Renín angiotenzínový systém. Antagonisty receptora angiotenzínu II. Cesty tvorby a receptory. Hlavné efekty. Indikácie, kontraindikácie a vedľajšie účinky. Zoznam liekov Angiotenzín 2 spôsobuje nasledujúce účinky

Tangiotenzín je hormón produkovaný obličkami, jeho pôsobenie je zamerané na sťahovanie krvných ciev. Pri zvýšených koncentráciách sa môže zvýšiť krvný tlak. V tomto prípade budú účinné lieky, ktoré blokujú pôsobenie hormónu.

Všeobecné informácie

Blokátory angiotenzínových receptorov (ARB) sú novou triedou liekov, ktoré regulujú a normalizujú krvný tlak. Účinnosťou nie sú nižšie ako lieky s podobným spektrom účinku, ale na rozdiel od nich majú jednu nepopierateľnú výhodu - prakticky nemajú žiadne vedľajšie účinky.

K pozitívnym vlastnostiam liekov možno tiež poznamenať, že priaznivo ovplyvňujú prognózu pacienta s hypertenziou a sú schopné chrániť mozog, obličky a srdce pred poškodením.

Najbežnejšie skupiny liekov:

• sartany;
• antagonisty receptora angiotenzínu;
• blokátory angiotenzínových receptorov.

Výskum týchto liekov je v súčasnosti len v počiatočnom štádiu a bude pokračovať minimálne ďalšie 4 roky. Pri použití blokátorov receptora angiotenzínu 2 existujú určité kontraindikácie.

Užívanie liekov je neprijateľné počas tehotenstva a dojčenia, s hyperkaliémiou, ako aj u pacientov s ťažkým zlyhaním obličiek a bilaterálnou stenózou renálnej artérie. Tieto lieky by nemali užívať deti.

Klasifikácia liekov

Blokátory angiotenzínových receptorov možno rozdeliť do 4 skupín na základe ich chemických zložiek:

• Telmisartan. Nebifinyltetrazolový derivát.
• Eprosartan. Nebifenyltetrazol.
• Valsartan. Necyklické pripojenie.
• Losartan, Candesartan, Irbesartan. Táto skupina patrí medzi bifenyltetrazolové deriváty.

Pre sartany existuje veľa obchodných názvov. Niektoré z nich sú uvedené v tabuľke:

Ako fungujú blokátory?

Keď krvný tlak začne klesať v obličkách, renín sa produkuje na pozadí hypoxie (nedostatok kyslíka). Ovplyvňuje neaktívny angiotenzinogén, ktorý sa transformuje na angiotenzín 1. Pôsobí naň angiotenzín-konvertujúci enzým, ktorý sa premieňa na formu angiotenzínu 2.

Interakciou s receptormi angiotenzín 2 prudko zvyšuje krvný tlak. ARA pôsobia na tieto receptory, a preto krvný tlak klesá.

Blokátory angiotenzínových receptorov nielen bojujú s hypertenziou, ale majú aj nasledujúce účinky:

• zníženie hypertrofie ľavej komory;
• zníženie ventrikulárnej arytmie;
• zníženie inzulínovej rezistencie;
• zlepšenie diastolickej funkcie;
• zníženie mikroalbuminúrie (vylučovanie bielkovín močom);
• zlepšenie funkcie obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou;
• zlepšenie krvného obehu (pri chronickom zlyhaní srdca).

Sartans sa môže použiť na prevenciu štrukturálnych zmien v tkanivách obličiek a srdca, ako aj proti ateroskleróze.

Okrem toho môžu ARA obsahovať aktívne metabolity. V niektorých liekoch aktívne metabolity trvajú dlhšie ako samotné lieky.

Indikácie na použitie

Použitie blokátorov receptora angiotenzínu 2 sa odporúča u pacientov s nasledujúcimi patologickými stavmi:

• Arteriálna hypertenzia. Hypertenzia je hlavnou indikáciou na použitie sartanov. Antagonisty receptora angiotenzínu sú pacientmi dobre tolerované a účinok možno porovnať s placebom. Prakticky nespôsobujú nekontrolovanú hypotenziu. Taktiež tieto lieky, na rozdiel od betablokátorov, neovplyvňujú metabolické procesy ani sexuálne funkcie a nemajú arytmogénny účinok. V porovnaní s inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ARA prakticky nespôsobujú kašeľ a angioedém a nezvyšujú koncentráciu draslíka v krvi. Blokátory angiotenzínových receptorov u pacientov zriedkavo spôsobujú liekovú toleranciu. Maximálny a trvalý účinok užívania lieku sa pozoruje po dvoch až štyroch týždňoch.
• Poškodenie obličiek (nefropatia). Táto patológia je komplikáciou hypertenzie a / alebo cukrovky. Na zlepšenie prognózy má vplyv pokles vylučovaných bielkovín v moči, čo spomaľuje rozvoj zlyhania obličiek. Nedávny výskum naznačuje, že ARA znižujú proteinúriu (vylučovanie bielkovín močom) a zároveň chránia obličky, no tieto výsledky ešte nie sú úplne dokázané.
• Zástava srdca. Vývoj tejto patológie je spôsobený aktivitou. Na samom začiatku ochorenia to zlepšuje činnosť srdca a plní kompenzačnú funkciu. S progresiou ochorenia dochádza k prestavbe myokardu, čo v konečnom dôsledku vedie k jeho dysfunkcii. Liečba blokátormi receptorov angiotenzínu pri srdcovom zlyhaní je spôsobená tým, že sú schopné selektívne potlačiť aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón.

Okrem toho medzi indikáciami na použitie blokátorov receptorov angiotenzínu patria nasledujúce ochorenia:

• infarkt myokardu;
• diabetická nefropatia;
• metabolický syndróm;
• fibrilácia predsiení;
• intolerancia na ACE inhibítory.

Dodatočné efekty

Medzi účinky blokátorov receptorov angiotenzínu 2 patrí aj znížená hladina cholesterolu a celkového cholesterolu z lipoproteínov s nízkou hustotou, zlepšenie metabolizmu lipidov. Tieto lieky tiež znižujú hladinu kyseliny močovej v krvi.

Sartany majú nasledujúce ďalšie klinické účinky:

• arytmický účinok;
• ochrana buniek nervového systému;
• metabolické účinky.

Vedľajšie účinky pri užívaní blokátorov

Blokátory receptora angiotenzínu 2 pacient dobre znáša. Tieto lieky v zásade nemajú špecifické vedľajšie účinky, na rozdiel od iných skupín liekov s podobným účinkom, ale môžu vyvolať alergické reakcie, ako každý iný liek.

Niektoré z mála vedľajších účinkov zahŕňajú:

• závraty;
• bolesť hlavy;
• nespavosť;
• bolesť brucha;
• nevoľnosť;
• zvracať;
• zápcha.

V zriedkavých prípadoch sa u pacienta môžu vyskytnúť nasledujúce poruchy:

• bolesť svalov;
• bolesť kĺbov;
• zvýšená telesná teplota;
• prejav príznakov ARVI (výtok z nosa, kašeľ, bolesť hrdla).

Niekedy sú vedľajšie účinky z genitourinárneho a kardiovaskulárneho systému.

Vlastnosti aplikácie

Lieky blokujúce angiotenzínové receptory sa spravidla vyrábajú vo forme tabliet, ktoré je možné užívať bez ohľadu na príjem potravy. Maximálna stabilná koncentrácia liečiva sa dosiahne po dvoch týždňoch pravidelného používania. Doba eliminácie z tela je najmenej 9 hodín.

Blokátory angiotenzínu 2 sa môžu líšiť v spektre účinku.

Vlastnosti užívania Losartanu

Priebeh liečby hypertenzie je 3 týždne alebo viac, v závislosti od individuálnych charakteristík.

Okrem toho tento liek znižuje koncentráciu kyseliny močovej v krvi a odstraňuje sodík z tela. Dávku upravuje ošetrujúci lekár na základe nasledujúcich ukazovateľov:

• Kombinovaná liečba, vrátane použitia tohto lieku s diuretikami, zahŕňa použitie nie viac ako 25 mg. za deň.
• Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, ako je bolesť hlavy, závraty, znížený krvný tlak, je potrebné znížiť dávkovanie lieku.
• U pacientov so zlyhaním pečene a obličiek sa liek predpisuje opatrne av malých dávkach.

Kontraindikácie pri užívaní Valsartanu

Liečivo pôsobí iba na receptory AT-1 a blokuje ich. Účinok jednorazovej dávky sa dosiahne po 2 hodinách. Predpisuje ho iba ošetrujúci lekár, pretože existuje riziko, že liek môže poškodiť.

Pacienti, ktorí majú nasledujúce patológie, by mali pristupovať k užívaniu lieku opatrne:

• Obštrukcia žlčových ciest. Liečivo sa vylučuje z tela žlčou, takže pacientom, ktorí majú poruchy vo fungovaní tohto orgánu, sa neodporúča používať valsartan.
• Renovaskulárna hypertenzia. U pacientov s touto diagnózou je potrebné sledovať hladiny močoviny v sére, ako aj kreatinínu.
• Nerovnováha metabolizmu voda-soľ. V tomto prípade je náprava tohto porušenia povinná.

Dôležité! Pri používaní Valsartanu môže pacient pociťovať príznaky ako kašeľ, opuch, hnačka, nespavosť a znížená sexuálna funkcia. Počas užívania lieku existuje riziko vzniku rôznych vírusových infekcií.

Liek sa má užívať s opatrnosťou pri vykonávaní prác, ktoré si vyžadujú maximálnu koncentráciu.

Účel Ibersartanu

Účinok lieku je zameraný na:

• zníženie zaťaženia srdca;
• eliminácia vazokonstrikčného účinku angiotenzínu 2;
• znížiť .

Účinok užívania tohto lieku sa dosiahne po 3 hodinách. Po ukončení kúry užívania Ibersartanu sa krvný tlak postupne vracia na pôvodnú hodnotu.

Ibersartan nezabraňuje rozvoju aterosklerózy, na rozdiel od väčšiny antagonistov receptora angiotenzínu, pretože neovplyvňuje metabolizmus lipidov.

Dôležité! Liek sa má užívať denne v rovnakom čase. Ak vynecháte dávku, zdvojnásobenie dávky sa prísne neodporúča.

Nežiaduce reakcie pri užívaní Ibersartanu:

• bolesť hlavy;
• nevoľnosť;
• závraty;
• slabosť.

Účinnosť eprosartanu

Pri liečbe hypertenzie má mierny a trvalý účinok počas celého dňa. Keď ho prestanete užívať, nedochádza k náhlemu zvýšeniu tlaku. Eprosartan sa predpisuje dokonca aj pri diabetes mellitus, pretože neovplyvňuje hladinu cukru v krvi. Liek môžu užívať aj pacienti so zlyhaním obličiek.

Eprosartan má nasledujúce vedľajšie účinky:

• kašeľ;
• výtok z nosa;
• závraty;
• bolesť hlavy;
• hnačka;
• bolesť v hrudi;
• dyspnoe.

Nežiaduce reakcie sú spravidla krátkodobé a nevyžadujú úpravu dávky alebo úplné vysadenie lieku.

Vlastnosti užívania Telmisartanu

Najsilnejší liek medzi sartanmi. Vytesňuje angiotenzín 2 z jeho spojenia s AT-1 receptormi. Môže sa predpísať pacientom s poruchou funkcie obličiek, ale dávkovanie sa nemení. V niektorých prípadoch však môže spôsobiť hypotenziu aj v malých dávkach.

Telmisartan je kontraindikovaný u pacientov s nasledujúcimi poruchami:

• primárny aldosteronizmus;
• ťažká dysfunkcia pečene a obličiek.

Liek nie je predpísaný počas tehotenstva a laktácie, ako aj pre deti a dospievajúcich.

Medzi vedľajšie účinky užívania Telmisartanu patria:

• dyspepsia;
• hnačka;
• angioedém;
• Bolesti dolnej časti chrbta;
• bolesť svalov;
• rozvoj infekčných chorôb.

Telmisartan patrí do skupiny liekov, ktoré pôsobia akumuláciou. Maximálny účinok užívania možno dosiahnuť po mesiaci pravidelného užívania lieku. Preto je dôležité v prvých týždňoch užívania neupravovať dávkovanie svojpomocne.

Napriek tomu, že lieky blokujúce angiotenzínové receptory majú minimálne kontraindikácie a vedľajšie účinky, treba ich brať s opatrnosťou, pretože tieto lieky sú stále v štádiu výskumu. Správnu dávku na liečbu vysokého krvného tlaku u pacienta môže predpísať výlučne ošetrujúci lekár, pretože samoliečba môže viesť k nežiaducim následkom.

Hlavný rozdiel medzi angiotenzínom 1 a 2 je v tom Angiotenzín 1 je produkovaný z angiotenzinogénu enzýmom renín, keďže Angiotenzín 2 sa vyrába z angiotenzínu 1 pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE).

Angiotenzín je peptid, ktorý pôsobí na svaly tepien a zužuje ich, čím zvyšuje krvný tlak. Existujú tri typy angiotenzínov: angiotenzín 1, 2 a 3. Angiotenzinogén sa konvertuje na angiotenzín 1 katalýzou enzýmom renínom. Angiotenzín 1 sa konvertuje na angiotenzín 2 pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Ide o typ angiotenzínu, ktorý priamo ovplyvňuje krvné cievy, čo spôsobuje zúženie a zvýšenie krvného tlaku. Angiotenzín 3 je na druhej strane metabolitom angiotenzínu 2.

1. Prehľad a hlavné rozdiely
2. Čo je angiotenzín 1
3. Čo je angiotenzín 2
4. Podobnosti medzi angiotenzínom 1 a 2
   
5. Aký je rozdiel medzi angiotenzínom 1 a 2
6. Záver

Čo je Angiotenzín 1?

Angiotenzín 1 je proteín vytvorený z angiotenzinogénu pôsobením renínu. Je v neaktívnej forme a premieňa sa na angiotenzín 2 v dôsledku štiepiaceho účinku enzýmu konvertujúceho angiotenzín.

Angiotenzín I nemá žiadnu priamu biologickú aktivitu. Pôsobí však ako prekurzorová molekula pre angiotenzín 2.

Hladiny angiotenzínu 2 sa ťažko merajú. Hladina angiotenzínu I sa preto meria ako miera aktivity renínu blokovaním rozkladu angiotenzínu 1 prostredníctvom inhibície enzýmu konvertujúceho plazmu a proteolýzy angiotenzinázou.

Čo je Angiotenzín 2?

Angiotenzín 2 je proteín vytvorený z angiotenzínu 1 pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). Angiotenzín 1 je teda prekurzorom angiotenzínu 2.

Hlavnou funkciou angiotenzínu 2 je zúženie krvných ciev na zvýšenie krvného tlaku. Okrem priamych účinkov na krvné cievy má angiotenzín 2 niekoľko funkcií súvisiacich s obličkami, nadobličkami a nervami. Angiotenzín 2 zvyšuje pocit smädu a túžbu po soli. V nadobličkách stimuluje angiotenzín 2 produkciu aldosterónu. V obličkách zvyšuje zadržiavanie sodíka a ovplyvňuje, ako obličky filtrujú krv.

Angiotenzín 2 by sa mal v tele udržiavať na správnej úrovni. Príliš veľa angiotenzínu 2 spôsobuje zadržiavanie nadbytočnej tekutiny v tele. Naopak, nízke hladiny angiotenzínu 2 spôsobujú zadržiavanie draslíka, stratu sodíka, znížené zadržiavanie tekutín a zníženie krvného tlaku.

Aké sú podobnosti medzi angiotenzínom 1 a 2?

• Angiotenzín 1 sa premieňa na angiotenzín 2. Preto je angiotenzín 1 prekurzorom angiotenzínu 2.
• Premenu angiotenzínu 1 na 2 možno blokovať liekmi, ktoré inhibujú ACE.

Aký je rozdiel medzi angiotenzínom 1 a 2?

Angiotenzín 1 je proteín, ktorý pôsobí ako prekurzorová molekula pre angiotenzín 2, zatiaľ čo angiotenzín 2 je proteín, ktorý priamo pôsobí na krvné cievy, sťahuje a zvyšuje krvný tlak. Toto je kľúčový rozdiel medzi angiotenzínom 1 a 2. Okrem toho ďalším významným rozdielom medzi angiotenzínom 1 a 2 je to, že angiotenzín 1 je neaktívny proteín, zatiaľ čo angiotenzín 2 je aktívna molekula.

Okrem toho je renín enzým, ktorý katalyzuje produkciu angiotenzínu 1, zatiaľ čo enzým konvertujúci angiotenzín je enzým, ktorý katalyzuje syntézu angiotenzínu 2. Funkčne je angiotenzín 1 prekurzorom angiotenzínu 2, zatiaľ čo angiotenzín 2 je zodpovedný za zvýšenie krvného tlak, obsah vody a sodíka v tele.

Záver - Angiotenzín 1 vs 2

Angiotenzín 1 a angiotenzín 2 sú dva typy angiotenzínu, čo sú bielkoviny. Angiotenzín 1 nemá biologickú aktivitu, n o Funguje ako prekurzorová molekula pre tvorbu angiotenzínu 2. Na druhej strane, Angiotenzín 2 je aktívna forma, ktorá spôsobuje zúženie krvných ciev. To pomáha udržiavať krvný tlak a rovnováhu vody v tele.

Rozkladá ďalší proteín v krvi angiotenzinogén (ATG) s tvorbou bielkovín angiotenzín 1 (AT1), pozostávajúce z 10 aminokyselín (dekapeptid).

Ďalší krvný enzým APF(Angiotenzín konvertujúci enzým, Angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), Pľúcny konvertujúci faktor E) štiepi dve koncové aminokyseliny z AT1 za vzniku 8-aminokyselinového proteínu (oktapeptidu) tzv. angiotenzín 2 (AT2). Iné enzýmy, chymázy, katepsín G, tonín a iné serínové proteázy majú tiež schopnosť tvoriť angiotenzín 2 z AT1, ale v menšej miere. Epifýza mozgu obsahuje veľké množstvo chymázy, ktorá premieňa AT1 na AT2. Angiotenzín 2 sa tvorí hlavne z angiotenzínu 1 pod vplyvom ACE. Tvorba AT2 z AT1 chymázami, katepsínom G, tonínom a inými serínovými proteázami sa nazýva alternatívna cesta tvorby AT2. ACE je prítomný v krvi a vo všetkých tkanivách tela, ale ACE sa najviac syntetizuje v pľúcach. ACE je kinináza, takže štiepi kiníny, ktoré majú v tele vazodilatačný účinok.

Angiotenzín 2 pôsobí na bunky tela prostredníctvom proteínov na povrchu buniek nazývaných angiotenzínové receptory (AT receptory). AT receptory prichádzajú v rôznych typoch: AT1 receptory, AT2 receptory, AT3 receptory, AT4 receptory a iné. AT2 má najväčšiu afinitu k AT1 receptorom. Preto v prvom rade AT2 interaguje s receptormi AT1. V dôsledku tohto spojenia dochádza k procesom, ktoré vedú k zvýšeniu krvného tlaku (TK). Ak je hladina AT2 vysoká a neexistujú žiadne voľné receptory AT1 (nespojené s AT2), potom sa AT2 viaže na receptory AT2, ku ktorým má menšiu afinitu. Spojenie AT2 s AT2 receptormi spúšťa opačné procesy, ktoré vedú k zníženiu krvného tlaku.

Angiotenzín 2 (AT2) pripojenie k AT1 receptorom:

1. má veľmi silný a dlhotrvajúci vazokonstrikčný účinok na cievy (až niekoľko hodín), čím zvyšuje vaskulárnu rezistenciu, a tým aj krvný tlak (BP). V dôsledku spojenia AT2 s AT1 receptormi krvných cievnych buniek sa spúšťajú chemické procesy, v dôsledku ktorých sa bunky hladkého svalstva strednej vrstvy sťahujú, cievy sa zužujú (vzniká vazospazmus), vnútorný priemer cievy (lúmen cievy) klesá a odpor cievy sa zvyšuje. Pri dávke len 0,001 mg môže AT2 zvýšiť krvný tlak o viac ako 50 mmHg.
2. iniciuje zadržiavanie sodíka a vody v tele, čo zvyšuje objem cirkulujúcej krvi, a tým aj krvný tlak. Angiotenzín 2 pôsobí na bunky zona glomerulosa nadobličiek. V dôsledku tohto pôsobenia sa bunky zona glomerulosa nadobličiek začnú syntetizovať a uvoľňovať do krvi hormón aldosterón (mineralokortikoid). AT2 podporuje tvorbu aldosterónu z kortikosterónu pôsobením na aldosterónsyntetázu. Aldosterón zvyšuje reabsorpciu (absorpciu) sodíka, a teda vody, z renálnych tubulov do krvi. Výsledkom je:
   • k zadržiavaniu vody v tele, a tým k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi a následnému zvýšeniu krvného tlaku;
   • Zadržiavanie sodíka v tele spôsobuje presakovanie sodíka do endotelových buniek, ktoré lemujú vnútro krvných ciev. Zvýšenie koncentrácie sodíka v bunke vedie k zvýšeniu množstva vody v bunke. Endotelové bunky sa zväčšujú (napučiavajú, „napučiavajú“). To vedie k zúženiu priesvitu cievy. Zníženie lúmenu cievy zvyšuje jej odolnosť. Zvýšenie vaskulárneho odporu zvyšuje silu srdcových kontrakcií. Okrem toho retencia sodíka zvyšuje citlivosť AT1 receptorov na AT2. To urýchľuje a zvyšuje vazokonstrikčný účinok AT2. To všetko vedie k zvýšeniu krvného tlaku
3. stimuluje bunky hypotalamu, aby syntetizovali a uvoľňovali do krvi antidiuretický hormón vazopresín a bunky adenohypofýzy (prednej hypofýzy) adrenokortikotropného hormónu (ACTH). Vasopresín má:
   1. vazokonstrikčný účinok;
   2. zadržiava vodu v tele, čím sa zvyšuje reabsorpcia (vstrebávanie) vody z obličkových tubulov do krvi v dôsledku rozšírenia medzibunkových pórov. To vedie k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi;
   3. zvyšuje vazokonstrikčný účinok katecholamínov (adrenalín, norepinefrín) a angiotenzín 2.

   ACTH stimuluje syntézu glukokortikoidov bunkami zona fasciculata kôry nadobličiek: kortizol, kortizón, kortikosterón, 11-deoxykortizol, 11-dehydrokortikosterón. Najväčší biologický účinok má kortizol. Kortizol nemá vazokonstrikčný účinok, ale zvyšuje vazokonstrikčný účinok hormónov adrenalínu a norepinefrínu, syntetizovaných bunkami zona fasciculata kôry nadobličiek.

4. je kinináza, preto štiepi kiníny, ktoré majú v organizme vazodilatačný účinok.

So zvýšením hladiny angiotenzínu 2 v krvi sa môže objaviť pocit smädu a sucho v ústach.

Pri dlhodobom zvýšení AT2 krvi a tkanív:

1. bunky hladkého svalstva krvných ciev sú dlhodobo v stave kontrakcie (stlačenia). V dôsledku toho vzniká hypertrofia (zhrubnutie) buniek hladkého svalstva a nadmerná tvorba kolagénových vlákien – steny ciev sa zhrubnú, vnútorný priemer ciev sa zmenšuje. Hypertrofia svalovej vrstvy krvných ciev, ktorá sa vyvinula pod dlhodobým vplyvom nadmerného množstva AT2 v krvi na cievy, teda zvyšuje periférny vaskulárny odpor, a tým aj krvný tlak;
2. srdce je nútené sťahovať sa väčšou silou na dlhší čas, aby prepumpovalo väčší objem krvi a prekonalo väčší odpor kŕčovitých ciev. To vedie najprv k rozvoju hypertrofie srdcového svalu, k zväčšeniu jeho veľkosti, k zväčšeniu veľkosti srdca (väčšieho ako ľavá komora) a následne k úbytku buniek srdcového svalu (myokardiocytov). , ich dystrofia (myokardiálna dystrofia), končiaca ich smrťou a nahradením spojivovým tkanivom (kardioskleróza), čo nakoniec vedie k zlyhaniu srdca;
3. predĺžený kŕč krvných ciev v kombinácii s hypertrofiou svalovej vrstvy krvných ciev vedie k zhoršeniu prekrvenia orgánov a tkanív. Nedostatočné prekrvenie postihuje predovšetkým obličky, mozog, zrak a srdce. Dlhodobé nedostatočné prekrvenie obličiek vedie obličkové bunky do stavu dystrofie (vyčerpanosti), odumierania a nahradenia väzivovým tkanivom (nefroskleróza, zmršťovanie obličiek) a zhoršenia funkcie obličiek (zlyhanie obličiek). Nedostatočné prekrvenie mozgu vedie k zhoršeniu intelektových schopností, pamäti, komunikačných schopností, výkonnosti, emočným poruchám, poruchám spánku, bolestiam hlavy, závratom, tinitu, zmyslovým poruchám a iným poruchám. Nedostatočné prekrvenie srdca vedie k ischemickej chorobe srdca (angína pectoris, infarkt myokardu). Nedostatočné prekrvenie sietnice oka vedie k progresívnemu zhoršeniu zrakovej ostrosti;
4. znižuje sa citlivosť buniek tela na inzulín (bunková inzulínová rezistencia) – iniciácia a progresia diabetes mellitus 2. typu. Inzulínová rezistencia vedie k zvýšeniu hladiny inzulínu v krvi (hyperinzulinémia). Dlhodobá hyperinzulinémia spôsobuje trvalé zvýšenie krvného tlaku - arteriálnu hypertenziu, pretože vedie k:
   • k zadržiavaniu sodíka a vody v tele - zvýšenie objemu cirkulujúcej krvi, zvýšenie cievneho odporu, zvýšenie sily srdcových kontrakcií - zvýšenie krvného tlaku;
   • k hypertrofii buniek hladkého svalstva ciev - - zvýšený krvný tlak;
   • k zvýšenému obsahu iónov vápnika vo vnútri bunky - - zvýšený krvný tlak;
   • na zvýšenie tónu - zvýšenie objemu cirkulujúcej krvi, zvýšenie sily srdcových kontrakcií - zvýšenie krvného tlaku;

Angiotenzín 2 podlieha ďalšiemu enzymatickému štiepeniu glutamylaminopeptidázou za vzniku angiotenzínu 3, ktorý pozostáva zo 7 aminokyselín. Angiotenzín 3 má slabší vazokonstrikčný účinok ako angiotenzín 2, ale jeho schopnosť stimulovať syntézu aldosterónu je silnejšia. Angiotenzín 3 je štiepený enzýmom arginín aminopeptidáza na angiotenzín 4, ktorý pozostáva zo 6 aminokyselín.

Angiotenzín je peptidový hormón, ktorý spôsobuje zúženie krvných ciev (vazokonstrikciu), zvýšenie krvného tlaku a uvoľňovanie aldosterónu z kôry nadobličiek do krvného obehu.

Angiotenzín hrá významnú úlohu v systéme renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý je hlavným cieľom liekov znižujúcich krvný tlak.

Hlavný mechanizmus účinku antagonistov receptora angiotenzínu 2 je spojený s blokádou receptorov AT 1, čo eliminuje nežiaduce účinky angiotenzínu 2 na cievny tonus a normalizuje vysoký krvný tlak.

Hladina angiotenzínu v krvi sa zvyšuje s renálnou hypertenziou a nádormi obličiek, ktoré produkujú renín, a klesá s dehydratáciou, Connovým syndrómom a odstránením obličky.

Syntéza angiotenzínu

Prekurzorom angiotenzínu je angiotenzinogén, proteín z triedy globulínov, ktorý patrí k serpínom a je produkovaný hlavne pečeňou.

K produkcii angiotenzínu 1 dochádza pod vplyvom renínu na angiotenzinogén. Renín je proteolytický enzým, ktorý je jedným z najvýznamnejších renálnych faktorov podieľajúcich sa na regulácii krvného tlaku, hoci sám o sebe nemá presorické vlastnosti. Angiotenzín 1 tiež nemá vazopresorickú aktivitu a rýchlo sa konvertuje na angiotenzín 2, ktorý je najúčinnejší zo všetkých známych presorických faktorov. Ku konverzii angiotenzínu 1 na angiotenzín 2 dochádza v dôsledku odstránenia C-koncových zvyškov pod vplyvom enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ktorý je prítomný vo všetkých tkanivách tela, ale najviac sa syntetizuje v pľúcach. Následné štiepenie angiotenzínu 2 vedie k tvorbe angiotenzínu 3 a angiotenzínu 4.

Okrem toho tonín, chymázy, katepsín G a ďalšie serínové proteázy majú schopnosť vytvárať angiotenzín 2 z angiotenzínu 1, čo je takzvaná alternatívna cesta tvorby angiotenzínu 2.

Systém renín-angiotenzín-aldosterón

Systém renín-angiotenzín-aldosterón je hormonálny systém, ktorý reguluje krvný tlak a objem krvi cirkulujúci v tele.

Štúdiou inhibítorov angiotenzínu 2 boli vyvinuté lieky, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, ktoré môžu blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie a tým znižovať aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón.

Kaskáda renín-angiotenzín-aldosterón začína syntézou preprorenínu transláciou renínovej mRNA v juxtaglomerulárnych bunkách aferentných arteriol obličiek, kde sa preprorenín zase tvorí z prorenínu. Značná časť z nich sa uvoľňuje do krvného obehu exocytózou, ale časť prorenínu sa premieňa na renín v sekrečných granulách juxtaglomerulárnych buniek a potom sa tiež uvoľňuje do krvného obehu. Z tohto dôvodu je normálne objem prorenínu cirkulujúceho v krvi oveľa vyšší ako koncentrácia aktívneho renínu. Riadenie produkcie renínu je určujúcim faktorom v aktivite systému renín-angiotenzín-aldosterón.

Renín reguluje syntézu angiotenzínu 1, ktorý nemá biologickú aktivitu a pôsobí ako prekurzor angiotenzínu 2, ktorý slúži ako silný priamo pôsobiaci vazokonstriktor. Pod jeho vplyvom dochádza k zužovaniu ciev a následnému zvýšeniu krvného tlaku. Pôsobí aj protromboticky – reguluje priľnavosť a agregáciu krvných doštičiek. Okrem toho angiotenzín 2 potencuje uvoľňovanie norepinefrínu, zvyšuje produkciu adrenokortikotropného hormónu a antidiuretického hormónu a môže vyvolať pocit smädu. Zvýšením tlaku v obličkách a zúžením eferentných arteriol angiotenzín 2 zvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

Angiotenzín 2 pôsobí na bunky tela prostredníctvom rôznych typov receptorov angiotenzínu (AT receptory). Angiotenzín 2 má najväčšiu afinitu k AT 1 receptorom, ktoré sú lokalizované hlavne v hladkých svaloch krvných ciev, srdci, niektorých oblastiach mozgu, pečeni, obličkách a kôre nadobličiek. Polčas angiotenzínu 2 je 12 minút. Angiotenzín 3, vytvorený z angiotenzínu 2, má 40 % svojej aktivity. Polčas angiotenzínu 3 v krvnom obehu je približne 30 sekúnd, v telesných tkanivách - 15-30 minút. Angiotenzín 4 je hexopeptid a svojimi vlastnosťami sa podobá angiotenzínu 3.

Predĺžené zvýšenie koncentrácie angiotenzínu 2 vedie k zníženiu citlivosti buniek na inzulín s vysokým rizikom vzniku diabetes mellitus 2. typu.

Angiotenzín 2 a extracelulárna hladina draslíkových iónov patria medzi najvýznamnejšie regulátory aldosterónu, ktorý je dôležitým regulátorom rovnováhy draslíka a sodíka v organizme a zohráva významnú úlohu pri kontrole objemu tekutín. Zvyšuje reabsorpciu vody a sodíka v distálnych stočených tubuloch, zberných kanálikoch, slinných a potných žľazách a hrubom čreve, čo spôsobuje vylučovanie iónov draslíka a vodíka. Zvýšená koncentrácia aldosterónu v krvi vedie k zadržiavaniu sodíka v tele a zvýšenému vylučovaniu draslíka močom, teda k zníženiu hladiny tohto mikroelementu v krvnom sére (hypokaliémia).

Zvýšené hladiny angiotenzínu

Pri dlhodobom zvyšovaní koncentrácie angiotenzínu 2 v krvi a tkanivách sa zvyšuje tvorba kolagénových vlákien a vzniká hypertrofia buniek hladkého svalstva krvných ciev. V dôsledku toho sa steny krvných ciev zahusťujú, ich vnútorný priemer sa zmenšuje, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho dochádza k vyčerpaniu a degenerácii buniek srdcového svalu, následne k ich odumieraniu a nahradeniu spojivovým tkanivom, čo spôsobuje rozvoj srdcového zlyhania.

Dlhotrvajúci spazmus a hypertrofia svalovej vrstvy krvných ciev spôsobuje zhoršenie prekrvenia orgánov a tkanív, predovšetkým mozgu, srdca, obličiek a vizuálneho analyzátora. Dlhodobé nedostatočné prekrvenie obličiek vedie k ich degenerácii, nefroskleróze a vzniku zlyhania obličiek. Pri nedostatočnom prekrvení mozgu sa pozorujú poruchy spánku, emocionálne poruchy, znížená inteligencia, pamäť, tinitus, bolesti hlavy, závraty atď. Ischémia srdca môže byť komplikovaná angínou pectoris a infarktom myokardu. Nedostatočné prekrvenie sietnice vedie k progresívnemu poklesu zrakovej ostrosti.

Renín reguluje syntézu angiotenzínu 1, ktorý nemá biologickú aktivitu a pôsobí ako prekurzor angiotenzínu 2, ktorý slúži ako silný priamo pôsobiaci vazokonstriktor.

Predĺžené zvýšenie koncentrácie angiotenzínu 2 vedie k zníženiu citlivosti buniek na inzulín s vysokým rizikom vzniku diabetes mellitus 2. typu.

Blokátory angiotenzínu 2

Blokátory angiotenzínu 2 (antagonisty angiotenzínu 2) sú skupinou liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

Štúdiou inhibítorov angiotenzínu 2 boli vyvinuté lieky, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, ktoré môžu blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie a tým znižovať aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón. Tieto látky zahŕňajú inhibítory syntézy rinínu, inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, antagonisty receptora angiotenzínu atď.

Blokátory receptorov angiotenzínu 2 (antagonisty) sú skupinou antihypertenzív, ktoré kombinujú lieky modulujúce fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.

Hlavný mechanizmus účinku antagonistov receptora angiotenzínu 2 je spojený s blokádou receptorov AT 1, čo eliminuje nežiaduce účinky angiotenzínu 2 na cievny tonus a normalizuje vysoký krvný tlak. Užívanie liekov z tejto skupiny poskytuje dlhotrvajúci antihypertenzívny a organoprotektívny účinok.

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie na štúdium účinnosti a bezpečnosti blokátorov receptora angiotenzínu 2.

Video z YouTube k téme článku:

Podskupina drog vylúčené. Zapnúť

Popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory receptora AT 1 sú jednou z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.

RAAS hrá dôležitú úlohu v regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj mnohých ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio- cievne a napätie- napätie) - peptidy vznikajúce v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa 2 globulín) krvnej plazmy syntetizovaný v pečeni. Vplyvom renínu (enzým tvorený v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) sa polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá presorickú aktivitu, hydrolyzuje, pričom vzniká angiotenzín I, biologicky neaktívny dekapeptid, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pod vplyvom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach, sa angiotenzín I premieňa na oktapeptid – angiotenzín II, ktorý je vysoko aktívnou endogénnou presorickou zlúčeninou.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje periférnu vaskulárnu rezistenciu a spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatiku. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas - 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a potom pod vplyvom aminopeptidázy N - angiotenzínu IV, ktoré majú biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu v nadobličkách a má pozitívnu inotropnú aktivitu. Angiotenzín IV sa pravdepodobne podieľa na regulácii hemostázy.

Je známe, že okrem RAAS systémového krvného obehu, ktorých aktivácia vedie ku krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), existujú lokálne (tkanivové) RAAS v rôznych orgánoch a tkanivách. , vrát. v srdci, obličkách, mozgu, cievach. Zvýšená aktivita tkaniva RAAS spôsobuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré sa prejavujú štrukturálnymi a funkčnými zmenami v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju patologických procesov ako hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotické poškodenie mozgových ciev, poškodenie obličiek atď. .

Teraz sa ukázalo, že u ľudí, okrem ACE-závislej dráhy premeny angiotenzínu I na angiotenzín II, existujú alternatívne dráhy zahŕňajúce chymázy, katepsín G, tonín a iné serínové proteázy. Chymázy alebo proteázy podobné chymotrypsínu sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou približne 30 000. Chymázy majú vysokú špecificitu pre angiotenzín I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevládajú buď ACE závislé alebo alternatívne dráhy tvorby angiotenzínu II. Srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA sa teda našli v ľudskom tkanive myokardu. Navyše najväčšie množstvo tohto enzýmu je obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde chymázová dráha predstavuje viac ako 80 %. V interstíciu myokardu, adventícii a cievnom médiu prevláda tvorba angiotenzínu II závislá od chemázy, zatiaľ čo tvorba závislá od ACE sa vyskytuje v krvnej plazme.

Angiotenzín II sa môže tvoriť aj priamo z angiotenzinogénu prostredníctvom reakcií katalyzovaných tkanivovým aktivátorom plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych dráh tvorby angiotenzínu II hrá dôležitú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iných biologicky aktívnych angiotenzínov, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.

Doteraz bola preukázaná existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT 1, AT 2, AT 3 a AT 4 atď.

U ľudí boli identifikované a najúplnejšie študované dva podtypy membránovo viazaných receptorov angiotenzínu II spojených s G-proteínom – podtypy AT 1 a AT 2.

ATi receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkom svalstve ciev, srdci, pečeni, kôre nadobličiek, obličkách, pľúcach a v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane nepriaznivých, je sprostredkovaná AT1 receptormi:

Arteriálna vazokonstrikcia, vrát. vazokonstrikcia arteriol obličkových glomerulov (najmä eferentných), zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomerulách,

zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

Sekrécia aldosterónu kôrou nadobličiek

sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

Renin uvoľnenie

zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympaticko-nadobličkového systému,

Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, intimálna hyperplázia, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia vaskulárnych a srdcových remodelačných procesov.

Pri arteriálnej hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS účinky angiotenzínu II sprostredkované receptorom AT1 priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém, vrátane rozvoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia stien tepien atď.

Účinky angiotenzínu II, sprostredkované AT2 receptormi, boli objavené až v posledných rokoch.

Veľký počet AT2 receptorov sa našiel v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období sa počet AT2 receptorov v ľudských tkanivách znižuje. Experimentálne štúdie, najmä na myšiach, u ktorých bol porušený gén kódujúci receptory AT2, naznačujú ich zapojenie do procesov rastu a dozrievania, vrátane bunkovej proliferácie a diferenciácie, vývoja embryonálnych tkanív a tvorby exploračného správania.

AT 2 receptory sa nachádzajú v srdci, cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch, vr. v maternici, atretických ovariálnych folikuloch a tiež v kožných ranách. Ukázalo sa, že počet AT2 receptorov sa môže zvýšiť s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktom myokardu a srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory sa môžu podieľať na procesoch regenerácie tkaniva a programovanej bunkovej smrti (apoptózy).

Nedávne štúdie ukazujú, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT2 sú opačné ako účinky spôsobené stimuláciou receptorov ATi a sú relatívne slabo vyjadrené. Stimulácia AT 2 receptorov je sprevádzaná vazodilatáciou, inhibíciou rastu buniek vr. potlačenie bunkovej proliferácie (endotelové bunky a bunky hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty a pod.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II typu 2 (AT 2) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou nie je v súčasnosti úplne objasnený.

Boli syntetizované vysoko selektívne antagonisty receptora AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Iné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat boli málo študované.

Subtypy receptorov ATi, AT 1a a AT 1b, ktoré sa líšia svojou afinitou k agonistom peptidového angiotenzínu II (tieto podtypy sa u ľudí nenašli), boli izolované z bunkovej kultúry potkanieho mezangia. Subtyp receptora AT1c, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná, bol izolovaný z potkanej placenty.

AT 3 receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na neurónových membránach, ich funkcia nie je známa. AT4 receptory sa nachádzajú na endotelových bunkách. Interakciou s týmito receptormi stimuluje angiotenzín IV uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. AT 4 receptory sa nachádzajú aj na membránach neurónov, vr. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkovávajú kognitívne funkcie. Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III tiež tropizmus pre AT4 receptory.

Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen význam tohto systému pri regulácii homeostázy, pri rozvoji kardiovaskulárnych patológií a vplyve na funkcie cieľových orgánov, z ktorých najvýznamnejšie sú srdce, cievy, obličiek a mozgu, ale viedli aj k vytvoreniu liekov, cielene pôsobiacich na jednotlivé časti RAAS.

Vedeckým základom pre vytvorenie liekov, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, bolo štúdium inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie a tým znižovať aktivitu RAAS sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby alebo aktivity ACE, protilátky, antagonisty receptora angiotenzínu, vrátane syntetických nepeptidové zlúčeniny, konkrétne blokujúce AT 1 receptory atď.

Prvým blokátorom receptora angiotenzínu II zavedeným do terapeutickej praxe v roku 1971 bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre angiotenzínu II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znižoval tonus periférnych ciev, znižoval obsah aldosterónu v plazme a znižoval krvný tlak. V polovici 70. rokov však skúsenosti s používaním saralazínu ukázali, že má čiastočné agonistické vlastnosti a v niektorých prípadoch poskytuje zle predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Súčasne sa dobrý hypotenzívny účinok prejavil pri stavoch spojených s vysokými hladinami renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkych hladín angiotenzínu II alebo pri rýchlej injekcii sa krvný tlak zvýšil. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania sa saralazín nedostal do širokého praktického využitia.

Začiatkom 90-tych rokov bol syntetizovaný prvý nepeptidový selektívny antagonista ATi receptora, účinný pri perorálnom užívaní – losartan, ktorý získal praktické využitie ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa vo svetovej medicínskej praxi používa alebo klinicky skúša viacero syntetických nepeptidových selektívnych blokátorov AT 1 – valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan nie sú ešte zaregistrovaný v Rusku).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických charakteristík, mechanizmu väzby na receptory atď.

Na základe ich chemickej štruktúry možno nepeptidové blokátory AT 1 receptora rozdeliť do 3 hlavných skupín:

Bifenyltetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

bifenylové netetrazolové zlúčeniny - telmisartan;

Nebifenylové netetrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Na základe prítomnosti farmakologickej aktivity sa blokátory receptora ATi delia na aktívne liekové formy a proliečivá. Samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan majú teda farmakologickú aktivitu, kým kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym až po metabolických premenách v pečeni.

Okrem toho sa blokátory AT 1 líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. Losartan a tazosartan majú aktívne metabolity. Napríklad aktívny metabolit losartanu, EXP-3174, má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (farmakologická aktivita EXP-3174 je 10-40-krát väčšia ako losartan).

Podľa mechanizmu väzby na receptory sa blokátory AT 1 receptorov (ako aj ich aktívne metabolity) delia na kompetitívne a nekompetitívne antagonisty angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT1 receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad pri zvýšení hladiny angiotenzínu II v reakcii na zníženie objemu krvi, môžu byť vytesnené z väzbových miest ), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, ako aj aktívny metabolit losartanu EXP-3174 pôsobia ako nekompetitívne antagonisty a viažu sa ireverzibilne na receptory.

Farmakologický účinok liekov tejto skupiny je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vr. vazopresor.

Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jeden priamy a niekoľko nepriamych).

Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT 1 receptorov. Všetky z nich sú vysoko selektívne antagonisty ATi receptora. Ukázalo sa, že ich afinita k receptorom AT 1 tisíckrát prevyšuje afinitu k receptorom AT 2: pre losartan a eprosartan viac ako 1 000 krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 tis., aktívny metabolit losartanu EXP −3174 a kandesartan - 10 tisíc, olmesartan - 12,5 tisíc, valsartan - 20 tisíc krát.

Blokáda AT 1 receptorov bráni rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nežiaducim účinkom angiotenzínu II na cievny tonus a je sprevádzané poklesom vysokého krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II na bunky hladkého svalstva ciev, mezangiálne bunky, fibroblasty, k zníženiu hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že ATi receptory buniek juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na procese regulácie uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). Blokáda AT 1 receptorov spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenie produkcie angiotenzínu I, angiotenzínu II atď.

V podmienkach zvýšených hladín angiotenzínu II na pozadí blokády receptorov AT 1 sa prejavujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, realizované stimuláciou receptorov AT 2 a vyjadrené v vazodilatácii, spomalení proliferatívnych procesov atď.

Okrem toho sa na pozadí zvýšených hladín angiotenzínu I a II tvorí angiotenzín-(1-7). Angiotenzín-(1-7) vzniká z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a z angiotenzínu II pôsobením prolylendopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačný a natriuretický účinok. Účinky angiotenzínu-(1-7) sú sprostredkované prostredníctvom takzvaných, zatiaľ neidentifikovaných, ATx receptorov.

Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov receptorov angiotenzínu môžu tiež súvisieť s endotelovou moduláciou a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú značne protichodné. Možno, že na pozadí blokády receptorov AT1 sa zvyšuje syntéza závislá od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo podporuje vazodilatáciu, zníženú agregáciu krvných doštičiek a zníženú proliferáciu buniek.

Špecifická blokáda ATi receptorov teda umožňuje výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokády receptorov AT 1 sa inhibujú nežiaduce účinky angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a pravdepodobne sa prejaví jeho ochranný účinok (stimuláciou AT 2 receptory) a účinok tiež rozvíja angiotenzín-(1-7) stimuláciou ATx receptorov. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferačného účinku angiotenzínu II na cievne a srdcové bunky.

Antagonisty ATi receptora môžu prenikať hematoencefalickou bariérou a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovaním presynaptických receptorov AT 1 sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov v hladkej svalovine ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristickejší pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atď. na sympatický nervový systém (ktorý sa prejavil pri dávkach prevyšujúcich terapeutické) sú veľmi rozporuplné.

Všetky blokátory AT 1 receptorov pôsobia postupne, antihypertenzný účinok sa vyvíja plynulo, v priebehu niekoľkých hodín po užití jednej dávky a trvá až 24 hodín pri pravidelnom užívaní, výrazný terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne po 2-4 týždňoch (do 6 týždňov) liečby.

Farmakokinetické vlastnosti tejto skupiny liekov umožňujú ich použitie pre pacientov. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Na dosiahnutie dobrého hypotenzného účinku po celý deň stačí jedna dávka. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný organoprotektívny účinok a sú dobre tolerované. To umožňuje ich použitie spolu s inými antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou pre klinické použitie blokátorov receptorov angiotenzínu II je liečba arteriálnej hypertenzie rôznej závažnosti. Monoterapia je možná (pri miernej arteriálnej hypertenzii) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (pri stredne ťažkých a ťažkých formách).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO/ISH (International Society of Hypertension) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najracionálnejšou možnosťou antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie diuretika v nízkych dávkach (napríklad 12,5 mg hydrochlorotiazidu) môže zvýšiť účinnosť terapie, čo potvrdzujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Boli vytvorené lieky, ktoré zahŕňajú túto kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazid) atď. .

Množstvo multicentrických štúdií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) preukázalo účinnosť použitia určitých antagonistov AT 1 receptora pri CHF. Výsledky týchto štúdií sú kontroverzné, ale vo všeobecnosti poukazujú na vysokú účinnosť a lepšiu (v porovnaní s ACE inhibítormi) znášanlivosť.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory AT 1 receptorov nielen zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale spôsobujú aj reverzný rozvoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Konkrétne sa ukázalo, že pri dlhodobej liečbe losartanom pacienti vykazovali tendenciu zmenšovať veľkosť ľavej komory v systole a diastole a zvyšovať kontraktilitu myokardu. Regresia LVH bola zaznamenaná pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Ukázalo sa, že niektoré blokátory AT 1 receptorov zlepšujú funkciu obličiek, vrátane. pri diabetickej nefropatii, ako aj indikátory centrálnej hemodynamiky pri CHF. Klinických pozorovaní týkajúcich sa účinku týchto liečiv na cieľové orgány je zatiaľ málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.

Kontraindikácie použitia blokátorov receptora angiotenzínu AT 1 sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo a dojčenie.

Údaje získané z pokusov na zvieratách naznačujú, že lieky, ktoré majú priamy účinok na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Vplyv na plod je obzvlášť nebezpečný v druhom a treťom trimestri tehotenstva, pretože je možný rozvoj hypotenzie, lebečnej hypoplázie, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Neexistujú žiadne priame náznaky vývoja takýchto defektov pri užívaní blokátorov receptora AT1, lieky tejto skupiny by sa však nemali používať počas tehotenstva a ak sa počas liečby zistí tehotenstvo, ich používanie by sa malo zastaviť.

Neexistujú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT 1 receptorov prenikať do materského mlieka žien. Pri pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov sa nachádzajú v mlieku potkanov). V tomto ohľade sa blokátory AT1 receptora u dojčiacich žien nepoužívajú a ak je liečba pre matku nevyhnutná, dojčenie sa zastaví.

Je potrebné sa vyhnúť použitiu týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí nebola stanovená.

Pre terapiu antagonistami receptora angiotenzínu ATi existuje množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým objemom krvi a/alebo hyponatriémiou (počas liečby diuretikami, obmedzenie príjmu soli s diétou, hnačka, vracanie), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože Môže sa vyvinúť symptomatická hypotenzia. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou spôsobenou bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie jednej obličky je potrebné posúdiť pomer rizika a prínosu, pretože nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Používajte opatrne pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. V prípade zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa používať u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky, ktoré inhibujú RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napr. cirhóza).

Vedľajšie účinky antagonistov receptora angiotenzínu II, ktoré boli doteraz hlásené, sú zvyčajne mierne, prechodné a zriedkavo vyžadujú prerušenie liečby. Celkový výskyt nežiaducich účinkov je porovnateľný s placebom, čo potvrdzujú aj výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú bolesti hlavy, závraty, celková slabosť a pod. Antagonisty angiotenzínových receptorov neovplyvňujú priamo metabolizmus bradykinínu, substancie P a iných peptidov a v dôsledku toho nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý sa často objavuje počas liečba ACE inhibítormi.

Pri užívaní liekov tejto skupiny nedochádza k hypotenzii prvej dávky, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov, a náhle vysadenie nie je sprevádzané rozvojom rebound hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov receptora AT 1 angiotenzínu II. Ich použitie je však zatiaľ obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých následkoch užívania. Podľa odborníkov WHO/ITF sa ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie odporúča v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä v prípade anamnézy kašľa spôsobeného ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebiehajú početné klinické štúdie, vr. a multicentrické štúdie venované štúdiu účinnosti a bezpečnosti užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ich vplyvu na mortalitu, dĺžku a kvalitu života pacientov a porovnávaniu s antihypertenzívami a inými liekmi v liečbe artériovej hypertenzie, chronického srdcového zlyhávania , ateroskleróza atď.

Drogy

drogy - 4133 ; Obchodné názvy - 84 ; Aktívne zložky - 9

Účinná látka	Obchodné názvy
Informácie chýbajú