Chronická myeloidní leukémie (CML)- myeloproliferativní chronické onemocnění, při kterém dochází ke zvýšené tvorbě granulocytů (hlavně neutrofilů, dále promyelocytů, myelocytů, metamyelocytů), které jsou substrátem nádoru. Ve většině případů je přirozeným výsledkem onemocnění blastická krize, charakterizovaná výskytem velkého počtu blastických buněk, odolností vůči terapii a končící smrtí.
Etiologie a patogeneze. Za příčinu patologického buněčného růstu je považována mutace v prekurzorové buňce myelopoézy (částečně determinovaná pluripotentní buňka). Dokazuje to objev specifického markeru u pacientů s CML - patologického Ph chromozomu (Philadelphia) v buňkách myeloidní, erytroidní, monocytární a trombocytární linie. Ph chromozom je běžný buněčný marker, který potvrzuje původ celého patologického klonu buněk v CML od jedné matky. Navzdory skutečnosti, že všechny tři klíčky kostní dřeně jsou leukemické, v pokročilém stádiu CML dochází k neomezenému růstu zpravidla jednoho klíčku - granulocytárního klíčku. Výrazně se zvyšuje produkce megakaryocytů v kostní dřeni a krevních destiček v periferní krvi.
S progresí onemocnění je monoklonální stádium nahrazeno polyklonálním stádiem, což je prokázáno výskytem buněk s odlišnou chybnou sadou chromozomů. To odhaluje zákon progrese nádoru, kterému se tato leukémie podřizuje.
CML je častější u dospělých ve věku 30–70 let; Je zde mírná převaha mužů. CML je nejčastější ze všech leukémií, tvoří 20 % hemoblastóz u dospělých.
Klasifikace. Jak bylo uvedeno, onemocnění přirozeně prochází dvěma vývojovými stádii - monoklonální a polyklonální. To je v souladu se třemi stádii chronické myeloidní leukémie v klinickém obrazu.
Fáze I - počáteční- myeloidní proliferace kostní dřeně
ha + drobné změny v krvi bez příznaků intoxikace (na periferii
ric krve je až 1-3% blastů). ^e
Fáze II - rozšířený- výrazné klinické a hematologické projevy (intoxikace produkty rozpadu leukemických buněk, zvýšená
e játra a slezina, myeloidní proliferace kostní dřeně + změny v krvi). V periferní krvi je až 10 % blastů. 116 Fáze III - terminál(odpovídá rozvoji polyklonálního nádoru) - refrakternost na probíhající cytostatickou terapii, chřadnutí, výrazné zvětšení sleziny a jater, dystrofické změny vnitřních orgánů, výrazné změny v krvi (anémie, lombopenie). Terminální stadium CML je charakterizováno vývojem
I, nazývaná blastická krize, je výskyt novotvarů v periferní krvi (až 30–90 %), a proto onemocnění nabývá charakteristik akutní leukémie. Nejčastěji se v kostní dřeni a periferní krvi rakovina vaječníků vyznačuje výskytem myeloblastů, ale lze nalézt i nediferencované blastové buňky. Karyologické vyšetření odhalí polyklonální povahu patologických buněk. Současně dochází k výrazné inhibici trombocytopoézy a vzniká hemoragický syndrom. Existuje i lymfoblastická varianta blastické krize (v kostní dřeni a periferní krvi se objevuje velké množství lymfoblastů).
Klinický obraz. Klinické projevy CML mohou být vyjádřeny ve velkých syndromech.
myeloproliferativní syndrom, který je založen na myeloidní proliferaci kostní dřeně, zahrnuje:
a) celkové příznaky způsobené intoxikací, bujení leukémie
žádné buňky v kostní dřeni, slezině a játrech (pocení, slabost,
ztráta tělesné hmotnosti, těžkost a bolest ve slezině a játrech), zejména
salgie;
b) zvětšení jater a sleziny;
c) leukemické infiltráty v kůži;
d) charakteristické změny v kostní dřeni a periferní krvi.
Syndrom způsobený komplikacemi:
a) hemoragická diatéza (krvácení a trombóza v důsledku abnormálních
prokoagulační a trombocytární složky hemostázy);
b) purulentně-zánětlivé (pneumonie, zánět pohrudnice, bronchitida, hnisavý
léze kůže a podkožního tuku) způsobené ostrým
snížená imunitní aktivita;
c) diatéza kyseliny močové (hyperurikémie v důsledku zvýšeného rozpadu
granulocyty).
Různá závažnost syndromů v různých stadiích onemocnění způsobuje spíše polymorfní klinický obraz. Můžete pozorovat pacienty, kteří nejeví žádné stížnosti a jsou plně práceschopní, a pacienty s těžkým poškozením vnitřních orgánů, vyčerpané, zcela neschopné.
Ve fázi I diagnostického vyhledávání v počáteční fázi onemocnění si pacienti nemohou stěžovat a onemocnění bude diagnostikováno v následujících stádiích. Obecné potíže (slabost, pocení, úbytek hmotnosti) se mohou vyskytovat u různých onemocnění, takže je nelze ve fázi I považovat za specifické pro CML. Teprve později, když jsou identifikovány další příznaky indikující CML, mohou být interpretovány jako projev myeloproliferativní syn-
1závažnost a bolest v levém a pravém hypochondriu se obvykle vysvětlují zvětšením sleziny a jater. V kombinaci se stížnostmi na celkové Pj* KTe pa a bolestmi v kostech mohou lékaře nasměrovat k myeloidní fermentační chorobě.
V terminálním stádiu onemocnění mohou být některé stížnosti způsobeny
výskyt komplikací: purulentně-zánětlivé, hemoragické
diatéza, diatéza kyseliny močové. g °
Ve fázi I můžete získat informace o změnách na hemogramu a předchozí léčbě (cytostatika). V důsledku toho „pokud se do zorného pole lékaře dostane pacient, u kterého již byla diagnostikována CML, je následné diagnostické vyhledávání značně zjednodušeno. Je důležité zjistit od pacientů informace o provedené léčbě a neúčinnosti léků, které dosud zlepšovaly celkový stav a snižovaly počet leukocytů Tyto informace nám umožní předpokládat přechod na polyklonální (terminální). stádiu onemocnění.
Na druhém stupni diagnostického vyhledávání je možné získat informace, které nám umožňují učinit předpoklad: 1) o povaze patologického procesu, tzn. podstata samotné nemoci; 2) o stádiu onemocnění; 3) o možných komplikacích.
V pokročilém a terminálním stadiu se odhalují znaky, které významně potvrzují předpoklad CML: bledost kůže (v důsledku narůstající anémie), kožní krvácení a infiltráty (typičtější pro terminální stadium CML). Zásadním příznakem je splenomegalie (bez zvětšení lymfatických uzlin) v kombinaci se zvětšenými játry, kterou lze při patřičných potížích a anamnéze považovat za projev myeloproliferativního syndromu.
S rozvojem komplikací, například infarktu sleziny, se objevuje ostrá bolest při palpaci a třecí hluk pobřišnice nad slezinou. Postupně se slezina stává hustou (její hmotnost je 6-9 kg, sestupuje spodním pólem do pánve).
Nejdůležitější údaje pro diagnostiku CML jsou získávány ve fázi III diagnostického vyhledávání.
V I. stadiu onemocnění je v periferní krvi zjištěna leukocytóza (více než 50 10 9 /l s neutrofilií (granulocyty všech stadií zrání - myelocyty, mladé, bodavé), eozinofilně-bazofilní asociace. Počet trombocytů není změněné (někdy mírně zvýšené Někdy detekován malý počet blastů - do 1-3%) Kostní dřeň je bohatá na buněčné elementy s převahou granulocytárních elementů Může být zvýšen počet eozinofilů, bazofilů a granulocytů.
Ve stadiu II je počet leukocytů 50-500 10 9 /l, obsah nezralých forem je zvýšený (promyelocyty tvoří 20-30 %), blasty tvoří až 10 %, krevní destičky jsou snížené nebo zvýšené. V kostní dřeni je zaznamenána výrazná mnohobuněčnost, na leukogramu dochází k prudkému posunu doleva, je zvýšený obsah promyelocytů a blastů - asi 10%
Ve stadiu III je počet leukocytů malý (do 50 10 9 / l), existuje mnoho nezralých forem, blasty tvoří více než 10%, mezi nimi jsou ošklivé formy. Počet krevních destiček je snížen. V kostní dřeni je zvýšený obsah blastů, potlačena erytropoéza a trombocytopoéza.
Funkční vlastnosti leukocytů a obsah enzymů v nich
změněno: snížená aktivita neutrofilní alkalické fosfatázy, na R in
Shen schopnost fagocytózy. Při punkci zvětšené sleziny
pokročilém stadiu onemocnění je zjištěna převaha myeloidů
buňky (které se normálně nikdy nevyskytují). y
Tato fáze se ukazuje jako rozhodující pro identifikaci blastu P _ pro: zvýšení počtu blastových buněk v kostní dřeni a na periferii
0 krve (celkový počet blastů a promyelocytů je 20% c1C, zatímco mimo blastickou krizi toto množství obvykle nepřesahuje 10-15%) -
Kostní sintigrafie pomáhá odhalit zvýšení předmostí krvetvorby (studie se provádí při nejasné diagnóze, není povinná pro všechny pacienty s CML).
Diagnostika. Detekce CML v pokročilém stadiu onemocnění nečiní žádné obtíže a vychází z charakteristických údajů z krevního testu, výsledků vyšetření kostní dřeně, zvětšení jater a sleziny. ^ Diagnostická kritéria pro onemocnění jsou: . leukocytóza více než 20-10 9 /l;
Výskyt proliferujících forem ve vzorci leukocytů (mye-
loblasty a promyelocyty) a zrající granulocyty (myelocyty, me-
tamyelocyty);
Myeloidní proliferace kostní dřeně (podle myelogramu
a trepanobiopsie);
Snížená aktivita alkalické fosfatázy neutrofilů (méně
Detekce Ph chromozomu v hematopoetických buňkách;
Rozšíření „předmostí“ hematopoézy (podle scintigrafie
Zvýšená velikost sleziny a jater.
Diferenciální diagnostika. CML je třeba odlišit od
tzv. leukemoidní reakce, které se mohou objevit u řady onemocnění (tuberkulóza, rakovina, různé infekce, selhání ledvin atd.). Podle definice A.I. Vorobjova, leukemoidní reakce jsou „změny v krvi a krvetvorných orgánech, připomínající leukémii a další nádory krvetvorného systému, ale nepřeměňující se v nádor, kterému se podobají“. Při leukemoidní reakci je pozorována vysoká leukocytóza, v periferní krvi se objevují nezralé neutrofily, ale bazofilně-eozinofilní asociace není detekována. Diferenciální diagnostika je založena na identifikaci základního onemocnění (rakovina, tuberkulóza aj.), dále na zvýšení aktivity neutrofilní alkalické fosfatázy (místo jejího poklesu CML). Při sternální punkci je leukemoidní reakce charakterizována zvýšením obsahu myelocytů, ale nikdy není detekován Ph chromozom.
Léčba. Hlavním cílem léčby jakékoli hemoblastózy (včetně CML) je eliminace nebo potlačení růstu patologického buněčného klonu. Ve vztahu k chronické leukémii to však neznamená, že každý pacient, který má onemocnění krevního systému, musí být okamžitě aktivně léčen cytostatiky potlačujícími nádorové bujení.
V počáteční fázi onemocnění (v dobrém zdravotním stavu, ale ne
změny v periferní krvi a kostní dřeni) jsou nezbytné
zajišťujeme celkovou regenerační terapii, správnou výživu, dodržování režimu
Ruda a odpočinek (je velmi důležité vyhýbat se slunečnímu záření). Pacient musí být pod dohledem lékaře; Periodicky (jednou za 3-6 měsíců) je nutné vyšetřit periferní krev.
Pokud se objeví příznaky progrese onemocnění, je to nutné
Proveďte cytostatickou terapii a objem takové léčby závisí na
záleží na stadiu onemocnění. Když se objeví jasné příznaky nádoru,
růst (zvětšení sleziny, jater a také zvětšení
počet leukocytů oproti předchozímu období, oba) provádějí tzv. primární omezovací terapii. Konvenční léčba začíná, když je počet leukocytů 50-70-10 9 /l. Ambulatop ° užívat hydroxymočovinu (hydrea) v nízkých dávkách (s povinným hematologickým monitorováním); po dosažení klinické a/nebo hematologické remise je rozhodnuto o otázce udržovací terapie
V pokročilém stadiu onemocnění závisí objem chemoterapie na „rizikové skupině“, určené přítomností nepříznivých příznaků - °T
1) leukocytóza více než 20010 9 /l, blasty více než 3 %, součet blastů a pp 0 myelocytů v krvi více než 20 %, počet bazofilů v krvi je více než 10 %"■
2) pokles hemoglobinu na úroveň nižší než 90 g/l;
3) trombocytóza více než 500 10 9 /l nebo trombocytopenie nižší než 100 10 9 /l -
4) splenomegalie (slezina je palpována 10 cm pod žeberním obloukem nebo více);
5) hepatomegalie (játra jsou palpována 5 cm pod žeberním obloukem A více).
Nízké riziko - přítomnost jednoho znaku; střední riziko - přítomnost 2-3 příznaků; vysoké riziko - přítomnost 4 příznaků nebo více. U nízkého a středního rizika je zpočátku indikována monochemoterapie u vysokého rizika, od počátku je doporučována polychemoterapie.
V pokročilém stádiu se provádí chemoterapie. Hydrea se používá, ale ve velkých dávkách (2-3 dávky denně) pod hematologickou kontrolou: pokud se počet leukocytů a krevních destiček sníží, dávka léku se sníží a pokud je obsah leukocytů 10-20 10 9 / l a trombocytů 100-10 9 / l, lék je vysazen. Pokud dříve účinné léky nemají účinek do 3-4 týdnů, měla by být provedena léčba jiným cytostatikem. Pokud se tedy ukáže, že hydrea je neúčinná, předepisuje se myelosan (busulfan, mileran), myelobromol.
Po cyklu chemoterapie se udržovací terapie provádí podle schématu blízkého schématu primární omezovací terapie. Používají se léky, které měly terapeutický účinek v průběhu chemoterapie.
Polychemoterapie se provádí v kurzech s vysokým rizikem, stejně jako v terminálním stádiu CML; v blastické krizi - v objemu odpovídajícím terapii akutního onemocnění. Používají léky, které mají cytostatický účinek na proliferující elementy (cytosar, methotrexát, vinkristin, protinádorové antibiotikum rubomycin hydrochlorid). Kurzy polychemoterapie jsou krátké (5-14 dní s přestávkami 7-10 dní).
V současné době se objevily zásadně nové metody léčby
CML - cytokin α-interferon (α-IFN). Jde o to, že v procesu
myeloidní proliferace megakaryocyty a krevní destičky vylučují bolest
velké množství růstových faktorů, které samy přispívají k
další proliferace mutantních pluripotentních a oligopotentních
kmenové buňky a kromě toho buňky stromatu. To vše vede
další progrese onemocnění, stejně jako rozvoj vazivových a
změny v kostní dřeni. Mezitím bylo prokázáno, že α-IFN v jeho chi
chemická struktura a funkční vlastnosti je antagonista
růstové faktory; uvolňuje látky, které inhibují podnět
destruktivní účinek megakaryocytů na hematopoézu a mají antipro-
ferativní aktivita ve vztahu k rodičovským buňkám krve ^
výtvory; navíc a-IFN stimuluje protinádorový imunitní systém ^
V důsledku toho jsou vytvořeny podmínky pro udržení normální krve
mj., zatímco α-IFN nemá cytostatický účinek, což je velmi atraktivní vlastnost, neboť na normální buňky kostní dřeně nedochází k depresivnímu účinku V praxi rekombinantní α-IFN - reaferon, popř
tpon "A", který se podává intramuskulárně nebo subkutánně v dávkách 2 až 9 MI/m2 denně (dle různých autorů) po dobu 2-6 měsíců /f MI = 1 ° 00 °°0 E D)“ umožňující dosáhnout hematologické remise
a mnoho pacientů. Při léčbě tímto lékem se může objevit „typový“ syndrom - horečka, bolest hlavy, bolest svalů, celkový špatný zdravotní stav, ale užívání paracetamolu tyto jevy eliminuje.
Intron „A“ se někdy kombinuje s cytostatikem - hydreou nebo cytosinarabinosidem (cytosar), což zlepšuje výsledky léčby; Pětileté přežití při léčbě intronem „A“ je 32–89 měsíců (u 50 % pacientů), zatímco při léčbě myelosanem je toto číslo 44–48 měsíců.
Je velmi významné, že při léčbě α-IFN může dojít nejen k hematologické, ale i cytogenetické remisi, kdy Ph chromozom není v krvi a buňkách kostní dřeně vůbec detekován, o čemž se již tolik nemluví. remisi, ale o úplném uzdravení z
V současnosti je hlavní „událostí“ v léčbě CML nový lék – mutantní blokátor tyrozinkinázy (protein p210) – Gleevec (STI-571). Lék se předepisuje v dávce 400 mg/m2 po dobu 28 dnů. Pro blastickou krizi CML je dávka 600 mg/(m 2-den). Užívání léku vede k úplné remisi onemocnění bez eradikace nádorového klonu. V současné době je Gleevec lékem volby pro CML.
Při výrazném zvětšení sleziny se někdy provádí rentgenové ozařování, což vede ke zmenšení její velikosti.
U hnisavě-zánětlivých komplikací se provádí antibiotická terapie.
Krevní transfuze pro CML jsou indikovány v případech těžkého anemického syndromu, který není vhodný pro cytostatickou léčbu, nebo léčbu suplementy železa v případě nedostatku železa. Pacienti s CML jsou evidováni na dispenzarizaci a podstupují periodická vyšetření s povinným hematologickým sledováním.
Předpověď. Očekávaná délka života pacientů s CML je v průměru 3-5 let, u některých pacientů dosahuje 7-8 let. Očekávaná délka života po výbuchové krizi zřídka přesahuje 12 měsíců. Užívání Intranu A výrazně mění prognózu onemocnění k lepšímu.
Prevence. Neexistují žádná opatření k prevenci CML, a proto lze hovořit pouze o sekundární prevenci onemocnění, která spočívá v předcházení exacerbací onemocnění (udržovací terapie, vyhýbání se slunci, nachlazení apod.).
Chronická myeloidní leukémie (chronická myeloidní leukémie, chronická myeloidní leukémie, CML) je onemocnění, při kterém dochází k nadměrné tvorbě granulocytů v kostní dřeni a zvýšené akumulaci v krvi jak těchto buněk samotných, tak jejich prekurzorů. Slovo „chronický“ v názvu onemocnění znamená, že proces se na rozdíl od akutní leukémie vyvíjí relativně pomalu a „myeloidní“ znamená, že se na procesu podílejí buňky myeloidní (spíše než lymfoidní) linie krvetvorby.
Filadelfský chromozom se může vyskytovat nejen u CML, ale i v některých případech akutní lymfoblastické leukémie. Diagnóza CML se proto stanovuje nejen na základě její přítomnosti, ale i dalších výše popsaných klinických a laboratorních projevů.
Léčba
K léčbě CML v chronické fázi se tradičně používá řada léků, které inhibují progresi onemocnění, i když nevedou k vyléčení. Busulfan a hydroxyurea (hydrea) tedy umožňují po určitou dobu kontrolovat hladinu krevních leukocytů a použití alfa interferonu (někdy v kombinaci s cytarabinem), pokud je úspěšné, výrazně zpomaluje rozvoj onemocnění. Tyto léky si dodnes zachovaly určitý klinický význam, nyní však existují mnohem účinnější moderní léky.
Specifickým činidlem, které umožňuje specificky „neutralizovat“ výsledek genetického poškození buněk u CML, je imatinib (Gleevec); Tento lék je výrazně účinnější než dřívější léky a je lépe snášen. Imatinib může dramaticky prodloužit dobu trvání a zlepšit kvalitu života pacientů. Většina pacientů musí užívat Gleevec nepřetržitě od okamžiku diagnózy: přerušení léčby je spojeno s rizikem relapsu, i když již bylo dosaženo klinické a hematologické remise.
Léčba přípravkem Gleevec se provádí ambulantně, lék se užívá ve formě tablet. Odpověď na léčbu se hodnotí na několika úrovních: hematologické (normalizace klinického krevního testu), cytogenetické (vymizení nebo prudké snížení počtu buněk, kde je detekována cytogenetická analýza) a molekulárně genetické (vymizení nebo prudký pokles počtu buněk). buňky, kde lze detekovat polymerázovou řetězovou reakci).
Gleevec je základem moderní terapie CML. Neustále se také vyvíjejí nové účinné léky pro pacienty, kteří netolerují nebo nereagují na léčbu imatinibem. V současné době existují léky dasatinib (Spricel) a nilotinib (Tasigna), které mohou pomoci významné části těchto pacientů.
Otázka léčby ve fázi blastické krize je obtížná, protože onemocnění v této fázi je již obtížně léčitelné. Možné jsou různé možnosti, včetně jak léků uvedených výše, tak například použití přístupů podobných indukční terapii akutní leukémie.
Kromě medikamentózní terapie CML mohou být zapotřebí také pomocné postupy. Při velmi vysoké hladině leukocytů, kdy jejich agregace uvnitř cév a zvýšená viskozita krve narušuje normální prokrvení vnitřních orgánů, lze tedy použít částečné odstranění těchto buněk aferézou (leukaferéza).
Bohužel, jak již bylo zmíněno, během terapie přípravkem Gleevec a dalšími léky mohou některé buňky s genetickým poškozením zůstat v kostní dřeni (minimální reziduální onemocnění), což znamená, že není dosaženo úplného vyléčení. Mladí pacienti s CML jsou proto v přítomnosti kompatibilního dárce, zejména příbuzného, v některých případech indikováni k transplantaci kostní dřeně – i přes rizika spojená s tímto výkonem. Pokud je úspěšná, transplantace vede k úplnému vyléčení CML.
Předpověď
Prognóza CML závisí na věku pacienta, počtu blastových buněk, odpovědi na terapii a dalších faktorech. Obecně platí, že nové léky, jako je imatinib, mohou u většiny pacientů prodloužit očekávanou délku života o mnoho let a zároveň významně zlepšit kvalitu života.
Při alogenní transplantaci kostní dřeně existuje značné riziko potransplantačních komplikací (reakce štěpu proti hostiteli, toxické účinky chemoterapie na vnitřní orgány, infekční a jiné problémy), pokud je však úspěšná, dochází k úplnému uzdravení.
Myeloidní leukémie neboli myeloidní leukémie je nebezpečná rakovina hematopoetického systému, která postihuje kmenové buňky kostní dřeně. Lidé často označují leukémii jako „krvácení“. V důsledku toho zcela přestanou plnit své funkce a začnou se rychle množit.
V lidské kostní dřeni jsou produkovány a. Pokud je pacientovi diagnostikována myeloidní leukémie, pak patologicky změněné nezralé buňky, které se v medicíně nazývají blasty, začnou dozrávat a rychle se množit v krvi. Zcela blokují růst normálních a zdravých krvinek. Po určité době se růst kostní dřeně zcela zastaví a tyto patologické buňky se dostávají cévami do všech orgánů.
V počáteční fázi vývoje myeloidní leukémie dochází k výraznému zvýšení počtu zralých leukocytů v krvi (až 20 000 na mcg). Postupně se jejich hladina zvyšuje dvakrát nebo vícekrát a dosahuje 400 000 mcg. Také u tohoto onemocnění dochází ke zvýšení hladiny v krvi, což naznačuje těžký průběh myeloidní leukémie.
Příčiny
Etiologie akutní a chronické myeloidní leukémie není dosud plně prozkoumána. Ale vědci z celého světa pracují na vyřešení tohoto problému, aby v budoucnu bylo možné zabránit rozvoji patologie.
Možné příčiny rozvoje akutní a chronické myeloidní leukémie:
- patologická změna struktury kmenové buňky, která začne mutovat a dále vytvářet stejné. V lékařství se jim říká patologické klony. Postupně se tyto buňky začnou dostávat do orgánů a systémů. Neexistuje způsob, jak je odstranit pomocí cytostatických léků;
- vystavení škodlivým chemikáliím;
- vystavení lidského těla ionizujícímu záření. V některých klinických situacích se myeloidní leukémie může vyvinout jako důsledek předchozí radiační terapie pro léčbu jiné rakoviny (účinná metoda pro léčbu nádorů);
- dlouhodobé užívání cytostatických protinádorových léků a také některých chemoterapeutických látek (obvykle při léčbě nádorových onemocnění). Mezi takové léky patří Leukeran, Cyclophosphamide, Sarcozolit a další;
- negativní účinky aromatických uhlovodíků;
- některá virová onemocnění.
Etiologie rozvoje akutní a chronické myeloidní leukémie je dodnes studována.
Rizikové faktory
- vliv záření na lidské tělo;
- věk pacienta;
Druhy
Myeloidní leukémie v medicíně je rozdělena do dvou typů:
- chronická myeloidní leukémie (nejběžnější forma);
- Akutní myeloidní leukémie.
Akutní myeloidní leukémie
Akutní myeloidní leukémie je onemocnění krve, při kterém dochází k nekontrolovanému množení bílých krvinek. Plnohodnotné buňky jsou nahrazeny leukemickými. Patologie je rychle působící a bez adekvátní léčby může člověk zemřít během několika měsíců. Očekávaná délka života pacienta přímo závisí na fázi, ve které je detekována přítomnost patologického procesu. Proto je důležité, pokud máte první příznaky myeloidní leukémie, kontaktovat kvalifikovaného odborníka, který provede diagnostiku (nejinformativnější je krevní test), potvrdí nebo vyvrátí diagnózu. Akutní myeloidní leukémie postihuje lidi různých věkových skupin, nejčastěji však postihuje osoby starší 40 let.
Akutní příznaky
Příznaky onemocnění se obvykle objevují téměř okamžitě. Ve velmi vzácných klinických situacích se stav pacienta postupně zhoršuje.
- krvácení z nosu;
- hematomy, které se tvoří po celém povrchu těla (jeden z nejdůležitějších příznaků pro diagnostiku patologie);
- hyperplastická gingivitida;
- noční pocení;
- ossalgie;
- dušnost se objevuje i při menší fyzické námaze;
- člověk často onemocní infekčními chorobami;
- kůže je bledá, což svědčí o poruše krvetvorby (tento příznak se objevuje jako jeden z prvních);
- tělesná hmotnost pacienta se postupně snižuje;
- petechiální vyrážky jsou lokalizovány na kůži;
- zvýšení teploty na subfebrilní úroveň.
Pokud máte jeden nebo více z těchto příznaků, doporučuje se co nejdříve navštívit zdravotnické zařízení. Je důležité si uvědomit, že prognóza onemocnění, stejně jako délka života pacienta, u kterého je zjištěna, do značné míry závisí na včasné diagnostice a léčbě.
Chronická myeloidní leukémie
Chronická myeloidní leukémie je maligní onemocnění, které postihuje výhradně krvetvorné kmenové buňky. Genové mutace se vyskytují v nezralých myeloidních buňkách, které zase produkují červené krvinky, krevní destičky a prakticky všechny typy bílých krvinek. V důsledku toho se v těle tvoří abnormální gen zvaný BCR-ABL, který je extrémně nebezpečný. „Napadá“ zdravé krvinky a přeměňuje je na leukemické buňky. Jejich lokalizací je kostní dřeň. Odtud se šíří krevním řečištěm do celého těla a ovlivňují životně důležité orgány. Chronická myeloidní leukémie se nevyvíjí rychle, je charakterizována dlouhým a měřeným průběhem. Ale hlavním nebezpečím je, že bez řádné léčby se může rozvinout v akutní myeloidní leukémii, která může člověka za pár měsíců zabít.
Onemocnění ve většině klinických situací postihuje lidi různých věkových skupin. U dětí se vyskytuje sporadicky (případy nemocnosti jsou velmi vzácné).
Chronická myeloidní leukémie se vyskytuje v několika fázích:
- chronický. Leukocytóza se zvyšuje postupně (lze ji zjistit pomocí krevního testu). Spolu s tím se zvyšuje hladina granulocytů a krevních destiček. Rozvíjí se také splenomegalie. Zpočátku může být onemocnění asymptomatické. Později se u pacienta rozvine rychlá únava, pocení a pocit tíhy pod levým žebrem, způsobený zvětšenou slezinou. Na odborníka se pacient obrátí zpravidla až poté, co po jídle pociťuje dušnost při menší námaze nebo tíhu v epigastriu. Pokud v tuto chvíli provedete rentgenové vyšetření, snímek jasně ukáže, že kopule bránice je zvednutá nahoru, levá plíce je zatlačena dozadu a částečně stlačena a žaludek je také stlačen kvůli obrovské velikosti slezina. Nejstrašnější komplikací tohoto stavu je infarkt sleziny. Příznaky: bolest vlevo pod žebrem, vyzařující do zad, horečka, celková intoxikace těla. V této době je slezina při palpaci velmi bolestivá. Zvyšuje se viskozita krve, což způsobuje venookluzivní poškození jater;
- etapa zrychlení. V této fázi se chronická myeloidní leukémie prakticky neprojevuje nebo její příznaky jsou vyjádřeny v nevýznamné míře. Stav pacienta je stabilní; někdy dochází ke zvýšení tělesné teploty. Člověk se rychle unaví. Zvyšuje se hladina leukocytů a také se zvyšuje. Pokud provedete důkladný krevní test, najdete v něm blastové buňky a promyelocyty, které by normálně neměly být přítomny. Hladina bazofilů se zvyšuje až o 30 %. Jakmile k tomu dojde, pacienti si začnou stěžovat na svědění kůže a pocit horka. To vše je způsobeno zvýšením množství histaminu. Po provedení dodatečných testů (jejichž výsledky se zapisují do anamnézy za účelem sledování trendů) se dávka chemické látky zvýší. lék používaný k léčbě myeloidní leukémie;
- terminální fáze. Tato fáze onemocnění začíná výskytem bolesti kloubů, silnou slabostí a zvýšením teploty na vysoké hodnoty (39–40 stupňů). Hmotnost pacienta klesá. Charakteristickým příznakem pro toto stadium je infarkt sleziny v důsledku jejího nadměrného zvětšení. Muž je ve velmi vážném stavu. Rozvíjí se u něj hemoragický syndrom a blastická krize. V této fázi je diagnostikována fibróza kostní dřeně u více než 50 % lidí. Další příznaky: zvětšení periferních lymfatických uzlin (zjištěno krevním testem), normochromní anémie, postižení centrálního nervového systému (paréza, infiltrace nervů). Očekávaná délka života pacienta zcela závisí na podpůrné medikamentózní terapii.
Diagnostika
Další techniky:
Léčba
Při volbě konkrétní léčebné metody pro dané onemocnění je nutné vzít v úvahu stupeň jeho vývoje. Pokud je onemocnění zjištěno v raném stádiu, pacientovi jsou obvykle předepsány posilující léky a vyvážená strava bohatá na vitamíny.
Hlavní a nejúčinnější metodou léčby je medikamentózní terapie. K léčbě se používají cytostatika, jejichž působení je zaměřeno na zastavení růstu nádorových buněk. Aktivně se využívá i radioterapie, transplantace kostní dřeně a krevní transfuze.
Většina způsobů léčby tohoto onemocnění způsobuje poměrně závažné vedlejší účinky:
- zánět gastrointestinální sliznice;
- neustálá nevolnost a zvracení;
- ztráta vlasů.
K léčbě onemocnění a prodloužení života pacienta se používají následující chemoterapeutické léky:
- "Myelobromol";
- "Allopurin";
- "Myelosan".
Výběr léků přímo závisí na stádiu onemocnění, stejně jako na individuálních charakteristikách pacienta. Všechny léky předepisuje přísně ošetřující lékař! Upravovat si dávku sami je přísně zakázáno!
Pouze transplantace kostní dřeně může vést k úplnému uzdravení. Ale v tomto případě musí být kmenové buňky pacienta a dárce 100% totožné.
2707 0
Chronická myeloidní leukémie (CML) je neoplastické klonální onemocnění multipotentních hematopoetických kmenových buněk zahrnujících převážně granulocytární buněčnou linii.
Poprvé byla nemoc popsána R. Virchowem v polovině 19. století pod názvem „leukémie sleziny“. CML představuje přibližně 20 % všech leukémií v Evropě.
Nejčastěji jsou postiženi lidé středního a staršího věku, s mediánem věku kolem 50 let, i když CML se může rozvinout v jakémkoli věku.
Neexistuje žádná závislost výskytu na pohlaví a etnickém původu.
Etiologie CML není známa. U osob, které přežily atomové bomby v Japonsku, byl po latentním období 3 let pozorován nárůst výskytu CML s vrcholem po 7 letech. Ve skupině pacientů ve Velké Británii, kteří podstoupili radioterapii pro ankylozující spondylitidu, došlo ke zvýšení incidence chronické myeloidní leukémie po období latence 13 let.
Obecně platí, že méně než 5 % pacientů s CML má v anamnéze expozici ionizujícímu záření. V ojedinělých případech byl zjištěn kontakt s myelotoxickými látkami. Ačkoli u CML byla zaznamenána zvýšená frekvence exprese antigenů HLA-Cw3 a HLA-Cw4, nejsou k dispozici žádné zprávy o případech familiární CML. Incidence CML je 1,5 na 100 000 obyvatel.
V roce 1960 G. Nowell a D. Hungerford objevili u pacientů s CML zkrácení dlouhého raménka jednoho chromozomu (Xp), o kterém se domnívali, že jde o 21. pár. Tento chromozom nazvali Philadelphia nebo Ph-chromozom.
Nicméně v roce 1970 T. Caspersson a kol. zjistili, že u chronické myeloidní leukémie dochází k deleci jednoho z 22. páru Chr. V roce 1973 J. Rowley ukázal, že vznik chromozomu Ph je způsoben reciproční translokací (vzájemným přenosem části genetického materiálu) mezi Xp9 a Xp22. Tento modifikovaný chromozom z 22. páru se zkráceným dlouhým ramenem je označen jako Ph chromozom.
V počátečním období cytogenetické studie CML byly popsány dvě varianty - Ph+ a Ph-. Nyní je však nutné uznat, že Ph-CML neexistuje a popsané případy byly pravděpodobně myelodysplastické stavy. Ph chromozom, t (9; 22) (q34; q11) se nachází u 95–100 % pacientů s CML.
V ostatních případech mohou být k dispozici následující možnosti přemístění:
Komplexní translokace zahrnující Xp9, 22 a jakýkoli třetí chromozom,
- maskované translokace se stejnými molekulárními změnami, ale neurčené konvenčními cytogenetickými metodami,
- přítomnost t (9; 22) bez přenosu oblasti Xp22 na Xp9.
Ve všech případech CML tedy dochází ke změnám v Xp9 a Xp22 se stejným přeuspořádáním genu ve specifické oblasti Xp22 (2).
Na dlouhém rameni Xp9 (q34) se nachází protoonkogen ABL (Abelson), který prostřednictvím syntézy specifické mRNA kóduje tvorbu proteinu p145, který patří do rodiny tyrosin kinázy (TK)- enzymy, které katalyzují fosforylaci aminokyselin v buněčném cyklu. Oblast M-BCR (Major breakpoint cluster region) se nachází na dlouhém rameni Xp22 (q 11).
Gen umístěný v této oblasti je označen jako gen BCR. Kóduje tvorbu proteinu p160BCR, který se podílí na regulaci některých funkcí neutrofilů. V důsledku translokace t(9;22)(q34;q11) je protoonkogen c-acr přenesen do oblasti bcr Xp22.
Typicky dochází k přerušení genu BCR mezi exony b2 a b3 nebo exony b3 a b4 a exon 2 genu ABL se spojí se zbývající částí genu BCR na Xp22 (s exonem b2 nebo b3). V důsledku toho se vytvoří chimérický gen BCR-ABL kódující abnormálních 8,5 kb ribonukleová kyselina (mRNA), který produkuje fúzní protein p210BCR-ABL, který má tyrosinkinázovou aktivitu.
Někdy je bod zlomu genu BCR lokalizován v oblasti m-BCR (minor breakpoint cluster region) a produkce chimérického genu je 7,5 kb mRNA kódující protein p190BCR-ABL. Tento typ translokace je spojen se zapojením buněk lymfoidní linie do procesu a často způsobuje rozvoj Ph+ akutní lymfoblastická leukémie (VŠECHNO).
V důsledku aktivace genu ABL vyplývající z jeho fúze s genem BCR má protein p210BCR-ABL významně výraznější tyrosinkinázovou aktivitu než jeho normální prototyp p145ABL. MC fosforylují tyrosin v proteinech, které regulují růst a diferenciaci buněk, včetně hematopoetických.
Mutace tyrosinkináz se zvýšením jejich aktivity vedou k neregulované fosforylaci tyrosinu a v důsledku toho k narušení buněčného růstu a diferenciace. Toto však není jediný ani hlavní mechanismus v patogenezi symptomů CML.
Biologický účinek chimérického genu BCR-ABL se scvrkává na následující hlavní poruchy v životě buňky:
Zvýšená mitogenní aktivita v důsledku zvýšeného přenosu signálu proliferace prostřednictvím aktivace receptorů hematopoetických buněk v důsledku zvýšené fosforylace. To nejen zvyšuje proliferaci bez ohledu na regulační vliv růstových faktorů, ale také narušuje diferenciaci progenitorových buněk;
Porucha buněčné adheze ke stromatu, což vede ke zkrácení doby interakce stroma/hematopoetická buňka. Důsledkem toho je, že normální sekvence proliferace/maturace je narušena, takže progenitorové buňky stráví déle v pozdní proliferační fázi progenitoru před diferenciací. To vede ke zvýšení doby proliferace a cirkulace progenitorových buněk a výskytu ložisek extramedulární hematopoézy;
Inhibice apoptózy v důsledku ochranného účinku proteinu p210 a aktivace genu MYC, který je inhibitorem apoptózy, a také v důsledku nadměrné exprese genu BCL-2. Výsledkem je, že bílé krvinky v CML žijí déle než normální buňky. Charakteristickým znakem proteinu p210BCR-ABL je schopnost autofosforylace vedoucí k autonomní buněčné aktivitě a její téměř úplné nezávislosti na vnějších regulačních mechanismech;
Vznik nestabilního buněčného genomu v důsledku snížení funkce genu ABL, protože jeho delece snižuje jeho roli jako supresoru růstu nádoru. V důsledku toho se buněčná proliferace nezastaví. Kromě toho se během procesu proliferace aktivují další buněčné onkogeny, což vede k dalšímu zvýšení buněčné proliferace.
Takže zvýšená proliferační aktivita, snížená citlivost k apoptóze, narušené diferenciační procesy, zvýšená schopnost nezralých hematopoetických progenitorových buněk opustit kostní dřeň do periferní krve jsou hlavní charakteristiky leukemických buněk u chronické myeloidní leukémie.
Chronická myeloidní leukémie: fáze vývoje, kritéria pro rizikové skupiny
Ve svém vývoji CML prochází třemi fázemi: chronická fáze (CP), fáze zrychlení (PA) a fáze výbuchová krize (BC).Chronická fáze (CP) onemocnění je ve většině případů téměř nebo zcela asymptomatická. Stížnosti na zvýšenou únavu, slabost a někdy tíhu v epigastriu. Při vyšetření lze zjistit zvětšení sleziny a velmi vzácně i zvětšení jater.
Klinický a hematologický obraz může být asymptomatický, počet leukocytů a krevních destiček může být normální nebo mírně zvýšený; v leukocytárním vzorci lze pozorovat mírný posun doleva - jednotlivé metamyelocyty a myelocyty, někdy mírné zvýšení počtu bazofilů. Cytologické vyšetření odhalí pouze Ph chromozom bez dalších změn na straně ostatních chromozomů.
Ve fázi zrychlení pacienti zaznamenávají zvýšenou únavu při provádění obvyklé práce, nepohodlí v levém hypochondriu; ztráta hmotnosti, periodické „nemotivované“ zvýšení tělesné teploty odrážejí přítomnost hyperkatabolismu. Zpravidla se zjistí zvětšená slezina a ve 20-40 % případů zvětšená játra.
Hlavním znakem přechodu onemocnění na FA jsou změny krevních testů: leukocytóza nekontrolovaná cytostatiky se zvyšuje s kvantitativní převahou nezralých forem leukocytů, zvyšuje se počet bazofilů, méně často se zvyšuje počet eozinofilů nebo monocytů.
Počet trombocytů se může zvyšovat s rozvojem trombotických komplikací na počátku FA, následně s rozvojem trombocytopenie s projevy hemoragického syndromu typu petechial-spot. V kostní dřeni odhaluje FA mírné zvýšení počtu blastových buněk (obvykle méně než 20 %) a zvýšení obsahu promyelocytů a myelocytů. Cytogenetický výzkum u FA může kromě přítomnosti Ph chromozomu odhalit další změny na jiných chromozomech, což svědčí o vzniku malignějšího buněčného klonu.
Ve fázi blastické krize se objevuje těžká celková slabost, těžká ossalgie v důsledku subperiostální infiltrace blastických buněk, periodická horečka, pocení a výrazná ztráta tělesné hmotnosti. Hepatosplenomegalie se zvyšuje. Zpravidla existuje výrazná hemoragická diatéza. Hematologické projevy jsou charakterizovány zvýšením počtu blastů v periferní krvi a/nebo kostní dřeni nad 20 % s proměnlivým počtem leukocytů.
Převládající variantou CD je myeloblastická varianta – přibližně 50 % všech případů; lymfoblastické a nediferencované varianty – každá asi 25 % případů. Lymfoblastické CD je extrémně maligní povahy, což je spojeno se změnami v klonech blastů, a tedy rezistencí na terapii.
Někdy je CD charakterizováno prudkým zvýšením počtu bazofilů různého stupně zralosti v periferní krvi a kostní dřeni bez velkého počtu blastických buněk. V některých případech bazofilie ustupuje monocytóze.
Obvykle se vyskytuje normochromní anémie a trombocytopenie různé závažnosti, normoblastóza a fragmenty megakaryocytů v krevním nátěru. Přibližně u 10–15 % pacientů ve fázi CD se objevují extramedulární blastické infiltráty.
Méně často jsou pozorovány léze centrálního nervového systému s příznaky neuroleukémie nebo poškození periferních nervů. Někteří pacienti s CD mají kožní leukemidy nebo priapismus v důsledku leukostázy a leukemické infiltrace kavernózních těles. Je třeba si uvědomit, že v některých případech při přítomnosti extramedulárních ložisek blastické infiltrace nemusí obraz periferní krve a kostní dřeně vykazovat známky přechodu CML do fáze CD.
Podle klasifikace WHO (2002) jsou pro FA a CD identifikována následující kritéria.
Fáze zrychlení v přítomnosti jednoho nebo více příznaků:
Exploze 10-19% v periferní krvi nebo kostní dřeni,
- bazofily méně než 20 % v periferní krvi,
- přetrvávající trombocytopenie (méně než 100,0 x 10 9 /l) nebo přetrvávající trombocytóza více než 1000,0 x 10 9 /l, navzdory léčbě,
- zvětšení velikosti sleziny a zvýšení hladiny leukocytů navzdory léčbě,
- cytogenetické důkazy ve prospěch klonální evoluce (kromě cytogenetických abnormalit zjištěných v době diagnózy CP CML),
- proliferace megakaryocytů ve formě shluků v kombinaci s významnou retikulinovou a kolagenovou fibrózou a/nebo těžkou granulocytární dysplazií.
Fáze energetické krize za přítomnosti jednoho nebo více příznaků:
20 % nebo více blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni,
- extramedulární blastická proliferace,
- velké nahromadění nebo shluky blastů v kostní dřeni během trepanobiopsie.
Chronická fáze CML je stanovena při absenci kritérií pro PA a CD fázi.
Splenomegalie a hepatomegalie jakékoli velikosti nejsou příznaky FA a BCCML.
Je důležité určit nejen fázi CML, ale i rizikovou skupinu pro progresi onemocnění na počátku onemocnění s přihlédnutím k údajům z prvotního vyšetření pacienta. J. E. Sokal a kol. v roce 1987 navrhli prognostický model zohledňující čtyři charakteristiky: věk pacienta v době diagnózy, velikost sleziny, počet krevních destiček a počet blastů v krvi. Tento model je nejpoužívanější a používá se ve většině studií.
Prognostický index se vypočítá podle vzorce:
Sokalův index = exp(0,0116(věk - 43,4) + 0,0345(velikost sleziny - 7,51) + 0,188[(počet krevních destiček: 700)2 - 0,563] + 0,0887(počet blastů v krvi - 2,10)).
Exp (exponent) -2,718 je umocněn číslem získaným ve složených závorkách.
Pokud je index nižší než 0,8 - skupina s nízkým rizikem; s indexem 0,8-1,2 - středně riziková skupina; s indexem vyšším než 1,2 – vysoce riziková skupina.
Metody diagnostiky chronické myeloidní leukémie
Diferenciální diagnostika CML musí být provedena u leukemoidních reakcí myeloidního typu a u onemocnění reprezentujících chronické myeloproliferativní novotvary.Mezi povinné metody vyšetření pacientů za účelem stanovení diagnózy CML patří:
Morfologická studie periferní krve s výpočtem vzorce leukocytů a počtu krevních destiček,
- morfologická studie bodkovité kostní dřeně,
Protože jediným spolehlivým kritériem pro diagnózu chronické myeloidní leukémie je přítomnost Ph chromozomu, je nezbytná cytogenetická studie kostní dřeně s analýzou alespoň 20 metafázových plotének; pokud je odpověď negativní - absence t (9; 22) (q34; q11) - při vysoké možnosti diagnostiky CML je nutné použít molekulárně genetické techniky - FISH (fluorescenční in situ hybridizace) popř. polymerázová řetězová reakce (PCR),
- palpační a ultrazvukové stanovení velikosti sleziny, jater, lymfatických uzlin. Vzhledem k tomu, že splenomegalie nebo hepatomegalie jakékoli velikosti nejsou kritérii pro FA nebo CD fázi, mělo by být specifické poškození jakýchkoli jiných orgánů a tkání považováno za známku transformace onemocnění na CD,
HLA typizace pro potenciální kandidáty alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) indikováno u pacientů s CML při FA a CD, kteří nemají žádné kontraindikace k použití této léčebné metody,
- u pacientů v CD fázi CML je indikováno cytochemické vyšetření a imunofenotypizace k určení typu blastů.
Mezi volitelné vyšetřovací metody patří:
Trephine biopsie k posouzení přítomnosti a rozsahu fibrózy v kostní dřeni,
- instrumentální vyšetřovací metody - ultrazvukové vyšetření (ultrazvuk), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), lumbální punkce k určení přítomnosti extramedulárních ložisek krvetvorby,
- před zahájením léčby inhibitory tyrosinkinázy (TKI) Ke stanovení počáteční úrovně exprese genu BCR-ABL je vhodné provést PCR.
Léčba chronické myeloidní leukémie
Po několik desetiletí zůstala terapie CML paliativní. Léčba hydroxymočovina (HU), busulfan (myelosan, mileran) zlepšil kvalitu života pacientů, ale nezvýšil celkové přežití.Standardní terapie Ph+ CML, doporučená odborníky z Americké hematologické společnosti v roce 1998, zahrnovala HU, rekombinantní interferon a (rINF) bez nebo v kombinaci s nízkodávkový cytosar (LDAC), TKI (inhibitory tyrosinkinázy) - imatinib mesylát a allo-HSCT. Výhoda byla zjištěna pro kombinaci rINF + LDAC ve srovnání s HU; výhoda použití IM v dávce 400 mg/den ve srovnání s rINF+LDAC.
Standardní allo-HSCT způsobilo dlouhodobou molekulární remisi nebo vyléčení u 50 % pacientů s významnými rozdíly při zohlednění rizikových skupin. V zemích, kde je k dispozici terapie TKI a provádí se allo-HSCT, se tyto dvě strategie vzájemně nevylučují, i když v posledních 7 letech od zavedení TKI do klinické praxe došlo k výraznému poklesu ročního počtu allo-HSCT .
Účinnost terapie se určuje podle následujících kritérií:
1. Přítomnost hematologické remise: údaje z krevních testů:
- kompletní klinická hematologická remise (CHR):
- krevní destičky pod 450,0 x 10 %,
- leukocyty pod 10,0 x 10 %,
- v leukogramu je méně než 5 % blastů, nejsou zde nezralé granulocyty.
2. Přítomnost cytogenetické remise: přítomnost Ph chromozomu:
Plná – 0 %,
- částečné - 1-35 %,
- malé - 36-65 %,
- minimum - 66-95%.
3. Přítomnost molekulární remise: přítomnost transkriptu BCR-ABL:
Úplný - přepis nebyl detekován,
- velké - 0,1 %.
Kompletní cytogenetika (CCyR) A částečná cytogenetická remise (PCyR) v kombinaci lze považovat za velká cytogenetická remise (MCyR). Velká molekulární remise (MMolR) je ekvivalentní 1000násobnému snížení z výchozí hodnoty 100 %.
Kompletní molekulární remise (CMolR) uvedeno, pokud není transkript BCR-ABL detekován metodou RQ-PCR (kvantitativní polymerázová řetězová reakce v reálném čase).
Možnosti léčby chronické myeloidní leukémie
V současné době lze doporučit použití hydroxymočoviny (HU):Aby bylo dosaženo cytoredukce,
- během těhotenství k udržení hematologické odpovědi,
- v případech rezistence a/nebo intolerance na interferon nebo TKI léky,
- pokud není možné provést allo-HSCT,
- pokud není možné poskytnout pacientům s CML dostatečný počet TKI.
Typicky HU terapie spočívá v podávání tohoto léku v dávce 2-3,0 gramů denně v kombinaci s užíváním alopurinolu v denní dávce 600-800 mg při dostatečné hydrataci. Dávka se upravuje v závislosti na stupni poklesu hladiny leukocytů při poklesu pod 10,0 x 10 9 /l přecházejí na udržovací dávku - 0,5 g / den s nebo bez alopurinolu. Je vhodné udržovat počet leukocytů na úrovni ne vyšší než 6-8,0x10 9 /l.
Pokud počet leukocytů klesne pod 3,0 x 10 9 /l, lék by měl být dočasně vysazen. Droga je dobře snášena, ale dlouhodobé užívání může vést ke vzniku žaludečních vředů.
Zavedení léků rINF do praxe umožnilo u části pacientů s CML získat nejen dlouhodobé klinické a hematologické, ale i cytogenetické remise, i když četnost kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) byla nízká – 1015 %. Kombinace léků rINF+LDAC mírně zvýšila frekvenci CCyR (25–30 %), ale dříve či později došlo k progresi onemocnění téměř u všech pacientů v této skupině.
Způsob léčby léky rINF
Zpočátku se pacientům předepisuje HU ke snížení počtu bílých krvinek na 10,0x10 9 /l, po kterém je předepsán rINF v následujícím dávkování:1. týden: 3 miliony jednotek/m2 subkutánně denně,
- 2. a 3. týden: 5 milionů jednotek/m subkutánně denně,
- v budoucnu je lék předepisován v dávce 5 milionů jednotek / m subkutánně denně nebo 3krát týdně.
Lék může způsobit alergické reakce, zvýšenou tělesnou teplotu, svědění kůže a bolesti svalů (obvykle na začátku užívání). Terapie obvykle pokračuje po dobu 2 let, poté se lék vymkne kontrole.
Při kombinaci rINF+LDAC (cytosar v dávce 20 g/m2 subkutánně 2x denně po dobu 10 dnů měsíčně) byla cytogenetická odpověď vyšší než při samotné terapii rINF, ale v celkovém přežití nebyl rozdíl.
Porovnání výsledků použití rINF v dávce 3 miliony U/m 3x týdně a v dávce 5 milionů U/m denně ukázalo, že nízké dávky jsou stejně účinné jako vysoké, ale jsou lépe tolerovány. U všech pacientů podstupujících takovou terapii však bylo zjištěno, že mají minimální reziduální onemocnění, což naznačuje, že relaps je nevyhnutelný.
V běžné klinické praxi se sekvenční nebo kombinované použití IM nebo nových TKI s léky rINF zatím nedoporučuje, protože výsledky probíhajících klinických studií nejsou známy. V současné době lze doporučit použití rINF ve stejných případech, ve kterých se doporučuje terapie hydroxyureou.
Provádění allo-HSCT jako terapie první volby v přítomnosti dárce shodného s HLA a věku pacienta pod 50–55 let se stalo standardním doporučením pro pacienty s původně diagnostikovanou CML od počátku 90. let 20. století. Allo-HSCT je považována za jedinou metodu schopnou zcela eliminovat klon leukemických buněk z těla.
Existuje však několik problémů, které omezují jeho široké použití u pacientů s CML:
Převaha v populaci pacientů s CML ve věkové skupině 50-60 let,
- nemožnost pro většinu pacientů najít příbuzného nebo nepříbuzného dárce s HLA,
- mortalita až 20 % v časném potransplantačním období na komplikace polychemoterapie (PCT) nebo reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
Ve FA by rozhodnutí o provedení allo-HSCT mělo být učiněno s ohledem na následující údaje:
Posouzení rizika progrese chronické myeloidní leukémie (podle Sokalova indexu),
- stanovení účinnosti TKI s ohledem na cytogenetická a PCR data,
- posouzení rizika transplantace a potransplantačních komplikací,
- dostupnost dostupného dárce.
Podle doporučení EBMT je v případě CML allo-HSCT u CP, FA nebo pozdní CP indikována od příbuzného nebo nepříbuzného kompatibilního dárce, ale není indikována od nepříbuzného nekompatibilního dárce; problém provádění auto-HSCT je ve vývoji. Ve fázi CD není allo- nebo auto-HSCT indikováno.
Pokud je rozhodnuto o provedení allo-HSCT, vyvstává otázka, jaký kondicionační režim pacientovi nabídnout: myeloablativní nebo nemyeloablativní. Jedním z myeloablativních režimů při provádění allo-HSCT u pacientů s CML je BuCy: busulfan v dávce 4 mg/kg tělesné hmotnosti denně a cyklofosfamid 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně po dobu 4 dnů před alo-HSCT.
Nemyeloablativní (redukovaný) režim Bu-Flu-ATG se skládá z jedné injekce kombinace busulfanu v dávce 8 mg/kg tělesné hmotnosti, fludarabinu 150 mg/m2 a králičího antithymocytárního globulinu v dávce 40 mg. Vzhledem k nedostatku randomizovaných studií se však tato možnost jako standardní péče nedoporučuje.
Uvědomění si role tyrosinkinázová aktivita (TKA) BCR-ABL proteinu během myeloproliferace vedlo k syntéze nové série léků zaměřených na proteiny kódované BCR-ABL. Inhibice TKA má za následek přerušení signálů, které řídí leukemický fenotyp. První z inhibitorů TKA, imatinib mesylát (IM), má vysokou a poměrně specifickou biochemickou aktivitu u CML, což vedlo k jeho rychlému zavedení do klinické praxe.
S příchodem TKI se indikace pro allo-HSCT dramaticky změnily. U časné CP CML je allo-HSCT indikována v případech rozvoje rezistence nebo intolerance k TKI, proto se její implementace u dospělých pacientů jako terapie první volby v současnosti nedoporučuje.
Z tohoto pravidla však existují dvě výjimky:
V pediatrické praxi je vhodnější použít allo-HSCT jako primární terapii v přítomnosti příbuzného dárce s HLA,
- pokud náklady na navrhovanou léčbu TKI výrazně převyšují náklady na allo-HSCT.
Obecně se většině pacientů s CML při CP doporučuje, pokud je to možné, podstoupit úvodní terapii IM.
Imatinib mesylát (IM)- Gleevec, inhibitor tyrozinkinázy, byl klinicky použit v roce 1995. IM (2-fenylaminopyrimidin) účinně blokuje kinázovou aktivitu proteinu BCR-ABL a může blokovat jiné proteiny s proteinkinázovou aktivitou nezbytnou pro normální přežití buněk.
Studie ukázaly, že IM selektivně inhibuje buněčnou proliferaci u chronické myeloidní leukémie. Lék je vylučován převážně játry s 50% poklesem jeho plazmatické koncentrace během asi 18 hodin. Doporučená počáteční dávka léku je 400 mg/den, což vám umožňuje dosáhnout Pkompletní klinická a hematologická remise (CHR) v 95 % a CCyR v 76 % případů. Ve skupině pacientů s CCyR hlavní molekulární remise (MMolR) byla stanovena pouze v 57 % případů.
Použití IM u „pozdní“ CP ve stejném dávkování umožňuje dosáhnout CCyR 41–64 % s přežitím bez progrese u 69 % pacientů. Při použití IM u PA v dávce 600 mg/den bylo dosaženo CHR u 37 %, CCyR v 19 % případů a tříletého PFS u 40 % pacientů. Při použití IM ve stejné dávce u CD CML bylo CHR dosaženo ve 25 %, PFS bylo méně než 10 měsíců a celkové přežití nad 3 roky bylo v 7 % případů.
Vzhledem k tomu, že výskyt CCyR je u pacientů léčených pro IM velmi vysoký, měření hladin BCR-ABL transkriptů je nezbytné pro stanovení přítomnosti minimální reziduální nemoc (MRD). Frekvence nepřítomnosti tohoto transkriptu je považována za CMolR, je velmi variabilní a pohybuje se v rozmezí 4–34 %. Ukázalo se, že kmenové buňky Ph+ jsou méně citlivé na MI než pozdní progenitory Ph+.
V případě suboptimálního efektu z použití IM u CP v dávce 400 mg/den se navrhuje eskalovat dávku léku na 600-800 mg/den za předpokladu, že rezistence na IM není spojena s dodatečným BCR -ABL mutace. Užívání IM v dávce 600 mg denně je výrazně účinnější u PA a CD. U pacientů se srdečním selháním s hematologickou a cytogenetickou rezistencí vůči IM v dávce 400 mg/den vedlo zvýšení dávky IM na 800 mg denně ke CHR u 65 % a CCyR u 18 % pacientů.
Při používání IM mohou nastat některé komplikace:
Anémie a/nebo pancytopenie,
- infraorbitální edém, vzácně - generalizovaný edém,
- bolest kostí a kloubů,
- snížené hladiny vápníku a fosforu v krvi,
- svědění kůže.
K dnešnímu dni jsou registrovány dva léky TKI pro použití jako terapie 2. linie CML v případech IM rezistence: dasatinib a nilotinib.
Dasatinib (Sprycel) je inhibitor ABL kináz (inhibuje celkem asi 50 kináz) a liší se od IM tím, že může vázat aktivní i neaktivní (otevřené a uzavřené) konformace ABL kinázové domény a také inhibuje rodinu Src kinázy, včetně Srk a Lyn.
Lze jej považovat za duální inhibitor. Dasatinib je 300krát aktivnější než IM a je také aktivní proti většině mutantních subklonů rezistentních vůči IM, s výjimkou klonu T315I a pravděpodobně mutantního klonu F317L. Lék se používá k léčbě pacientů s CML, kteří jsou rezistentní nebo netolerující IM. Remise byla pozorována ve stejném rozsahu u pacientů s kinázovými mutacemi i bez nich, s výjimkou mutací T315I.
Lék může způsobit komplikace, jako je neutropenie, trombocytopenie, zvracení, průjem, gastrointestinální krvácení, generalizovaný edém, kožní vyrážky, hypertenze, CHOPN. U izolovaných pacientů může být pozorován pleurální a perikardiální výpotek. K nápravě komplikací byste měli udělat přestávku v užívání léku, předepsat diuretika, kortikosteroidy a v případě potřeby torakocentézu.
Dávka 100 mg jednou denně je účinností srovnatelná s dávkou 70 mg dvakrát denně, ale je lépe tolerována.
Nilotinib (Tasigna) je derivát aminopyrimidinu, tzn. modifikované deriváty IM, což vysvětluje jejich podobné spektrum inhibice (inhibuje čtyři TC). Lék má zvýšenou schopnost vázat ATP oblast onkoproteinu BCR-ABL. Je 20-50krát účinnější než IM proti IM-senzitivním leukemickým buňkám a je také aktivní proti všem IM-rezistentním buněčným liniím s mutacemi v ABL kinázové doméně, s výjimkou mutace T315I a pravděpodobně mutantu Y253H. klon.
Ve skupině pacientů s CP CML rezistentní na IM bylo dosaženo CHR u 71 % a CCyR u 48 % pacientů. Celková dvouletá míra přežití v této skupině byla 95 %. Nebyl žádný rozdíl v počtu remisí u pacientů s mutací ABL kinázové domény nebo bez ní. Při použití léku u FA byla měsíc po zahájení terapie CHR zaznamenána v 55 % případů, celkové přežití po 12 měsících bylo 82 %. Ve fázi CD, kdy byla terapie prováděna po dobu 12 měsíců, bylo celkové přežití 47 %.
Svědění kůže
- zácpa,
- zvýšené hladiny jaterních enzymů,
- zvýšená hladina nepřímého bilirubinu,
- kožní vyrážky.
U dasatinibu je 50% pokles plazmatických hladin 3-5 hodin, u nilotinibu a IM - 15-18 hodin. U dasatinibu dlouhodobá inhibice proteinu BCR-ABL nemusí nutně eliminovat leukemické buňky u chronické myeloidní leukémie. Postulát o prevalenci účinnosti dlouhodobé inhibice kináz v léčbě CML se proto na dasatinib nevztahuje.
Obecně mají dasatinib a nilotinib přibližně stejnou aktivitu u pacientů, u kterých selhala terapie IM. Žádný z nich však není doporučen pro použití u pacientů s mutantním klonem N315I.
Lék bosutinib, který inhibuje ABL a Srk kinázy a je tedy duálním inhibitorem kináz, je v klinických studiích. Je aktivní proti buněčným liniím nesoucím mutace ve třech ze čtyř kinázových domén. Je však třeba mít na paměti, že použití výše uvedených léků neposkytuje úplné vyléčení.
Po nasazení imatinibu by v případě rozvoje lékové rezistence, intolerance nebo významných komplikací měla být pacientům nabídnuta terapie TKI 2. linie;
- výběr léku by měl být určen stupněm jeho toxicity.
Allo-HSCT je nabízen pro:
Přítomnost mutací T315I a dalších mutací,
- nedostatečný účinek při léčbě TKI u FA a CD,
- nedostatečný efekt léčby TKI 2. linie terapie.
Chronická myeloidní leukémie je procesem mutace pluripotentních buněk a další nekontrolované proliferace granulocytů. Podle statistik tvoří myeloidní leukémie 16 % všech hemoblastóz ve střední věkové skupině lidí, stejně jako 8 % u všech ostatních věkových skupin. Onemocnění se obvykle projevuje po 31. roce života a vrchol aktivity nastává ve 45. roce života. Děti do 12 let onemocní jen zřídka.
Chronická myeloidní leukémie postihuje stejně muže i ženy. Je obtížné rozpoznat průběh onemocnění, protože proces je zpočátku asymptomatický. Často je myeloidní leukémie detekována v pozdějších stádiích a pak je míra přežití snížena.
Podle MKN-10 je onemocnění klasifikováno: C 92.1 – Chronická myelocytární leukémie.
Příčiny chronické myeloidní leukémie
Patogeneze myeloidní leukémie má původ v myelóze. V důsledku určitých faktorů se objeví nádorotvorný klon buňky, který je schopen se diferencovat na bílé krvinky, zodpovědné za udržení imunity. Tento klon se aktivně reprodukuje v kostní dřeni, s výjimkou užitečných hematopoetických zárodků. Krev je nasycena neutrofily ve stejném množství jako červené krvinky. Odtud pochází název – leukémie.
Lidská slezina by pro tyto klony měla fungovat jako filtr, ale vzhledem k jejich velkému počtu si orgán nedokáže poradit. Slezina je patologicky zvětšená. Začíná proces tvorby metastáz a jejich šíření do sousedních tkání a orgánů. Objevuje se akutní leukémie. Dochází k poškození jaterní tkáně, srdce, ledvin a plic. Anémie se zhoršuje a stav těla vede ke smrti.
Odborníci zjistili, že CML se tvoří pod vlivem následujících faktorů:
- Vystavení záření.
- Viry.
- Elektromagnetická pole.
- Chemické substance.
- Dědičnost.
- Užívání cytostatik.
Etapy vývoje patologie
Je obvyklé rozlišovat tři hlavní fáze onemocnění:
- Počáteční - kvůli mírnému růstu sleziny a také zvýšení leukocytů v krvi. V této fázi jsou pacienti sledováni bez předepisování specifické léčby.
- Rozšířené – dominují klinické příznaky. Pacientovi jsou předepsány specializované léky. Zvyšuje se myeloidní tkáň, která se nachází v myelóze a slezině. Zřídka se léze týká lymfatického systému. V kostní dřeni dochází k proliferaci pojivové tkáně. Těžká infiltrace jater. Slezina se stává hustší. Při palpaci dochází k intenzivní bolesti. Po infarktu sleziny jsou slyšet zvuky tření pobřišnice o postižené místo. Možné zvýšení teploty. Vysoká pravděpodobnost poškození sousedních orgánů: žaludeční vřed, pohrudnice, oční krvácení nebo zápal plic. Obrovské množství kyseliny močové, vznikající při rozpadu neutrofilů, přispívá k tvorbě kamenů v močových cestách.
- Terminální – hladiny krevních destiček se snižují a rozvíjí se anémie. Objevují se komplikace v podobě infekcí a krvácení. Leukemoidní infiltrace způsobuje poškození srdce, ledvin a plic. Slezina zabírá většinu břišní dutiny. Na kůži se objevují husté, nebolestivé, vyvýšené růžové skvrny. Takto vypadá nádorový infiltrát. Lymfatické uzliny se zvětšují kvůli tvorbě nádorů typu sarkomu v nich. Nádory sarkoidního typu se mohou objevit a vyvinout v jakémkoli lidském orgánu nebo dokonce kosti. Objevují se známky podkožního krvácení. Vysoký obsah leukocytů vyvolává rozvoj syndromu hyperleukocytózy, při kterém je poškozen centrální nervový systém. Pozorovány jsou také duševní poruchy a rozmazané vidění v důsledku otoku zrakového nervu.
Blastická krize je akutní zhoršení myeloidní leukémie. Stav pacientů je vážný. Většinu času tráví v posteli, nemohou se ani převalit. Pacienti jsou těžce podvyživení a mohou trpět silnými bolestmi kostí. Kůže získává namodralý odstín. Lymfatické uzliny jsou kamenité a zvětšené. Břišní orgány, játra a slezina, dosahují maximální velikosti. Těžká infiltrace postihuje všechny orgány, způsobuje selhání vedoucí ke smrti.
Příznaky onemocnění
Chronické období trvá v průměru až 3 roky, v ojedinělých případech - 10 let. Během této doby pacient nemusí mít podezření na přítomnost onemocnění. Zřídka přikládají důležitost nenápadným příznakům, jako je únava, snížená pracovní schopnost a pocit plného žaludku. Při vyšetření je odhaleno zvýšení velikosti sleziny a zvýšená hladina granulocytů.
V časných stádiích CML lze pozorovat pokles hemoglobinu v krvi. Objevuje se normochromní anémie. Při chronické myeloidní leukémii se játra zvětšují, stejně jako slezina. Dochází ke zvětšení červených krvinek. Při absenci lékařské kontroly nemoc urychluje svůj vývoj. Přechod do fáze zhoršení může být indikován buď testy, nebo celkovým stavem pacienta. Pacienti se rychle unaví, trpí častými závratěmi, častější je krvácení, které je obtížné zastavit.
Léčba v pozdějších stádiích nesnižuje hladinu leukocytů. Je pozorován vzhled blastových buněk a jejich funkce se mění (charakteristický jev pro maligní nádor). U pacientů s CML je chuť k jídlu snížená nebo zcela chybí.
Diagnostická opatření
Specialista provede důkladné vyšetření pacienta a zaznamená anamnézu do anamnézy. Dále lékař předepisuje klinické testy a další krevní testy. Prvním indikátorem je nárůst granulocytů. Pro přesnější diagnózu se odebere malé množství kostní dřeně a provedou se histologické studie.
Konečný bod v diagnóze je určen testem reverzní transkripce polymerázové řetězové reakce na přítomnost chromozomu Philadelphia.
Chronickou myeloidní leukémii lze zaměnit s difuzní myelosklerózou. Pro přesné určení se provádí rentgenové vyšetření k určení přítomnosti nebo nepřítomnosti oblastí sklerózy na plochých kostech.
Jak se léčí myeloidní leukémie?
Léčba chronické myeloidní leukémie se provádí následujícími způsoby:
- Transplantace kostní dřeně.
- Ozáření.
- Chemoterapie.
- Resekce sleziny.
- Odstranění leukocytů z krve.
Chemoterapie se provádí takovými léky, jako jsou: Sprycel, Myelosana, Gleevec atd. Za nejúčinnější metodu je považována transplantace kostní dřeně. Po transplantaci musí pacient zůstat v nemocnici pod dohledem lékařů, protože Taková operace zničí celý lidský imunitní systém. Po nějaké době dojde k úplnému zotavení.
Chemoterapie se často doplňuje ozařováním, pokud nemá požadovaný efekt. Gama záření ovlivňuje oblast, kde se nachází nemocná slezina. Tyto paprsky brání růstu abnormálně se vyvíjejících buněk.
Pokud není možné obnovit funkci sleziny, je při blastické krizi resekována. Po operaci se celkový vývoj patologie zpomaluje a medikamentózní léčba zvyšuje účinnost.
Postup leukaferézy se provádí na nejvyšší možné hladině leukocytů. Postup je podobný plazmaferéze. Pomocí speciálního zařízení jsou z krve odstraněny všechny leukocyty.
Očekávaná délka života s chronickou myeloidní leukémií
Většina pacientů umírá ve druhé nebo třetí fázi onemocnění. Přibližně 8–12 % umírá po diagnóze chronické myeloidní leukémie v prvním roce. Po konečné fázi je přežití 5-7 měsíců. V případě pozitivního výsledku po terminálním stádiu může pacient přežít asi rok.
Podle statistik je průměrná délka života pacientů s CML při absenci potřebné léčby 2-4 roky. Použití cytostatik v léčbě prodlužuje život na 4-6 let. Transplantace kostní dřeně prodlužuje život mnohem více než jiné způsoby léčby.
