 2) posúdenie poškodenia tkanív a orgánov a jeho stupňa; 3) identifikácia súvisiacich porúch. V praxi sa všetky tieto problémy riešia súčasne, pretože rozhodnutie o význame hyperurikémie a liečby závisí od odpovede na všetky tieto otázky.
Najdôležitejšie výsledky pre hyperurikémiu sú výsledky testov moču na kyselinu močovú. Ak je v anamnéze urolitiáza, je indikovaný prieskum brušnej dutiny a intravenózna pyelografia. Ak sa zistia obličkové kamene, môže byť užitočné vyšetrenie na kyselinu močovú a ďalšie zložky. V prípade kĺbovej patológie je vhodné vyšetriť synoviálnu tekutinu a urobiť röntgenové snímky kĺbov. Ak sa v anamnéze vyskytla expozícia olovom, vylučovanie močom po infúzii vápnika-EDTA môže byť potrebné na diagnostikovanie dny spojenej s otravou olovom. Pri podozrení na zvýšenú tvorbu kyseliny močovej možno indikovať stanovenie aktivity hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy a PRPP syntetázy v erytrocytoch.
Manažment pacientov s asymptomatickou hyperurikémiou. Otázka potreby liečby pacientov s asymptomatickou hyperurikémiou nemá jednoznačnú odpoveď. Liečba sa spravidla nevyžaduje, pokiaľ: 1) pacient nemá žiadne sťažnosti; 2) v rodinnej anamnéze sa nevyskytla dna, nefrolitiáza alebo zlyhanie obličiek alebo 3) vylučovanie kyseliny močovej nie je príliš vysoké (viac ako 1100 mg/deň).
Iné poruchy metabolizmu purínov, sprevádzané hyperurikémiou a dnou. Nedostatok hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy. Hypoxantín guanín fosforibozyltransferáza katalyzuje premenu hypoxantínu na kyselinu inozínovú a guanínu na guanozín. PRPP slúži ako donor fosforibozylu. Nedostatok hypoxantínguanylfosforibozyltransferázy vedie k zníženiu spotreby PRPP, ktorý sa akumuluje vo vyšších ako normálnych koncentráciách. Nadbytok PRPP urýchľuje biosyntézu purínov de novo a preto zvyšuje produkciu kyseliny močovej.
Lesch-Nyhanov syndróm je X-viazaná porucha. Charakteristickou biochemickou poruchou je výrazný deficit hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy. Pacienti majú hyperurikémiu a nadmernú nadprodukciu kyseliny močovej. Okrem toho sa u nich vyvinú zvláštne neurologické poruchy, ktoré sa vyznačujú sebapoškodzovaním, choreoatetózou, spastickým stavom svalov, ako aj oneskoreným rastom a duševným vývojom. Výskyt tohto ochorenia sa odhaduje na 1:100 000 novorodencov.
Približne 0,5 – 1,0 % dospelých pacientov s dnou s nadmernou tvorbou kyseliny močovej má čiastočný deficit hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy. Zvyčajne sa ich dnavá artritída prejavuje v mladom veku (15-30 rokov), frekvencia nefrolitiázy z kyseliny močovej je vysoká (75%), niekedy sa pridávajú neurologické príznaky vrátane dyzartrie, hyperreflexie, zhoršenej koordinácie a/alebo mentálnej retardácie . Ochorenie sa dedí ako X-viazaný znak, takže sa prenáša na mužov od prenášačiek.
Enzým, ktorého nedostatok spôsobuje toto ochorenie (hypoxantín guanín fosforibozyltransferáza), je predmetom značného záujmu genetikov. S možnou výnimkou rodiny globínových génov je lokus hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy najviac študovaným jediným génom u ľudí.
Ľudská hypoxantínguanín fosforibozyltransferáza bola purifikovaná do homogénneho stavu a bola určená jej aminokyselinová sekvencia. Normálne je jeho relatívna molekulová hmotnosť 2470 a podjednotka pozostáva z 217 aminokyselinových zvyškov. Enzým je tetramér pozostávajúci zo štyroch rovnakých podjednotiek. Existujú tiež štyri varianty foriem hypoxantínguanín fosforibozyltransferázy. V každom z nich vedie náhrada jednej aminokyseliny buď k strate katalytických vlastností proteínu, alebo k zníženiu konštantnej koncentrácie enzýmu v dôsledku zníženia syntézy alebo zrýchlenia rozkladu mutantného proteínu.
Sekvencia DNA komplementárna k messengerovej RNA (mRNA), ktorá kóduje gyloxantínguanín fosforibozyltransferázu, bola klonovaná a dešifrovaná. Ako molekulárna sonda sa táto sekvencia použila na identifikáciu stavu nosiča u rizikových žien, u ktorých nebolo možné stav nosiča detegovať konvenčnými prostriedkami. Ľudský gén bol prenesený do myši pomocou transplantátu kostnej drene infikovaného vektorovým retrovírusom. Expresia ľudskej hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy u takto liečených myší bola definitívne stanovená. Nedávno bola tiež získaná transgénna línia myší, v ktorých je ľudský enzým exprimovaný v rovnakých tkanivách ako u ľudí.
Sprievodné biochemické abnormality, ktoré spôsobujú výrazné neurologické prejavy Lesch-Nyhanovho syndrómu, neboli dostatočne dešifrované. Posmrtné vyšetrenie mozgu pacientov odhalilo známky špecifického defektu v centrálnych dopaminergných dráhach, najmä v bazálnych gangliách a nucleus accumbens . Relevantné údaje in vivo získané pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) vykonanej u pacientov s deficitom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy. U väčšiny pacientov vyšetrených touto metódou bola zistená porucha metabolizmu 2-fluór-deoxyglukózy v nucleus caudatus Nejasný zostáva vzťah medzi patológiou dopaminergného nervového systému a poruchou metabolizmu purínov.
Hyperurikémiu spôsobenú čiastočným alebo úplným nedostatkom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy možno úspešne liečiť alopurinolom, inhibítorom xantínoxidázy. V tomto prípade sa u malého počtu pacientov vyvinú xantínové kamene, ale väčšina z nich s obličkovými kameňmi a dnou je vyliečená. Neexistujú žiadne špecifické liečby neurologických porúch spojených s Lesch-Nyhanovým syndrómom.
Varianty PRPP syntetázy. Identifikovalo sa niekoľko rodín, ktorých členovia mali zvýšenú aktivitu enzýmu PRPP syntetázy. Všetky tri známe typy mutantných enzýmov majú zvýšenú aktivitu, čo vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie PRPP, zrýchleniu biosyntézy purínov a zvýšenému vylučovaniu kyseliny močovej. Toto ochorenie sa tiež dedí ako znak viazaný na X. Rovnako ako pri čiastočnom deficite hypoxantínguanín-fosforibozyltransferázy, aj pri tejto patológii sa dna zvyčajne vyvinie v druhom alebo treťom 10. roku života a často sa tvoria kamene z kyseliny močovej. U niekoľkých detí bola zvýšená aktivita PRPP syntetázy kombinovaná s nervovou hluchotou.
Iné poruchy metabolizmu purínov.Nedostatok adenín fosforibozyltransferázy. Adenín fosforibozyltransferáza katalyzuje konverziu adenínu na AMP. Prvá osoba, u ktorej sa zistil nedostatok tohto enzýmu, bola pre tento defekt heterozygotná a nemala žiadne klinické príznaky. Potom sa zistilo, že heterozygotnosť pre túto vlastnosť je pomerne rozšírená, pravdepodobne s frekvenciou 1:100. V súčasnosti bolo identifikovaných 11 homozygotov pre nedostatok tohto enzýmu, ktorých obličkové kamene pozostávali z 2,8-dioxyadenínu. Kvôli svojej chemickej podobnosti sa 2,8-dihydroxyadenín ľahko zamieňa s kyselinou močovou, takže títo pacienti boli pôvodne nesprávne diagnostikovaní ako nefrolitiáza kyseliny močovej.
Nedostatok xantín oxidázy . Xantín oxidáza katalyzuje oxidáciu hypoxantínu na xantín, xantínu na kyselinu močovú a adenínu na 2,8-dioxyadenín. Xantinúria, prvá vrodená porucha metabolizmu purínov dešifrovaná na enzymatickej úrovni, je spôsobená nedostatkom xantínoxidázy. V dôsledku toho sa u pacientov s xantinúriou zistí hypourikémia a hypourikaciduria, ako aj zvýšené vylučovanie oxypurínov-hypoxantínu a xantínu močom. Polovica pacientov sa nesťažuje a v 1/3 sa tvoria xantínové kamene v močovom trakte. U niekoľkých pacientov sa vyvinula myopatia au troch sa vyvinula polyartritída, ktorá by mohla byť prejavom synovitídy vyvolanej kryštálmi. Pri vývoji každého zo symptómov sa veľký význam pripisuje zrážaniu xantínu.
U štyroch pacientov bol vrodený nedostatok xantínoxidázy kombinovaný s vrodeným deficitom sulfátoxidázy. V klinickom obraze u novorodencov dominovala ťažká neurologická patológia, ktorá je charakteristická pre izolovaný deficit sulfátoxidázy. Napriek skutočnosti, že hlavným defektom bol postulovaný nedostatok molybdénanového kofaktora potrebného pre fungovanie oboch enzýmov, liečba molybdénanom amónnym bola neúčinná. U pacienta, ktorý bol úplne na parenterálnej výžive, sa vyvinulo ochorenie simulujúce kombinovaný deficit xantínoxidázy a sulfátoxidázy. Po liečbe molybdénanom amónnym sa funkcia enzýmu úplne normalizovala, čo viedlo ku klinickému zotaveniu.
Nedostatok myoadenylátdeaminázy . Myoadenylátdeamináza, izoenzým adenylátdeaminázy, sa nachádza iba v kostrovom svale. Enzým katalyzuje premenu adenylátu (AMP) na kyselinu inozínovú (IPA). Táto reakcia je neoddeliteľnou súčasťou cyklu purínových nukleotidov a zdá sa, že je dôležitá pre udržanie procesov výroby a využitia energie v kostrovom svale.
Nedostatok tohto enzýmu sa zisťuje iba v kostrovom svale. Väčšina pacientov pociťuje pri fyzickej aktivite myalgiu, svalové kŕče a pocit únavy. Približne 1/3 pacientov sa sťažuje na svalovú slabosť aj pri absencii cvičenia. Niektorí pacienti nemajú žiadne sťažnosti.
Ochorenie sa zvyčajne prejavuje v detstve a dospievaní. Jej klinické príznaky sú rovnaké ako pri metabolickej myopatii. Hladiny kreatinínkinázy sú zvýšené v menej ako polovici prípadov. Elektromyografické štúdie a konvenčná histológia svalových biopsií môžu odhaliť nešpecifické zmeny. Deficit adenylátdeaminázy možno pravdepodobne diagnostikovať na základe výsledkov výkonnostného testu ischemického predlaktia. U pacientov s nedostatkom tohto enzýmu je produkcia amoniaku znížená, pretože je blokovaná deaminácia AMP. Diagnóza by mala byť potvrdená priamym stanovením aktivity AMP deaminázy v biopsii kostrového svalstva, pretože znížená tvorba amoniaku počas práce je charakteristická aj pre iné myopatie. Choroba postupuje pomaly a vo väčšine prípadov vedie k určitému poklesu výkonnosti. Neexistuje žiadna účinná špecifická terapia.
Nedostatok adenylsukcinázy . Pacienti s nedostatkom adenylsukcinázy sú retardovaní v duševnom vývoji a často trpia autizmom. Okrem toho trpia kŕčovými záchvatmi, ich psychomotorický vývoj je oneskorený, zaznamenáva sa množstvo porúch hybnosti. Vylučovanie sukcinylaminoimidazolkarboxamid ribozidu a sukcinyladenozínu močom je zvýšené. Diagnóza sa robí detekciou čiastočnej alebo úplnej absencie enzýmovej aktivity v pečeni, obličkách alebo kostrových svaloch. V lymfocytoch a fibroblastoch sa zisťuje jeho čiastočný nedostatok. Prognóza nie je známa a nebola vyvinutá žiadna špecifická liečba.
T.P. Harrison. Princípy vnútorného lekárstva.Preklad doktora lekárskych vied A. V. Suchková, PhD. N. N. Zavadenko, PhD. D. G. Katkovský
Purínové (adenín, guanín) a pyrimidínové (cytozín, uracil a tymín) bázy sú súčasťou nukleových kyselín – RNA a DNA. Porušenie ich metabolizmu vedie k zvýšeniu hladiny kyseliny močovej a pozorujeme ho pri rôznych ochoreniach obličiek, leukémii, ale najmä jednoznačne pri dne, známej už od čias Hippokrata.
Dna(podagra; gr. pasca, bolesti, slabosť v nohách; dna z podos - noha, noha + agra - záchvat, záchvat) je chronické ochorenie spôsobené porušením metabolizmu purínov. Je charakterizovaná ukladaním solí kyseliny močovej v tkanivách s rozvojom najskôr zápalových a potom deštruktívno-sklerotických zmien v nich. Prejavuje sa najmä recidivujúcimi artritídami, tvorbou podkožných uzlín a príznakmi urolitiázy. V súčasnosti sa termín „dna“ vzťahuje na skupinu ochorení, ktoré sa prejavujú:
1) hyperurikémia;
2) opakované záchvaty akútnej artritídy, pri ktorých sa kryštály urátu sodného nachádzajú v leukocytoch zo synoviálnej tekutiny;
3) veľké usadeniny urátu sodného, najčastejšie v kĺboch končatín a okolo nich, čo je často sprevádzané deformáciou kĺbov a silným krívaním;
4) poškodenie obličiek vrátane intersticiálnych tkanív a krvných ciev;
5) tvorba kameňov z kyseliny močovej.
Tieto príznaky sa môžu vyskytnúť buď samostatne, resp V rôzne kombinácie. Dna sa považuje za multifaktoriálne ochorenie. Vzhľadom na to, že dve špecifické príčiny dny (nedostatok hypoxantín guanín fosforibozyltransferázy a hyperaktivita 5-fosforibozyl-1-pyrofosfát syntetáza) sú spojené s chromozómom X, potom je dna choroba starších mužov; Ženy tvoria až 5 % prípadov. Deti a dospievajúci zriedka ochorejú. Vrchol výskytu sa vyskytuje v piatej dekáde života. Vo všeobecnosti dna postihuje 0,13 až 0,37 % celkovej populácie.
Takže povinným príznakom dny je hyperurikémia. Absolútny nárast hladiny urátu v sére sa uvádza, keď jeho koncentrácia prekročí hranicu rozpustnosti urátu sodného v sére. Pre uráty je táto hranica 60 mg/l u žien a 70 mg/l u mužov. Koncentrácie urátov v sére vyššie ako 70 mg/l (účinok saturácie urátov v sére) zvyšujú riziko dnavej artritídy a nefrolitiázy. Hladiny urátov sú ovplyvnené pohlavím, vekom (samozrejme prostredníctvom účinku estrogénov a androgénov na renálny klírens urátu), telesnou hmotnosťou, krvným tlakom, hladinami močovinového dusíka a kreatinínu v krvi a konzumáciou alkoholu (chronická konzumácia alkoholu zvyšuje tvorbu močovej kyseliny a znižuje jej vylučovanie) .
Hyperurikémia sa vyskytuje u 2-18% populácie. Frekvencia A Prevalencia dny je nižšia ako hyperurikémia a je 0,20-0,35 na 1000 ľudí. Hyperurikémia je nevyhnutnou podmienkou pre rozvoj dny. Kyselina močová vzniká oxidáciou purínových zásad. 2/3 kyseliny močovej sa vylúčia močom (300 – 600 mg/deň) a 1/3 sa vylúči gastrointestinálnym traktom, v ktorom ju zničia baktérie.
Hyperurikémia môže byť spôsobená zvýšenou rýchlosťou tvorby kyseliny močovej, zníženou sekréciou kyseliny močovej obličkami alebo oboma. V tomto ohľade sa dna a hyperurikémia delia na metabolické a renálne.Metabolická hyperurikémia a dna je spôsobená zvýšenou produkciou kyseliny močovej, ako možno usúdiť zo zvýšeného vylučovania (viac ako 600 mg/deň) kyseliny močovej aj za podmienok obmedzeného príjmu purínov s potravou. Tento typ dny predstavuje menej ako 10 % všetkých prípadov tohto ochorenia.
Močové kyselina, je známy ako konečný produkt metabolizmu purínov. Rýchlosť syntézy kyseliny močovej u ľudí je určená intracelulárnou koncentráciou 5-fosforibozyl-1-pyrofosfátu (FRPP): so zvýšením hladiny PRPP v bunke sa syntéza kyseliny močovej zvyšuje a so znížením, znižuje sa.
Nadmerná tvorba kyseliny močovej môže byť primárna alebo sekundárna. Primárna hyperurikémia je spôsobená vrodeným deficitom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy alebo zvýšenou aktivitou PRPP syntetázy a je zdedená spojená s X chromozómom. Sekundárna hyperurikémia, spôsobené nadprodukciou kyseliny močovej, môže byť spojené s mnohými dôvodmi:
1) zrýchlenie de novo biosyntézy purínov;
2) nedostatok glukózo-6-fosfatázy (napríklad pri chorobe ukladania glykogénu typu I), pri ktorej dochádza k zvýšenej produkcii kyseliny močovej a zrýchlenej de novo syntéze purínov;
3) urýchlenie syntézy PRPP;
4) urýchlenie rozkladu purínových nukleotidov.
Posledné dva dôvody sú zahrnuté, keď je v bunke nedostatok
glukóza ako zdroj energie. Predpokladá sa, že u väčšiny pacientov so sekundárnou hyperurikémiou v dôsledku nadmernej tvorby kyseliny močovej je hlavnou poruchou zrýchlenie obratu nukleových kyselín, čo je charakteristické pre mnohé choroby: myelózu, lymfocytovú leukémiu, myelóm, sekundárnu polycytémiu, pernicióznu anémiu. , talasémia, hemolytická anémia, infekčná mononukleóza, karcinóm atď. Zrýchlenie premeny nukleových kyselín vedie k hyperurikémii a kompenzačnému zvýšeniu rýchlosti de novo biosyntézy purínov.
Renálna hyperurikémia a dna v dôsledku zníženého vylučovania kyseliny močovej obličkami. Tvorí až 90 % všetkých prípadov dny. Vylučovanie kyseliny močovej závisí od glomerulárnej filtrácie, tubulárnej reabsorpcie a sekrécie.
Zníženie rýchlosti filtrácie (1. faktor), zvýšená reabsorpcia v proximálnych tubuloch (2. faktor) alebo zníženie rýchlosti sekrécie (3. faktor) kyseliny močovej znižuje jej renálnu exkréciu. Je pravdepodobné, že u pacientov s dnou sú prítomné všetky tri faktory.
Renálny typ hyperurikémie a dny môže byť primárny alebo sekundárny. Primárna obličková dna sa vyskytuje u pacientov s patológiou obličiek: polycystická choroba, nefropatia olova. Sekundárna renálna hyperurikémia sa môže vyskytnúť pri užívaní diuretík, ktoré znižujú objem cirkulujúcej plazmy, čo je sprevádzané znížením filtrácie kyseliny močovej, zvýšenou tubulárnou reabsorpciou a zníženou sekréciou kyseliny močovej. Množstvo iných liekov (nízkodávkovaný aspirín, kyselina nikotínová, pyrazínamid, etanol atď.) tiež spôsobuje hyperurikémiu znížením exkrécie kyseliny močovej, ale mechanizmy ešte nie sú stanovené.
Nefrogénny diabetes insipidus a adrenálna insuficiencia, znižujúce centrálny nervový systém, vyvolávajú hyperurikémiu. Hyperurikémia môže byť výsledkom kompetitívnej inhibície sekrécie kyseliny močovej nadbytkom organických kyselín, ktoré sú vylučované podobnými renálnymi tubulárnymi mechanizmami ako kyselina močová. Nadbytok organických kyselín sa pozoruje pri hladovaní (ketóza, voľné mastné kyseliny), alkoholickej a diabetickej ketoacidóze, laktátovej acidóze akéhokoľvek pôvodu.
Hyperurikémia, charakteristická pre hyperpara- a hypoparatyreózu, hypotyreózu, môže mať aj obličkový podklad, ale mechanizmus jej vzniku je nejasný. Vývoj dny prechádza 4 fázami:
1) asymptomatická hyperurikémia,
2) akútna dnavá artritída,
3) interkritické obdobie,
4) chronické dnavé ložiská v kĺboch.
Štádium asymptomatickej hyperurikémie charakterizované zvýšenými hladinami urátov v sére, ale bez príznakov artritídy, dnavých kĺbov alebo kameňov z kyseliny močovej. U mužov náchylných na klasickú dnu začína hyperurikémia počas puberty a u rizikových žien - s nástupom menopauzy. Asymptomatická hyperurikémia môže pretrvávať počas celého života. Napriek tomu, že hyperurikémia sa zistí takmer u všetkých pacientov s dnou, len u 5 % ľudí s hyperurikémiou sa toto ochorenie niekedy rozvinie.
Štádium asymptomatickej hyperurikémie končí prvým záchvatom dnavej artritídy alebo nefrolitiázy.
Artritída spravidla predchádza nefrolitiáze, ktorá sa zvyčajne vyvíja po 20-30 rokoch pretrvávajúcej hyperurikémie.Ďalšia fáza - akútna dnavá artritída. Dôvody, ktoré spôsobujú počiatočnú kryštalizáciu urátu sodného v kĺbe po dlhom období asymptomatickej hyperurikémie, nie sú úplne pochopené, hoci je známe, že ukladanie urátov v tkanivách je uľahčené posunom pH na kyslú stranu a poruchou v metabolizme mukopolysacharidov, ktoré udržujú uráty v rozpustenom stave. Pretrvávajúca hyperurikémia vedie v konečnom dôsledku k tvorbe mikrodepozitov v skvamóznych bunkách synovie a k akumulácii urátu sodného v chrupavke na proteoglykánoch, ktoré k nemu majú vysokú afinitu. Rôzne príčiny, ale najčastejšie trauma, sprevádzaná deštrukciou mikroprostredia a zrýchlením obratu proteoglykánov chrupavky, spôsobujú uvoľňovanie kryštálov urátov do synoviálnej tekutiny. Nízka teplota v kĺbe, nedostatočná reabsorpcia vody a urátu zo synoviálnej tekutiny v kĺbovej dutine spôsobuje nahromadenie dostatočného počtu kryštálov urátu v kĺbe. Kryštály kyseliny močovej sú fagocytované v kĺboch neutrofilmi a potom ich ničia uvoľňovaním lyzozomálnych enzýmov, ktoré sú mediátormi akútneho dnavého zápalu. Akútny záchvat artritídy je vyvolaný množstvom faktorov, vrátane:
1) fagocytóza kryštálov leukocytmi s rýchlym uvoľňovaním chemotaktických proteínov z nich;
2) aktivácia kalikreínového systému;
3) aktivácia komplementu s následnou tvorbou jeho chemotaktických zložiek;
4) deštrukcia lyzozómov leukocytov kryštálmi urátu a uvoľnenie lyzozomálnych produktov do synoviálnej tekutiny.
Aj keď sa dosiahol určitý pokrok v pochopení patogenézy akútnej dnavej artritídy, mnohé otázky týkajúce sa spontánneho zastavenia akútneho záchvatu a účinku kolchicínu stále čakajú na odpovede.
Spočiatku extrémne bolestivá artritída postihuje jeden z kĺbov so slabými celkovými príznakmi. Neskôr sa do procesu zapája niekoľko kĺbov na pozadí horúčkovitého stavu. Trvanie útokov sa líši, ale stále je obmedzené. Sú rozptýlené asymptomatickými obdobiami. Akútna dnavá artritída je ochorenie predovšetkým nôh. Čím je lokalizácia lézie vzdialenejšia, tým sú záchvaty typickejšie. Niekedy sa vyvíja dnavá burzitída a najčastejšie sa do procesu zapájajú burzy kolenných a lakťových kĺbov. Pred prvým ostrým záchvatom dny môžu pacienti pociťovať neustálu bolesť s exacerbáciami, ale častejšie je prvý záchvat neočakávaný a má „výbušný“ charakter. Zvyčajne začína v noci, bolesť v zapálenom kĺbe je mimoriadne silná.
Útok môže vyvolať zranenie, konzumácia alkoholu a niektorých liekov, chyby v stravovaní alebo chirurgický zákrok. V priebehu niekoľkých hodín intenzita dosiahne svoj vrchol, zreteľne sa objavia známky progresívneho zápalu, zvýši sa leukocytóza, zvýši sa telesná teplota a zvýši sa ESR.
Záchvaty dny môžu trvať jeden alebo dva dni alebo niekoľko týždňov, ale zvyčajne spontánne ustúpia. Neexistujú žiadne následky a zotavenie sa zdá byť úplné, t.j. začína fáza 3 - asymptomatická fáza, nazývané interkritické obdobie, počas ktorého pacient nevyvoláva žiadne sťažnosti. U 7 % pacientov sa druhý záchvat nevyskytne vôbec a u 60 % sa ochorenie do roka opakuje.
Interkritické obdobie však môže trvať aj 10 rokov a končí sa opakovanými záchvatmi, z ktorých každý je dlhší a dlhší a remisie sú čoraz menej úplné. Pri následných záchvatoch sa do procesu zvyčajne zapája niekoľko kĺbov, samotné záchvaty sa stávajú závažnejšími, dlhšie trvajú a sú sprevádzané horúčkou.U neliečených pacientov rýchlosť tvorby urátu prevyšuje rýchlosť jeho eliminácie. V dôsledku toho sa nahromadenie kryštálov urátu sodného objavuje v chrupavke, synoviálnych membránach, šľachách a mäkkých tkanivách. Dnavé ložiská sú často lokalizované pozdĺž ulnárneho povrchu predlaktia vo forme výbežkov burzy lakťového kĺbu, pozdĺž Achillovej šľachy, v oblasti špirály a antihelixu ušnice. Môžu ulcerovať a vylučovať belavú, viskóznu tekutinu bohatú na kryštály urátu sodného. Ložiská dny sa zriedka infikujú.
U 90% pacientov s dnavou artritídou sa zistí porucha funkcie obličiek rôzneho stupňa - nefropatia. Pred zavedením hemodialýzy zomrelo 17-25% pacientov s dnou na zlyhanie obličiek.
Existuje niekoľko typov poškodenia renálneho parenchýmu:
1) urátová nefropatia, spôsobené ukladaním kryštálov urátu sodného v intersticiálnom tkanive obličiek;
2) obštrukčná nefropatia, spôsobené tvorbou kryštálov kyseliny močovej v zberných kanáloch, obličkovej panvičke alebo močovode.
Faktory prispievajúce k tvorbe urátových usadenín v obličkách nie sú známe. Nefrolitiáza sa vyskytuje s frekvenciou 1-2 prípady na 1000 pacientov s dnou. Hlavným faktorom, ktorý prispieva k tvorbe kameňov z kyseliny močovej, je zvýšené vylučovanie kyseliny močovej. Hyperurikaciduria môže byť dôsledkom primárnej dny, vrodenej chyby metabolizmu purínov, ktorá vedie k zvýšenej produkcii kyseliny močovej, myeloproliferatívneho ochorenia a iných neoplastických procesov.
Ak vylučovanie kyseliny močovej v moči presiahne 1100 mg/deň, výskyt kameňov dosahuje 50 %.
Tvorba kameňov z kyseliny močovej tiež koreluje s hyperurikémiou: pri hladine kyseliny močovej 130 mg/l a vyššej dosahuje výskyt kameňov približne 50 %. Tvorbu kameňov z kyseliny močovej podporuje nadmerné okysľovanie moču; koncentrácia moču. Kryštály kyseliny močovej môžu slúžiť ako zárodok pre tvorbu vápenatých kameňov.
Zásady patogenetickej prevencie a liečby chorý s porušenie metabolizmu purínov. Keďže akútna dnavá artritída je zápalový proces, protizápalová liečba sa má vykonávať predovšetkým kolchicínom (stabilizuje membrány lyzozómov, potláča chemotaxiu a fagocytózu, má antimitotický účinok na neutrofily) až do zlepšenia stavu pacienta alebo nežiaducich reakcií z gastrointestinálneho traktu (Keď sa kolchicín podáva intravenózne, nedochádza k žiadnym vedľajším účinkom z gastrointestinálneho traktu). Vedľajšie účinky zahŕňajú: útlm kostnej drene, alopéciu, zlyhanie pečene, duševnú depresiu, kŕče, vzostupnú paralýzu, útlm dýchania. Ďalšie protizápalové lieky, ktoré sú účinné, zahŕňajú indometacín, fenylbutazón, naproxén a fenoprofén. Lieky, ktoré stimulujú vylučovanie kyseliny močovej a alopurinolu, sú pri akútnom záchvate dny neúčinné. Ak sú kolchicín a nesteroidné antiflogistiká neúčinné alebo kontraindikované, používa sa systémové (intravenózne alebo perorálne) alebo lokálne (do kĺbu) podávanie glukokortikoidov. Táto liečba je vhodná najmä vtedy, ak nie je možné použiť štandardný liečebný režim.
Hyperurikémia spôsobená čiastočným alebo úplným nedostatkom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (nedostatok tohto enzýmu znižuje spotrebu fosforibozylpyrofosfátu, ktorý sa akumuluje vo vyšších ako normálnych koncentráciách, čím sa zrýchľuje de novo biosyntéza purínov, čo spôsobuje hyperprodukciu kyseliny močovej), bude úspešne reagovať na vplyv alopurinolu, inhibítora xantínoxidázy, ktorý katalyzuje premenu xantínu a hypoxantínu na kyselinu močovú.
Na zníženie pravdepodobnosti recidívy akútneho záchvatu sa odporúča:
Denné profylaktické podávanie kolchicínu alebo indometacínu;
Kontrolované zníženie telesnej hmotnosti u obéznych pacientov;
Eliminácia množstva provokujúcich faktorov (alkohol);
Použitie antihyperurikemických liekov na udržanie hladiny urátov v sére pod 70 mg/l, t.j. pri minimálnej koncentrácii, pri ktorej urát saturuje extracelulárnu tekutinu. Uricosurické lieky (probenecid, sulfinpyrazon) zvyšujú vylučovanie urátov obličkami.
Obmedzenie konzumácie potravín bohatých na puríny (mäso, ryby, pečeň, fazuľa).
Hyperurikémiu možno korigovať alopurinolom, ktorý inhibuje xantínoxidázu a tým znižuje syntézu kyseliny močovej. Aby sa zabránilo nefropatii kyseliny močovej, uchýlia sa k vodnej záťaži a diuretikám, alkalizácii (hydrogenuhličitan sodný) moču tak, aby sa kyselina močová premenila na rozpustný urát sodný a vymenovanie alopurinolu.
