Глава 9.
Алкоголизм сопровождается значительным нарушением пуринового обмена.
Патогенез . Алкоголизм индуцирует гиперурикемию различными путями. Многие алкогольные напитки (пиво, красные вина) сами по себе являются богатым источником пуринов - метаболических предшественников мочевой кислоты. Свойственные алкогольному эксцессу гиперлипидемия и накопление в крови молочной кислоты ингибируют секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах, что приводит к быстрому, но кратковременному нарастанию уровня мочевой кислоты крови. Хроническое злоупотребление алкоголем способствует увеличению образования мочевой кислоты в тканях, что может сопровождаться стойкой гиперурикемией и гиперурикозурией. Хронический гемолиз, характерный для висцерального алкоголизма, также рассматривается как дополнительная причина гиперурикемии.
Наблюдающиеся при алкоголизме дегидратация и склонность к метаболическому ацидозу благоприятствуют осаждению (преципитации) уратов в мягких тканях, суставных хрящах, эпифизах костей, почках с последующим асептическим воспалением. Гистологически подагрический узелок (тофус) состоит из скопления кристаллов уратов, окруженных воспалительным инфильтратом (гигантскими клетками, полиморфно, ядерными лейкоцитами, моноцитами, лимфоцитами).
Клиника . Нарушение пуринового обмена при алкоголизме чаще протекает бессимптомно, реже проявляется уратным нефролитиазом, алкогольной подагрой.
Бессимптомная преходящая (транзиторная) гиперурикемия обнаруживается на ранней стадии алкоголизма у 30-50% больных. Гиперурикемия развивается на фоне алкогольного эксцесса параллельно с уменьшением экскреции мочевой кислоты с мочой, обычно носит умеренно выраженный характер. При этом клинические проявления, как правило, отсутствуют. Спустя 1-2 нед абстиненции экскреция мочевой кислоты с мочой возрастает, уровень мочевой кислоты крови нормализуется до следующего алкогольного эксцесса. Выявление преходящей (эксцессзависимой) гиперурикемии имеет значение для диагностики алкоголизма и верификации абстиненции.
Бессимптомная стойкая гиперурикемия чаще наблюдается при длительном злоупотреблении алкоголем, сочетается с гиперурикозурией. Клиническое значение не установлено. Приводятся данные о возможности ее трансформации в нефролитиаз, подагру.
Алкогольная подагра наиболее характерна для алкоголизма, сочетающегося с ожирением. Обострения заболевания провоцируются алкогольным эксцессом. Подагра проявляется суставным синдромом, тофусами, поражением почек, стойко выраженной гиперурикемией (более 10 мг%).
Острый подагрический артрит развивается на фоне озноба, нередко - лихорадки (38-39°), поражает, как правило, первые плюснефаланговые суставы (особенно часто - большой палец стопы). Боли носят нестерпимый пульсирующий жгучий характер, сохраняются в покое. Область сустава отечна, кожа над ним ярко гиперемирована (границы гиперемии нечеткие), любое движение и даже прикосновение резко болезненно. Помимо лихорадки, обнаруживается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз и резкое ускорение СОЭ (до 50-70 мм/ч). Приступ длится обычно несколько часов (не более 1 сут). Затем боли и отек уменьшаются, гиперемия сменяется синюшностью, присоединяется зуд и появляется шелушение в области сустава.
Хронический подагрический артрит проявляется асимметричным поражением суставов (стоп, реже - пальцев рук, голеностопных, коленных, локтевых) в виде их скованности, стойкой припухлости, с болями и хрустом при движениях. Несмотря на значительную деформацию, функция суставов длительно сохраняется ненарушенной, контрактуры и анкилозы развиваются редко. К специфичным рентгенологическим симптомам подагры относятся краевые эпифизарные эрозии (узуры) за счет замещения костной ткани тофусами (симптом "пробойника", ячеистые и кистовидные структуры в эпифазах).
Тофусы (скопления мочекислых соединений в мягких тканях) - патогномоничный признак хронической подагры - представляют собой плотные (хрящевидные) образования белого, кремового или желтого цвета, подвижные, не спаянные с окружающими тканями, с гладкой, иногда зернистой поверхностью, обычно безболезненные. Периодически - после алкогольного эксцесса - тофусы воспаляются. При этом появляются боли, гиперемия кожи вокруг них, наружу через образующиеся свищи прорывается их содержимое в виде белой, крошковидной или творожистой массы. Излюбленная локализация тофусов - ушные раковины, стопы, разгибательная поверхность локтевых и коленных суставов.
Подагрическая нефропатия проявляется различными формами поражения почек, нередко определяющими прогноз. От уремии погибает 20-25% больных подагрой.
Почечнокаменная болезнь (уратный нефролитиаз) - самая частая форма подагрической нефропатии - наблюдается у 40-75% больных подагрой, нередко опережает суставной синдром и появление тофусов на несколько лет, чаще присоединяется на фоне хронической подагры. Характерны повторные почечные колики с макрогематурией, стойкое закисление мочи (рН < 5) в сочетании с гиперурикозурией, превышающей норму (400-600 мг/сут) в 1,5-3 раза. В 10-15% случаев уратные конкременты рентгенонегативны - более надежно выявляются при УЗИ. Уратный нефролитиаз осложняется обструктивным пиелонефритом, гидронефрозом, почечной паренхиматозной гипертонией. Его исходом является терминальная уремия вследствие сморщивания почечной ткани.
Хронический интерстициальный нефрит - более позднее проявление нефропатии, присоединяющееся на фоне хронической подагры. Особенно часто сочетается с множественными тофусами. Клинически проявляется умеренно выраженным мочевым синдромом (с протеинурией менее 2 г/сут, непостоянной лейкоцитурией и микрогематурией) и ранним, нередко изолированным нарушением концентрационной способности почек - снижение относительной плотности мочи, полиурия, никтурия. Более чем у 1/3 больных отмечается артериальная гипертония. Конкременты и бактериурия, как правило, не обнаруживаются. Реакция мочи кислая, выявляется гиперурикозурия. С присоединением медленно прогрессирующей ХПН экскреция мочевой кислоты падает, что способствует дальнейшему нарастанию гиперурикемии, усугубляя прогрессирование почечного процесса. При биопсии почки в строме обнаруживаются подагрические узелки, дистрофия и атрофия нефроцитов, частичная обструкция проксимальных почечных канальцев кристаллами уратов, выраженный нефроангиосклероз. Кроме того, нередко выявляются гломерулярные изменения, свойственные хроническому алкоголизму,- очаговая пролиферация и склероз мезангия с отложением в нем IgA и С 3 .
Мочекислая блокада почек - самая редкая форма подагрической нефропатии. Характеризуется гиперурикемией, достигающей критического уровня (более 18-20 мг%) с клинической картиной олигурической ОПН. Может провоцироваться алкогольным эксцессом на фоне голодания, гемолиза, миопатии.
Диагностика . Диагноз подагры основывается на сочетании характерных клинических проявлений со стойкой выраженной гиперурикемией. Важное диагностическое значение имеет обнаружение при рентгенологическом исследовании типичных костных изменений (двойные узуры, симптом "пробойника") и выявление уратных кристаллов в пунктате тофуса, синовиальной жидкости. При дифференциальной диагностике следует отличать подагрический артрит от ревматоидного артрита, синдрома Рейтера, ревматизма, флегмоны и рожистого воспаления. Важное практическое значение имеет разграничение подагры и вторичной гиперурикемии. Последняя осложняет злокачественные опухоли (раки, лимфомы), гемобластозы, эритремию, гемолиз, ХПН, анальгетическую нефропатию, длительное злоупотребление салуретиками, салицилатами, псориаз, саркоидоз, хронические интоксикации (свинцом, бериллием), длительное лечение глюкокортикоидами, лучевую и химиотерапию лейкозов.
Лечение . Бессимптомная умеренно выраженная гиперурикемия, как правило, не требует медикаментозной терапии. Уровень мочевой кислоты нормализуется на фоне абстиненции в сочетании с малопуриновой и обезжиренной диетой. Обязательным условием является питьевой режим: обильное питье (2-4 2,5 л жидкости в сутки) и введение щелочей - бикарбонат натрия (до 7 г/сут), щелочные минеральные воды, цитраты (лимонный сок, уралит).
При лечении подагры выбор препарата определяется ее формой, особенностями нарушений пуринового обмена (величина урикозурии), тяжестью поражения почек, алкогольной болезни печени. Для купирования острого подагрического артрита наиболее эффективен колхицин (5-6 мг/сут). При наличии противопоказаний (ХПН, сердечная недостаточность) применяются бутадион, индометацин (препараты, противопоказанные при обострении язвенной болезни), внутрисуставное введение глюкокортикоидов. При хронической подагре (в том числе с вовлечением почек при нефролитиазе, хроническом интерстициальном нефрите) используется ингибитор ксантиноксидазы - аллопуринол (милурит). Терапевтическая доза составляет, 400-800 мг/сут, начальная (поддерживающая) - 200-300 мг. В начале лечения для профилактики атак острого артрита (связанных с быстрой мобилизацией уратов из тканей) аллопуринол сочетают с колхицином (1,0-1,5 мг/сут) и обильным щелочным питьем. При ХПН, алкогольной болезни печени дозу аллопуринола уменьшают в 2-3 раза. Препарат противопоказан при гемохроматозе.
Урикозурические средства - пробенецид (1,2-3 г/сут), антуран (300-400 мг/сут), уменьшающие реабсорбцию и увеличивающие секрецию уратов с мочой, назначаются при лечении варианта хронической подагры, характеризующегося низкой суточной экскрецией мочевой кислоты. При гиперурикозурии, нефролитиазе, ХПН эти средства противопоказаны. Пробенецид или антуран применяются на фоне обильного щелочного питья под контролем за суточной экскрецией мочевой кислоты, которая не должна увеличиваться более чем в 2 раза от исходного уровня (не превышая 1200 мг/сут). Дальнейшее увеличение урикозурии опасно, так как может индуцировать камнеобразование. Антуран противопоказан при язвенной болезни, далеко зашедшей алкогольной болезни печени.
Снижению уровня мочевой кислоты крови способствуют также коррекция гиперлипидемии, назначение витаминов С, В 1 , В 2 , PP.
Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме / Кол. авторов: Траянова Т. Г., Николаев А. Ю., Виноградова Л. Г., Жарков О. Б., Лукомская М. И., Моисеев В. С. / Под ред. В. С. Моисеева: Учеб. пособие,-М.: Изд-во УДН, 1990.- 129 с., ил.
ISBN 5-209-00253-5
Рассматриваются проблемы алкогольной болезни-патологии, получившей в последнее время широкое распространение во многих странах и занимающей третье место среди причин смертности и инвалидности после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Освещаются основные вопросы патогенеза, клиники и диагностики наиболее часто встречающихся поражений внутренних органов алкогольной этиологии, особое внимание уделяется методам идентификации лиц, злоупотребляющих алкоголем.
Для студентов, аспирантов, преподавателей медицинских вузов, врачей.
| Глава 1. | Современные представления об алкоголизме . Лукомская М. И. |
| Глава 2. | Поражения легких . Траянова Т. Г. |
| Глава 3. | Поражения сердца . Моисеев В. С., Траянова Т. Г., Жарков О. Б. |
| Глава 4. | Артериальная гипертония . Траянова Т. Г., Моисеев В. С. |
| Глава 5. | Поражения желудочно-кишечного тракта . Виноградова Л. Г., Жарков О. Б. |
| Глава 6. | Поражения поджелудочной железы . Виноградова Л. Г., Траянова Т. Г. |
| Глава 7. | Поражения печени . Виноградова Л. Г. |
| Глава 8. | Поражения почек . Николаев А. Ю. |
| Глава 9. | Нарушения пуринового обмена. Николаев А. Ю. |
| Глава 10. | Поражения системы кроветворения . Николаев А. Ю. |
| Глава 11. | Изменения лабораторных показателей при алкоголизме . Николаев А. Ю. |
| Глава 12. | Неврологические расстройства и психотические состояния при алкоголизме . Лукомская М. И. |
| Глава 13. | Принципы идентификации алкогольной этиологии поражений внутренних органов . Жарков О. Б., Моисеев В. С. |
Литерaтура [показать]
- Бэнкс П. А. Панкреатит. Пер. с англ.- М.: Медицина, 1982.
- Мухин А. С. Алкогольная болезнь печени: Дис. докт. мед. наук.- М., 1980.
- Сумароков А. В., Моисеев В. С. Клиническая кардиология.- М.: Медицина, 1986.
- Тареев Е. М., Мухин А. С. Алкогольная болезнь сердца (алкогольная кардиомиопатия).- Кардиология, 1977, № 12, с. 17-32.
- Symposium on ethyl alcohol and disease.- Medical clinics of North America, 1984, v. 68, N 1.
Список сокращений [показать]
| АБП | - алкогольная болезнь печени | ОЖСС | - общая железосвязывающая способность сыворотки крови |
| АГ | - алкогольный гиалин | ОКН | - острый канальцевый некроз |
| АД | - артериальное давление | ОПН | - острая почечная недостаточность |
| АЛТ | - аланинаминотрансфераза | ОПС | - общее периферическое сопротивление |
| АДГ | - алкогольдегидрогеназа | ПГ | - печеночная гломерулопатии |
| АМФ | - аденозинмонофосфорная кислота | ПКА | - почечный канальцевый ацидоз |
| АПС | - алкогольное поражение сердца | РАС | - ренин-ангиотензин-альдостероновая система |
| ACT | - аспартатаминотрансфераза | РПП | - рак почечной паренхимы |
| АТФ | - аденозинтрифосфорная кислота | ТИК | - тубулоинтерстициальный компонент |
| АцетальДГ | - ацетальдегидрогеназа | СКОЭ | - средний корпускулярный объем эритроцитов |
| ГГТ | - гаммаглутимилтранспептидаза | УЗИ | - ультразвуковое исследование |
| ГН | - гломерулонефрит | УП | - узелковый периартериит |
| ГРС | - гепаторенальный синдром | ХАГ | - хронический активный гепатит |
| ДАД | - дельта-аминолевулиновая кислота | ХНЗЛ | - хронические неспецифические заболевания легких |
| ДВС | - диссеминированное внутрисосудистое свертывание | ХПН | - хроническая почечная недостаточность |
| ЖКТ | - желудочно-кишечный тракт | ЦНС | - центральная нервная система |
| ИБС | - ишемическая болезнь сердца | ЦП | - цирроз печени |
| ИК | - иммунные комплексы | ЩФ | - щелочная фосфатаза |
| ИЭ | - инфекционный эндокардит | ЭКГ | - электрокардиограмма |
| КМЦ | - кардиомиоцит | ЭРХП | - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография |
| КФК | - креатинфосфокиназа | Нb | - гемоглобин |
| ЛДГ | - лактатдегидрогеназа | НВs | - поверхностный антиген вируса гепатита В |
| МАО | - моноаминоксидаза | Ig | - иммуноглобулин |
| НАД | - никотинамид-аденин-динуклеотид | HLA | - антигены гистосовместимости |
| НС | - нефротический синдром | р | - осмолярность сыворотки крови |
| ОАГ | - острый алкогольный гепатит | u | - осмолярность мочи |
| ОВГ | - острый вирусный гепатит | ||
Пуриновый обмен это совокупность процессов синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Пуриновые нуклеотиды состоят из остатка азотистого пуринового основания, углевода рибозы (дезоксирибозы), связанного b-гликозидной связью с атомом азота пуринового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к атому углерода углеводного компонента.
Нарушение пуринового обмена
К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.
У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения. обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.
Нарушение пуринового обмена сопровождается и нарушением жирового (липидного) обмена. Поэтому у многих больных увеличивается масса тела, прогрессирует атеросклероз аорты и коронарных артерий, развивается ишемическая болезнь сердца, стойко повышается артериальное давление.
Подагре нередко сопутствуют сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, значительные изменения происходят и в почках. Приступы подагры провоцирует прием алкоголя, переохлаждение, физическое и психическое перенапряжение, начинаются обычно ночью сильнейшей болью.
Синтез пуриновых нуклеотидов это сложный многостадийный процесс. На первой стадии происходит построение пуринового кольца инозинмонофосфата (ИМФ, инозиновой кислоты) нуклеотида, состоящего из остатков гипоксантина, рибозы и фосфорной кислоты, предшественника остальных пуриновых нуклеотидов. На второй стадии ИМФ преобразуется в адениловые и гуаниловые рибо- и дезоксирибонуклеотиды.
Аденозинмонофосфорная (адениловая) кислота (АМФ) образуется из ИМФ и аминогруппы аспарагиновой кислоты, гуанозинмонофосфорная (гуаниловая) кислота (ГМФ) — из ИМФ и аминогруппы глутамина или непосредственно из АМФ.
В результате последовательного фосфорилирования киназами АМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты, которые могут быть использованы для синтеза РНК. Дезоксирибонуклеотиды образуются из соответствующих рибонуклеотидов путем восстановления рибозного компонента. Синтез пуриновых нуклеотидов может осуществляться и из готовых пуриновых оснований.
Распад пуриновых нуклеотидов может происходить различными путями. Свободный аденин и аденин в составе нуклеотидов дезаминируются, превращаясь в гипоксантин и далее в ксантин (2,6-диоксипурин), который под действием фермента ксантиноксидазы преобразуется в мочевую кислоту. Ксантин образуется и в процессе дезаминирования гуанина. У человека и приматов мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена и выводится с мочой. Млекопитающие, кроме приматов, выделяют аллантоин — продукт окисления мочевой кислоты, а костистые рыбы — продукт гидратирования аллантоина — аллантоевую кислоту . У амфибий и большинства рыб она гидролизуется до мочевины и глиоксилата.
К наиболее важным нарушениям относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.
У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения, обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.
Обмен дезоксиуридиловых нуклеотидов
Дезоксиуридиловые нуклеотиды являются промежуточными продуктами синтеза тимидиловых нуклеотидов.дУТФ легко узнается ДНК полимеразами и может быть использован для синтеза ДНК вместо дТТФ. При репликации урацила в структуре ДНК образует комплементарную пару с аденином, так что при этом не теряется информация, записанная на ДНК. Однако дУМФ может возникать в структуре ДНК путем спонтанного дезаминирования дЦМФ. В этом случае при репликации возникает мутация, поскольку комплементарное основание цитозина гуанин, а не аденин.
Для предупреждения встраивания уридиновых нуклеотидов в ДНК в клетках действует простой механизм. Фермент дУТФаза, превращает дУТФ (субстрат ДНК полимеразы) в дУМФ (не является субстратом ДНК полимеразы), который используется для синтеза тимидиловых нуклеотидов, поскольку дУМФ превращается вначале дТМФ, а затем и дТТФ.
Конечный продукт распада пуриновых нуклеотидов мочевая кислота характеризуется низкой растворимостью в воде, ее натриевая соль отличается более высокой растворимостью. Форма, в которой мочевая кислота находится в биологических жидкостях (кровь, моча, спиномозговая жидкость), зависит от рН этой жидкости. Величина рК для протона N9 составляет 5,75, а для протона N-l-10,3. Это означает, что в физиологических условиях, т е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостяхс рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма - натриевая соль мочевой кислоты.
Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефицита.
Очень высокая концентрация мочевой кислоты в крови ведет к довольно распространенной группе болезней, называемых подагрой. Частота подагры зависит от страны и составляет около 3/1000. Подагра - группа патологических состояний, связанных с заметно повышенными уровнями урата в крови (в норме 3-7 мг/100 мл). Гиперурикемия не всегда проявляется какими-либо симптомами но, у некоторых людей, способствует осаждению кристаллов урата натрия в суставах и тканях. В дополнение к выраженной боли сопровождающей обострение, повторные приступы приводят к деструкции тканей и тяжелых артритоподобных нарушений. Термин подагра должен быть ограничен гиперурикемией с присутствием таких подагрических отложений.
Ниже приводится таблица, указывающая на возможные причины нарушения обмена пуриновых нуклеотидов
Подагра и другие нарушения пуринового обмена
Уильям Н. Келли, Томас Д. Палилла (William N. Kelley , Thomas D . Patella )
Патофизиология гиперурикемии. Классификация. Гиперурикемия относится к биохимическим признакам и служит необходимым условием развития подагры. Концентрация мочевой кислоты в жидких средах организма определяется соотношением скоростей ее продукции и элиминации. Она образуется при окислении пуриновых оснований, которые могут иметь как экзогенное, так и эндогенное происхождение. Примерно 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300- 600 мг/сут), а около 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она в конечном счете разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее экскрецией почками или и тем и другим.
Гиперурикемию и подагру можно разделить на метаболическую и почечную. При метаболической гиперурикемии повышена продукция мочевой кислоты, а при гиперурикемии почечного происхождения снижена ее экскреция почками. Четко разграничить метаболический и почечный тип гиперурикемии не всегда возможно. При тщательном обследовании у большого числа больных подагрой можно обнаружить оба механизма развития гиперурикемии. В этих случаях состояние классифицируют по преобладающему компоненту: почечному или метаболическому. Эта классификация относится прежде всего к тем случаям, когда подагра или гиперурикемия служат основными проявлениями болезни, т. е. когда подагра не вторична по отношению к другому приобретенному заболеванию и не представляет собой подчиненный симптом врожденного дефекта, обусловливающего вначале какое-то другое тяжелое заболевание, а не подагру. Иногда первичная подагра имеет определенную генетическую основу. Вторичной гиперурикемией или вторичной подагрой называют случаи, когда они развиваются как симптомы другого заболевания или вследствие приема некоторых фармакологических средств.
Гиперпродукция мочевой кислоты. Гиперпродукция мочевой кислоты, по определению, означает экскрецию ее в количестве более 600 мг/сут после соблюдения в течение 5 дней диеты с ограничением пуринов. На долю таких случаев приходится, по-видимому, менее 10 % всех случаев болезни. У больного ускорен синтез пуринов de novo или повышен кругооборот этих соединений. Для того чтобы представить себе основные механизмы соответствующих нарушений, следует проанализировать схему пуринового обмена.
Пуриновые нуклеотиды - адениловая, инозиновая и гуаниновая кислоты (соответственно АМФ, ИМФ и ГМФ) - представляют собой конечные продукты биосинтеза пуринов. Они могут синтезироваться одним из двух путей: либо непосредственно из пуриновых оснований, т. е. ГМФ из гуанина, ИМФ из гипоксантина и АМФ из аденина, либо de novo , начиная с непуриновых предшественников и проходя ряд стадий до образования ИМФ, который служит общим промежуточным пуриновым нуклеотидом. Инозиновая кислота может превращаться либо в АМФ, либо в ГМФ. После образования пуриновых нуклеотидов они используются для синтеза нуклеиновых кислот, аденозинтрифосфата (АТФ), циклического АМФ, циклического ГМФ и некоторых кофакторов.
Различные пуриновые соединения распадаются до монофосфатов пуриновых нуклеотидов. Гуаниновая кислота превращается через гуанозин, гуанин иксантин в мочевую кислоту, ИМФ распадается через инозин, гипоксантин и ксантин до той же мочевой кислоты, а АМФ может дезаминироваться в ИМФ и далее катаболизироваться через инозин в мочевую кислоту или превращаться в инозин альтернативным путем с промежуточным образованием аденозина.
Несмотря на то что регуляция пуринового обмена достаточно сложна, основной детерминантой скорости синтеза мочевой кислоты у человека служит, по-видимому, внутриклеточная концентрация 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Как правило, при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, при снижении его уровня - уменьшается. Несмотря на некоторые исключения, в большинстве случаев дело обстоит именно так.
Избыточная продукция мочевой кислоты у небольшого числа взрослых больных служит первичным или вторичным проявлением врожденного нарушения метаболизма. Гиперурикемия и подагра могут быть первичным проявлением частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или повышенной активности ФРПФ-синтетазы. При синдроме Леша-Найхана практически полная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы обусловливает вторичную гиперурикемию. Эти серьезные врожденные аномалии подробнее обсуждаются далее.
Для упомянутых врожденных нарушений метаболизма (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и избыточная активность ФРПФ-синтетазы) определяют менее 15 % всех случаев первичной гиперурикемии, обусловленной повышением продукции мочевой кислоты. Причина повышения ее продукции у большинства больных остается невыясненной.
Вторичная гиперурикемия, связанная с повышенной продукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами. У некоторых больных повышенная экскреция мочевой кислоты обусловлена, как и при первичной подагре, ускорением биосинтеза пуринов de novo . У больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (болезнь накопления гликогена I типа) постоянно повышена продукция мочевой кислоты, равно как и ускорен биосинтез пуринов de novo . Гиперпродукция мочевой кислоты при этой ферментной аномалии обусловлена рядом механизмов. Ускорение синтеза пуринов de novo отчасти может быть результатом ускоренного синтеза ФРПФ. Кроме того, повышению экскреции мочевой кислоты способствует ускоренный распад пуриновых нуклеотидов. Оба этих механизма срабатывают из-за дефицита глюкозы в качестве источника энергии, и продукцию мочевой кислоты можно уменьшить постоянной коррекцией гипогликемии, типичной для этого заболевания.
У большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается, очевидно, в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот. Повышенная активность костного мозга или укорочение жизненного цикла клеток других тканей, сопровождающиеся ускорением кругооборота нуклеиновых кислот, характерны для многих заболеваний, включая миелопролиферативные и лимфопролиферативные, множественную миелому, вторичную полицитемию, пернициозную анемию, некоторые гемоглобинопатии, талассемию, другие гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз и ряд карцином. Ускоренный кругооборот нуклеиновых кислот в свою очередь приводит к гиперурикемии, гиперурикацидурии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo .
Сниженная экскреция. У большого числа больных подагрой эта скорость экскреции мочевой кислоты достигается лишь при уровне урата в плазме на 10-20 мг/л выше нормы. Эта патология наиболее отчетлива у больных с нормальной продукцией мочевой кислоты и отсутствует в большинстве случаев ее гиперпродукции.
Экскреция урата зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Мочевая кислота, очевидно, полностью фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах (т. е. подвергается пресекреторной реабсорбции). В нижележащих сегментах проксимальных канальцев она секретируется, а во втором участке реабсорбции - в дистальном отделе проксимального канальца - она еще раз подвергается частичной реабсорбции (постсекреторная реабсорбция). Несмотря на то что какая-то ее доля может реабсорбироваться и в восходящем колене петли Генле, и в собирательном протоке, эти два участка с количественной точки зрения считаются менее важными. Попытки точнее выяснить локализацию и природу этих последних участков и количественно оценить их роль в транспорте мочевой кислоты у здорового или больного, как правило, оказывались безуспешными.
Теоретически нарушенная почечная экскреция мочевой кислоты у большинства больных подагрой могла бы обусловливаться: 1) уменьшением скорости фильтрации; 2) усилением реабсорбции или 3) снижением скорости секреции. Бесспорные данные о роли любого из этих механизмов в качестве основного дефекта отсутствуют; вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.
Результатом снижения почечной экскреции мочевой кислоты можно считать и многие случаи вторичной гиперурикемии и подагры. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации приводит к снижению фильтрационной нагрузки мочевой кислоты и, тем самым к гиперурикемии; у больных с патологией почек именно поэтому и развивается гиперурикемия. При некоторых болезнях почек (поликистоз и свинцовая нефропатия) постулируется роль и других факторов, таких как сниженная секреция мочевой кислоты. Подагра редко осложняет вторичную гиперурикемию вследствие заболевания почек.
Одной из наиболее важных причин вторичной гиперурикемии служит лечение диуретиками. Вызываемое ими уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к усилению канальцевой реабсорбции мочевой кислоты, равно как и к снижению ее фильтрации. При гиперурикемии, связанной с ним патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то вопросы, касающиеся факторов, определяющих спонтанное прекращение острого приступа, и эффекта колхицина, еще ждут ответа.
Лечение. Лечение при подагре предусматривает: 1) по возможности быстрое и осторожное купирование острого приступа; 2) профилактику рецидива острого подагрического артрита; 3) профилактику или регресс осложнений болезни, вызванной отложением кристаллов однозамещенного урата натрия в суставах, почках и других тканях; 4) профилактику или регресс сопутствующих симптомов, таких как ожирение, гипертриглицеридемия или гипертензия; 5) профилактику образования мочекислых почечных камней.
Лечение при остром приступе подагры. При остром подагрическом артрите проводят противовоспалительное лечение. Чаще всего используют колхицин. Его назначают для приема внутрь обычно в дозе 0,5 мг каждый час или 1 мг каждые 2 ч, и лечение продолжают до тех пор, пока: 1) не наступит облегчение состояния больного; 2) не появятся побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта или 3) общая доза препарата не достигнет 6 мг на фоне отсутствия эффекта. Колхицин наиболее эффективен, если лечение начинают вскоре после появления симптомов. В первые 12ч лечения состояние существенно улучшается более чем у 75 % больных. Однако у 80 % больных препарат вызывает побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут проявляться раньше клинического улучшения состояния или одновременно с ним. При приеме внутрь максимальный уровень колхицина в плазме достигается примерно через 2 ч. Следовательно, можно предположить, что его прием по 1,0 мг каждые 2 ч с меньшей вероятностью обусловит накопление токсичной дозы до проявления терапевтического эффекта. Поскольку, однако, терапевтическое действие связано с уровнем колхицина в лейкоцитах, а не в плазме, эффективность режима лечения требует дальнейшей оценки.
При внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не наступают, а состояние больного улучшается быстрее. После однократного введения уровень препарата в лейкоцитах повышается, оставаясь постоянным в течение 24 ч, и поддается определению даже спустя 10 сут. В качестве начальной дозы внутривенно следует вводить 2 мг, а затем, если необходимо, двукратно повторить введение по 1 мг с интервалом в 6 ч. При внутривенном введении колхицина следует соблюдать специальные предосторожности. Он оказывает раздражающее действие и при попадании в окружающие сосуд ткани может вызвать резкую боль и некроз. Важно помнить, что внутривенный путь введения требует аккуратности и что препарат следует разводить в 5-10 объемах обычного солевого раствора, а вливание продолжать не менее 5 мин. Как при пероральном, так и при парентеральном введении колхицин может угнетать функцию костного мозга и вызывать алопецию, недостаточность печеночных клеток, психическую депрессию, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания и смерть. Токсические эффекты более вероятны у больных с патологией печени, костного мозга или почек, а также у получающих поддерживающие дозы колхицина. Во всех случаях дозу препарата необходимо уменьшить. Его не следует назначать больным с нейтропенией.
При остром подагрическом артрите эффективны и другие противовоспалительные средства, в том числе индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен.
Индометацин можно назначать для приема внутрь в дозе 75 мг, после которой через каждые 6 ч больной должен получать по 50 мг; лечение этими дозами продолжается и на следующие сутки после исчезновения симптомов, затем дозу уменьшают до 50 мг каждые 8 ч (трижды) и до 25 мг каждые 8 ч (тоже трижды). К побочным эффектам индометацина относятся желудочно-кишечные расстройства, задержка натрия в организме и симптомы со стороны центральной нервной системы. Несмотря на то что указанные дозы могут вызывать побочные эффекты почти у 60 % больных, индометацин переносится обычно легче, чем колхицин, и служит, вероятно, средством выбора при остром подагрическом артрите. Для повышения эффективности лечения и уменьшения проявлений патологии больного следует предупредить о том, что прием противовоспалительных средств следует начинать при первых же ощущениях боли. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны.
При острой подагре, особенно при противопоказаниях или неэффективности колхицина и нестероидных противовоспалительных средств, пользу приносит системное или местное (т. е. внутрисуставное) введение глюкокортикоидов. Для системного введения, будь то пероральное или внутривенное, следует назначать умеренные дозы в течение нескольких дней, так как концентрация глюкокортикоидов быстро уменьшается и их действие прекращается. Внутрисуставное введение длительно действующего стероидного препарата (например, гексацетонид триамсинолона в дозе 15-30 мг) может купировать приступ моноартрита или бурсита в течение 24-36 ч. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.
Профилактика. После купирования острого приступа применяют ряд мер, уменьшающих вероятность рецидива. К ним относятся: 1) ежедневный профилактический прием колхицина или индометацина; 2) контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением; 3) устранение известных провоцирующих факторов, например больших количеств алкоголя или продуктов, богатых пуринами; 4) применение антигиперурикемических препаратов.
Ежедневный прием малых доз колхицина эффективно предупреждает развитие последующих острых приступов. Колхицин в суточной дозе 1-2мг эффективен почти у 1/4 больных подагрой и неэффективен примерно у 5 % больных. Кроме того, эта программа лечения безопасна и практически не сопряжена с побочными эффектами. Однако если не поддерживать концентрацию урата в сыворотке в пределах нормы, то больной будет избавлен только от острого артрита, а не от других проявлений подагры. Поддерживающее лечение колхицином особенно показано в течение первых 2 лет после начала приема антигиперурикемических средств.
Профилактика или стимуляция обратного развития подагрических отложений однозамещенного урата натрия в тканях. Антигиперурикемические средства достаточно эффективно снижают концентрацию урата в сыворотке, поэтому их следует применять у больных с: 1) одним приступом острого подагрического артрита или более; 2) одним подагрическим отложением или более; 3) мочекислым нефролитиазом. Цель их применения заключается в поддержании уровня урата в сыворотке ниже 70 мг/л; т. е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Этот уровень может быть достигнут с помощью лекарственных средств, увеличивающих почечную экскрецию мочевой кислоты, или путем уменьшения продукции этой кислоты. Антигиперурикемические средства обычно не оказывают противовоспалительного действия. Урикозурические препараты снижают уровень урата в сыворотке за счет повышения его почечной экскреции. Несмотря на то что этим свойством обладает большое число веществ, наиболее эффективными, используемыми в США, оказываются пробенецид и сульфинпиразон. Пробенецид обычно назначают в начальной дозе 250 мг дважды в сутки. За несколько недель ее увеличивают до обеспечивающей существенное снижение концентрации урата в сыворотке. У половины больных этого удается достичь при общей дозе 1 г/сут; максимальная доза не должна превышать 3,0 г/сут. Поскольку период полужизни пробенецида.составляет 6-12 ч, его следует принимать равными дозами 2-4 раза в сутки. К основным побочным эффектам относятся гиперчувствительность, кожная сыпь и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Несмотря на редкие случаи токсического действия, эти побочные реакции вынуждают почти 1/3 больных прекратить лечение.
Сульфинпиразон представляет собой метаболит фенилбутазона, лишенный противовоспалительного действия. Лечение им начинают в дозе 50 мг дважды в сутки, постепенно увеличивая дозу до поддерживающего уровня 300-400 мг/сут за 3-4 раза. Максимально эффективная суточная доза составляет 800 мг. Побочные эффекты сходны с таковыми пробенецида, хотя частота токсического действия на костный мозг может быть выше. Примерно 25 % больных прекращают прием препарата по той или иной причине.
Пробенецид и сульфинпиразон эффективны в большинстве случаев при гиперурикемии и подагре. Помимо непереносимости препаратов, неэффективность лечения может быть связана с нарушением схемы их приема, одновременным приемом салицилатов или нарушенной функцией почек. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в любой дозе блокирует урикозурический эффект пробенецида и сульфинпиразона. Они становятся менее эффективными при клиренсе креатинина ниже 80 мл/мин и прекращают действие при клиренсе 30 мл/мин.
При отрицательном балансе урата, обусловленном лечением урикозурическими препаратами, концентрация урата в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой превышает исходный уровень. Продолжение лечения вызывает мобилизацию и выделение избытка урата, его количество в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой почти достигает исходных величин. Преходящее усиление ее экскреции, продолжающееся обычно в течение всего нескольких дней, может обусловить образование почечных камней у 1/10 части больных. Для того чтобы избежать этого осложнения, прием урикозурических средств следует начинать с малых доз, постепенно увеличивая их. Поддержание усиленного мочеотделения с адекватной гидратацией и подщелачиванием мочи путем перорального приема гидрокарбоната натрия порознь или вместе с ацетазоламидом уменьшает вероятность камнеобразования. Идеальный кандидат на лечение урикозурическими средствами - это больной в возрасте до 60 лет, соблюдающий обычную диету, с нормальной функцией почек и экскрецией мочевой кислоты менее 700 мг/сут, у которого в анамнезе отсутствуют указания на почечные камни.
Гиперурикемию можно корригировать также с помощью аллопуринола, уменьшающего синтез мочевой кислоты. Он ингибирует ксантиноксидазу, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Несмотря на то что период полужизни аллопуринола в организме составляет всего 2-3 ч, он превращается главным образом в окси пуринол, который представляет собой столь же эффективный ингибитор ксантиноксидазы, но с периодом полужизни 18-30ч. У большинства больных эффективной бывает доза 300 мг/сут. Из-за длительного периода полужизни главного метаболита аллопуринола его можно вводить один раз в день. Поскольку оксипуринол экскретируется в основном с мочой, его период полужизни при почечной недостаточности удлиняется. В связи с этим при выраженном нарушении функции почек доза аллопуринола должна быть уменьшена вдвое.
Серьезные побочные эффекты аллопуринола заключаются в нарушении функции желудочно-кишечного тракта, кожных высыпаниях, лихорадочном состоянии, токсическом эпидермальном некролизе, алопеции, угнетении функции костного мозга, гепатите, желтухе и васкулите. Общая частота побочных эффектов достигает 20 %; они чаще развиваются при почечной недостаточности. Лишь у 5 % больных их выраженность заставляет прекратить лечение аллопуринолом. При его назначении следует учитывать межлекарственные взаимодействия, так как он увеличивает периоды полужизни меркаптопурина и азатиоприна и усиливает токсичность циклофосфамида.
Аллопуринол предпочитают урикозурическим средствам при: 1) повышенной (более 700 мг/сут при соблюдении общей диеты) экскреции мочевой кислоты с мочой; 2) нарушенной функции почек с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин; 3) подагрических отложениях в суставах независимо от функции почек; 4) мочекислом нефролитиазе; 6) подагре, не поддающейся воздействию урикозурических средств из-за их неэффективности или непереносимости. В редких случаях неэффективности каждого препарата, применяемого в отдельности, аллопуринол можно использовать одновременно с каким-либо урикозурическим средством. Это не требует изменения дозы препаратов и обычно сопровождается снижением уровня урата в сыворотке.
Сколь бы быстрым и выраженным ни было снижение уровня урата в сыворотке, на фоне лечения может развиться острый подагрический артрит. Другими словами, начало лечения любым анти-гиперурикемическим препаратом может спровоцировать острый приступ. Кроме того, при крупных подагрических отложениях даже на фоне уменьшения выраженности гиперурикемии в течение года и более могут возникать рецидивы приступов. В связи с этим перед началом приема анти-гиперурикемических средств целесообразно начать профилактический прием колхицина и продолжать его до тех пор, пока уровень урата в сыворотке будет находиться в пределах нормы не менее года или пока не растворятся все подагрические отложения. Больные должны знать о возможности обострений в ранний период лечения. Большинству больных при больших отложениях в суставах и/или почечной недостаточности следует резко ограничить потребление пуринов с пищей.
Профилактика острой мочекислой нефропатии и лечение больных. При острой мочекислой нефропатии необходимо немедленно начинать интенсивное лечение. Вначале следует увеличить мочеотделение с помощью больших водных нагрузок и диуретиков, например фуросемида. Мочу ощелачивают, чтобы мочевая кислота превращалась в более растворимый однозамещенный урат натрия. Ощелачивания достигают с помощью гидрокарбоната натрия - порознь или в комбинации с ацетазоламидом. Следует вводить и аллопуринол, чтобы уменьшить образование мочевой кислоты. Его начальная доза в этих случаях составляет 8 мг/кг в день однократно. Через 3-4 дня, если почечная недостаточность сохраняется, дозу уменьшают до 100-200 мг/сут. При мочекислых камнях почек лечение то же, что и при мочекислой нефропатии. В большинстве случаев достаточно сочетать аллопуринол только с потреблением больших количеств жидкости.
Ведение больных с гиперурикемией. Обследование больных с гиперурикемией направлено на: 1) выяснение ее причины, которая может указывать и на другое серьезное заболевание; 2) оценку повреждения тканей и органов и его степень; 3) выявление сопутствующих нарушений. На практике все эти задачи решаются одновременно, поскольку решение относительно значения гиперурикемии и лечения зависит от ответа на все эти вопросы.
Наиболее важны при гиперурикемии результаты анализа мочи на мочевую кислоту. При указаниях в анамнезе на мочекаменную болезнь показан обзорный снимок брюшной полости и внутривенная пиелография. При обнаружении камней в почках могут оказаться полезными анализ на мочевую кислоту и другие компоненты. При патологии суставов целесообразно исследовать синовиальную жидкость и произвести рентгенографию суставов. Если в анамнезе есть указания на контакт со свинцом, может потребоваться определение его экскреции с мочой после вливания кальций-ЭДТА, чтобы диагностировать подагру, связанную со свинцовым отравлением. Если предполагается повышенная продукция мочевой кислоты, может быть показано определение активности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и ФРПФ-синтетазы в эритроцитах.
Ведение больных с бессимптомной гиперурикемией. Вопрос о необходимости лечения больных с бессимптомной гиперурикемией не имеет однозначного ответа. Как правило, лечения не требуется, если только: 1) больной не предъявляет жалоб; 2) отсутствует семейный анамнез подагры, нефролитиаза или почечной недостаточности или 3) экскреция мочевой кислоты не слишком велика (более 1100 мг/сут).
Другие нарушения пуринового обмена, сопровождающиеся гиперурикемией и подагрой. Недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение гипоксантина в инозиновую кислоту и гуанина в гуанозин. Донором фосфорибозила служит ФРПФ. Недостаточность гипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазы приводит к уменьшению расходования ФРПФ, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях. Избыток ФРПФ ускоряет биосинтез пуринов de novo и, следовательно, повышает продукцию мочевой кислоты.
Синдром Леша-Найхана - это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Характерное биохимическое нарушение при нем заключается в резко выраженной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У больных отмечаются гиперурикемия и чрезмерная гиперпродукция мочевой кислоты. Кроме того, у них развиваются своеобразные неврологические нарушения, характеризующиеся самоувечьями, хореоатетозом, спастическим состоянием мышц, а также задержкой роста и психического развития. Частоту этого заболевания оценивают как 1:100000 новорожденных.
Примерно у 0,5-1,0 % взрослых больных подагрой с избыточной продукцией мочевой кислоты выявляют частичную недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Обычно у них подагрический артрит проявляется в молодом возрасте (15-30 лет), высока частота мочекислого нефролитиаза (75%), иногда присоединяется некоторая неврологическая симптоматика, в том числе дизартрия, гиперрефлексия, нарушение координации и/или отставание психического развития. Заболевание наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, так что передается мужчинам от женщин-носительниц.
Фермент, недостаточность которого обусловливает это заболевание (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза), представляет существенный интерес для генетиков. За возможным исключением семейства генов глобина, локус гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - наиболее изученный одиночный ген человека.
Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза человека очищена до гомогенного состояния, и определена ее аминокислотная последовательность. В норме ее относительная молекулярная масса составляет 2470, а субъединица состоит из 217 аминокислотных остатков. Фермент представляет собой тетрамер, состоящий из четырех одинаковых субъединиц. Различают и четыре вариантные формы гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. В каждой из них замена одной аминокислоты приводит либо к утрате каталитических свойств белка, либо к уменьшению постоянной концентрации фермента из-за снижения синтеза или ускорения распада мутантного белка.
Последовательность ДНК, комплементарная информационной РНК (мРНК), которая кодирует гилоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, клонирована и расшифрована. В качестве молекулярного зонда эта последовательность использована для идентификации состояния носительства у женщин из группы риска, у которых обычными способами носительство выявить не удавалось. Ген человека был перенесен в организм мыши с помощью трансплантации костного мозга, зараженного векторным ретровирусом. С определенностью была установлена экспрессия гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека у обработанной таким образом мыши. Недавно была получена также трансгенная линия мышей, у которых человеческий фермент экспрессируется в тех же тканях, что и у человека.
Сопутствующие биохимические аномалии, обусловливающие выраженные неврологические проявления синдрома Леша-Найхана, расшифрованы недостаточно. При посмертном исследовании головного мозга больных получены признаки специфического дефекта центральных дофаминергических путей, особенно в базальных ганглиях и nucleus accumbens . Соответствующие данные in vivo получены с помощью позитронэмиссионной томографии (ПЭТ), проводившейся у больных с недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У большинства больных, обследованных этим методом, было выявлено нарушение обмена 2"-фтор-дезоксиглюкозы в хвостатом ядре. Связь между патологией дофаминергической нервной системы и нарушением пуринового обмена остается неясной.
Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, успешно поддается воздействию аллопуринола- ингибитора ксантиноксидазы. При этом у небольшого числа больных образуются ксантиновые камни, но большинство из них с почечными камнями и подагрой излечиваются. Специфических средств лечения при неврологических нарушениях при синдроме Леша-Найхана не существует.
Варианты ФРПФ-синтетазы. Выявлено несколько семей, у членов которых была повышена активность фермента ФРПФ-синтетазы. Все три известных типа мутантного фермента обладают повышенной активностью, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ФРПФ, ускорению биосинтеза пуринов и усилению экскреции мочевой кислоты. Эта болезнь также наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой. Как и при частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, при этой патологии на втором-третьем 10-летии жизни обычно развивается подагра и часто образуются мочекислые камни. У нескольких детей повышенная активность ФРПФ-синтетазы сочеталась с нервной глухотой.
Другие нарушения пуринового обмена. Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы. Аденинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение аденина в АМФ. Первый человек, у которого была обнаружена недостаточность этого фермента, был гетерозиготным по этому дефекту, клиническая симптоматика у него отсутствовала. Затем было выяснено, что гетерозиготность по этому признаку распространена достаточно широко, вероятно, с частотой 1:100. В настоящее время выявлены 11 гомозигот по недостаточности этого фермента, у которых почечные камни состояли из 2,8-диоксиаденина. Из-за химического сходства 2,8-диоксиаденин легко спутать с мочевой кислотой, поэтому этим больным вначале был ошибочно поставлен диагноз мочекислого нефролитиаза.
Недостаточность ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза катализирует окисление гипоксантина в ксантин, ксантина в мочевую кислоту и аденина в 2,8-диоксиаденин. Ксантинурия, первое врожденное нарушение пуринового обмена, расшифрованное на ферментном уровне, обусловлена недостаточностью ксантиноксидазы. В результате у больных с ксантинурией выявляют гипоурикемию и гипоурикацидурию, равно как и усиленную экскрецию с мочой оксипуринов-гипоксантина и ксантина. Половина больных не предъявляют жалоб, а у 1/3 в мочевых путях образуются ксантиновые камни. У нескольких больных развилась миопатия, у трех - полиартрит, который мог быть проявлением вызванного кристаллами синовита. В развитии каждого из симптомов большое значение придают выпадению ксантина в осадок.
У четырех больных врожденная недостаточность ксантиноксидазы сочеталась с врожденной недостаточностью сульфатоксидазы. В клинической картине у новорожденных доминировала выраженная неврологическая патология, что характерно для изолированной недостаточности сульфатоксидазы. Несмотря на то что в качестве основного дефекта постулирована недостаточность молибдатного кофактора, необходимого для функционирования того и другого фермента, лечение молибдатом аммония было малоэффективным. У больного, находившегося полностью на парентеральном питании, развилось заболевание, симулирующее сочетанную недостаточность ксантиноксидазы и сульфатоксидазы. После проведенного лечения молибдатом аммония полностью нормализовалась функция ферментов, что привело к клиническому выздоровлению.
Недостаточность миоаденилатдезаминазы . Миоаденилат-дезаминаза, изофермент аденилат-дезаминазы, обнаруживают только в скелетных мышцах. Фермент катализирует превращение аденилата (АМФ) в инозиновую кислоту (ИМФ). Эта реакция представляет собой составную часть пуринонуклеотидного цикла и, по-видимому, важна для поддержания процессов продукции и утилизации энергии в скелетной мышце.
Недостаточность этого фермента определяется только в скелетной мышце. У большинства больных при физической нагрузке появляются миалгии, мышечные спазмы и чувство утомления. Примерно 1/3 больных жалуются на мышечную слабость даже при отсутствии нагрузки. Некоторые больные жалоб не предъявляют.
Заболевание обычно проявляется в детском и подростковом возрасте. Клинические симптомы при нем те же, что и при метаболической миопатии. Уровень креатининкиназы повышен менее чем в половине случаев. Электромиографические исследования и обычная гистология мышечных биоптатов позволяют выявить неспецифические изменения. Предположительно недостаточность аденилат-дезаминазы можно диагностировать на основании результатов теста на работоспособность ишемизированного предплечья. У больных с недостаточностью этого фермента продукция аммиака снижена, поскольку заблокировано дезаминирование АМФ. Диагноз следует подтверждать путем прямого определения АМФ-дезаминазной активности в биоптате скелетной мышцы, так как сниженная продукция аммиака при работе характерна и для других миопатий. Заболевание прогрессирует медленно и в большинстве случаев приводит к некоторому снижению работоспособности. Эффективной специфической терапии не существует.
Недостаточность аденилсукциназы . Больные с недостаточностью аденилсукциназы отстают в психическом развитии и часто страдают аутизмом. Кроме того, они страдают судорожными припадками, у них задержано психомоторное развитие, отмечается и ряд двигательных расстройств. Экскреция с мочой сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозида и сукциниладенозина усилена. Диагноз устанавливают при обнаружении частичного или полного отсутствия активности фермента в печени, почках или скелетных мышцах. В лимфоцитах и фибробластах определяется его частичная недостаточность. Прогноз неизвестен, и специфического лечения не разработано.
T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского
Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил и тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот - РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уровня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно отчетливо при подагре, известной еще со времен Гиппократа.
Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; подагра от podos - нога, стопа + agra - захват, приступ) - хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни. В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:
1) гиперурикемией;
2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристаллы урата натрия;
3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформацией суставов и тяжелой хромотой;
4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;
5) образованием камней из мочевой кислоты.
Указанные симптомы могут встречаться как порознь, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подагры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра - это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдает от 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.
Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурикемия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке говорят в том случае, когда их концентрация превышает предел растворимости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел состав ляет 60 мг/л у женщин и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урат в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки ура-том) увеличивает риск подагрического артрита и нефролитиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата эстрогенов и андрогенов), масса тела, артериальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в крови, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя повышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).
Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и составляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия - необходимое условие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окислении пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300-600 мг/сут), а 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями.
Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связи подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повышенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в условиях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.
Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибо-зил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении - уменьшается.
Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первичной и вторичной. Первичная гиперурикемия обусловлена врожденной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Вторичная гиперурикемия, обусловленная гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:
1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;
2) недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (например, при болезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается повышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пуринов de novo;
3) ускорением синтеза ФРПФ;
4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке
глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для многих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная поли-цитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кругооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурикемии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.
Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением экскреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.
Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление реабсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее почечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.
Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первичным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при приеме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усилением ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции мочевой кислоты. Ряд других лекарственных средств (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамид, этанол и др.) также вызывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.
Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечников, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секрети-руются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диабетическом кетоацидозе, лактацидозе любого происхождения.
Гиперурикемия, характерная для гиперпара- и гипопаратирео-за, гипотиреоза, также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:
1) бессимптомная гиперурикемия,
2) острый подагрический артрит,
3) межкритический период,
4) хронические подагрические отложения в суставах.
Стадия бессимптомной гиперурикемии характеризуется повышением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, подагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсутствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперурикемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска - с наступлением менопаузы. Бессимптомная гиперурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо развивается эта болезнь.
Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза.
Артрит, как правило, предшествует нефролитиазу, который развивается обычно через 20-30 лет стойкой гиперурикемии.Следующая стадия - острый подагрический артрит. Причины, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в суставе после длительного периода бессимптомной гиперурикемии, изучены не полностью, хотя известно, что отложению уратов в тканях способствует сдвиг рН в кислую сторону и нарушение обмена мукополисахаридов, поддерживающих ураты в растворенном состоянии. Постоянная гиперурикемия в конечном итоге приводит к формированию микроотложений в плоских клетках синовиальной оболочки и к накоплению урата натрия в хряще на протеоглика-нах, обладающих высоким сродством к нему. Различные причины, но чаще всего травмы, сопровождающиеся разрушением микроокружения и ускорением кругооборота протеогликанов хряща, обусловливают высвобождение кристаллов урата в синовиальную жидкость. Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обусловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосо-мальных ферментов, которые являются медиаторами острого подагрического воспаления. Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:
1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобождением из них хемотаксических белков;
2) активацией калликреиновой системы;
3) активацией комплемента с последующим образованием хемотаксических его компонентов;
4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и выделением в синовиальную жидкость лизосомных продуктов.
Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного прекращения острого приступа и эффекта колхицина, еще ждут ответа.
Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из суставов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовлекается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Продолжительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагрический артрит - это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивается подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким приступом подагры больные могут ощущать постоянную болезненность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожиданным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.
Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирургической операцией. В течение нескольких часов интенсивность достигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессиру ющего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.
Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как правило, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия - бессимптомная фаза, называемая межкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вообще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года.
Однако межкритический период может длиться даже до 10 лет и завершаться повторными приступами, каждый из которых становится все более длительным, а ремиссии все менее полными. При последующих приступах в процесс вовлекается обычно несколько суставов, сами приступы становятся более тяжелыми, более продолжительными и сопровождаются лихорадкой.У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболочках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристаллов урата натрия. Подагрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава, но ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и выделять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.
У 90% больных с подагрическим артритом выявляется различная степень нарушения функции почек - нефропатия. До введения в практику гемодиализа 17-25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности.
Различают несколько типов повреждения почечной паренхимы:
1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристаллов урата натрия в интерстициальную ткань почек;
2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почечной лоханке или мочеточниках.
Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1-2 случая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствующим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскреция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопро-лиферативного заболевания и других неопластических процессов.
Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50%.
Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперу-рикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекислых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентри-рованность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить ядром для образования кальциевых камней.
Принципы патогенетической профилактики и лечения больных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагрический артрит - это воспалительный процесс, то следует проводить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фагоцитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не возникают). К числу побочных эффектов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, недостаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания. Из других противовоспалительных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрофен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны. При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (внутривенно или перорально) или местному (в сустав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.
Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ускоряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродукцию мочевой кислоты), успешно поддастся воздействию аллопури-нола - ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует превращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.
Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа рекомендуется:
Ежедневный профилактический прием колхицина или индо-метацина;
Контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением;
Устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);
Применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенецид, сульфинпиразон) повышают почечную экскрецию уратов.
Ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).
Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать синтез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии прибегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачиванию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превращалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.
