КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:
Сердечные гликозиды.
Препараты «негликозидной» структуры.
Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.
I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са
1. Ингибиторы Na + , К + -АТФазы Сердечные гликозиды:
Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон
2. Средства, повышающие содержание цАМФ
А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы
Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы: Дофамин Добутамин
Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца.
Сердечные гликозиды используются при:
- лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца,
Поражениях миокарда разной этиологии,
При нарушениях ритма сердечных сокращений.
Сердечные гликозиды состоят из:
Несахаристой части (агликона или генина),
Сахаров (гликона).
Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом.
Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо- зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.
Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты.
Кардиотонический эффект связывают с агликоном .
Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях.
Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.
В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:
наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис.) - дигитоксин;
наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);
ландыша (Convallaria) - коргликон;
горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце.
Фармакотерапевтические эффекты сердечных гликозидов:
- усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное 3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.
- заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца . Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа + ,К + -АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока Na + и К + . В итоге содержание К + внутри кардиомиоцитов снижается, а Na + - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na + уменьшается, что понижает трансмембранный Na + /Са 2+ -обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са 2+ , что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са 2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са 2+ из сарко- плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са 2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са 2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда
- урежение сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления.
Прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блужда- ющий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо- тропноедействие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.
- в больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).
- в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.
Таким образом, возбудимость и автоматизм - два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.
При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом.
Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя . При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают . При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено).
Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются.Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие ).
Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.
Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.
По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно .
Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного периода действия и скорости нарастания эффекта.
При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч).
Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения . Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше.
Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).
Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции.
Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют . . Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина.
Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково.
Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%),
хорошо - целанид (20-40%).
Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин.
Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются.
Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).
Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.
Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).
Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).
Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются).
При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.
Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.
Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности .
При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон).
Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).
Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.
Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются
- неполный предсердно-желудочковый блок,
- выраженная брадикардия,
- острый инфекционный миокардит .
С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов.
Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).
Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов .
Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями.
При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.
Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.
Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца.
Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы,
применяют ряд физиологических антагонистов .
С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений.
С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам» 2 . Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения.
Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероид ы), способствуют проявлению кардиотоксического действия сердечных гликозидов.
При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие
При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.
При интоксикации сердечными гликозидами могут быть также использованы моноклональные антитела. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).
Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.
Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Na 2 ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.
Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отравлении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непродолжителен, поэтому применяют ее редко.
КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ.
Стимулирующим влиянием на сердце обладают также:
- адреномиметики,
- дофамин,
- метилксантины,
- глюкагон.
Однако они вызывают многие нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардию, аритмии и др.), которые ограничивают применение этих средств в качестве кардиотоников.
Появились и новые препараты с иным механизмом действия (например, средства, сенсибилизирующие кардиомиоциты к действию ионов кальция). По механизму действия первая группа негликозидных кардиотоников может быть представлена следующим образом.
Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ и ионов Са 2+
Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы Дофамин Добутамин
Ингибиторы фосфодиэстеразы Амринон Милринон
Кардиотоническое действие дофамина и добутамина связано со стимуляцией β 1 -адренорецепторов сердца. При этом активируется аденилатциклаза, что приводит к повышению содержания в кардиомиоцитах цАМФ и соответственно увеличивается концентрация ионов кальция. В итоге возрастает сила сердечных сокращений.
Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы.
В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β 1 -адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном шоке.
Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.
Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся β 1 -адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью .
Применяют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.
Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию и другие побочные эффекты.
Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.
Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию . В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации.
Может вызвать небольшую гипотензию, иногда - сердечные аритмии.
Внутрь амринон не назначают, так как он вызывает многие побочные эффекты и при длительном применении укорачивает продолжительность жизни.
Аналогичным по структуре и действию препаратом является милринон.
К негликозидным кардиотоникам относятся также препараты, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам кальци.
Первым представителем этой группы является синтетическое соединение левосимендан (симдакс) - производное пиридазинон-динитрила.
Механизм его действия заключается в сенсибилизации миофибрилл сердца к ионам кальция, обусловленной связыванием препарата с тропонином С. Это приводит к увеличению силы сердечных сокращений без повышения потребления миокардом кислорода. Кроме того, левосимендан вызывает расширение коронарных и других сосудов (вен и артерий). Связано это в основном с активацией К АТФ -каналов гладких мышц сосудов.
Имеются также данные об угнетающем влиянии препарата на высвобождение эндотелина-1.
В высоких концентрациях он ингибирует и фосфодиэстеразу III. Сосудорасширяющее действие левосимендана проявляется улучшением коронарного кровообращения, снижением общего периферического сопротивления сосудов, понижением давления в емкостных сосудах и легочных артериях, снижением пред- и постнагрузки на сердце. Все это благоприятствует нормализации работы сердца при его недостаточности.
Аритмогенного действия при использовании терапевтических доз обычно не наблюдается .
В организме левосимендан почти полностью метаболизируется. Около 5% препарата превращается в активный метаболит, сходный по действию с левосименданом. На 97-98% препарат связывается с белками плазмы крови. Быстро элиминирует. t 1/2 - 1 ч.
Левосимендан применяют для лечения острой сердечной декомпенсации.
Применяют его внутривенно путем инфузии. Продолжительность введения - обычно 6-24 ч, хотя может быть и больше. Положительный эффект сохраняется около недели (после прекращения инфузии).
Препарат хорошо переносится.
Из побочных эффектов возможны головная боль, артериальная гипотензия, головокружение, тошнота, гипокалиемия.
Применение высоких доз иногда вызывает аритмии сердца .
В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по благоприятному влиянию на течение сердечной недостаточности и отдаленный прогноз левосимендан отличается в лучшую сторону от других негликозидных кардиотоников.
Однако, для более обоснованных суждений об эффективности и безопасности препарата требуются дальнейшие исследования.
Кардиотонические средства - лекарственные средства, увеличивающие сократимость миокарда вне зависимости от изменений пред- и постнагрузки на сердце.
Общим свойством К. с. является положительное инотропное действие на сердце, т.е. способность повышать силу сердечных сокращений, в результате чего происходит увеличение ударного объема и сердечного выброса. Объем в конце диастолы, давление наполнения желудочков, легочное и системное венозное давление под влиянием К. с. могут снижаться.
Группа К. с. включает сердечные гликозиды и ряд препаратов (добутамин, дофамин, амринон) негликозидного строения. В свою очередь, среди К. с. негликозидной структуры выделяют препараты, влияющие на катехоламинергические рецепторы миокарда (добутамин, дофамин), и препараты, не действующие на эти рецепторы (амринон).
Добутамин и дофамин подобно адреномиметическим средствам увеличивают активность аденилатциклазы, что приводит к повышению уровня цАМФ и кардиомиоцитах и последующему возрастанию внутриклеточного содержания ионов кальция, которые ослабляют тормозное влияние тропонинового комплекса на процесс взаимодействия актина и миозина, в результате чего увеличивается сократимость миокарда.
Добутамин увеличивает силу сокращений сердца за счет стимуляции b 1 -адренорецепторов миокарда. Способность добутамина возбуждать a 1 -адренорецепторы сосудов сочетается со стимуляцией их b 2 -адренорецепторов, что в конечном итоге приводит к незначительному расширению сосудов. В терапевтических дозах добутамин практически не изменяет частоту сердечных сокращений, повышает АД, коронарный кровоток и перфузию почек, уменьшает давление наполнения желудочков, легочное и системное сосудистое сопротивление, снижает пред- и постнагрузку на сердце. Препарат действует непродолжительно. Полное выведение добутамина из крови происходит через 10-12 мин после его однократного введения. В организме он инактивируется катехол-О-метилтрансферазой с образованием метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Добутамин применяют при декомпенсации сердечной деятельности, связанной с органическими заболеваниями сердца или с оперативными вмешательствами на нем. С этими целями препарат вводят внутривенно капельно в течение 2-96 ч . Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе. При его применении могут наблюдаться тахикардия, усиление эктопических желудочковых аритмий, повышение АД, тошнота, головная боль, боли в области сердца. Выраженность этих эффектов ослабляется при уменьшении скорости введения препарата. Длительное использование добутамина сопровождается развитием привыкания, для преодоления которого требуется увеличение дозы препарата.
Дофамин, являющийся предшественником норадреналина в организме, значительно увеличивает силу и, в меньшей степени, частоту сердечных сокращений путем стимуляции b 1 -адренорецепторов, повышает систолическое АД за счет стимуляции a 1 -адренорецепторов. Влияние дофамина на адренорецепторы связано с его способностью высвобождать норадреналин из окончаний симпатических волокон. Дофамин увеличивает потребность миокарда в кислороде. Однако при этом наблюдается возрастание коронарного кровотока, обеспечивающее повышенную доставку кислорода к миокарду. Стимуляция дофамином периферических дофаминовых рецепторов приводит к увеличению кровотока и клубочковой фильтрации в почках, расширению сосудов брыжейки кишечника. Длительность действия препарата при внутривенном введении 5-10 мин . Дофамин подобно добутамину инактивируется катехол-О-метилтрансферазой с образованием неактивных метаболитов. Дофамин применяют при кардиогенном и септическом шоке, а также при гемодинамических нарушениях, возникающих после удаления феохромоцитомы и в результате передозировки сосудорасширяющих средств. Препарат вводят внутривенно капельно. В зависимости от конкретной клинической ситуации продолжительность введения препарата может составлять от нескольких часов до 1-4 дней. Дофамин противопоказан при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, узкоугольной форме глаукомы, аденоме предстательной железы. В дозах, превышающих 400 мг и сутки, дофамин может вызывать тахикардию, нарушения сердечного ритма, сужение сосудов почек.
Выраженным кардиотоничсским действием, обусловленным стимуляцией b 1 -адренорецепторов сердца, обладают некоторые адреномиметические средства (адреналин, норадреналин, изадрин). Однако в качестве К. с. их применяют редко, т. к. они значительно повышают потребность миокарда в кислороде, влияют на АД, оказывают выраженное стимулирующее воздействие на частоту сердечных сокращений, вызывают аритмии.
Амринон увеличивает силу сердечных сокращений за счет повышения содержания внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах, обусловленною возрастанием уровня цАМФ, что наблюдается при блокаде фосфодиэстеразы-III. Кроме того, он увеличивает ток ионов кальция в кардиомиоциты через кальциевые каналы. Амринон расширяет сосуды, т.к. вызываемое им увеличение содержания цАМФ в гладкомышечных волокнах сопровождается уменьшением концентрации ионов кальция за счет фосфорилирования Са 2+ -зависимой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума, что приводит к усилению захвата ионов кальция. Амринон уменьшает пред- и постнагрузку на сердце, снижает или не изменяет потребность миокарда в кислороде, но может перераспределять кровоток в пользу неишемизированных зон миокарда и понижать АД. При приеме внутрь амринон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и накапливается в крови в максимальных концентрациях через 1 ч после применения. Длительность действия препарата после его однократного приема внутрь составляет около 1 ч . При внутривенном введении период полувыведения амринона равен примерно 3 ч . С белками плазмы крови амринон связывается на 10-49%. Амринон применяют при хронической недостаточности кровообращения III стадии. Использование амринона требует осторожности при шоке, связанном с инфарктом миокарда, осложненном тяжелой сердечной недостаточностью. Амринон может вызывать артериальную гипотензию и сердечные аритмии, тошноту, рвоту, снижение аппетита, боли в животе и головные боли, головокружение. Кроме того, применение амринона сопровождается тромбоцитопенией и повышением активности ферментов печени.
Перспективным К. с. является близкий к амринону по фармакологическим свойствам препарат милринон, который в отличие от амринона не вызывает тромбоцитопении и не изменяет активность ферментов печени.
Кроме амринона и милринона к числу препаратов, оказывающих кардиотоническое действие за счет механизмов, не связанных со стимуляцией катехоламинергических рецепторов, относятся производные метилксантина (эуфиллин, кофеин и др.). Однако применение этих препаратов в качестве К. с. ограничено в связи с тем, что их положительное инотропное действие сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений, возрастанием потребления миокардом кислорода, изменениями АД, возбуждающим влиянием на ц.н.с. Кроме того, увеличивая коронарный кровоток, метилксантины способствуют его перераспределению в неишемизированные зоны миокарда.
Основные К. с. негликозидной структуры, их дозы, способы применения, формы выпуска и условия хранения приводятся ниже.
Амринон (Amrinon; синоним инокор) назначают внутрь в виде таблеток по 0,1 г 2-3 раза в день или вводя 1 внутривенно в дозах от 0,5 мг/кг до 10 мг/кг. Высшие суточные дозы: внутрь 0,6 г , внутривенно 10 мг/кг . Формы выпуска: таблетки по 0,1 г; ампулы, содержащие по 0,05 г препарата. Хранение: сп. Б.
Добутамин (Dobutaminum; синоним: добутрекс, инотрекс) вводят внутривенно капельно взрослым и детям со скоростью 2,5-10 мкг/кг в 1 мин. Скорость и длительность введения регулируют и зависимости от эффекта. Скорость введения не должна превышать 15 мкг/кг в 1 мин . Форма выпуска: флаконы, содержащие по 0,25 г препарата. Хранение: сп. Б.
Дофамин (Dofaminum; синоним допамин и др.) применяют внутривенно капельно. Начальная скорость введения взрослым и детям 1-5 мкг/кг в 1 мин . При необходимости скорость введения увеличивают взрослым до 10-25 мкг/кг в 1 мин , детям - до 7 мкг/кг в 1 мин . Высшая доза: 1 г в сутки. Форма выпуска: ампулы по 5 мл 0,5% и 4% раствора (25 или 200 мл препарата в ампуле). Хранение: сп. Б.
Библиогр. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии, с. 197, М., 1988; Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии, М., 1987.
Для увеличения силы сокращений сердца используют препараты растительного происхождения (сердечные гликозиды) и синтетические соединения (негликозидные кардиотоники). Последняя подгруппа содержит средства, которые активируют рецепторы к дофамину, адреналину и норадреналину, а также некатехоламиновые соединения. Почти все эти медикаменты применяются при шоковых состояниях для оказания неотложной помощи.
Читайте в этой статье
Фармакологическое действие препаратов
Практически всем кардиотоническим препаратам присущи следующие свойства:
- увеличение сердечного выброса;
- усиление коронарного кровотока;
- повышение сопротивления периферических артерий;
- ускорение сердечных сокращений;
- активизация симпатической нервной системы или повышение чувствительности миокарда к гормонам стресса;
- рост потребности сердечной мышцы в кислороде;
- стимуляция обменных и энергетических процессов в мышечном слое сердца;
- облегчение кровотока в коронарных и мозговых артериях;
- улучшение гемодинамики в почках и кишечнике.
Действие препаратов на организм
Каждый конкретный препарат может иметь особенности фармакологического действия, зависящие от его химического строения, поэтому некоторые свойства оказываются преобладающими, а часть из них выражены слабее. Но для всех медикаментов общим является конечный эффект – усиление сократительной способности миокарда, то есть положительное инотропное действие.
Назначают препараты при сердечной недостаточности для облегчения состояния, профилактики прогрессирования. Прием необходим и при острой, и при хронической форме. Принимать лекарственные средства нужно для поддержки сердца, от одышки, в том числе мочегонные, особенно для пожилых.
Кардиотонические средства.
Это группа лекарственных средств, повышающих силу сердечных сокращений. Поэтому применяются подобные препараты при сердечной недостаточности - состоянии характеризующемся падением силы сердечных сокращений. Тактика фармакотерапии сердечной недостаточности менялась с течением времени и на сегодня наиболее важным признан профилактический подход. Т.е. при соответсвующих угрожающих состояниях осуществляют гемодинамическую разгрузку миокарда соответствующими лекарственными средствами, препятствуя его истощению и декомпенсации. В более редких случаях, например при острой сердечной недостаточности возникшей, например на фоне инфаркта миокарда, или при развившейся хронической сердечной недостаточности, например на почве постинфарктного кордиосклероза, применяют изучаемую группу сердечно - сосудистых средств.
Классификация кардиотонических средств.
I. Препараты сердечных гликозидов: дигоксин, строфантин К.
II. Кардиотонические средства негликозидной структуры:
1) препараты β 1 -адреномиметиков: добутамuн.
2) препараты ингибиторов фосфодиэктеразы: мuлринон.
3) сенситизаторы кальция: левосимендан.
Самыми древними среди кардиотонических средств являются препараты сердечных гликозидов. Источником их получения являются лекарственные растения - дигоксин получен из Digitalis Lonata, а строфантин - из семян африканской лианы Strofantus Combe.
Химически молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей - сахаристой или гликона (отсюда и название группы сердечные гликозиды) и несахаристой - агликона. Гликон отвечает за фармакодинамические свойства сердечных гликозидов, а агликон - за их фармакокинетику. Фармакодинамические свойства сердечных гликозидов практически одинаковы, а вот фармакокинетические существенно разнятся.
Дигоксин - выпускается в таблетках по 0,00025; в ампулах, содержащих 0,025% раствор в количестве 1 мл.
Назначается препарат перорально, парентерально вводится в/в. В/м введение не используется из-за выраженной болезненности и непредсказуемости всасывания и развития эффекта. В/в препарат вводится очень медленно из-за опасения интоксикации, т.к. он плохо смешивается с кровью. Разводится дигоксин только в изотонических растворах, в гипертонических растворах препараты сердечных гликозидов разрушаются и теряют эффективность. Биодоступность перорального пути введения препарата составляет около 80%. Но приблизительно у 10% пациентов препарат может подвергаться микробному метаболизму, что формирует ярко выраженную толерантность. В крови 25% связывается с белками плазмы, образуя очень прочную связь. В основном препарат накапливается в скелетных мышцах, обладает большим объемом распределения, что делает малоэффективным процедуру экстракорпоральной детоксикации путем гемодиализа. Поэтому для удаления препарата при интоксикации более предпочтительно использование препаратов моноклональных антител к дигоксину (дигибинд ). Хорошо проникает через плаценту. В основном препарат элиминируется в неизмененном виде, преимущественно с мочой. T ½ составляет 36 - 48 часов.
Учитывая такую способность кумулировать, для хронического лечения препараты сердечных гликозидов назначают в два этапа: вначале дозу насыщения, далее поддерживающую дозу. Дозу насыщения назначают до появления в крови не связанной с белками, активной терапевтической фракции лекуарства. Лучше всего это видно на ЭКГ. Как только необходимый эффектк достигнут назначают поддерживающую дозу, компенсирующую суточную элиминацию лекарства.
При пероральном введении эффект лекарства проявляется через 1 - 2 часа, сохраняется несколько дней. При в/в введении эффект развивается примерно через час, длится около суток.
Механизм действия связан с блоком активности мембранной К + - Na + - FNA - азы кардиомиоцитов. В результате в цитоплазме кардиомиоцитов повышается концентрация ионов Na + и уменьшается внутриклеточная концентрация ионов К + . Накопления ионов Na + включает Na + - Са 2+ обменник, и из внутриклеточных депо Са 2+ начинает поступать в цитоплазму. По достижении определенного порога открываются медленные Са 2+ - каналы клеточной мемебраны и в клетку начинает поступать и внеклеточный Са 2+ . В этих условиях инактивируется тропо-миозиновый блок, и нити актина и миозина приобретают способность к слиянию. Энергию для этого поставляет Са 2+ - зависимая миозиновая АТФ - аза. Все это приводит к формированию первичного кардиотонического эффекта дигоксина - возникает мощная короткая систола. Образовавшаяся мощная пульсовая волна вызывает повышение тонуса блуждающего нерва, что ведет к замедлению атрио - вентрикулярной проводимости. В результате урежается ЧСС, удлиняется диастола. А это способствует восстановлению энергопотенциала кардиомиоцитов, повышая их коэффициент полезного действия. Нормализация насосной функции миокарда ведет к улучшению показателей гемодинамики, которые нарушаются при сердечной недостаточности. Параллельно стимулируется автоматизм эктопических зон, что носит негативное значение.
О.Э. 1) + инотропный (мощная, короткая систола).
2) - дромотропный (замедляется A - V - проводимость).
3) - хронотропный (урежается ЧСС, удлиняется диастола).
4) улучшаются показатели гемодинамики: УО, МО, скорость кровотока; ↓ венозное давление, ОЦК вследствие увеличения диуреза.
П.П. 1) Лечение больных с хронической сердечной недостаточностью.
2) В/в при острой сердечной недостаточности.
3) Хроническое лечение больных с предсердными тахиаритмиями.
4) В/в при парксизмальной предсердной тахиаритмии.
П.Э. Нарастающая брадикардия, экстрасистолы, гипоК + емия, тахикардия. Тошнота, рвота, понижение аппетита; нарушение зрения (исчезновение цвета, мелькание «мушек» перед глазами), головная боль, головокружение.
Строфантин К - выпускается в ампулах, содержащих 0,025% или 0,05% раствор в ампулах по 1 мл. Действует и применяется подобно дигоксину , отличия: 1) не всасывается в ЖКТ, назначается только парентерально в/в; 2) не связывается с белками плазмы, эффект развивается через 5 минут, максимальный достигается через 15 - 30 минут, длится часы; 3) у него практически нет эффекта урежения ЧСС; 4) применяется исключительно при острой сердечной недостаточности; 5) значительно более сильное, но и более токсичное средство, нежели дигоксин.
Интоксикация препаратами сердечных гликозидов развивается часто. Этому способствуют: 1) малая широта терапевтического действия подобных лекарств; 2) способность выраженно связываться с белками плазмы и кумулировать; 3) при сердечной недостаточности всегда плохо работают печень и почки, главные биотрансформирующие и экскретирующие органы, что тоже чревато кумуляцией; 4) несоблюдение особенностей назначения в 2 этапа; 5) сочетание с другими К + - выводящими средствами (салуретиками, препаратами глюкокортикоидных гормонов); 6) низкая квалификация медперсонала. Зная эти причины, нетрудно профилактировать побочные эффекты и интоксикацию препаратами сердечных гликозидов.
Картина интоксикации смотри побочные эффекты дигоксина. Меры помощи будут следующие. Во-первых, обязательно нужно учитывать малоэффективность экстракорпоральной детоксикации в этом случае. Помимо стандартного при отравлениях лечения применяют специфические мероприятия. Для инактивации препаратов сердечных гликозидов показано использование препаратов моноклональных антител, например, к дигоксину - дигибинд . При нарастающей брадикардии в/в вводят атропина сульфат, а при развившейся тахикардии препараты К + и лидокаин. При назначении препаратов К + сле-дует помнить, что основной способ их поступления в клетки заблокирован. Поэтому следует использовать альтернативные механизмы. Калия хлорид вводят в составе поляризующей смеси с инсулинами быстрого, короткого действия. Инсулин повышает проницаемость клеточных мембран, в том числе и для ионов К + . Также в/в вводят К + и Mg + - содержащие средства панангин и аспаркам . Это активирует альтернативные Mg + - зависимые К + - каналы.
Характеристику добутамuна смотри самостоятельно в предыдущих лекциях. Применяется препарат исключительно при острой сердечной недостаточности, в отличии от препаратов сердечных гликозидов не увеличивает КПД миокарда, сильнее истощая его.
Милринон (примакор) - выпускается в ампулах или во флаконах, содержащих 0,1% раствор в количестве 10 мл.
Назначается в/в капельно. Связывается с белками плазмы, поэтому назначается в 2 этапа: доза насыщения, а по достижении необходимого эффекта поддерживающую дозу можно снизить. Препарат действует быстро, кратко, T ½ составляет 30 - 60 минут.
В организме больного препарат ингибирует цГМФ-ингибируемую цАМФ - фосфодиэстеразу. В результате этого меняется внутриклеточный баланс ионов, а именно повышается в кардиомиоцитах концентрация внутриклеточного Са 2+ . Это ведет к повышению сократительной функции миокарда и ускоряет его расслабление. Кроме того, препарат вызывает расширение артерий и вен, осуществляя гемодинамическую разгрузку миокарда. Все это позволяет применять препарат для кратковременной единичной стимуляции миокарда при острой сердечной недостаточности, при кардиогенном, но отнюдь не сосудистом шоке. Препарат не повышает КПД сердца и для более частого применения, а тем более для хронического лечения не показан. Из П.Э. следует отметить понижение АД, различные виды аритмий, боль в сердце, тошноту, рвоту, головную боль, головокружение, иногда возможны явления тромбоцитопении.
Левосимендан (симдакс) - выпускается во флаконах, содержащих 0,25% раствор в количестве 5 мл.
В крови связывается с белками плазмы на 98%, поэтому назначается в 2 этапа: доза насыщения, а по достижении необходимого эффекта назначают индивидуальную поддерживающую дозу. Метаболизируется препарат как в кишечнике, так и в печени. В кишечнике левосимендан превращается в активную форму сначала путем восстановления, а потом под влиянием N - ацетилтрансферазы. Поэтому при назначении следует учитывать генетические особенности быстрых и медленных ацетиляторов. В печени препарат превращается в метаболиты реакцией конъюгации с цистеином. Следует отметить, что препарат в печени понижает активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450. Около 54% назначенной дозы экскретируется с мочой через почки, а почти 44% экскретируется с желчью через кишечник. Часть препарарта экскретируется в неизмененном видею T ½ составляет около 1 часа.
В организме больного левосимендан повышает чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к Са 2+ путем связывания с тропонином в Са 2+ - зависимой фазе. Помимо этого препарат способствует открытию АТФ - зависимых К + - каналов сосудистой стенки, что приводит к релаксации артерий и вен. Это приводит к понижению пред - и постнагрузки на миокард, а вследствии релаксации коронарных сосудов увеличивается доставка кислорода к миокарду. Поэтому, несмотря на увеличение ССС и работы сердца, потребность миокарда в кислороде не повышается. Благодаря вышеописанному, левосимендан УО и МОК, ↓ ОПСС ведет к ↓ системного АД, давления в легочной артерии. Эти эффекты сохраняются 24 часа и регистрируются в той или иной степени в течении 9 дней после проведения 6 - часовой в/в инфузии.
Применяется препарат для кратковременной единичной стимуляции миокарда при острой сердечной недостаточности, хотя есть подходы к применению препарата часто и повторно.
Из П.Э. следует отметить понижение АД, тахиаритмии, боль в сердце, головную боль, головокружение, бессонницу, тошноту, рвоту, диарею или запор, гипоК + емию, гипогемоглобинемию.
Серд.недостаточность характеризуется нарушением сократительной функции миокарда и снижением сердечного выброса.
К развитию СН приводят:
Заболевания, первично поражающие миокард (миокардиты, интоксикации и т.д.);
Вторичная перегрузка миокарда увеличенным давлением или объемом крови (гипертоническая болезнь, клапанные пороки сердца и др.)
Кардиотонические средства усиливают сокращения сердца. Кардиотоническими свойствами обладают сердечные гликозиды и β 1- адреномиметики.
Сердечные гликозиды - вещества растительного происхождения; выделены из наперстянки, строфанта (африканская лиана), ландыша и ряда других растений.
В настоящее время наиболее употребителен препарат гликозида наперстянки шерстистой - дигоксин . Реже используют ланатозид С (целанид ; предшественник дигоксина), дигитоксин (гликозид наперстянки пурпуровой), уабаин (строфантин ; содержит гликозиды строфанта) и коргликон (содержит гликозиды ландыша).
Сердечные гликозиды, действуя на сердце:
1) усиливают сокращения,
2) урежают сокращения,
3) затрудняют атриовентрикулярную проводимость,
4) повышают автоматизм волокон Пуркинье.
Усиление сокращений миокарда (положительное инотропное действие) связано с тем, что сердечные гликозиды ингибируют Na + ,K + -ATOa3y. Na + ,K + -ATФaзa способствует транспорту ионов Na + из клетки и ионов К + в клетку. При действии сердечных гликозидов в связи с ингибированием Na + ,K + - ATФaзы содержание Na + в кардиомиоцитах повышается, а содержание К + снижается.
Повышение содержания в клетке ионов Na + препятствует выходу из клетки ионов Са 2+ (нарушается обмен внеклеточного Na + на внутриклеточный Са 2+). Увеличивается выход Са 2+ из саркоплазматического ретикулума; уровень Са 2+ в цитоплазме повышается. Ионы Са 2+ связываются с тропонином С, который входит в состав комплекса тропонин-тропомиозин. В результате уменьшается тормозное влияние этого комплекса на взаимодействие актина и миозина.
Урежение сокращений сердца (отрицательное хронотропное действие) связано с тем, что при действии сердечных гликозидов повышается тонус вагуса, который оказывает тормозное влияние на автоматизм синоатриального узла. При действии сердечных гликозидов возникает кардио-кардиальный рефлекс: возбуждение по афферентным волокнам поступает в центры блуждающих нервов и по эфферентным волокнам вагуса возвращается к сердцу.
С повышением тонуса вагуса связывают и затруднение атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие).
Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации К + в цитоплазме кардиомиоцитов. При сердечной недостаточности сердечные гликозиды усиливают сокращения сердца и делают их более редкими (устраняют тахикардию). Ударный и минутный выброс сердца при этом увеличиваются; улучшается кровоснабжение органов и тканей, устраняются отеки.
Препараты сердечных гликозидов различаются по способам введения, активности, скорости и длительности действия.
Наиболее часто из сердечных гликозидов используют дигоксин, выделенный из наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). При назначении внутрь препарат действует через 1-2 ч; максимум действия - через 5~8 ч; общая продолжительность действия - 2-4 дня (t 1/2 - 39 ч).
Дигоксин применяют в основном при хронической сердечной недостаточности, особенно в тех случаях, когда хроническая сердечная недостаточность сопровождается мерцательной аритмией предсердий. При тахиаритмической форме мерцательной аритмии дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетением атриовентрикулярной проводимости.
В экстренных случаях возможно внутривенное введение дигоксина в растворе глюкозы (внутримышечное введение не используется из-за раздражающего действия).
Ланатозид С (целанид) - гликозид наперстянки шерстистой, из которого образуется дигоксин. Целанид действует несколько быстрее и слабее дигоксина.
Дигитоксин - гликозид наперстянки пурпуровой. Отличается медленным и длительным действием (t 1/2 - 160 ч). Препарат назначают внутрь. При повторном систематическом приеме дигитокси-на возможна его материальная кумуляция.
Уабаин (строфантин) и коргликон превосходят по активности препараты наперстянки, действуют быстрее и менее продолжительно. Иногда применяются при острой сердечной недостаточности; вводятся внутривенно медленно в растворе глюкозы. При назначении внутрь не эффективны.
Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относительно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала. При передозировке сердечных гликозидов возникают экстрасистолы. Одиночные, парные, групповые. Наиболее тяжелая форма аритмий, которую могут вызывать сердечные гликозиды - фибрилляция желудочков. Аритмогенное действие сердечных гликозидов объясняют развитием деполяризации сразу после окончания потенциала действия Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость и в больших дозах могут вызывать атриовентрикулярный блок.
Токсические эффекты сердечных гликозидов более выражены на фоне гипокалиемии и гипомагниемии, а также при повышении уровня кальция.
При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тошнота, рвота (возбуждение хеморецепторов триггерзоны рвотного центра), диарея, нарушения зрения, беспокойство, психотические реакции.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют препараты калия и магния. Растворы калия хлорида вводят внутривенно. Панангин, аспаркам (содержат калия аспарагинат и магния аспарагинат) назначают внутрь и внутривенно. Кроме того, внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na 2 ЭДТА; трилон Б). Препарат антител по отношению к дигоксину - дигибинд вводят внутривенно в изотоническом растворе в течение 30-60 мин.
β -Адреномиметики . Добутамин - β 1 -адреномиметик. При стимуляции β 1 -адренорецепторов активируется аденилатциклаза, которая способствует образованию цАМФ. При участии цАМФ активируется протеинкиназа и происходит фосфорилирование Са 2+ -каналов в мембране кардиомиоцитов. Поступление ионов Са 2+ в кардиомиоциты ведет к их сокращению.
Добутамин усиливает и в меньшей степени учащает сокращения сердца. Применяют только при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно капельно.
В качестве кардиотонического средства при острой сердечной недостаточности применяют также допамин - препарат дофамина, который помимо стимуляции дофаминовых рецепторов обладает адреномиметическими свойствами. Допамин вводят внутривенно капельно. Стимулируя β 1 -- адренорецепторы, допамин увеличивает сердечный выброс; действуя на дофаминовые D 1 -рецепторы, расширяет периферические сосуды, в частности, сосуды почек.
Допамин - препарат выбора при кардиогенном шоке, связанном с инфарктом миокарда.
При более высоких дозах проявляется а-адреномиметическое действие допамина - кровеносные сосуды суживаются, нагрузка на сердце увеличивается, сердечная недостаточность усугубляется.
Выраженное кардиотоническое действие оказывает адреналин . Однако при застойной сердечной недостаточности адреналин мало пригоден, так как вызывает выраженную тахикардию и значительно повышает потребление сердцем кислорода.
