Chronická lymfoidní leukémie. Chronická lymfocytární leukémie (chronická lymfocytární leukémie). Metody diagnostiky onemocnění

4

1 Státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání Krasnojarská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. Profesor V.F. Voino-Yasenetsky

2 Krajská klinická nemocnice

3 Federální státní rozpočtová instituce Centrum hematologického výzkumu Ministerstva zdravotnictví Ruska

4 Federální státní rozpočtová instituce Národní lékařské a chirurgické centrum pojmenované po N.I. Pirogovovi z Ministerstva zdravotnictví Ruska

B-buněčná chronická lymfocytární leukémie je onemocnění heterogenní v klinických projevech a biologických charakteristikách. V době diagnózy onemocnění je téměř 70 % pacientů starších 65 let, většina z nich má v této době několik doprovodných onemocnění. Efekt léčby závisí na individuální citlivosti nádorových buněk, toxicitě chemoterapie a doprovodné patologii. Cílem terapie je zajistit pacientovi co nejlepší kvalitu života a zahájit léčbu, až když se u pacienta objeví příznaky onemocnění. Ačkoli chronická lymfocytární leukémie (CLL) zůstává nevyléčitelným onemocněním, v posledním desetiletí došlo k významnému pokroku v pochopení patofyziologie a přístupů k léčbě CLL. Tento článek popisuje diagnostickou problematiku a moderní metody léčby tohoto onemocnění.

chronická lymfocytární leukémie

diagnostická kritéria

faktory nepříznivé prognózy

1. Bessmeltsev S.S. Místo a role fludarabinu v léčbě pacientů s non-Hodgkinským lymfomem // Russian Medical Journal. – 2002. – T. 10, č. 24. – S. 1119-1125.

2. Volkova M. A. Klinická onkohematologie, průvodce pro lékaře. – 2. vyd. – M.: Medicína, 2007. – 1120 s.

3. Vorobyov A.I., Brilantní M.D. Průvodce hematologií. – M.: Medicína, 1985. T.2 – 368 s.

4. Zagoskina T.P. Srovnávací hodnocení účinnosti režimů obsahujících fludarabin a imunochemoterapie u chronické lymfocytární leukémie // Terapeutický archiv. – 2010. – T. 82, č. 1. – S. 35-39.

6. Stadnik E.A. Moderní medikamentózní terapie a prognostické faktory chronické lymfocytární leukémie. Literární přehled a vlastní údaje // Bulletin sibiřské medicíny. – 2008. – č. 3. Příloha. – S. 41-52.

7. Badoux X.C. Cyklofosfamid, fludarabin, alemtuzumab a rituximab jako záchranná terapie pro silně předléčené pacienty s chronickou lymfocytární leukémií // Krev. – 2011. – Sv. 118, č. 8. – S. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabin, cyklofosfamid a mitoxantron jako počáteční léčba chronické lymfocytární leukémie: Vysoká míra odezvy a eradikace onemocnění // Clin. Cancer Res. – 2008. – Sv. 14, č. 1. – S. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabin, cyklofosfamid a mitoxantron v léčbě rezistentní nebo relabující chronické lymfocytární leukémie // Br. J. Haematol. – 2002. – Sv. 119, č. 4. – S. 976-984.

10. Bosch F. Rituximab, fludarabin, cyklofosfamid a mitoxantron: nový, vysoce aktivní režim chemoimunoterapie pro chronickou lymfocytární leukémii // J. Clin. Oncol. – 2009. – Sv. 27, č. 27. – S. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomizovaná studie fáze 2 fludarabinu se současnou versus sekvenční léčbou rituximabem u symptomatických, neléčených pacientů s B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémií: výsledky z rakoviny a leukémie skupiny B 9712 (CALGB 9712) // Krev. – 2003. – Sv. 101. č. 1. – S. 6-14.

12. Byrd J.C. Cílení na BTK pomocí ibrutinibu u recidivující chronické lymfocytární leukémie // N. Engl. J. Med. – 2013. – Sv. 369. č. 1 – S. 32-42.

13. Byrd J.C. Tříleté sledování dosud neléčených a dříve léčených pacientů s CLL a SLL, kteří dostávali monoterapii ibrutinibem // Krev. – 2015. – Sv. 125, č. 16. – S. 2497-2506.

14. Chemoterapeutické možnosti u chronické lymfocytární leukémie: metaanalýza randomizovaných studií CLL. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. No. 10 - S. 861-868.

15. Dewald G.W. Chromozomové anomálie detekované interfázovou fluorescenční in situ hybridizací: korelace s významnými biologickými rysy B-buněčné chronické lymfocytární leukémie // Br. J. Haematol. – 2003. – Sv. 121, č. 2. – S. 287-295.

16. Döhner H. Genomické aberace a přežití u chronické lymfocytární leukémie // N. Engl. J. Med. – 2000. – Sv. 343, č. 26. – S. 1910-1916.

17. Eichhorst B. Chemoimunoterapie fludarabinem (F), cyklofosfamidem (C) a rituximabem (R) (FCR) versus bendamustin a rituximab (BR) u dříve neléčených a fyzicky zdatných pacientů (pts) s pokročilou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) : výsledky plánované prozatímní analýzy The CLL10 Trial, mezinárodní, randomizované studie německé studijní skupiny CLL (GCLLSG) // Krev. – 2013. – Sv. 122, č. 21. – S. 526.

18. Eichhorst V. Terapie první linie fludarabinem ve srovnání s chlorambucilem nevede k zásadnímu přínosu pro starší pacienty s pokročilou chronickou lymfocytární leukémií // Krev. – 2009. – Sv. 114, č. 16. – S. 3382-3391.

19. Fischer M. Bendamustin v kombinaci s rituximabem pro dříve neléčené pacienty s chronickou lymfocytární leukémií: multicentrická studie fáze II německé studijní skupiny chronické lymfocytární leukémie // J. Clin. Oncol. – 2012. – Sv. 30, č. 26. – S. 3209-3216.

20. Foon K.A. Chemoimunoterapie s nízkou dávkou fludarabinu a cyklofosfamidu a vysokou dávkou rituximabu u dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytární leukémií // J. Clin. Oncol. – 2009. – Sv. 27, č. 4. – S. 498-503.

21. Goede V. Interakce mezi komorbiditou a léčbou chronické lymfocytární leukémie: výsledky skupinových studií německé studie chronické lymfocytární leukémie // Haematologica. – 2014. – Sv. 99, č. 6. – R. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil u pacientů s CLL a koexistujícími stavy // N. Engl. J. Med. – 2014. – Sv. 370, č. 12. – S. 1101-1110.

23. Gribben J.G. Jak léčím CLL předem // Krev. – 2010. – Sv. 115. – S. 187-197.

24. HillmenR. Rituximab plus chlorambucil jako léčba první linie u chronické lymfocytární leukémie: Závěrečná analýza otevřené studie fáze II // J. Clin. Oncol. – 2014. – Sv. 32, č. 12. – R. 1236-1241.

25. Hisada M. Solidní nádory po chronické lymfocytární leukémii // Krev. – 2001. – Sv. 98, č. 6. – S. 1979-1981.

26. Ishibe N. Klinické charakteristiky familiární B-CLL v familiárním registru National Cancer Institute // Leuk. Lymfom. – 2001. – Sv. 42, č. 1. – 2. – R. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabin: nový prostředek s hlavní aktivitou proti chronické lymfocytární leukémii // Krev. – 1989. – Sv. 74. – S. 19-25.

28. Knauf W.U. Randomizovaná studie fáze III s bendamustinem ve srovnání s chlorambucilem u dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytární leukémií // J. Clin. Oncol. – 2009. – Sv. 27, č. 26. – S. 4378-4384.

29. Stav mutace Kröber A. V(H), úroveň exprese CD38, genomové aberace a přežití u chronické lymfocytární leukémie // Krev. – 2002. – Sv. 100. – S. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Studie fáze II fludarabinu v kombinaci s interferonem-alfa-2a s následnou udržovací terapií interferonem-alfa-2a u pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem nízkého stupně // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Sv. 25, č. 4. – S. 391-397.

31. Molica S. Infekce u chronické lymfocytární leukémie: rizikové faktory a dopad na přežití a léčbu // Leuk. Lymfom. – 1994. – Sv. 13, č. 3-4. – R. 203-214.

32. OpezzoR. Expresní poměr LPL/ADAM29 je novým indikátorem prognózy u chronické lymfocytární leukémie // Krev. – 2005. – Sv. 106. – S. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab u dříve léčených pacientů s chronickou lymfocytární leukémií, kteří také dostávali fludarabin // J. Clin. Oncol. – 2002. – Sv. 20, č. 18. – S. 3891-3897.

34. Roberts A.W. Podstatná náchylnost chronické lymfocytární leukémie k inhibici BCL2: Výsledky studie fáze I navitoclaxu u pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, č. 5. – R.488-496.

35. SeiffertM. Využití biologické rozmanitosti a genomových aberací u chronické lymfocytární leukémie // Leuk. Lymfom. – 2012. – Sv. 53. – R. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Riziko druhé rakoviny po chronické lymfocytární leukémii // Int. J. Cancer. – 2007. – Sv. 121, č. 1. – R. 151-156.

37. ShustikS. Léčba časné chronické lymfocytární leukémie: intermitentní chlorambucil versus pozorování // J. hematologie a onkologie. – 1988. – Sv. 6, č. 1. – R. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, silný a selektivní inhibitor BCL-2, dosahuje protinádorové aktivity a zároveň šetří krevní destičky // Nat.Med. – 2013. – Vol.19, č. 2. – R. 202-208.

39. Thunberg U. exprese CD38 je špatným prediktorem mutačního stavu a prognózy VH genu u chronické lymfocytární leukémie // Krev. – 2001. – Sv. 97. – S. 1892-1894.

40. Thurmes P. Komorbidní stavy a přežití u neselektovaných, nově diagnostikovaných pacientů s chronickou lymfocytární leukémií // Leuk. Lymfom. – 2008. – Sv. 49, č. 1. – S. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab jako monoterapie CD20 u chronické lymfocytární leukémie refrakterní na fludarabin // J. Clin. Oncol. – 2010. – Sv. 28, č. 10. – S. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Familiární chronická lymfocytární leukémie: přehled a přehled publikovaných studií // Br. J. Haematol. – 2000. – Sv. 109, č. 4. – S. 794-799.

Chronická lymfocytární leukémie (CLL)/lymfom z malých lymfocytů je lymfoproliferativní onemocnění, jehož morfologickým substrátem jsou nádorové klonální lymfoidní buňky o velikosti a morfologii zralého lymfocytu a imunofenotypem odpovídajícím B-lymfocytům v pozdních stádiích diferenciace.

V Evropě a Severní Americe je CLL nejčastějším typem leukémie. V těchto zemích tvoří asi 30 % všech leukémií. Roční incidence je 3-3,5 na 100 000 obyvatel, po dosažení věku 70 let se zvyšuje na 20 na 100 000. CLL je mezi Uzbeky extrémně vzácná. Mezi japonskými obyvateli není ročně hlášeno více než jeden nový případ ročně.

CLL je častější u mužů, poměr postižených mužů k ženám je 2:1, průměrný věk je 72 let. Téměř 70 % pacientů je starších 65 let, většina z nich má v této době několik doprovodných onemocnění. To je zvláště důležité vzít v úvahu, když se po chemoterapii rozvinou četné komplikace a zhorší se chronická onemocnění. Střední věk pacientů, kteří zemřeli na CLL, je 79 let. Infekční komplikace jsou hlavní příčinou úmrtí pacientů s CLL. Úmrtnost na infekce představuje 30–50 % všech smrtelných případů.

I přes významný pokrok v terapii zůstává CLL nevyléčitelným onemocněním. Současným cílem léčby je zvýšení celkového přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) při minimalizaci toxicity. To je zvláště důležité u starších lidí se základními zdravotními problémy.

CLL je nejčastější formou leukémie u pokrevních příbuzných. Průměrný věk v době diagnózy u rodinných případů je 58 let.

Studie průběhu onemocnění u 16 367 pacientů s CLL v letech 1973 až 1996 odhalila 1,2násobné zvýšení frekvence druhých nádorů. Vyšší riziko vzniku melanomu, Hodgkinova lymfomu a akutní myeloidní leukémie bylo zjištěno u pacientů léčených alkylačními léky a nebylo zvýšeno u neléčených pacientů a pacientů léčených pouze fludarabinem.

Kritériem pro diagnostiku CLL je průkaz B-lymfocytů v periferní krvi v množství přesahujícím 5 × 10 9 /l, přítomnost alespoň 30 % lymfocytů v aspirátu kostní dřeně a průkaz specifických markerů průtokem. cytometrie. CLL buňky koexprimují CD5 antigen a B-buněčné markery CD19, CD20, CD23. Hladina povrchových imunoglobulinů CD20 a CD79b na nádorových buňkách je nižší než na normálních B lymfocytech.

Lymfom malých lymfocytů je diagnostikován v přítomnosti lymfadenopatie, splenomegalie, cytopenie za předpokladu, že počet B-lymfocytů v krvi nepřesahuje 5 × 10 9 / l. Předpokladem pro stanovení diagnózy je biopsie lymfatických uzlin.

Klinický průběh CLL je extrémně heterogenní. Prognóza onemocnění závisí na přítomnosti či nepřítomnosti nepříznivých klinických, morfologických a molekulárně genetických příznaků. Heterogenita klinických a laboratorních projevů vytvořila základ pro klasifikaci CLL vyvinutou A.I. a Diamond M.D. Existuje osm forem onemocnění: 1) benigní, 2) nádorová, 3) progresivní, 4) slezinná, 5) kostní dřeň, 6) abdominální, 7) prolymfocytární a 8) lymfoplazmocytární.

Mezi klinické a laboratorní prognostické markery patří leukocytóza periferní krve v době zahájení terapie, doba zdvojnásobení lymfocytů, klinické stadium onemocnění, typ léze kostní dřeně, pohlaví, věk, stav ECOG pacienta a celkový somatický stav. Biologii nádoru odrážejí chromozomální aberace určené FISH, mutační stav VH genů, hladina exprese CD 38, ZAP 70. Nejčastější chromozomální změny jsou del 13q14 (40-60 %), trizomie 12 chromozomu ( 15-30 %), del 17p13 (10 %).

Analýza karyotypu, klinických projevů a trvání onemocnění ukázala, že při izolované deleci 13q je stabilní stav a pomalá progrese s dobrou odpovědí na terapii. Prognostická hodnota trizomie 12 je stále předmětem debat. Přítomnost 17p je často spojena s mutací tumor supresorového genu TP53 a je spojena s nepříznivým průběhem onemocnění. Medián přežití pacientů s trizomií 12 je 114 měsíců, s delecí 11q - 79 měsíců a s delecí 17p - 32 měsíců.

Mutační stav genů JgVH u CLL odráží nejvýznamnější biologické rysy onemocnění. Několik studií zjistilo, že medián přežití s ​​moderní terapií se pohybuje od 79 do 119 měsíců bez mutací, zatímco v přítomnosti mutací je to 200-300 měsíců.

První marker, který koreluje se stavem mutace, byl CD38+. Prahová hladina exprese CD38+ na lymfocytech v periferní krvi u CLL je 30 %. Medián přežití ve skupině CD38-pozitivních byl 109 měsíců, ve skupině CD38-negativní - 293 měsíců. Byla odhalena přímá souvislost mezi absencí mutací genu IgVH a expresí tyrosinkinázy ZAP-70, lipoproteinové lipázy (LPL) a metaloproteázy (ADAM29). Kromě výše uvedených faktorů existuje minimálně desítka dalších prognostických faktorů, mezi které patří mutace genu BCL6, exprese genu BCL2, hladina laktátdehydrogenázy (LDH), β2-mikroglobulin v krevním séru, exprese cytokinů (IL-4, IL -6) a faktor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF).

Volba terapie a doba zahájení léčby závisí na věku, doprovodné patologii a přítomnosti nepříznivých prognostických faktorů.

Účinnost terapie zase do značné míry závisí na dodržování dávky a režimu chemoterapie. Cílem terapie CLL je dosažení remise. Klinická a hematologická kritéria pro odpověď na léčbu u B-CLL neumožňují posoudit hloubku remise, tj. počet zbývajících B-CLL lymfocytů v krvi a kostní dřeni pacienta. Ukázalo se, že čím nižší je hladina zbývajících nádorových buněk B-CLL, stanovená průtokovou cytometrií nebo polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), tím lepší je prognóza onemocnění (delší PFS a OS). Semikvantitativní metody pro stanovení minimální reziduální nemoci (MRD) se ukázaly jako nevhodné pro klinické použití. V současné době se čtyřbarevná průtoková cytometrie stala nejdostupnější a nejrozšířenější metodou pro stanovení MRD.

Prvními léky pro léčbu chronické lymfoidní leukémie byly uretan a soli arsenu. Od roku 1905 a dalších 50 let byla hlavní léčebnou metodou lokální radioterapie. V současné době se radiační terapie prakticky nepoužívá. V roce 1953 se objevily alkylační léky, z nichž první byl embichin, v současnosti se používá chlorambucil. Podle výsledků studie nebyly rozdíly v přežití mezi časným a opožděným podáním chlorambucilu. Po chlorambucilu byla syntetizována nová alkylační léčiva, dosud byl používán pouze cyklofosfamid (C). Třetím nejdůležitějším krokem v léčbě CLL bylo vytvoření purinových analogů. Fludarabin (F) byl jedním z prvních, který byl syntetizován. Téměř současně byly získány další purinové analogy - pentostatin, kladribin.

První klinické studie byly provedeny u dříve léčených pacientů a prokázaly vysokou účinnost fludarabinu. U 45 % pacientů refrakterních na veškerou terapii bylo dosaženo remise: u 13 % - kompletní remise (CR) trvající 21 měsíců, u 32 % - parciální remise (PR) trvající 13 měsíců. Mezinárodní pracovní skupina pro CLL, která studovala 695 pacientů, hodnotila účinnost CHOP, SAR a fludarabinu u pacientů ve stadiu B a C. CR a PR bylo dosaženo u 66 % pacientů léčených SAR, u 77 % léčených CHOP, a v 81 % po léčbě fludarabinem. Počet PR byl 13, 28 a 37 %. Medián přežití byl 70 měsíců pro léčbu režimem SAP, 68 měsíců pro terapii CHOP programem a 74 měsíců pro léčbu fludarabinem.

Od konce 90. let se v klinické praxi aktivně používá monoklonální protilátka proti antigenu CD20, rituximab (R). U dříve neléčených pacientů je celková odpověď (OR) na monoterapii rituximabem 51–86 %, míra CR je 4–19 %. Ve skupině, která dostávala dřívější léčbu, bylo dosaženo celkové odpovědi u 25–45 % pacientů, PR pouze u 3 %.

Výsledky druhé fáze randomizované studie účinnosti fludarabinu s rituximabem (RF) v různých režimech prokázaly, že kombinované použití RF u dosud neléčených pacientů umožňuje dosáhnout kompletní a částečné klinické a hematologické remise v 90 % případů, resp. což je 47 % ČR. Při léčbě fludarabinem po dobu 6 měsíců a následně rituximabem po dobu 2 měsíců bylo dosaženo pouze 77 % remisí, z toho 28 % CR. Při střední době sledování 23 měsíců obě skupiny nedosáhly mediánu přežití bez onemocnění ani celkového přežití.

Kombinace fludarabinu s mitoxantronem (M) (77 % remisí, z toho 20 % CR), epirubicinem (92 % remisí, 40 % CR) a cyklofosfamidem (88-100 % remisí, 35-50 % CR ) byly vysoce účinné.

Ve studii španělské skupiny 69 pacientů do 65 let s nově diagnostikovanou CLL byl mitoxantron přidán k fludarabinu a cyklofosfamidu. Celková odpověď byla 90 %, MRD-negativní kompletní odpověď byla 26 %, MRD-pozitivní kompletní odpověď byla 38 %, PR byla 26 %. Těžká neutropenie (stupeň 3 nebo 4) se vyvinula u 10 % pacientů. Infekční komplikace byly hlášeny v 9 % případů, resp. Medián trvání odpovědi byl 37 měsíců. CR nebylo možné dosáhnout u pacientů s delecí 17p.

Jedna studie hodnotila kombinaci fludarabinu v kombinaci s různými dávkami cyklofosfamidu a mitoxantronu u 60 pacientů s relabující nebo refrakterní CLL. Kompletní odpověď byla získána u 30 pacientů (50 %), z toho 10 případů (17 %) bylo MRD-negativních a 17 (28 %) s částečnou odpovědí. Medián trvání odpovědi byl 19 měsíců. Hlavními komplikacemi byly infekce – 8 %, neutropenie, nauzea a zvracení. Během léčby byla mortalita na infekční komplikace 5 %.

Někteří výzkumníci se pokoušeli získat vyšší míru remise přidáním dexametazonu (D) k fludarabinu a cyklofosfamidu. Velké množství prací je věnováno režimu slintavky a kulhavky, jehož použití umožňuje získat až 94 % odpovědí (47 % CR), a to i u pacientů dříve léčených intenzivní terapií. A při použití tohoto protokolu jako terapie první volby byla míra CR ještě vyšší (79 %) s celkovou odpovědí u 95 % pacientů. Je nesmírně důležité věnovat pozornost skutečnosti, že při dosažení CR byly v 82 % případů zaznamenány molekulární remise a v 84 % CR přetrvávala 2 roky. Jedinými vedlejšími účinky této kombinace byly oportunní infekce.

Skupina výzkumníků z Barcelony použila kombinaci chemoterapeutických léků fludarabin, cyklofosfamid, mitoxantron, rituximab (R-FCM). Bylo provedeno šest terapií. Pacienti, kteří dosáhli odpovědi, dostávali rituximab každé 4 měsíce jako udržovací léčbu. OO, PR v nepřítomnosti MRD, PR v přítomnosti MRD, PR - byly 93 %, 46 %, 36 % a 11 %, v tomto pořadí. Těžká neutropenie se vyvinula u 13 % pacientů. Závažné a malé infekce byly hlášeny u 8 % a 5 % pacientů. Bylo zjištěno, že pokročilejší stadia, delece 17p nebo vysoké hladiny beta-2-mikroglobulinu v séru korelují s nižší pravděpodobností dosažení CR.

V roce 2010 byla zveřejněna data ruských vědců, kteří hodnotili účinnost různých léčebných režimů CLL, včetně fludarabinu (RFC, FCM, FC). Do studie bylo zahrnuto 229 pacientů, z nichž 78 dostalo program RFC, 72 - FCM, 79 - FC. V důsledku použití kombinace RFC bylo dosaženo klinicky významného terapeutického účinku u 96 % pacientů, CR u 80 % primárně pacientů a u 53 % dříve léčených pacientů. Při předepisování programu FCM byla pozorována pozitivní odpověď u 93 % pacientů, PR - u 75 % primárně a 42 % dříve léčených pacientů. Při léčbě FC byl celkový efekt 80 %, CR byla pozorována u 41 % primárně a 14 % dříve léčených pacientů. Srovnávací analýza odpovědi na terapii ukázala, že účinnost kombinace RFC výrazně převyšuje účinnost programů FCM a FC bez zvýšení toxicity, což nám umožňuje považovat režim RFC za program volby v léčbě CLL.

Kombinovaná léčba fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem (FCR) je v současnosti standardní léčbou první volby u CLL. Vzhledem k toxicitě by však režim FCR měl být používán pouze u pacientů bez významných komorbidit.

Nesmíme zapomínat, že CLL je onemocněním starších lidí a často doprovodná patologie a závažné komplikace se mohou stát překážkou předepisování terapie RFC. Při volbě kurzu je nutný vyvážený přístup, protože v současné době je tato nemoc neléčitelná, musí být zachována rovnováha mezi toxicitou a účinností.

Jedním z přístupů k léčbě starších pacientů trpících CLL je použití kúry RFC ve snížených dávkách (RFClite). V jedné studii byla terapie RFC lite podávána 50 pacientům ve věku 58 let. Medián trvání odpovědi byl 22,3 měsíce (5,2-42,5). Neutropenie III-IV stupně byla během PCT cyklů zaznamenána ve 13 % případů. U starších pacientů lze navíc použít terapii leukeranem (chlorambucil) v kombinaci s rituximabem. Studie tohoto režimu zahrnovala 100 pacientů, průměrný věk 70 let (43-86), medián sledování 30 měsíců. Celková odpověď byla 84 %, PR bylo dosaženo v 10 %. Léčba R-chlorambucilem zvyšuje míru odezvy ve větší míře než samotný chlorambucil, i když remisí je dosaženo v menší míře než u RFC.

Velké množství prací je věnováno podávání interferonů k chemoterapii, která pomáhá zvýšit přežití bez relapsu u pacientů s indolentními lymfomy, mezi které patří i lymfom malých lymfocytů. Celková míra odezvy u pacientů, kteří předtím nedostávali terapii pro své základní onemocnění, byla 75 % a u dříve léčených pacientů to bylo 76 %. Medián doby do progrese onemocnění byl 12 měsíců. Toxicita III. stupně se projevila neutropenií u 39 % pacientů, anémií u 17 %, trombocytopenií u 5 %.

Od roku 2008 je v USA schválen lék bendamustin, který má bifunkční alkylační aktivitu a antimetabolické vlastnosti purinových analogů. Léčba bendamustinem prokázala zlepšenou míru objektivní odpovědi (68 % oproti 31 %) a míru kompletní odpovědi (31 % oproti 2 %) ve srovnání s chlorambucilem. Během léčby bendamustinem bylo rovněž pozorováno významné zvýšení PFS ve srovnání s chlorambucilem (21,6 oproti 8,3 měsíce).

Bendamustin se ukázal jako vysoce účinný v kombinaci s Rituximabem (protokol CLL2M). Celková odpověď na terapii byla 90,9 %: 36 (32,7 %) pacientů mělo PR, 61 (55,5 %) mělo PR a 3 (2,7 %) měli PR uzlin. Stabilizace onemocnění byla zaznamenána u 10 (9,1 %) pacientů. Ze 7 pacientů s delecí 17p však pouze 3 (42,9 %) dosáhli PR.

Tato práce navazuje na multicentrickou, otevřenou, randomizovanou studii fáze III CLL10 srovnávající kombinaci BR se standardem FCR první linie. Do studie bylo zahrnuto celkem 688 pacientů bez delece 17p. Tato práce potvrdila vynikající účinnost terapie FCR, kde byla vyšší míra CR, přežití bez progrese a bez příhody. Výhodou programu BR byl nižší počet infekčních komplikací, což je důležité zejména u křehkých a starších pacientů.

Závažným problémem v léčbě CLL zůstává refrakternost na fludarabin, která je spojena s rezistencí na jiná cytostatika a nízkým mediánem OS, nepřesahujícím 1–2 roky.

Alemtuzumab (Campas), anti-CD52 protilátka, se používá v léčbě rezistentních forem CLL. Alemtuzumab navozuje klinickou odpověď u 40 % pacientů s refrakterní CLL a u 80 % pacientů při použití v terapii první linie. Na rozdíl od většiny ostatních režimů pro CLL byl alemtuzumab stejně účinný u pacientů s delecí chromozomu 17p ve srovnání s jinými cytogenetickými podskupinami. Přidání alemtuzumabu do programu FCR přispělo k dosažení rychlé odpovědi u pacientů s relapsem CLL, ale bylo doprovázeno velkým počtem infekčních komplikací jak během terapie, tak po ní.

Během posledních pěti let se objevila nová generace monoklonálních anti-CD20 protilátek. Dobré výsledky v léčbě CLL byly dosaženy při použití ofatumumabu. Ofatomumab je plně lidská monoklonální protilátka proti CD20 antigenu se schopností inhibovat časnou aktivaci B-lymfocytů. V mezinárodní studii bylo 138 pacientů rozděleno do dvou skupin: 59 osob rezistentních na fludarabin a alemtuzumab (FA-ref.), 79 rezistentních na fludarabin (BF-ref.) a přítomnost kontraindikací užívání alemtuzumabu. Skupina BF-ref. byl charakterizován velkou nádorovou hmotou (lymfatické uzliny více než 5 cm). Celková míra odpovědí byla 58 % v první skupině a 47 % ve druhé skupině. Kompletní regrese příznaků onemocnění a zlepšení celkového zdravotního stavu bylo dosaženo v 57 % a 48 % případů. Medián přežití bez progrese a OS byly 5,7 a 13,7 měsíce u FA-ref. skupině a 5,9 a 15,4 měsíce v BF-ref. skupina, resp. Obinutuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka typu II vytvořená pomocí glykoinženýrství, která se specificky váže na antigen CD20 protein na povrchu maligních B lymfocytů.

Otevřená, randomizovaná, 2-stupňová, 3-skupinová studie „CLL11“ (fáze III) porovnávala bezpečnost a účinnost kombinace „obinutuzumab + chlorambucil“ (G-Clb) se samotným chlorambucilem (Clb; stadium 1a) a také hodnotili účinnost kombinace G-Clb versus rituximab plus Clb (R-Clb; stadium 2) u pacientů s dříve neléčenou CLL a alespoň jednou komorbiditou a/nebo clearance kreatininu< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Všem mladým, somaticky intaktním primárním pacientům s delecí 17p se doporučuje vyhledat dárce pro alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Použití autologní transplantace krevních kmenových buněk se neodůvodnilo rozvojem velkého počtu relapsů.

Navzdory vzniku nových léků představují pacienti s (17p) delecí/mutací TP53 skupinu se špatnou prognózou. Slibným směrem v léčbě vysoce rizikových pacientů je cílená terapie – použití léků zaměřených na BCR-asociované kinázy. Patří mezi ně fostamatinib, inhibitor Syk, PCI-32765 (ibrutinib), inhibitor Btk, a CAL-101 (idelalisib), inhibitor PI3K. Tyto léky vykazují poměrně vysokou účinnost. Charakteristickým rysem účinku léků je rychlá regrese lymfatických uzlin v kombinaci s přechodnou lymfocytózou, která je pravděpodobně způsobena mobilizací buněk z tkání do krevního řečiště. Podle doporučení skupiny výzkumníků z Německa je při detekci mutace (17p)/TP53 v první linii nutné předepsat PCI-32765 nebo CAL-101 v kombinaci s rituximabem. Použití CAL-101 bylo doprovázeno rozvojem velkého počtu infekčních komplikací, u některých pacientů s fatálními následky. K dnešnímu dni byly kvůli narůstajícím komplikacím některé studie uzavřeny.

Podle výsledků pozorování pacientů užívajících ibrutinib po dobu tří let byl zjištěn pokles hematologické toxicity a počtu infekčních komplikací, zároveň byl zaznamenán nárůst frekvence celkové odpovědi na terapii a trvání remisí.

V poslední době probíhá aktivní výzkum použití inhibitorů proteinů rodiny Bcl-2 (AT-101), ABT-263 (navitoclax) a ABT-199 (venetoclax). Zpočátku se použití AVT-199 v monoterapii zdálo nadějné, ale později byl objeven důležitý vedlejší účinek – trombocytopenie. V jednom léčebném protokolu vedla jedna dávka ABT-199 u tří pacientů s refrakterní CLL k lýze nádoru během 24 hodin. Navzdory dobrým výsledkům spojeným s užíváním nových léků, jejich mechanismus účinku a potenciální přínosy jejich kombinace s tradičními léky stále vyžadují pečlivější studium.

Imunoterapie a chemoterapie zhoršují hypogamaglobulinémii přítomnou u pacientů s CLL. Navíc chemoterapie vede k potlačení všech vazeb imunitní odpovědi, což je spojeno se zvýšeným rizikem rozvoje infekčních komplikací, které výrazně omezují možnosti specifické léčby a slouží ve většině případů jako jeden z článků thanatogeneze. Prognóza uzdravení závisí na řadě důvodů, jako je průběh základního onemocnění, stav granulocytární linie krvetvorby, původce infekčního onemocnění, jeho prevalence, lokalizace infekce, citlivost původce. původce infekčního onemocnění na léky, stejně jako přítomnost doprovodné patologie. Za účelem stanovení role komorbidity v přežití pacientů provedla German Lymphoma Research Group dvě multicentrické studie, které zahrnovaly celkem 555 pacientů s CLL. Pacienti byli rozděleni do tří skupin v závislosti na podávané chemoterapii: pacienti dostávali fludarabin s cyklofosfamidem, fludarabin v monoterapii a chlorbutin. Studie prokázaly, že nejúčinnější terapií první volby je kombinované použití fludarabinu s cyklofosfamidem a komorbidita je nezávislý negativní prognostický faktor. OS pacientů, kteří měli dvě a více souběžných onemocnění, tedy bylo 71,7 oproti 90,2 měsíce ve skupině pacientů s jedním onemocněním nebo bez doprovodné patologie. PFS v první a druhé skupině bylo 21 % a 31,5 %. Této kombinaci údajů bychom rádi věnovali zvláštní pozornost, a to nízkému celkovému přežití a přežití bez progrese u pacientů v první skupině s indexem komorbidity ≥2, protože vysoký výskyt progrese CLL v této skupině je spojen se snížením v dávkách protinádorových léků v důsledku doprovodné patologie, aby se minimalizovaly komplikace. Snaha snížit mortalitu způsobenou toxicitou léků vedla ke zvýšení frekvence relapsů a progrese CLL, což v konečném důsledku ovlivnilo celkové přežití pacientů a vedlo k jeho snížení.

Vývoj léčebných algoritmů pro chronickou lymfocytární leukémii by tedy měl být založen na následujících hlavních bodech: za prvé by měly být použity nejúčinnější protinádorové režimy; za druhé, při léčbě je nutné vzít v úvahu nejen cytogenetické rysy CLL, ale také věk pacientů a doprovodnou patologii; za třetí by měla být zlepšena doprovodná terapie, aby se minimalizovala úmrtnost související s léky.

Bibliografický odkaz

Bakhtina V.I., Demko I.V., Kravchenko S.K., Protopopova E.B. CHRONICKÁ LYMFOLEUKÉMIE // Moderní problémy vědy a vzdělávání. – 2016. – č. 3.;
URL: http://site/ru/article/view?id=24706 (datum přístupu: 12.12.2019).

Dáváme do pozornosti časopisy vydávané nakladatelstvím "Akademie přírodních věd"

Hemoblastózy nebo leukémie jsou nádory skládající se z krevních buněk, často mylně nazývané rakovina krve. Navzdory nepochybně maligní povaze patologie, leukémie (jiný název pro tuto skupinu onemocnění), jak již bylo zmíněno, pochází z krevních buněk v různých fázích zrání. Zatímco rakovina v tradičním slova smyslu je nádor pocházející z epitelu: kůže nebo sliznic, včetně těch, které vystýlají dutiny vnitřních orgánů.

Pokud se běžná onemocnění dělí podle délky trvání na akutní nebo chronická, pak se leukémie liší stupněm zralosti nádorových buněk. Krevní buňky ve svém vývoji procházejí několika fázemi zrání. Pokud se nádor skládá z mladých blastových buněk, nazývá se leukémie akutní. Pokud většinu nádorových buněk tvoří zralé formy, jedná se o chronickou leukémii.

Klasifikace chronické leukémie

Leukémie se dělí do skupin podle toho, jaký typ krvinek se začal nekontrolovatelně množit. Podle tohoto parametru se chronické leukémie dělí na:

• myeloidní leukémie;
• megakaryocytární leukémie;
• erytromyelóza;
• monocytární;
• makrofág;
• žírná buňka;
• lymfocytární leukémie;
• subleukemická myelóza;
• erythremie;
• vlasatobuněčná leukémie;
• paraproteinemické hemoblastózy.

Chronická leukémie se nejčastěji vyskytuje u dospělých a starších lidí. Nejběžnější z nich je chronická lymfocytární leukémie.

Chronická lymfocytární leukémie

Chronická lymfocytární leukémie je patologií převážně starších lidí: v Evropě je střední věk pacientů 69 let. V Rusku je průměrná délka života obecně nižší, takže věková skupina, ve které se patologie vyskytuje, je nejčastěji definována jako pacienti ve věku 40-60 let. Chronická lymfocytární leukémie je u dětí extrémně vzácná; nejčastější patologií v tomto věku je akutní lymfoidní leukémie.

Chronická lymfocytární leukémie je maligní patologie lymfatické tkáně, ve které se nádorový substrát skládá převážně ze zralých lymfocytů a nutně vytváří léze v lymfocytech.

Podle klinických projevů může být chronická lymfocytární leukémie:

• s převahou poškození kostní dřeně;
• s převahou poškození lymfatických uzlin;
• s převahou poškození sleziny;
• se závažnými autoimunitními komplikacemi (trombocytopenie, anémie).

Příznaky

Chronická lymfocytární leukémie se rozvíjí velmi pomalu a symptomy se nemusí objevit po léta nebo dokonce desetiletí, mění pouze výsledky krevních testů. Proces začíná postupným zvyšováním počtu lymfocytů v krvi, které lze diagnostikovat pouze laboratorně. Se zvyšující se lymfocytózou se začíná snižovat počet dalších typů krvinek: rozvíjí se anémie a objevuje se nedostatek krevních destiček (trombocytopenie). Počáteční příznaky anémie se mohou současně stát prvními klinickými projevy leukémie, ale nejčastěji také zůstávají bez povšimnutí. Jsou to znaky jako:

• slabost;
• bledost kůže a sliznic;
• dušnost při námaze;
• pocení

Může se také zvýšit teplota a může začít nemotivované hubnutí.

Obrovské množství lymfocytů (v těžkých případech může dosáhnout 600 x 10 9 / l s normou až 4,8) nejen naplňuje krev. Infiltrují kostní dřeň a usazují se v lymfatických uzlinách, které se začnou zvětšovat, rovnoměrně ve všech skupinách těla, včetně dutiny břišní a mediastina. Chronická lymfocytární leukémie se liší od většiny ostatních patologií, které způsobují zvětšení lymfatických uzlin, tím, že lymfatické uzliny zůstávají zcela bezbolestné. Jejich konzistence připomíná těsto a jejich rozměry mohou dosáhnout 10–15 cm Samozřejmě, že pokud se takové obrovské lymfatické uzliny nacházejí v mediastinu, mohou stlačit životně důležité orgány a způsobit respirační a kardiovaskulární selhání.

Po lymfatických uzlinách se slezina zvětšuje, také v důsledku infiltrace lymfocyty. Pak játra. Tyto dva orgány obvykle nedorůstají obřích rozměrů, i když existují výjimky.

Chronická lymfocytární leukémie způsobuje poruchy imunity. Leukemické B lymfocyty přestávají produkovat protilátky. A protože počet normálních buněk prudce klesá, není dostatek protilátek, které by bojovaly s bakteriálními infekcemi, jejichž frekvence se zvyšuje. Nejčastěji bývá postižen dýchací trakt – objevuje se těžký zánět průdušek, rozšířený zápal plic, zánět pohrudnice. Časté jsou také infekce močových cest nebo kožní léze. Dalším důsledkem změněné imunity je vznik protilátek proti vlastním červeným krvinkám, což způsobuje hemolytickou anémii, která se klinicky projevuje jako žloutenka. Nedostatek krevních destiček způsobuje krvácení - od přesných krvácení po masivní nosní, gastrointestinální a u žen - děložní.

Není možné předem předvídat, jak dlouho bude chronická lymfocytární leukémie trvat - rychlost vývoje se velmi liší. Hlavní příčiny úmrtí:

• krvácející;
• krvácení do mozku;
• infekční komplikace;
• anémie;
• komprese životně důležitých orgánů zvětšenými lymfatickými uzlinami.

Laboratorní diagnostika

Jak již bylo zmíněno, u chronické lymfocytární leukémie jsou první příznaky. Často je diagnóza stanovena v této fázi. Krevní obraz u chronické lymfocytární leukémie je charakterizován takovými změnami, jako jsou:

• leukocytóza od 10-15x109 /l;
• převaha lymfocytů (85-90 %);
• vzhled prolymfocytů a Gumprecht-Botkinových stínů, zničených během přípravy nátěru z lymfocytárních jader;
• anémie;
• trombocytopenie.

Stádia chronické lymfocytární leukémie se určují podle Binetovy klasifikace.

• A. Hemoglobin je nad 100 g/l, krevní destičky více než 100 x 10 9 /l, lymfatické uzliny jsou zvětšené v 1-2 oblastech.
• B. Krevní obraz je podobný jako v předchozí fázi, lymfatické uzliny jsou zvětšené ve 3 a více oblastech.
• C. Hemoglobin je menší než 100 g/l, krevní destičky jsou menší než 100 x 10 9 /l.

Medián přežití u stadia A je více než 120 měsíců, B – 61 měsíců, C – 32 měsíců.

Léčba chronické leukémie

Zatímco u většiny rakovin může ztracený čas znamenat doslova ztracený život, léčba chronické lymfocytární leukémie není vždy předepsána. Přibližně u 40 % pacientů se tato forma leukémie rozvíjí pomalu a s patologií zjištěnou ve stadiu A se předpokládaná délka života neliší od prognózy pro průměrného člověka stejného pohlaví a věku. V tomto případě je vhodnější vyčkávací přístup. Léky používané k léčbě rakoviny krve mají závažné vedlejší účinky. Proto má B-buněčná chronická lymfocytární leukémie přísné indikace pro léčbu:

1. Nepřiměřená ztráta hmotnosti o 10 % nebo více za posledních 6 měsíců;
2. Ztráta schopnosti pracovat a navíc se o sebe samostatně postarat;
3. Nepřiměřená horečka nízkého stupně (teplota asi 37-37,5);
4. Zvýšená anémie nebo nedostatek krevních destiček;
5. Vzhled autoimunitní anémie nebo trombocytopenie;
6. Slezina vyčnívá zpod žeberního oblouku o 6 cm nebo více (normálně ji nelze nahmatat);
7. Masivní zvětšení lymfatických uzlin, zintenzivnění procesu;
8. Počet lymfocytů se za méně než 6 měsíců zdvojnásobil.

Léčba je zaměřena především na odstranění komplikací. Tento typ rakoviny krve je sám o sobě stále považován za nevyléčitelný. A s ohledem na skutečnost, že pacienti jsou zpravidla velmi pokročilého věku, je léčba vybrána na základě celkového stavu pacienta. Chemoterapeutika se používají v minimálně toxických dávkách, nejčastěji pro paliativní účely (prodloužení života a zmírnění utrpení). Aktivní kombinovaná chemoterapie zaměřená na dosažení remise se používá k léčbě relativně mladých a fyzicky aktivních pacientů.

Chronická lymfocytární leukémie je nezhoubný nádor sestávající ze zralých atypických lymfocytů, které se hromadí nejen v krvi, ale také v kostní dřeni a lymfatických uzlinách.

Onemocnění, které patří do skupiny non-Hodgkinských lymfomů, tvoří asi třetinu všech leukémií. Podle statistik je chronická lymfocytární leukémie častější u mužů ve věku 50-70 let, kteří jí trpí extrémně zřídka.

Příčiny chronické lymfocytární leukémie

V tuto chvíli nejsou skutečné příčiny vývoje onemocnění známy. Vědci nedokázali ani prokázat závislost lymfocytární leukémie na agresivních faktorech životního prostředí. Jediným potvrzeným bodem je dědičná predispozice.

Klasifikace chronické lymfocytární leukémie

V závislosti na známkách onemocnění, údajích z vyšetření a odpovědi lidského těla na terapii se rozlišují následující varianty chronické lymfocytární leukémie.

Chronická lymfocytární leukémie s benigním průběhem

Nejvýhodnější forma onemocnění, progrese je velmi pomalá a může trvat několik let. Hladina leukocytů se pomalu zvyšuje, lymfatické uzliny zůstávají normální a pacient zachovává obvyklý životní styl, práci a aktivitu.

Progresivní chronická lymfocytární leukémie

Rychlé zvýšení hladiny leukocytů v krvi a zvětšení lymfatických uzlin. Prognóza onemocnění v této formě je nepříznivá, komplikace a smrt se mohou vyvinout poměrně rychle.

Nádorová forma

Významné zvýšení lymfatických uzlin je doprovázeno mírným zvýšením hladiny leukocytů v krvi. Lymfatické uzliny zpravidla nezpůsobují bolest při dotyku a pouze když dosáhnou velké velikosti, mohou způsobit estetické nepohodlí.

Forma kostní dřeně

Játra, slezina a lymfatické uzliny zůstávají nedotčeny, pozorují se pouze změny v krvi.

Chronická lymfocytární leukémie se zvětšenou slezinou

Tento typ leukémie, jak název napovídá, se vyznačuje zvětšenou slezinou.

Prelymfocytární forma chronická lymfocytární leukémie

Charakteristickým rysem této formy je přítomnost lymfocytů obsahujících jadérka v nátěrech krve a kostní dřeně, tkáňových vzorcích sleziny a lymfatických uzlin.

Vlasatobuněčná leukémie

Tato forma onemocnění získala svůj název díky skutečnosti, že pod mikroskopem jsou detekovány nádorové buňky s „vlasy“ nebo „klky“. Dochází k cytopenie, tedy ke snížení hladiny základních buněk nebo krevních elementů a ke zvětšení sleziny. Lymfatické uzliny zůstávají nedotčeny.

T-buněčná forma chronické lymfocytární leukémie

Jedna ze vzácných forem onemocnění, náchylná k rychlé progresi.

Příznaky chronické lymfocytární leukémie

Onemocnění probíhá ve třech po sobě jdoucích stádiích: počáteční, stádium pokročilých klinických projevů a terminální.

Příznaky počátečního stadia

V této fázi je onemocnění ve většině případů skryté, to znamená asymptomatické. Počet leukocytů v obecném krevním testu se blíží normálu a hladina lymfocytů nepřesahuje značku 50 %.

Prvním skutečným příznakem onemocnění je přetrvávající zvětšení lymfatických uzlin, jater a sleziny.

Jako první jsou zpravidla postiženy axilární a krční mízní uzliny, postupně se zapojují uzliny v dutině břišní a v oblasti třísel.

Velké lymfatické uzliny jsou zpravidla bezbolestné při palpaci a nezpůsobují výrazné nepohodlí, s výjimkou estetických (pokud jsou velké). Zvětšená játra a slezina mohou způsobit tlak na vnitřní orgány, zhoršit trávení, močení a způsobit řadu dalších problémů.

Příznaky stadia pokročilých klinických projevů

V této fázi chronické lymfocytární leukémie může být pozorována zvýšená únava a slabost, apatie a snížená schopnost pracovat. Pacienti si stěžují na hojné noční pocení, zimnici, mírné zvýšení tělesné teploty a bezdůvodnou ztrátu hmotnosti.

Hladina lymfocytů se neustále zvyšuje a dosáhla již 80-90 %, zatímco počet ostatních krvinek zůstává nezměněn, v některých případech ubývá krevních destiček.

Příznaky v konečné fázi

V důsledku progresivního poklesu imunity pacienti často trpí nachlazením, trpí infekcemi genitourinárního systému a pustuly na kůži.

Těžký zánět plic, doprovázený respiračním selháním, generalizovanou herpetickou infekcí, selháním ledvin - to není úplný seznam komplikací způsobených chronickou lymfocytární leukémií.

Smrt u chronické lymfocytární leukémie způsobují zpravidla těžká, mnohočetná onemocnění. Mezi další příčiny smrti patří vyčerpání, těžké selhání ledvin a krvácení.

Komplikace chronické lymfocytární leukémie

V terminálním stadiu onemocnění je pozorována infiltrace sluchového nervu, což vede k poškození sluchu a neustálému tinnitu, stejně jako poškození mozkových blan a nervů.

V některých případech se chronická lymfocytární leukémie vyvine do jiné formy - Richterova syndromu. Onemocnění je charakterizováno rychlou progresí a tvorbou patologických ložisek mimo lymfatický systém.

Diagnóza chronické lymfocytární leukémie

V 50 % případů se nemoc odhalí náhodou při krevním testu. Poté je pacient odeslán na konzultaci s hematologem a specializované vyšetření.

S progresí onemocnění se stává informativní analýza krevního nátěru, při které jsou vizualizovány tzv. „rozdrcené leukocyty“ neboli Botkin-Gumprechtovy stíny (Botkin-Gumprechtova tělíska).

Dále se provádí biopsie lymfatických uzlin, následuje cytologie získaného materiálu a imunotypizace lymfocytů. Detekce patologických antigenů CD5, CD19 a CD23 je považována za spolehlivou známku onemocnění.

Stupeň zvětšení jater a sleziny na ultrazvuku pomáhá lékaři určit fázi vývoje chronické lymfocytární leukémie.

Léčba chronické lymfocytární leukémie

Chronická lymfocytární leukémie je systémové onemocnění, a proto se při její léčbě nepoužívá radiační terapie. Medikamentózní terapie zahrnuje použití několika skupin léků.

Hormony kortikosteroidy

Kortikosteroidy inhibují vývoj lymfocytů, takže je lze použít v komplexní terapii chronické lymfocytární leukémie. V současnosti se však používají jen zřídka kvůli velkému počtu závažných komplikací, které zpochybňují vhodnost jejich použití.

Alkylující léky

Mezi alkylačními činidly je v léčbě chronické lymfocytární leukémie nejoblíbenější cyklofosfamid. Prokázal dobrou účinnost, ale může také způsobit vážné komplikace. Užívání léku často vede k prudkému poklesu hladiny červených krvinek a krevních destiček, což je plné těžké anémie a krvácení.

Přípravky z alkaloidů vinca

Hlavním lékem této skupiny je Vinkristin, který blokuje dělení rakovinných buněk. Droga má řadu vedlejších účinků, jako je neuralgie, bolesti hlavy, zvýšený krevní tlak, halucinace, poruchy spánku a ztráta citlivosti. V těžkých případech dochází ke svalovým křečím nebo paralýze.

Antracykliny

Antracykliny jsou léky s dvojím mechanismem účinku. Na jedné straně ničí DNA rakovinných buněk, což způsobuje jejich smrt. Na druhou stranu tvoří volné radikály, které dělají totéž. Takový aktivní vliv zpravidla pomáhá dosahovat dobrých výsledků.

Užívání léků této skupiny však často způsobuje komplikace z kardiovaskulárního systému v podobě poruch rytmu, selhání až infarktu myokardu.

Purinové analogy

Purinové analogy jsou antimetabolity, které po integraci do metabolických procesů narušují jejich normální průběh.

V případě rakoviny blokují tvorbu DNA v nádorových buňkách, čímž inhibují procesy růstu a reprodukce.

Nejdůležitější výhodou této skupiny léků je jejich relativně snadná snášenlivost. Léčba má obvykle dobrý účinek a pacient netrpí závažnými vedlejšími účinky.

Monoklonální protilátky

Léčiva patřící do skupiny „monoklonálních protilátek“ jsou v současnosti považována za nejúčinnější prostředek léčby chronické lymfocytární leukémie.

Mechanismus jejich působení spočívá v tom, že když se antigen a protilátka navážou, buňka dostane signál k smrti a zemře.

Jediným nebezpečím jsou vedlejší účinky, z nichž nejzávažnější je snížená imunita. To vytváří vysoké riziko infekcí, včetně generalizovaných forem, jako je sepse. Taková léčba by měla být prováděna pouze na specializovaných klinikách, kde jsou vybaveny sterilní místnosti a riziko infekce je minimální. Doporučuje se, aby pacient v takových stavech setrval nejen přímo během terapie, ale i dva měsíce po jejím ukončení.

Lymfocyty, typ leukocytů (bílých krvinek), jsou klíčovou strukturou a funkčním prvkem imunitního systému. Zdravé B-lymfocyty, které se diferencují na plazmatické buňky, vylučují imunoglobuliny - protilátky, které neutralizují infekční, patogenní, jedovaté a cizí buňky do těla. Leukemické lymfocyty tuto schopnost postrádají.

Chronická lymfocytární leukémie - CLL - Chronická lymfocytární leukémie - nádorové onemocnění krevního systému s primárním poškozením kostní dřeně.
Kód ICD-10: C91.1

Morfologickým substrátem nádoru jsou v 95 % případů zralé atypické B lymfocyty s charakteristickou sadou receptorových CD markerů: CD5/CD19/CD23. V 5 % případů mají leukemické buňky fenotyp T-buněk.

Klon nefunkčních leukemických lymfocytů se nepřetržitě množí a hromadí v kostní dřeni, periferní krvi, lymfatických uzlinách, slezině a játrech.
Čím rychlejší je rychlost proliferace (rychlost buněčného dělení), tím agresivnější je průběh CLL.

Vlastnosti chronické lymfocytární leukémie

CLL tvoří 30 % všech lidských leukémií a 40 % všech leukémií u lidí starších 65 let. CLL se zásadně liší od jiných forem lymfoproliferativních onemocnění:

• Chronická lymfocytární leukémie je onemocnění starších lidí. Čím jste starší, tím je CLL častější:

— v dětství se výskyt CLL blíží nule;
— ve věku 30–45 let je CLL extrémně vzácná;
- po 50. roce jsou případy onemocnění častější, ve věku 60-70 let dosahují maxima a po 75 letech ubývají.

• Nejčastěji se onemocnění rozvíjí asymptomaticky, velmi pomalu a je náhodně objeveno při obecném krevním testu.

• U chronické lymfocytární leukémie se abnormální lymfocyty svým vzhledem neliší od normálních, ale jsou funkčně defektní.

U pacientů s CLL klesá odolnost vůči bakteriálním infekcím, postupně vzniká imunodeficitní stav, který je neslučitelný se životem.

Skutečná příčina rozvoje chronické lymfocytární leukémie není známa. Vliv virů na organismus a genetická predispozice k onemocnění jsou považovány za přitěžující faktory, i když neexistuje přesný důkaz dědičného přenosu CLL. Ionizující záření a kontakt s benzenem a benzínem nemají na vzniku CLL významnou roli.

Lidé bílé rasy trpí CLL častěji než Afričané a Asiaté. Chronická lymfocytární leukémie je v Číně a Japonsku málo známá. CLL je přitom v Izraeli běžná. Muži trpí CLL častěji než ženy (v průměru 2:1).

Příznaky chronické lymfocytární leukémie
/jak přibývají/

Nástup onemocnění je asymptomatický, nedochází k žádným subjektivním nepříjemným pocitům. V krvi - malé, neustále se zvyšující (zvýšení absolutního počtu lymfocytů), počet leukocytů nepřesahuje normu.

Nátěr periferní krve pacienta s CLL
Dobře patrné jsou atypické lymfocyty a Gumprechtovy stíny – jádra zničených leukemických lymfocytů.

Pro stanovení konečné diagnózy:
— je provedena studie punkce kostní dřeně: myelogram.
Diagnostické kritérium pro CLL: počet lymfocytů v kostní dřeni ≥30 %.
- nutná imunologická studie - imunofenotypizace: stanovení CD markerů lymfocytů.

S nárůstem počtu leukemických lymfocytů je v krvi pozorována leukocytóza (absolutní počet leukocytů se zvyšuje). Při významné leukocytóze ≥50-100-200 x10 9 /l se objeví následující:

Zvětšené krční lymfatické uzliny u nádorové formy CLL

• Slabost, únava.
• Pocení.
• Nemotivované svědění kůže.
• Špatná tolerance kousnutí hmyzem sajícím krev.
• Zvětšené lymfatické uzliny: krční, axilární, tříselné, vnitřní.
• Hubnout.

Generalizované zvětšení lymfatických uzlin – nejdůležitější klinický příznak chronické lymfatické leukémie – se někdy objevuje na samém počátku onemocnění, někdy se přidružuje později. Lymfatické uzliny se zvětšují symetricky, velmi pomalu a mohou dosáhnout velikosti velké mandarinky. Jsou pohyblivé, nebolestivé a netvoří píštěle. Hyperplazie lymfatických uzlin se zjišťuje při ultrazvukovém nebo rentgenovém vyšetření.

• Zvětšená slezina -
  velmi častý příznak CLL, který doprovází zvětšené lymfatické uzliny.
• Zvětšení jater -
  nemusí být dodrženy.
• Snížená imunita, snížení imunoglobulinů v krvi.

Častá nachlazení, infekce močových cest, bolesti v krku, bronchitida, zápal plic mohou způsobit smrt pacienta.

• Vývoj autoimunitních procesů: hemoragická diatéza, hemolytické krize jsou možné.
• Kožní léze: erytrodermie, ekzém, pásový opar (herpes zoster).
• Snížení počtu krevních destiček, červených krvinek a neutrofilů v krvi v důsledku nahrazení zdravých buněk a hematopoetických klíčků v kostní dřeni leukemickými lymfocyty.

S progresí CLL a nárůstem autoimunitních procesů se objevuje anémie, trombocytopenie a zvýšení ESR.

• Při chronické lymfocytární leukémii dochází k poklesu všech částí imunitního systému. Na tomto pozadí se mohou vyvinout další nádory - rakovina různých lokalizací.

Formy chronické lymfocytární leukémie
Léčba/Prognóza

• Benigní chronická lymfocytární leukémie.

K nárůstu lymfocytů a leukocytóze dochází velmi pomalu. Zvětšení lymfatických uzlin je mírné. Žádná anémie. Neexistuje žádná intoxikace.
Zdravotní stav pacienta je uspokojivý.

Léčba:

Pokud jsou lymfatické uzliny mírně zvětšené a krevní obraz stabilní, specifická terapie se neprovádí.
Pacientovi se doporučuje racionální režim práce a odpočinku, zdravá strava bohatá na přírodní vitamíny a mléčně-zeleninová strava.
Měli byste přestat kouřit, alkohol a vyhýbat se ochlazení a slunečnímu záření.
Pacient je pod neustálým dohledem hematologa-onkologa a terapeuta. Krevní test se provádí nejméně jednou za 3-6 měsíců.

Předpověď:

Příznivý. K progresi benigní CLL u některých pacientů nedochází po mnoho let.

• Progresivní chronická lymfocytární leukémie. Klasický tvar.

Počet leukocytů se zvyšuje každý měsíc. Lymfatické uzliny se postupně zvětšují. Objevují se příznaky intoxikace: hubnutí, horečka, pocení, slabost.

Léčba:

Při zvýšení absolutního počtu leukocytů ≥50x109/l je předepsána specifická chemoterapie (Chlorambucil, Cyklofosfamid, Fludarabin aj.).
Při adekvátní včasné léčbě je možné dosáhnout kompletní dlouhodobé remise.

Předpověď:

Příznivý.

• Nádorová forma chronické lymfocytární leukémie.

Leukocytóza v periferní krvi je nízká.
Lymfatické uzliny, mandle a slezina jsou výrazně zvětšeny a ztluštěny.

Léčba:

Kombinované kurzy chemoterapie CVP (Cyklofosfamid, Vinkristin, Prednisolon), CHOP (Cyklofosfamid, Adriblastin, Vinkristin, Prednisolon) atd.
Radiační terapie.

Předpověď:

Středně pokročilí.

• Splenomegalická forma chronické lymfocytární leukémie.

Leukocytóza je střední. Lymfatické uzliny jsou mírně zvětšené. Slezina je výrazně zvětšená.

Léčba:

Radiační terapie.
V případě těžkého hypersplenismu – splenektomie (odstranění sleziny).
Kombinovaná chemoterapie dle indikací.

Předpověď:

Příznivý.

• Forma kostní dřeně chronické lymfocytární leukémie.

Zvětšení lymfatických uzlin a sleziny je mírné.
V periferní krvi - lymfocytóza, cytopenie: rychle progresivní pokles červených krvinek, krevních destiček a zdravých leukocytů.
Anémie, krvácení.
V kostní dřeni dochází k agresivní difuzní proliferaci zralých leukemických lymfocytů. Myelogram – lymfocytární metaplazie bývá 90 %.

Léčba:

Kurz chemoterapie dle programu VAMP (Cytosar, Vinkristin, Methotrexát, Prednisolon).

Předpověď:

Nepříznivý.

• Chronická prolymfocytární leukémie.

Někdy se považuje za prolymfocytární formu chronické lymfocytární leukémie.
Kód ICD-10: C91.3
Leukemické lymfocyty jsou morfologicky mladší a zdají se být více imunologicky diferencovanými buňkami než u klasických forem CLL. Pacienti mají velmi vysokou leukocytózu s velkým procentem mladých forem lymfocytů a výrazným zvětšením sleziny.

Léčba:

Kombinované kurzy chemoterapie CVP, CHOP atd.
Radiační terapie.
Tato forma chronické lymfocytární leukémie nereaguje dobře na standardní léčbu.

Předpověď:

Nepříznivý.

• Vlasatobuněčná (vlasatá buňka) chronická lymfocytární leukémie BcCLL.

Kód ICD-10: C91.4
Zvláštní forma CLL, u které mají leukemické lymfocyty charakteristické morfologické rysy: cytoplazmatické výrůstky ve formě klků, jádra „chlupatých“ lymfocytů připomínají jádro blastické buňky.

Leukemický vlasatobuněčný lymfocyt v krevním nátěru.

Spolu s lymfocytózou jsou u VcCLL pozorovány charakteristické příznaky:
- periferní lymfatické uzliny nejsou zvětšeny;
— slezina a játra jsou výrazně zvětšeny;
- výrazná cytopenie. Pacienti s cCLL zvláště často trpí infekcemi, nekrotizující vaskulitidou, krvácením a kostními lézemi. Mezi pacienty s VcCLL výrazně převažují muži (5:1).

Léčba:

Dlouhodobou možností léčby pacientů s vlasatobuněčnou chronickou lymfocytární leukémií je odstranění sleziny.
V současné době je dávána přednost specifické chemoterapii (kladribin aj.).
Spolu s chemoterapií se v léčbě VcCLL úspěšně používají přípravky rekombinantního interferonu-Alfa (Reaferon, Intron A). Účinnost jejich použití byla zaznamenána u 80 % pacientů.

Předpověď:

Relativně příznivé.

Klinické vyšetření

Pacienti s potvrzenou diagnózou CLL jsou dynamicky sledováni hematologem-onkologem. Krevní test se provádí každých 1-3-6 měsíců. V případě potřeby je předepsána udržovací cytostatická léčba k omezení leukemické agrese.

Prevence

Dosud neexistuje specifická prevence chronické lymfocytární leukémie.
Léčba bylinami a jinými netradičními lidovými metodami je marná a v některých případech je pro pacienta smrtelná.

Možnosti moderní terapie CLL

Revolucí v léčbě CLL bylo objevení a zavedení do praxe alkylačních činidel, antimetabolitů (analogů purinu a pyrimidinu). Použití Chlorambucilu (Leukeran), Fludarabinu (Fludar, Flugard) a dalších v kombinovaných léčebných režimech umožňuje dosáhnout stabilní remise v 80–85 % případů CLL.

Slibným směrem v léčbě chronické lymfocytární leukémie jsou preparáty monoklonálních protilátek. Terapie CLL s Rituximabem (MabThera), samotným Alentuzumabem (Campat) v kombinaci s prednisolonem a cytostatiky se ukázala jako velmi účinná u velkého počtu pacientů.

Chronická lymfocytární leukémie se v posledních desetiletích přeměnila z nevyléčitelného onemocnění na onemocnění, které LZE ÚSPĚŠNĚ LÉČIT.

Uložte si článek pro sebe!

VKontakte Google+ Twitter Facebook Skvělé! Do záložek

Popis:

Chronická lymfocytární leukémie je rakovina lymfatické tkáně, při které se nádorové lymfocyty hromadí v periferní krvi, kostní dřeni a lymfatických uzlinách. Na rozdíl od akutní leukémie roste nádor dosti pomalu, v důsledku čehož se poruchy krvetvorby rozvíjejí až v pozdních stadiích onemocnění.

Příznaky chronické lymfocytární leukémie:

Slabost
Zvětšené lymfatické uzliny
Těžkost v břiše (v levém hypochondriu)
Sklon k infekcím
Pocení
Ztráta váhy

Nejčastěji je prvním příznakem chronické lymfocytární leukémie zvětšení velikosti lymfatických uzlin. Kvůli zvětšené slezině se může objevit pocit tíhy v břiše. Pacienti často pociťují výraznou celkovou slabost, hubnou a mají zvýšený výskyt infekčních onemocnění. Příznaky se vyvíjejí postupně po dlouhou dobu. Přibližně ve 25 % případů je onemocnění objeveno náhodně při krevním testu předepsaném z jiného důvodu (klinické vyšetření, vyšetření na nehematologické onemocnění).

Fáze chronické lymfocytární leukémie:

Existuje několik přístupů ke stanovení stádií chronické lymfocytární leukémie – Rai, Binet a Mezinárodní pracovní skupina pro systémy chronické lymfocytární leukémie. Všechny berou v úvahu skutečnost, že délka života pacientů s chronickou lymfocytární leukémií závisí na rozsahu nádoru (počet postižených skupin lymfatických uzlin) a stupni narušení krvetvorby v kostní dřeni. Porucha krvetvorby kostní dřeně způsobená nádorovým bujením v kostní dřeni vede k rozvoji anémie (snížení počtu červených krvinek v krvi) a trombocytopenie (snížení počtu krevních destiček). Stanovení stadia chronické lymfocytární leukémie umožňuje rozhodnout o nutnosti zahájení léčby a zvolit nejvhodnější léčebný režim pro pacienta.

V souladu s moderním stagingovým systémem pro chronickou lymfocytární leukémii, který navrhla Mezinárodní pracovní skupina pro chronickou lymfocytární leukémii, se rozlišují tři stadia:
Stádium A - když nejsou postiženy více než 2 skupiny lymfatických uzlin (nebo při absenci jejich postižení); a chybí.
Stádium B - jsou postiženy 3 nebo více skupin lymfatických uzlin; trombocytopenie a anémie chybí.
Stádium C - přítomnost trombocytopenie nebo anémie, bez ohledu na počet postižených skupin lymfatických uzlin.

V závislosti na přítomnosti určitých příznaků mohou být k označení písmene fáze chronické lymfocytární leukémie přidány římské číslice:
I - v přítomnosti lymfadenopatie
II - se zvětšenou slezinou (splenomegalie)
III - v přítomnosti anémie
IV - v přítomnosti trombocytopenie

Diagnostika:

Pro stanovení diagnózy chronické lymfocytární leukémie je nutné provést následující studie:
Lékařské vyšetření
Klinický krevní test s počtem leukocytů
Vyšetření kostní dřeně odhalí léze charakteristické pro toto onemocnění.
Imunofenotypizace buněk kostní dřeně a periferní krve odhaluje specifické imunologické markery charakteristické pro nádorové buňky u chronické lymfocytární leukémie.
Biopsie postižené lymfatické uzliny s jejím morfologickým a imunologickým vyšetřením.
Stanovení hladiny β 2-mikroglobulinu pomáhá předpovídat průběh onemocnění.
Cytogenetická analýza nám umožňuje získat údaje o vlastnostech nádorových buněk, které mají v některých případech prognostický význam.
Stanovení hladiny imunoglobulinů umožňuje určit, jak vysoké je u daného pacienta riziko rozvoje infekčních komplikací.

Léčba chronické lymfocytární leukémie:

Pro léčbu je předepsáno:

Na rozdíl od mnoha jiných nádorů se má za to, že u chronické lymfocytární leukémie není vhodné provádět terapii v časných stádiích onemocnění. To je způsobeno skutečností, že u většiny pacientů v počátečních stádiích chronické lymfocytární leukémie má onemocnění „doutnající“ povahu a pacienti mohou zůstat bez léčby po dlouhou dobu, cítí se normálně a zachovávají svůj obvyklý životní styl. Léčba by měla být zahájena pouze tehdy, když se objeví známky progrese onemocnění, které zahrnují:
Rychlé zvýšení počtu lymfocytů v krvi
Progresivní zvětšení lymfatických uzlin
Výrazné zvětšení sleziny
Zvýšená anémie a trombocytopenie
Vzhled příznaků nádoru - horečka, noční pocení, ztráta hmotnosti, těžká slabost

Existuje několik přístupů k léčbě chronické lymfocytární leukémie:
Chemoterapie chlorbutinem byla donedávna standardní léčbou chronické lymfocytární leukémie. V současnosti se osvědčilo použití nové skupiny léků, tzv. purinových analogů, jejichž zástupcem je Fludara.
Mezi účinné metody léčby chronické lymfocytární leukémie patří bioimunoterapie s použitím monoklonálních protilátek. Zavedení těchto léků umožňuje selektivně ničit nádorové buňky bez poškození zdravých tkání těla.
Pokud je účinnost jiných léčebných metod neuspokojivá, lze přistoupit k vysokodávkované chemoterapii s transplantací krvetvorných buněk. používá se jako pomocná léčebná metoda v přítomnosti velké nádorové hmoty.
Při výrazném zvětšení tohoto orgánu je někdy indikováno odstranění sleziny (splenektomie).

Volba léčebné metody je velmi důležitým rozhodnutím, které by mělo vycházet z přesných údajů týkajících se diagnózy s přihlédnutím k individuálním charakteristikám pacienta. Nedílnou součástí schvalování celkového léčebného programu je diskuse o otázkách léčby s pacientem, a pokud si to přeje, s jeho příbuznými.