Kronisk myeloid leukemi

Kronisk myeloid leukemi (KML)- en myeloproliferativ kronisk sjukdom där det finns en ökad bildning av granulocyter (främst neutrofiler, såväl som promyelocyter, myelocyter, metamyelocyter), som är substratet för tumören. I de flesta fall är det naturliga resultatet av sjukdomen en blastkris, kännetecknad av uppkomsten av ett stort antal blastceller, motståndskraft mot terapi och slutar med döden.

Etiologi och patogenes. Orsaken till patologisk celltillväxt anses vara en mutation i myelopoiesis-prekursorcellen (en delvis bestämd pluripotent cell). Detta bevisas genom upptäckten av en specifik markör hos patienter med KML - en patologisk Ph-kromosom (Philadelphia) i cellerna i myeloid-, erytroid-, monocyt- och blodplättslinjer. Ph-kromosomen är en vanlig cellmarkör som bekräftar ursprunget till hela den patologiska klonen av celler i KML från en mamma. Trots det faktum att alla tre benmärgsgroddar är leukemi, i det avancerade stadiet av CML finns det obegränsad tillväxt, som regel, av en grodd - den granulocytiska grodden. Produktionen av megakaryocyter i benmärgen och blodplättar i det perifera blodet ökar markant.

När sjukdomen fortskrider ersätts det monoklonala stadiet av ett polyklonalt stadium, vilket bevisas genom uppkomsten av celler med en annan felaktig uppsättning kromosomer. Detta avslöjar lagen om tumörprogression som denna leukemi lyder.

KML är vanligare hos vuxna i åldern 30-70 år; Det finns en liten övervikt av män. KML är den vanligaste av alla leukemier och står för 20 % av hemoblastoserna hos vuxna.

Klassificering. Som nämnts går sjukdomen naturligt igenom två utvecklingsstadier - monoklonal och polyklonal. Detta överensstämmer med tre stadier av kronisk myeloid leukemi i klinisk presentation.

Steg I - första- myeloid proliferation av benmärg
ha + mindre förändringar i blodet utan symtom på berusning (i periferin
rikt blod finns det upp till 1-3 % blaster). ^e

Steg II - expanderat- uttalade kliniska och hematologiska manifestationer (förgiftning med sönderfallsprodukter av leukemiceller, ökad

e lever och mjälte, myeloid proliferation av benmärg + förändringar i blodet). I det perifera blodet finns upp till 10 % blaster. 116 Steg III - terminal(motsvarar utvecklingen av en polyklonal tumör) - motståndskraft mot pågående cytostatikabehandling, slöseri, signifikant förstoring av mjälten och levern, dystrofiska förändringar i inre organ, uttalade förändringar i blodet (anemi, lombopeni). Slutstadiet av CML kännetecknas av utvecklingen

I, kallad blastkris, är uppkomsten av neoplasmaceller i det perifera blodet (upp till 30-90%), och därför tar sjukdomen egenskaperna hos akut leukemi. Oftast, i benmärgen och perifert blod, kännetecknas äggstockscancer av uppkomsten av myeloblaster, men odifferentierade blastceller kan också hittas. Karyologisk undersökning avslöjar den polyklonala naturen hos patologiska celler. Samtidigt inträffar en betydande hämning av trombocytopoiesis, och hemorragiskt syndrom utvecklas. Det finns också en lymfoblastisk variant av blastkris (ett stort antal lymfoblaster förekommer i benmärgen och perifert blod).

Klinisk bild. Kliniska manifestationer av KML kan uttryckas i stora syndrom.

myeloproliferativt syndrom, som är baserad på myeloid proliferation av benmärgen, inkluderar:

a) allmänna symtom orsakade av berusning, utväxt av leukemi
nya celler i benmärgen, mjälten och levern (svettning, svaghet,
förlust av kroppsvikt, tyngd och smärta i mjälte och lever), särskilt
salgia;

b) förstoring av levern och mjälten;

c) leukemiinfiltrat i huden;

d) karakteristiska förändringar i benmärgen och perifert blod.
Syndrom orsakat av komplikationer:

a) hemorragisk diates (blödningar och tromboser på grund av onormalt).
av prokoagulant och blodplättskomponenter av hemostas);

b) purulent-inflammatorisk (lunginflammation, pleurit, bronkit, purulent
lesioner i huden och subkutant fett) orsakade av en skarp
minskad immunaktivitet;

c) urinsyradiates (hyperurikemi på grund av ökad nedbrytning
granulocyter).

Den olika svårighetsgraden av syndrom i olika stadier av sjukdomen orsakar en ganska polymorf klinisk bild. Du kan observera patienter som inte visar några klagomål och är fullt arbetsföra, och patienter med allvarliga skador på inre organ, utmattade, helt oförmögna.

I steg I av den diagnostiska sökningen i det inledande skedet av sjukdomen kan patienter inte göra klagomål, och sjukdomen kommer att diagnostiseras i efterföljande stadier. Allmänna besvär (svaghet, svettning, viktminskning) kan förekomma med en mängd olika sjukdomar, så de kan inte betraktas i stadium I som specifika för KML. Först senare, när andra symtom som tyder på KML identifieras, kan de tolkas som ett uttryck för myeloproliferativ syn-

1allvarlighet och smärta i vänster och höger hypokondrium förklaras vanligtvis av en förstoring av mjälten och levern. I kombination med besvär av allmän Pj* KTe pa och smärta i benen kan de leda läkaren till en myeloid fermentativ sjukdom.

I det terminala stadiet av sjukdomen kan en del av besvären bero på
förekomsten av komplikationer: purulent-inflammatorisk, hemorragisk
diates, urinsyra diates. g °

I steg I kan du få information om förändringar i hemogrammet och tidigare behandling (cytostatika). Följaktligen, "om en patient som redan har diagnostiserats med KML kommer in i läkarens synfält, förenklas den efterföljande diagnostiska sökningen avsevärt. Det är viktigt att ta reda på patienternas information om den utförda behandlingen och ineffektiviteten av läkemedel som hittills förbättrat det allmänna tillståndet och minskat antalet leukocyter. Sådan information kommer att göra det möjligt för oss att anta en övergång till den polyklonala (terminalen). stadium av sjukdomen.

I det andra steget av den diagnostiska sökningen är det möjligt att få information som gör att vi kan göra ett antagande: 1) om arten av den patologiska processen, d.v.s. själva essensen av sjukdomen; 2) om sjukdomsstadiet; 3) om möjliga komplikationer.

I de avancerade och terminala stadierna avslöjas tecken som avsevärt bekräftar antagandet om KML: blekhet i huden (på grund av ökande anemi), hudblödningar och infiltrat (mer typiskt för terminalstadiet av KML). Ett väsentligt symptom är splenomegali (utan förstoring av lymfkörtlarna), i kombination med en förstorad lever, som med lämpliga besvär och medicinsk historia kan betraktas som en manifestation av myeloproliferativt syndrom.

Med utvecklingen av komplikationer, till exempel, mjältinfarkt, finns det skarp smärta vid palpation och friktionsljud från bukhinnan över mjälten. Gradvis blir mjälten tät (dess massa är 6-9 kg, sjunker med den nedre polen ner i bäckenet).

De viktigaste uppgifterna för diagnosen KML erhålls i steg III av den diagnostiska sökningen.

I stadium I av sjukdomen detekteras leukocytos i det perifera blodet (mer än 50 10 9 /l med neutrofili (granulocyter i alla mognadsstadier - myelocyter, unga, stick), eosinofil-basofil association. Antalet blodplättar är inte förändrats (ibland något ökat) Ibland upptäcks ett litet antal sprängningar - upp till 1-3%.

I steg II är antalet leukocyter 50-500 10 9 /l, halten av omogna former ökas (promyelocyter utgör 20-30%), blaster utgör upp till 10%, blodplättar minskas eller ökar. I benmärgen noteras uttalad multicellularitet, i leukogrammet sker en skarp förskjutning till vänster, innehållet av promyelocyter och blaster ökar - cirka 10%

I steg III är antalet leukocyter litet (upp till 50 10 9 / l), det finns många omogna former, blaster utgör mer än 10%, bland dem finns det fula former. Trombocytantalet minskar. I benmärgen ökas innehållet av blaster, erytropoes och trombocytopoes dämpas.

Funktionella egenskaper hos leukocyter och innehållet av enzymer i dem
förändrad: minskad aktivitet av neutrofilt alkaliskt fosfatas, på R in
Shen-förmåga för fagocytos. Under punktering av en förstorad mjälte
i framskridet stadium av sjukdomen detekteras en övervikt av myeloid
celler (vilket normalt aldrig förekommer). y.

Detta stadium visar sig vara avgörande för att identifiera blast P _ för: en ökning av antalet blastceller i benmärgen och periferin

0 blod (det totala antalet blaster och promyelocyter är 20% c1C, medan utanför blastkrisen överstiger denna mängd vanligtvis inte 10-15%) -

Bensintigrafi hjälper till att upptäcka en ökning av brohuvudet av hematopoiesis (studien utförs när diagnosen är oklar; det är inte obligatoriskt för alla patienter med KML).

Diagnostik. Detektering av KML i det avancerade stadiet av sjukdomen ger inga svårigheter och baseras på karakteristiska data från ett blodprov, resultaten av benmärgsundersökningar och förstoring av lever och mjälte. ^ De diagnostiska kriterierna för sjukdomen är: . leukocytos mer än 20-10 9 /l;

Uppkomsten av prolifererande former i leukocytformeln (mye-
loblaster och promyelocyter) och mogna granulocyter (myelocyter, me-

tamyelocyter);

Myeloid proliferation av benmärg (enligt myelogram

och trepanobiopsi);

Minskad neutrofil alkalisk fosfatasaktivitet (mindre

Detektion av Ph-kromosomen i hematopoetiska celler;

Expansion av "brohuvudet" av hematopoiesis (enligt scintigrafi

Ökad storlek på mjälten och levern.
Differentialdiagnos. CML bör särskiljas från

kallas leukemoida reaktioner, som kan förekomma vid en rad sjukdomar (tuberkulos, cancer, olika infektioner, njursvikt etc.). Enligt definitionen av A.I. Vorobyov, leukemoida reaktion är "förändringar i blodet och de hematopoetiska organen, som påminner om leukemi och andra tumörer i det hematopoetiska systemet, men som inte omvandlas till den tumör de liknar." Med den leukemoida reaktionen observeras hög leukocytos, omogna neutrofiler uppträder i det perifera blodet, men den basofila-eosinofila associationen detekteras inte. Differentialdiagnos baseras på att identifiera den underliggande sjukdomen (cancer, tuberkulos, etc.), samt på en ökning av aktiviteten av neutrofilt alkaliskt fosfatas (istället för dess minskning av CML). Vid sternalpunktion kännetecknas leukemoida reaktionen av en ökning av innehållet av myelocyter, men Ph-kromosomen upptäcks aldrig.

Behandling. Huvudmålet med att behandla hemoblastos (inklusive KML) är att eliminera eller undertrycka tillväxten av den patologiska cellklonen. Men i förhållande till kronisk leukemi betyder det inte att någon patient som har en blodsystemsjukdom omedelbart behöver behandlas aktivt med cytostatika som hämmar tumörtillväxt.

I det inledande skedet av sjukdomen (med god hälsa, men inte
förändringar i perifert blod och benmärg) är nödvändiga
vi tillhandahåller allmän återställande terapi, rätt näring, följsamhet till regimen

Malm och vila (det är mycket viktigt att undvika solexponering). Patienten måste stå under överinseende av en läkare; Regelbundet (en gång var 3-6 månad) är det nödvändigt att undersöka perifert blod.

Om symtom på sjukdomsprogression uppträder är det nödvändigt
Utför cytostatikabehandling, och volymen av sådan behandling beror på
det beror på sjukdomsstadiet. När tydliga symtom på en tumör uppträder,
tillväxt (ökning av storleken på mjälten, levern, samt en ökning av

antalet leukocyter jämfört med föregående period, båda) utföra så kallad primär återhållande terapi. Konventionell behandling börjar när leukocytantalet är 50-70-10 9 /l. Ambulatop ° använd hydroxiurea (hydrea) i låga doser (med obligatorisk hematologisk övervakning); efter att ha uppnått klinisk och/eller hematologisk remission avgörs frågan om underhållsbehandling

I det avancerade stadiet av sjukdomen beror volymen av kemoterapi på "riskgruppen", bestäms av närvaron av ogynnsamma tecken - ° T

1) leukocytos mer än 20010 9 /l, blaster mer än 3%, summan av blaster och pp 0 myelocyter i blodet mer än 20 %, antalet basofiler i blodet är mer än 10 %"■

2) minskning av hemoglobin till en nivå av mindre än 90 g/l;

3) trombocytos mer än 500 10 9 /l eller trombocytopeni mindre än 100 10 9 /l -

4) splenomegali (mjälten palperas 10 cm under kustbågen eller mer);

5) hepatomegali (levern palperas 5 cm under kustbågen Och Mer).

Låg risk - närvaro av ett tecken; mellanliggande risk - närvaron av 2-3 tecken; hög risk - närvaron av 4 tecken eller fler. Vid låg och medelhög risk är monokemoterapi initialt indicerat vid hög risk, polykemoterapi rekommenderas redan från början.

I det avancerade skedet genomförs en kemoterapikurs. Hydrea används, men i stora doser (dagligen 2-3 doser) under hematologisk kontroll: om antalet leukocyter och blodplättar minskar, minskas dosen av läkemedlet och om leukocythalten är 10-20 10 9 / l och trombocyter 100-10 9 / l, läkemedlet avbryts. Om tidigare effektiva läkemedel inte har effekt inom 3-4 veckor, bör en behandlingskur med ett annat cytostatika genomföras. Så om hydrea visar sig vara ineffektiv, ordineras myelosan (busulfan, mileran), myelobromol.

Efter en kemoterapikur utförs underhållsterapi enligt ett schema nära schemat för primär återhållande terapi. Läkemedel som har haft en terapeutisk effekt under en kemoterapikur används.

Polykemoterapi utförs i kurser med hög risk, såväl som i terminalstadiet av KML; i blast kris - i en volym som motsvarar terapi vid akut sjukdom. De använder läkemedel som har en cytostatisk effekt på prolifererande element (cytosar, metotrexat, vinkristin, antitumörantibiotikum rubomycinhydroklorid). Polykemoterapikurser är korta (5-14 dagar med pauser på 7-10 dagar).

För närvarande har fundamentalt nya behandlingsmetoder dykt upp
tion av CML - cytokin a-interferon (a-IFN). Poängen är att i processen
myeloid proliferation megakaryocyter och blodplättar utsöndrar smärta
ett stort antal tillväxtfaktorer som själva bidrar till
ytterligare proliferation av mutant pluripotent och oligopotent
stamceller och dessutom stromaceller. Allt detta leder
ytterligare progression av sjukdomen, liksom utvecklingen av fibrösa och
förändringar i benmärgen. Samtidigt har det bevisats att a-IFN i sin chi
kemisk struktur och funktionella egenskaper är en antagonist
tillväxtfaktorer; det frigör ämnen som hämmar stimulansen
destruktiv effekt av megakaryocyter på hematopoiesen och har antipro-
ferativ aktivitet i förhållande till blodets moderceller ^
skapelser; dessutom stimulerar α-IFN antitumörimmunsystemet ^
Följaktligen skapas förutsättningar för att upprätthålla normalt blod

ia, medan α-IFN inte har en cytostatisk effekt, vilket är en mycket attraktiv egenskap, eftersom det inte finns någon depressiv effekt på normala benmärgsceller. I praktiken, rekombinant α-IFN - reaferon, eller

tpon "A", som administreras intramuskulärt eller subkutant i doser på 2 till 9 MI/m2 per dag (enligt olika författare) i 2-6 månader /f MI = 1 ° 00 °°0 E D)" vilket möjliggör hematologisk remission

och v många patienter. Vid behandling med detta läkemedel kan ett "typliknande" syndrom uppträda - feber, huvudvärk, muskelömhet, allmänt dålig hälsa, men att ta paracetamol eliminerar dessa fenomen.

Intron "A" kombineras ibland med ett cytostatiskt läkemedel - hydrea eller cytosin arabinosid (cytosar), vilket förbättrar behandlingsresultaten; 5-årsöverlevnaden vid behandling med intron "A" är 32-89 månader (hos 50 % av patienterna), medan denna siffra vid behandling med myelosan är 44-48 månader.

Det är mycket betydelsefullt att under behandlingen av α-IFN kan inte bara hematologisk, utan även cytogenetisk remission inträffa, när Ph-kromosomen inte detekteras alls i blod- och benmärgscellerna, vilket gör att vi inte kan tala så mycket om eftergift, men om fullständig återhämtning från

För närvarande är den viktigaste "händelsen" i behandlingen av KML ett nytt läkemedel - en mutant tyrosinkinasblockerare (p210-protein) - Gleevec (STI-571). Läkemedlet ordineras i en dos på 400 mg/m2 i 28 dagar. För blastkris av KML är dosen 600 mg/(m 2 -dag). Användningen av läkemedlet leder till fullständig remission av sjukdomen utan utrotning av tumörklonen. För närvarande är Gleevec det valda läkemedlet för KML.

När mjälten är avsevärt förstorad utförs ibland röntgenbestrålning, vilket leder till en minskning av dess storlek.

För purulenta-inflammatoriska komplikationer utförs antibiotikabehandling.

Blodtransfusioner för KML är indicerade vid allvarligt anemiskt syndrom som inte är mottagligt för cytostatikabehandling, eller behandling med järntillskott vid järnbrist. Patienter med KML registreras på ett apotek och genomgår periodiska undersökningar med obligatorisk hematologisk övervakning.

Prognos. Den förväntade livslängden för patienter med KML är i genomsnitt 3-5 år, hos vissa patienter når den 7-8 år. Den förväntade livslängden efter en explosionskris överstiger sällan 12 månader. Användningen av Intran A förändrar avsevärt prognosen för sjukdomen till det bättre.

Förebyggande. Det finns inga åtgärder för att förhindra KML, och därför kan vi bara tala om sekundär prevention av sjukdomen, som består i att förhindra exacerbationer av sjukdomen (underhållsbehandling, undvika solexponering, förkylningar etc.).

Kronisk myeloid leukemi (kronisk myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, KML) är en sjukdom där det sker överdriven bildning av granulocyter i benmärgen och ökad ansamling i blodet av både dessa celler själva och deras prekursorer. Ordet "kronisk" i sjukdomens namn betyder att processen utvecklas relativt långsamt, till skillnad från akut leukemi, och "myeloid" betyder att celler av myeloid (snarare än lymfoid) härstamning av hematopoiesis är involverade i processen.

Philadelphia-kromosomen kan förekomma inte bara vid KML, utan även i vissa fall av akut lymfatisk leukemi. Därför ställs diagnosen av KML inte bara på dess närvaro, utan också på andra kliniska och laboratoriemanifestationer som beskrivs ovan.

Behandling

För att behandla KML i den kroniska fasen används traditionellt ett antal läkemedel som hämmar utvecklingen av sjukdomen, även om de inte leder till ett botemedel. Således tillåter busulfan och hydroxiurea (hydrea) en viss tid att kontrollera nivån av blodleukocyter, och användningen av alfa-interferon (ibland i kombination med cytarabin), om framgångsrikt, bromsar avsevärt utvecklingen av sjukdomen. Dessa läkemedel har behållit en viss klinisk betydelse till denna dag, men nu finns det mycket mer effektiva moderna läkemedel.

Ett specifikt medel som gör att man specifikt kan "neutralisera" resultatet av genetisk skada i celler vid KML är imatinib (Gleevec); Detta läkemedel är betydligt effektivare än tidigare läkemedel och tolereras bättre. Imatinib kan dramatiskt öka varaktigheten och förbättra patienternas livskvalitet. De flesta patienter måste ta Gleevec kontinuerligt från det ögonblick då diagnosen ställs: avbrytande av behandlingen är förenat med risk för återfall, även om klinisk och hematologisk remission redan har uppnåtts.

Behandling med Gleevec utförs på poliklinisk basis, läkemedlet tas i tablettform. Svaret på behandlingen bedöms på flera nivåer: hematologisk (normalisering av ett kliniskt blodprov), cytogenetisk (försvinnande eller kraftig minskning av antalet celler, där cytogenetisk analys detekteras) och molekylärgenetisk (försvinnande eller kraftig minskning av antalet celler) celler, där polymeraskedjereaktion kan detektera ).

Gleevec är grunden för modern terapi för KML. Potenta nya läkemedel utvecklas också ständigt för patienter som är intoleranta eller inte svarar på imatinibbehandling. För närvarande finns det läkemedel dasatinib (Spricel) och nilotinib (Tasigna), som kan hjälpa en betydande del av dessa patienter.

Frågan om behandling i sprängkrisfasen är svår, eftersom sjukdomen i detta skede redan är svår att behandla. Olika alternativ är möjliga, inklusive både de läkemedel som anges ovan och till exempel användningen av metoder som liknar induktionsterapi för akut leukemi.

Utöver läkemedelsbehandling för KML kan även hjälpingrepp behövas. Således, med en mycket hög nivå av leukocyter, när deras aggregering inuti kärlen och ökad blodviskositet stör den normala blodtillförseln till de inre organen, kan partiellt avlägsnande av dessa celler med aferesproceduren (leukaferes) användas.

Tyvärr, som redan nämnts, under behandling med Gleevec och andra läkemedel kan vissa celler med genetisk skada finnas kvar i benmärgen (minimal kvarvarande sjukdom), vilket innebär att en fullständig bot inte uppnås. Därför är unga patienter med KML, i närvaro av en kompatibel donator, särskilt en närstående, i vissa fall indicerade för benmärgstransplantation - trots riskerna förknippade med denna procedur. Om den lyckas leder transplantationen till fullständig bot av KML.

Prognos

Prognosen för KML beror på patientens ålder, antalet blastceller, svar på terapi och andra faktorer. Generellt sett kan nya läkemedel som imatinib förlänga den förväntade livslängden för de flesta patienter med många år samtidigt som de avsevärt förbättrar livskvaliteten.

Med allogen benmärgstransplantation finns det en betydande risk för komplikationer efter transplantationen (transplantat-mot-värd-sjukdom, toxiska effekter av kemoterapi på inre organ, infektionsproblem och andra problem), men om det lyckas sker fullständig återhämtning.

Myeloid leukemi eller myeloid leukemi är en farlig cancer i det hematopoetiska systemet som påverkar benmärgens stamceller. Folk refererar ofta till leukemi som "blödning". Som ett resultat slutar de helt att utföra sina funktioner och börjar snabbt föröka sig.

I mänskliga benmärg produceras, och. Om en patient diagnostiseras med myeloid leukemi, börjar patologiskt förändrade omogna celler, som inom medicin kallas blaster, att mogna och snabbt föröka sig i blodet. De blockerar helt tillväxten av normala och friska blodkroppar. Efter en viss tid upphör benmärgstillväxten helt och dessa patologiska celler når alla organ genom blodkärlen.

I det inledande skedet av utvecklingen av myeloid leukemi finns en signifikant ökning av antalet mogna leukocyter i blodet (upp till 20 000 per mcg). Gradvis ökar deras nivå två eller flera gånger och når 400 000 mcg. Med denna sjukdom finns det också en ökning av blodnivån, vilket indikerar ett allvarligt förlopp av myeloid leukemi.

Orsaker

Etiologin för akut och kronisk myeloid leukemi har ännu inte studerats fullt ut. Men forskare från hela världen arbetar för att lösa detta problem så att det i framtiden kommer att vara möjligt att förhindra utvecklingen av patologi.

Möjliga orsaker till utvecklingen av akut och kronisk myeloid leukemi:

en patologisk förändring i strukturen hos en stamcell, som börjar mutera och ytterligare skapa samma. Inom medicin kallas de patologiska kloner. Gradvis börjar dessa celler komma in i organ och system. Det finns inget sätt att eliminera dem med hjälp av cytostatika;
exponering för skadliga kemikalier;
exponering för joniserande strålning på människokroppen. I vissa kliniska situationer kan myeloid leukemi utvecklas som en konsekvens av tidigare strålbehandling för behandling av en annan cancer (en effektiv metod för behandling av tumörer);
långvarig användning av cytostatiska antitumörläkemedel, såväl som vissa kemoterapeutiska medel (vanligtvis under behandling av tumörsjukdomar). Sådana läkemedel inkluderar Leukeran, Cyklofosfamid, Sarcozolit och andra;
negativa effekter av aromatiska kolväten;
vissa virussjukdomar.

Etiologin för utvecklingen av akut och kronisk myeloid leukemi fortsätter att studeras till denna dag.

Riskfaktorer

effekten av strålning på människokroppen;
patientens ålder;

Typer

Myeloid leukemi inom medicin delas in i två typer:

kronisk myeloid leukemi (den vanligaste formen);
akut myeloid leukemi.

Akut myeloid leukemi

Akut myeloid leukemi är en blodsjukdom där okontrollerad proliferation av vita blodkroppar inträffar. Fullvärdiga celler ersätts med leukemiska. Patologin är snabbverkande och utan adekvat behandling kan en person dö inom några månader. Patientens förväntade livslängd beror direkt på det stadium där närvaron av den patologiska processen detekteras. Därför är det viktigt, om du har de första symptomen på myeloid leukemi, att kontakta en kvalificerad specialist som kommer att utföra en diagnos (det mest informativa är ett blodprov), bekräfta eller motbevisa diagnosen. Akut myeloid leukemi drabbar personer från olika åldersgrupper, men oftast drabbar det personer över 40 år.

Akuta symtom

Symtom på sjukdomen uppträder vanligtvis nästan omedelbart. I mycket sällsynta kliniska situationer förvärras patientens tillstånd gradvis.

näsblod;
hematom som bildas över hela kroppens yta (ett av de viktigaste symtomen för att diagnostisera patologi);
hyperplastisk gingivit;
nattsvettningar;
ossalgi;
andnöd uppträder även vid mindre fysisk ansträngning;
en person blir ofta sjuk med infektionssjukdomar;
huden är blek, vilket indikerar en störning av hematopoiesis (detta symptom är ett av de första som visas);
patientens kroppsvikt minskar gradvis;
petechial utslag är lokaliserade på huden;
temperaturhöjning till subfebril nivå.

Om du har ett eller flera av dessa symtom, rekommenderas att du besöker en medicinsk anläggning så snart som möjligt. Det är viktigt att komma ihåg att prognosen för sjukdomen, liksom den förväntade livslängden för patienten i vilken den upptäcks, till stor del beror på snabb diagnos och behandling.

Kronisk myeloid leukemi är en malign sjukdom som uteslutande drabbar hematopoetiska stamceller. Genmutationer förekommer i omogna myeloidceller, som i sin tur producerar röda blodkroppar, blodplättar och praktiskt taget alla typer av vita blodkroppar. Som ett resultat bildas en onormal gen som kallas BCR-ABL i kroppen, vilket är extremt farligt. Det "anfaller" friska blodkroppar och omvandlar dem till leukemiceller. Deras plats är benmärgen. Därifrån sprider de sig genom blodomloppet i hela kroppen och påverkar vitala organ. Kronisk myeloid leukemi utvecklas inte snabbt; den kännetecknas av ett långt och uppmätt förlopp. Men den största faran är att den utan ordentlig behandling kan utvecklas till akut myeloid leukemi, som kan döda en person på några månader.

Sjukdomen drabbar i de flesta kliniska situationer människor från olika åldersgrupper. Hos barn förekommer det sporadiskt (fall av sjuklighet är mycket sällsynta).

Kronisk myeloid leukemi förekommer i flera stadier:

kronisk. Leukocytos ökar gradvis (det kan upptäckas med ett blodprov). Tillsammans med det ökar nivån av granulocyter och blodplättar. Splenomegali utvecklas också. Till en början kan sjukdomen vara asymptomatisk. Senare utvecklar patienten snabb trötthet, svettning och en känsla av tyngd under vänster revben, orsakad av en förstorad mjälte. Som regel vänder sig en patient till en specialist först efter att han upplever andnöd under mindre ansträngning eller tyngd i epigastriet efter att ha ätit. Om du gör en röntgenundersökning i detta ögonblick kommer bilden tydligt att visa att diafragmans kupol lyfts uppåt, vänster lunga trycks tillbaka och delvis komprimeras, och magen är också komprimerad på grund av den enorma storleken på mjälte. Den mest fruktansvärda komplikationen av detta tillstånd är mjältinfarkt. Symtom: smärta till vänster under revbenet, utstrålning till ryggen, feber, allmän berusning av kroppen. Vid denna tidpunkt är mjälten mycket smärtsam vid palpation. Blodets viskositet ökar, vilket orsakar veno-ocklusiv leverskada;
accelerationssteg. I detta skede manifesterar kronisk myeloid leukemi sig praktiskt taget inte eller dess symtom uttrycks i obetydlig utsträckning. Patientens tillstånd är stabilt ibland en ökning av kroppstemperaturen. En person blir snabbt trött. Nivån av leukocyter ökar, och ökar också. Om du gör ett grundligt blodprov hittar du blastceller och promyelocyter i det, som normalt inte ska finnas. Nivån av basofiler ökar upp till 30%. Så snart detta händer börjar patienterna klaga på hudklåda och en känsla av värme. Allt detta beror på en ökning av mängden histamin. Efter att ytterligare tester har utförts (vars resultat placeras i den medicinska historien för att observera trender), ökas dosen av kemikalien. ett läkemedel som används för att behandla myeloid leukemi;
terminalsteg. Detta stadium av sjukdomen börjar med uppkomsten av ledsmärta, svår svaghet och en ökning av temperaturen till höga siffror (39–40 grader). Patientens vikt minskar. Ett karakteristiskt symptom för detta stadium är mjältinfarkt på grund av dess överdrivna förstoring. Mannen är i mycket allvarligt tillstånd. Han utvecklar hemorragiskt syndrom och blast kris. Mer än 50 % av människorna diagnostiseras med benmärgsfibros i detta skede. Ytterligare symtom: förstorade perifera lymfkörtlar (upptäcks genom ett blodprov), normokrom anemi, det centrala nervsystemet påverkas (pares, nervinfiltration). Patientens förväntade livslängd beror helt på stödjande läkemedelsbehandling.

Diagnostik

Ytterligare tekniker:

Behandling

När du väljer en specifik behandlingsmetod för en viss sjukdom är det nödvändigt att ta hänsyn till utvecklingsstadiet. Om sjukdomen upptäcks i ett tidigt skede, ordineras patienten vanligtvis toniska läkemedel och en balanserad kost rik på vitaminer.

Den huvudsakliga och mest effektiva metoden för behandling är läkemedelsbehandling. För behandling används cytostatika, vars verkan syftar till att stoppa tillväxten av tumörceller. Strålbehandling, benmärgstransplantation och blodtransfusioner används också aktivt.

De flesta behandlingar för denna sjukdom orsakar ganska allvarliga biverkningar:

inflammation i mag-tarmslemhinnan;
konstant illamående och kräkningar;
håravfall.

För att behandla sjukdomen och förlänga patientens liv, används följande kemoterapiläkemedel:

"Myelobromol";
"Allopurine";
"Myelosan".

Valet av mediciner beror direkt på sjukdomsstadiet, såväl som på patientens individuella egenskaper. Alla mediciner ordineras strikt av den behandlande läkaren! Att justera dosen själv är strängt förbjudet!

Endast en benmärgstransplantation kan leda till en fullständig återhämtning. Men i det här fallet måste patientens och donatorns stamceller vara 100 % identiska.

2707 0

Kronisk myeloid leukemi (KML)är en neoplastisk klonal sjukdom hos en multipotent hematopoetisk stamcell som huvudsakligen involverar den granulocytiska celllinjen.

Sjukdomen beskrevs först av R. Virchow i mitten av 1800-talet under namnet "mjältleukemi". KML står för cirka 20 % av alla leukemier i Europa.

Medelålders och äldre personer drabbas oftast, med en medianålder på cirka 50 år, även om KML kan utvecklas i alla åldrar.

Det finns inget beroende i förekomsten av kön och etnicitet.

Etiologin för KML är okänd. Bland överlevande från atombombningarna i Japan observerades en ökning av förekomsten av KML efter en latensperiod på 3 år, som nådde en topp efter 7 år. Hos en grupp patienter i Storbritannien som fick strålbehandling för ankyloserande spondylit, sågs en ökning av incidensen av kronisk myeloisk leukemi efter en latensperiod på 13 år.

I allmänhet har mindre än 5 % av patienterna med KML en historia av exponering för joniserande strålning. Kontakt med myelotoxiska medel upptäcktes i enstaka fall. Även om en ökning av uttrycksfrekvensen av HLA-Cw3- och HLA-Cw4-antigener har noterats i KML, finns det inga rapporter om fall av familjär KML. Incidensen av KML är 1,5 per 100 000 invånare.

1960 upptäckte G. Nowell och D. Hungerford en förkortning av den långa armen på en kromosom (Xp), som de trodde var det 21:a paret, hos patienter med KML. De kallade denna kromosom Philadelphia, eller Ph-kromosomen.

Men 1970 har T. Caspersson m.fl. fann att vid kronisk myeloid leukemi finns en deletion av en av det 22:a paret Chr. 1973 visade J. Rowley att bildandet av Ph-kromosomen beror på reciprok translokation (ömsesidig överföring av en del av det genetiska materialet) mellan Xp9 och Xp22. Denna modifierade kromosom från det 22:a paret med en förkortad lång arm betecknas som Ph-kromosomen.

Under den initiala perioden av cytogenetisk studie av KML beskrevs två varianter - Ph+ och Ph-. Emellertid måste det nu erkännas att Ph-KML inte existerar, och de beskrivna fallen var troligen myelodysplastiska tillstånd. Ph-kromosom, t (9; 22) (q34; q11) finns hos 95-100 % av KML-patienterna.

I andra fall kan följande translokationsalternativ finnas:

Komplexa translokationer som involverar Xp9, 22 och vilken tredje kromosom som helst,
- maskerade translokationer med samma molekylära förändringar, men inte bestämt med konventionella cytogenetiska metoder,
- närvaro av t (9; 22) utan överföring av Xp22-regionen till Xp9.

I alla fall av KML finns det alltså förändringar i Xp9 och Xp22, med samma genomarrangemang i en specifik region av Xp22 (2).

På den långa armen av Xp9 (q34) finns en proto-onkogen ABL (Abelson), som genom syntes av specifikt mRNA kodar för bildningen av proteinet p145, som tillhör familjen tyrosinkinaser (TK)- enzymer som katalyserar fosforyleringen av aminosyror i cellcykeln. M-BCR-regionen (Major breakpoint cluster region) är belägen på den långa armen av Xp22 (q 11).

Genen lokaliserad i denna region betecknas BCR-genen. Det kodar för bildandet av p160BCR-proteinet, som är involverat i regleringen av vissa funktioner hos neutrofiler. Som ett resultat av translokation t(9;22)(q34;q11) överförs c-acr-proto-onkogenen till bcr-regionen av Xp22.

Vanligtvis sker ett brott i BCR-genen mellan exon b2 och b3 eller exon b3 och b4, och exon 2 av ABL-genen smälter samman med den återstående delen av BCR-genen på Xp22 (med exon b2 eller b3). Som ett resultat av detta bildas en chimär gen BCR-ABL, som kodar för en onormal 8,5 kb ribonukleinsyra (mRNA), som producerar fusionsproteinet p210BCR-ABL, som har tyrosinkinasaktivitet.

Ibland är brytpunkten för BCR-genen belägen i m-BCR (minor breakpoint cluster region), och produktionen av den chimära genen är 7,5 kb mRNA som kodar för p190BCR-ABL-proteinet. Denna typ av translokation är förknippad med involveringen av celler från lymfoidlinjen i processen och orsakar ofta utvecklingen av Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALLT).

På grund av aktiveringen av ABL-genen till följd av dess fusion med BCR-genen, har p210BCR-ABL-proteinet betydligt mer uttalad tyrosinkinasaktivitet än dess normala prototyp p145ABL. MCs fosforylerar tyrosin i proteiner som reglerar tillväxten och differentieringen av celler, inklusive hematopoetiska.

Mutationer av tyrosinkinaser med en ökning av deras aktivitet leder till oreglerad tyrosinfosforylering och följaktligen till störningar av celltillväxt och differentiering. Detta är dock inte den enda eller huvudsakliga mekanismen i patogenesen av KML-symtom.

Den biologiska effekten av den chimära BCR-ABL-genen kokar ner till följande huvudstörningar i cellens liv:

Ökad mitogen aktivitet på grund av ökad proliferationssignalöverföring genom aktivering av hematopoetiska cellreceptorer på grund av ökad fosforylering. Detta ökar inte bara proliferationen, oavsett den reglerande inverkan av tillväxtfaktorer, utan stör också differentieringen av progenitorceller;

Försämrad cellvidhäftning till stroma, vilket leder till en minskning av tiden för stroma/hematopoetisk cellinteraktion. Konsekvensen av detta är att den normala proliferation/mognadssekvensen störs, så att progenitorceller tillbringar längre tid i den sena progenitorproliferativa fasen före differentiering. Detta leder till en ökning av proliferationen och cirkulationstiden för progenitorceller och uppkomsten av foci av extramedullär hematopoiesis;

Hämning av apoptos på grund av den skyddande effekten av p210-proteinet och aktivering av MYC-genen, som är en hämmare av apoptos, samt på grund av överuttryck av BCL-2-genen. Som ett resultat lever vita blodkroppar i KML längre än normala celler. En karakteristisk egenskap hos p210BCR-ABL-proteinet är förmågan att autofosforylera, vilket leder till autonom cellaktivitet och dess nästan fullständiga oberoende av externa regleringsmekanismer;

Uppkomsten av ett instabilt cellgenom på grund av en minskning av funktionen av ABL-genen, eftersom dess deletion minskar dess roll som en suppressor av tumörtillväxt. Som ett resultat upphör inte cellproliferationen. Dessutom, under proliferationsprocessen, aktiveras andra cellulära onkogener, vilket leder till en ytterligare ökning av cellproliferation.

Så ökad proliferativ aktivitet, minskad känslighet för apoptos, försämrade differentieringsprocesser, ökad förmåga hos omogna hematopoetiska progenitorceller att lämna benmärgen in i det perifera blodet är de viktigaste egenskaperna hos leukemiceller vid kronisk myeloisk leukemi.

Kronisk myeloid leukemi: utvecklingsfaser, kriterier för riskgrupper

I sin utveckling går CML igenom tre faser: kronisk fas (CP), accelerationsfas (PA) och fas sprängkris (BC).

Den kroniska fasen (CP) av sjukdomen är i de flesta fall nästan eller helt asymptomatisk. Klagomål om ökad trötthet, svaghet och ibland tyngd i epigastriet. Vid undersökning kan en förstoring av mjälten och, mycket sällan, en förstoring av levern upptäckas.

Den kliniska och hematologiska bilden kan vara asymptomatisk, antalet leukocyter och blodplättar kan vara normalt eller något ökat; en måttlig vänsterförskjutning kan observeras i leukocytformeln - enkla metamyelocyter och myelocyter, ibland en liten ökning av antalet basofiler. Cytologisk undersökning avslöjar endast Ph-kromosomen utan ytterligare förändringar från andra kromosomers sida.

I accelerationsfasen noterar patienter ökad trötthet när de utför vanligt arbete, obehag i vänster hypokondrium; viktminskning, periodiska "omotiverade" ökningar av kroppstemperaturen återspeglar närvaron av hyperkatabolism. Som regel upptäcks en förstorad mjälte och i 20-40% av fallen en förstorad lever.

Huvudtecknet på övergången av sjukdomen till FA är förändringar i blodprover: leukocytos okontrollerad av cytostatika ökar med en kvantitativ övervikt av omogna former av leukocyter, antalet basofiler ökar, mindre ofta ökar antalet eosinofiler eller monocyter.

Trombocytantalet kan öka med utvecklingen av trombotiska komplikationer vid uppkomsten av FA, följt av utvecklingen av trombocytopeni med manifestationer av hemorragiskt syndrom av typen petechial-spot. I benmärgen avslöjar FA en lätt ökning av antalet blastceller (vanligtvis mindre än 20%) och en ökning av innehållet av promyelocyter och myelocyter. En cytogenetisk studie i FA, förutom närvaron av Ph-kromosomen, kan avslöja ytterligare förändringar i andra kromosomer, vilket indikerar uppkomsten av en mer malign cellklon.

I blastkrisfasen uppträder allvarlig allmän svaghet, uttalad ossalgi på grund av subperiosteal infiltration av blastceller, periodisk feber, svettning och markant förlust av kroppsvikt. Hepatosplenomegali ökar. Som regel finns det en uttalad hemorragisk diates. Hematologiska manifestationer kännetecknas av en ökning av antalet blastceller i det perifera blodet och/eller benmärgen över 20 % med ett varierande antal leukocyter.

Den dominerande varianten av CD är den myeloblastiska varianten - cirka 50 % av alla fall; lymfoblastiska och odifferentierade varianter - cirka 25% av fallen vardera. Lymfoblastisk CD är extremt malign till sin natur, vilket är förknippat med förändringar i blastkloner och därför resistens mot terapi.

Ibland kännetecknas CD av en kraftig ökning av antalet basofiler med varierande mognadsgrad i det perifera blodet och benmärgen utan ett stort antal blastceller. I vissa fall ger basofili vika för monocytos.

Vanligtvis finns det normokrom anemi och trombocytopeni av varierande svårighetsgrad, normoblastos och fragment av megakaryocyter i blodutstryket. Hos cirka 10-15 % av patienterna i CD-fasen uppträder extramedullära blastinfiltrat.

Mindre vanligt förekommande är lesioner i det centrala nervsystemet med symtom på neuroleukemi eller skador på perifera nerver. Vissa patienter med CD har kutana leukemider eller priapism som ett resultat av leukostas och leukemisk infiltration av kavernösa kroppar. Det bör noteras att i vissa fall, i närvaro av extramedullära foci av blastinfiltration, kanske bilden av perifert blod och benmärg inte visar tecken på övergång av KML till CD-fasen.

Enligt WHO-klassificeringen (2002) identifieras följande kriterier för FA och CD.

Accelerationsfas i närvaro av ett eller flera tecken:

Blaster 10-19% i perifert blod eller benmärg,
- basofiler mindre än 20 % i perifert blod,
- ihållande trombocytopeni (mindre än 100,0 x 10 9 /l) eller ihållande trombocytos mer än 1 000,0 x 10 9 /l, trots behandling,
- en ökning av mjältens storlek och en ökning av nivån av leukocyter, trots behandlingen,
- cytogenetiska bevis till förmån för klonal evolution (utöver cytogenetiska avvikelser som identifierats vid tidpunkten för diagnosen CP CML),
- megakaryocytproliferation i form av kluster i kombination med signifikant retikulin- och kollagenfibros och/eller svår granulocytisk dysplasi.

Kraftkrisfasen i närvaro av ett eller flera tecken:

20 % eller mer sprängningar i perifert blod eller benmärg,
- extramedullär sprängspridning,
- stora ansamlingar eller kluster av sprängningar i benmärgen under trefinbiopsi.

Den kroniska fasen av KML etableras i avsaknad av kriterier för PA och CD-fasen.

Splenomegali och hepatomegali oavsett storlek är inte tecken på FA och BCCML.

Det är viktigt att inte bara bestämma fasen av KML, utan också riskgruppen för sjukdomsprogression vid sjukdomens början, med hänsyn till data från den första undersökningen av patienten. J.E. Sokal et al. 1987 föreslog de en prognostisk modell som tog hänsyn till fyra tecken: patientens ålder vid diagnostillfället, mjältens storlek, antalet blodplättar och antalet sprängningar i blodet. Denna modell är den mest använda och används i de flesta studier.

Det prognostiska indexet beräknas med formeln:

Sokal index = exp(0,0116(ålder - 43,4) + 0,0345(mjältstorlek - 7,51) + 0,188[(antal blodplättar: 700)2 - 0,563] + 0,0887(antal sprängningar i blodet - 2,10)).

Exp (exponent) -2,718 höjs till potensen av talet som erhålls inom parentes.

Om indexet är mindre än 0,8 - en lågriskgrupp; med ett index på 0,8-1,2 - medelriskgrupp; med ett index på mer än 1,2 - en högriskgrupp.

Metoder för att diagnostisera kronisk myeloisk leukemi

Differentialdiagnos av KML måste utföras med leukemoida reaktioner av myeloidtyp och med sjukdomar som representerar kroniska myeloproliferativa neoplasmer.

Obligatoriska metoder för att undersöka patienter för att fastställa en diagnos av KML inkluderar:

Morfologisk studie av perifert blod med beräkning av leukocytformel och trombocytantal,
- morfologisk studie av benmärgspunktiga benmärg,

Eftersom det enda tillförlitliga kriteriet för diagnos av kronisk myeloisk leukemi är närvaron av Ph-kromosomen, är en cytogenetisk studie av benmärgen med analys av minst 20 metafasplattor nödvändig; om svaret är negativt - frånvaro av t (9; 22) (q34; q11) - med stor möjlighet att diagnostisera KML är det nödvändigt att använda molekylärgenetiska tekniker - FISH (fluorescens in situ hybridisering) eller polymeraskedjereaktion (PCR),
- palpation och ultraljudsbestämning av storleken på mjälten, levern, lymfkörtlarna. Eftersom splenomegali eller hepatomegali av vilken storlek som helst inte är kriterier för FA eller CD-fasen, bör specifik skada på andra organ och vävnader betraktas som ett tecken på omvandling av sjukdomen till CD,

HLA-typning för potentiella kandidater för allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) indicerat för patienter med KML i FA och CD som inte har några kontraindikationer för användningen av denna behandlingsmetod,
- för patienter i CD-fasen av KML, är cytokemiska tester och immunfenotypning indikerade för att bestämma typen av blaster.

Valfria undersökningsmetoder inkluderar:

Trefinbiopsi för att bedöma förekomsten och omfattningen av fibros i benmärgen,
- instrumentella undersökningsmetoder - ultraljudsundersökning (ultraljud), magnetisk resonanstomografi (MRT), lumbalpunktion för att bestämma närvaron av extramedullära foci av hematopoiesis,
- innan behandlingen påbörjas tyrosinkinashämmare (TKI) Det är tillrådligt att utföra PCR för att bestämma den initiala uttrycksnivån för BCR-ABL-genen.

Terapi för kronisk myeloid leukemi

Under flera decennier förblev behandlingen för KML palliativ. Behandling hydroxiurea (HU), busulfan (myelosan, mileran) förbättrade patienternas livskvalitet, men ökade inte den totala överlevnaden.

Standardterapi för Ph+ CML, rekommenderad av experter från American Society of Hematology 1998, inkluderade HU, rekombinant interferon a (rINF) utan eller i kombination med lågdos cytosar (LDAC), TKI (tyrosinkinashämmare) - imatinibmesylat och allo-HSCT. En fördel hittades för kombinationen av rINF + LDAC jämfört med HU; fördelen med att använda IM i en dos på 400 mg/dag jämfört med rINF+LDAC.

Standard allo-HSCT orsakade långvarig molekylär remission eller botemedel hos 50 % av patienterna, med signifikanta skillnader när man tar hänsyn till riskgrupper. I länder där TKI-terapi är tillgänglig och allo-HSCT utförs utesluter inte de två strategierna varandra, även om det har skett en markant minskning av det årliga antalet allo-HSCTs under de senaste 7 åren sedan införandet av TKI i klinisk praxis .

Effektiviteten av terapin bestäms enligt följande kriterier:

1. Förekomst av hematologisk remission: blodprovsdata:

- fullständig klinisk hematologisk remission (CHR):
- trombocyter under 450,0x10 %,
- leukocyter under 10,0x10%,
- i leukogrammet finns mindre än 5 % blaster, det finns inga omogna granulocyter.

2. Närvaro av cytogenetisk remission: närvaro av Ph-kromosom:

Full - 0 %,
- partiell - 1-35 %,
- liten - 36-65 %,
- minst - 66-95%.

3. Närvaro av molekylär remission: närvaro av BCR-ABL-transkript:

Fullständig - utskriften upptäcks inte,
- stor - 0,1%.

Komplett cytogenetisk (CCyR) Och partiell cytogenetisk remission (PCyR) i kombination kan anses som stor cytogenetisk remission (MCyR). Stor molekylär remission (MMolR) motsvarar en 1000-faldig minskning från en baslinje på 100 %.

Komplett molekylär remission (CMolR) anges om BCR-ABL-transkriptet inte detekteras med RQ-PCR-metoden (kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid).

Behandlingsalternativ för kronisk myeloid leukemi

För närvarande kan användningen av hydroxiurea (HU) rekommenderas:

För att uppnå cytoreduktion,
- under graviditeten för att upprätthålla hematologisk respons,
- vid resistens och/eller intolerans mot interferon- eller TKI-läkemedel,
- om det är omöjligt att utföra allo-HSCT,
- om det är omöjligt att förse KML-patienter med ett tillräckligt antal TKI.

Vanligtvis består HU-terapi av att administrera detta läkemedel i en dos på 2-3,0 gram per dag i kombination med att ta allopurinol i en daglig dos på 600-800 mg med adekvat hydrering. Dosen justeras beroende på graden av minskning av nivån av leukocyter när de minskar under 10,0x10 9 /l, byter de till att ta en underhållsdos - 0,5 g / dag med eller utan att ta allopurinol. Det är tillrådligt att hålla antalet leukocyter på en nivå som inte är högre än 6-8,0x10 9 /l.

Om antalet leukocyter minskar under 3,0x10 9 /l, ska läkemedlet tillfälligt stoppas. Läkemedlet tolereras väl, men långvarig användning kan leda till bildandet av magsår.

Införandet av rINF-läkemedel i praktiken gjorde det möjligt att hos vissa patienter med KML erhålla inte bara långvariga kliniska och hematologiska, utan också cytogenetiska remissioner, även om frekvensen fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) var låg - 1015%. Kombinationen av rINF+LDAC-läkemedel ökade frekvensen av CCyR något (25-30%), men förr eller senare utvecklades sjukdomen hos nästan alla patienter i denna grupp.

Metod för behandling med rINF-läkemedel

Till en början ordineras patienterna HU för att minska antalet vita blodkroppar till 10,0x10 9 /l, varefter rINF ordineras i följande dos:

1:a veckan: 3 miljoner enheter/m2 subkutant dagligen,
- 2:a och 3:e veckan: 5 miljoner enheter/m subkutant dagligen,
- i framtiden ordineras läkemedlet i en dos på 5 miljoner enheter/m subkutant dagligen eller 3 gånger i veckan.

Läkemedlet kan orsaka allergiska reaktioner, ökad kroppstemperatur, kliande hud och muskelsmärtor (vanligtvis i början av användningen). Behandlingen fortsätter vanligtvis i 2 år, varefter läkemedlet går utom kontroll.

Med kombinationen av rINF+LDAC (cytosar i en dos på 20 g/m2 subkutant 2 gånger om dagen i 10 dagar varje månad) var det cytogenetiska svaret högre än med enbart rINF-behandling, men det fanns ingen skillnad i total överlevnad.

En jämförelse av resultaten av att använda rINF i en dos på 3 miljoner U/m 3 gånger i veckan och i en dos på 5 miljoner U/m dagligen visade att låga doser är lika effektiva som höga doser, men tolereras bättre. Alla patienter som genomgick sådan terapi bedömdes dock ha minimal kvarvarande sjukdom, vilket tyder på att återfall är oundvikligt.

I rutinmässig klinisk praxis rekommenderas ännu inte sekventiell eller kombinerad användning av IM eller nya TKI med rINF-läkemedel, eftersom resultaten av pågående kliniska prövningar är okända. För närvarande kan användning av rINF rekommenderas i samma fall som hydroxiureabehandling rekommenderas.

Att utföra allo-HSCT som förstahandsbehandling i närvaro av en HLA-matchad givare och patientens ålder under 50-55 år har blivit en standardrekommendation för patienter med initialt diagnostiserad KML sedan början av 90-talet av 1900-talet. Allo-HSCT anses vara den enda metoden som kan helt eliminera leukemicellklonen från kroppen.

Det finns dock flera problem som begränsar dess utbredda användning hos KML-patienter:

Övervikten i populationen av patienter med KML i åldersgruppen 50-60 år,
- omöjligheten för de flesta patienter att hitta en HLA-matchad relaterad eller obesläktad donator,
- dödlighet upp till 20 % under den tidiga perioden efter transplantation av komplikationer polykemoterapi (PCT) eller graft versus host disease (GVHD).

I FA bör beslutet att genomföra allo-HSCT tas med hänsyn till följande data:

Bedömning av risken för progression av kronisk myeloid leukemi (enligt Sokal-index),
- bestämning av effektiviteten av TKI med beaktande av cytogenetik och PCR-data,
- bedömning av risken för transplantation och komplikationer efter transplantation,
- Tillgång till en tillgänglig givare.

Enligt EBMT-rekommendationerna, vid KML, indikeras allo-HSCT i CP, FA eller sen CP från en relaterad eller icke-relaterad kompatibel givare, men är inte indikerad från en icke-relaterad inkompatibel givare; problemet med att utföra auto-HSCT är under utveckling. I CD-fasen indikeras inte allo- eller auto-HSCT.

Om beslutet fattas att utföra allo-HSCT, uppstår frågan om vilken konditioneringsregim man ska erbjuda patienten: myeloablativ eller icke-myeloablativ. En av de myeloablativa regimerna när man utför allo-HSCT hos patienter med KML är BuCy: busulfan i en dos av 4 mg/kg kroppsvikt per dag och cyklofosfamid 30 mg/kg kroppsvikt per dag i 4 dagar före allo-HSCT.

Den icke-myeloablativa (reducerade) Bu-Flu-ATG-regimen består av en engångsinjektion av en kombination av busulfan i en dos på 8 mg/kg kroppsvikt, fludarabin 150 mg/m2 och kaninantitymocytglobulin i en dos på 40 mg. Men på grund av bristen på randomiserade prövningar rekommenderas inte detta alternativ som standard för vård.

Rollmedvetenhet tyrosinkinasaktivitet (TKA) av BCR-ABL-proteinet under myeloproliferation ledde till syntesen av en ny serie läkemedel riktade mot proteinerna som kodas av BCR-ABL. TKA-hämning resulterar i avbrott av signalerna som styr den leukemifenotypen. Den första av TKA-hämmarna, imatinibmesylat (IM), har hög och relativt specifik biokemisk aktivitet vid KML, vilket ledde till att det snabbt introducerades i klinisk praxis.

Med tillkomsten av TKI har indikationerna för allo-HSCT förändrats dramatiskt. Vid tidig CP KML är allo-HSCT indicerat i fall av utveckling av resistens eller intolerans mot TKI, därför rekommenderas för närvarande inte dess implementering hos vuxna patienter som förstahandsbehandling.

Det finns dock två undantag från denna regel:

I pediatrisk praktik är det att föredra att använda allo-HSCT som primär terapi i närvaro av en HLA-matchad relaterad donator,
- om kostnaden för den föreslagna TKI-behandlingen avsevärt överstiger kostnaden för allo-HSCT.

I allmänhet rekommenderas de flesta patienter med KML i CP att genomgå initial behandling med IM om möjligt.

Imatinibmesylat (IM)- Gleevec, en tyrosinkinashämmare, användes kliniskt 1995. IM (2-fenylaminopyrimidin) blockerar effektivt kinasaktiviteten hos BCR-ABL-proteinet och kan blockera andra proteiner med proteinkinasaktivitet som är nödvändig för normal cellöverlevnad.

Studier har visat att IM selektivt hämmar cellproliferation vid kronisk myeloid leukemi. Läkemedlet elimineras huvudsakligen av levern, med en 50% minskning av dess plasmakoncentration inom cirka 18 timmar. Den rekommenderade startdosen av läkemedlet är 400 mg/dag, vilket gör att du kan uppnå Pfullständig klinisk och hematologisk remission (CHR) i 95 % och CCyR i 76 % av fallen. I gruppen patienter med CCyR större molekylär remission (MMolR) fastställdes endast i 57 % av fallen.

Användningen av IM vid "sen" CP i samma dos gör det möjligt att uppnå en CCyR på 41-64% med progressionsfri överlevnad hos 69% av patienterna. Vid användning av MI i PA i en dos av 600 mg/dag uppnåddes CHR i 37 %, CCyR i 19 % av fallen och treårig PFS hos 40 % av patienterna. Vid användning av IM i samma dos vid CD-KML, uppnåddes CHR hos 25 %, PFS var mindre än 10 månader och den totala överlevnaden över 3 år var i 7 % av fallen.

Eftersom förekomsten av CCyR är mycket hög hos patienter som behandlas för MI, är mätning av BCR-ABL-transkriptnivåer nödvändig för att fastställa förekomsten av minimal återstående sjukdom (MRD). Frekvensen av frånvaro av detta transkript anses vara CMolR, är mycket varierande och sträcker sig från 4-34 %. Det har visats att Ph+ stamceller är mindre känsliga för MI än sena Ph+ stamceller.

I fallet med en suboptimal effekt från användningen av IM i CP vid en dos av 400 mg/dag, föreslås det att eskalera läkemedelsdosen till 600-800 mg/dag, förutsatt att resistens mot IM inte är associerad med ytterligare BCR -ABL mutationer. Att ta IM i en dos av 600 mg per dag är betydligt effektivare vid PA och CD. Hos HF-patienter med hematologisk och cytogenetisk resistens mot IM vid en dos på 400 mg/dag, resulterade en ökning av IM-dosen till 800 mg per dag i CHR hos 65 % och CCyR hos 18 % av patienterna.

När du använder snabbmeddelanden kan vissa komplikationer uppstå:

Anemi och/eller pancytopeni,
- infraorbitalt ödem, sällan - generaliserat ödem,
- smärta i skelett och leder,

- minskade nivåer av kalcium och fosfor i blodet,
- klåda i huden.

Hittills finns två TKI-läkemedel registrerade för användning som andrahandsbehandling för KML vid IM-resistens: dasatinib och nilotinib.

Dasatinib (Sprycel) är en hämmare av ABL-kinaser (hämmar totalt cirka 50 kinaser) och skiljer sig från IM genom att det kan binda både aktiva och inaktiva (öppna och slutna) konformationer av ABL-kinasdomänen, och även hämmar Src-familjen av kinaser, inklusive Srk och Lyn.

Det kan betraktas som en dubbel inhibitor. Dasatinib är 300 gånger mer aktivt än IM och är också aktivt mot de flesta IM-resistenta mutanta subkloner, med undantag av T315I-klonen och förmodligen F317L-mutantklonen. Läkemedlet används för att behandla patienter med KML som är resistenta eller intoleranta mot IM. Remission observerades i samma utsträckning hos patienter med och utan kinasmutationer, förutom T315I-mutationerna.

Läkemedlet kan orsaka komplikationer som neutropeni, trombocytopeni, kräkningar, diarré, gastrointestinala blödningar, generaliserat ödem, hudutslag, högt blodtryck, KOL. Hos isolerade patienter kan pleural och perikardiell effusion observeras. För att korrigera komplikationer bör du ta en paus från att ta läkemedlet, ordinera diuretika, kortikosteroider och, om nödvändigt, toracentes.

En dos på 100 mg en gång dagligen är jämförbar i effektivitet med en dos på 70 mg två gånger dagligen, men tolereras bättre.

Nilotinib (Tasigna) är ett aminopyrimidinderivat, d.v.s. modifierade derivat av IM, vilket förklarar deras liknande hämningsspektrum (hämmar fyra TC). Läkemedlet har en ökad förmåga att binda ATP-regionen av BCR-ABL-onkoproteinet. Det är 20-50 gånger mer effektivt än IM mot IM-känsliga leukemiceller, och är också aktivt mot alla IM-resistenta cellinjer med mutationer i ABL-kinasdomänen, med undantag av T315I-mutationen och troligen Y253H-mutanten klona.

I gruppen patienter med CP KML resistent mot IM uppnåddes CHR hos 71 % och CCyR hos 48 % av patienterna. Den totala 2-års överlevnaden i denna grupp var 95 %. Det fanns ingen skillnad i antalet remissioner hos patienter med eller utan ABL-kinasdomänmutationen. Vid användning av läkemedlet i FA, en månad efter behandlingsstart, registrerades CHR i 55 % av fallen, den totala överlevnaden efter 12 månader var 82 %. I CD-fasen, när terapin utfördes under 12 månader, var den totala överlevnaden 47 %.

Klåda i huden
- förstoppning,
- ökade nivåer av leverenzymer,
- ökad nivå av indirekt bilirubin,
- hudutslag.

För dasatinib är en 50% minskning av plasmanivåerna 3-5 timmar, för nilotinib och IM - 15-18 timmar. För dasatinib eliminerar långvarig hämning av BCR-ABL-proteinet inte nödvändigtvis leukemiceller vid kronisk myeloid leukemi. Därför gäller inte postulatet om prevalensen av effektiviteten av långvarig kinashämning vid behandling av KML för dasatinib.

Generellt sett har dasatinib och nilotinib ungefär samma aktivitet hos patienter som har misslyckats med MI-behandling. Ingen av dem rekommenderas dock för användning hos patienter med N315I-mutantklonen.

Läkemedlet bosutinib, som hämmar ABL- och Srk-kinaser och därför är en dubbelkinashämmare, befinner sig i kliniska prövningar. Det är aktivt mot cellinjer som bär mutationer i tre av de fyra kinasdomänerna. Man bör dock komma ihåg att användningen av ovanstående läkemedel inte ger ett fullständigt botemedel.

Efter användning av imatinib, vid utveckling av läkemedelsresistens, intolerans eller betydande komplikationer, bör patienter erbjudas 2nd line TKI-behandling;
- Valet av läkemedel bör bestämmas av graden av dess toxicitet.

Allo-HSCT erbjuds för:

Närvaron av T315I-mutationer och andra mutationer,
- bristande effekt vid behandling av TKI vid FA och CD,
- bristande effekt vid behandling med TKI av 2:a terapilinjen.

Kronisk myeloid leukemi är en process av mutation av pluripotenta celler och ytterligare okontrollerad proliferation av granulocyter. Enligt statistiken står myeloid leukemi för 16% av alla hemoblastoser i medelåldersgruppen av människor, liksom 8% för alla andra åldersgrupper. Sjukdomen visar sig vanligtvis efter 31 års ålder, och toppaktivitet inträffar vid 45 års ålder. Barn under 12 år blir sällan sjuka.

Kronisk myeloid leukemi drabbar män och kvinnor lika. Det är svårt att känna igen sjukdomsförloppet, eftersom processen är initialt asymtomatisk. Ofta upptäcks myeloid leukemi i senare skeden och då minskar överlevnaden.

Enligt ICD-10 klassificeras sjukdomen: C 92.1 – Kronisk myelocytisk leukemi.

Orsaker till kronisk myeloid leukemi

Patogenesen av myeloisk leukemi har sitt ursprung i myelos. Som ett resultat av vissa faktorer uppstår en tumörproducerande klon av cellen, som kan differentiera till vita blodkroppar, som är ansvariga för att upprätthålla immuniteten. Denna klon reproducerar aktivt i benmärgen, exklusive användbara hematopoetiska bakterier. Blodet är mättat med neutrofiler i lika stora mängder som röda blodkroppar. Det är där namnet kommer ifrån – leukemi.

Den mänskliga mjälten bör fungera som ett filter för dessa kloner, men på grund av deras stora antal klarar inte organet sig. Mjälten är patologiskt förstorad. Processen för metastasbildning och spridning till närliggande vävnader och organ börjar. Akut leukemi uppträder. Skador uppstår på levervävnad, hjärta, njurar och lungor. Anemi förvärras, och kroppens tillstånd leder till döden.

Experter har funnit att CML bildas under påverkan av följande faktorer:

Exponering för strålning.
Virus.
Elektromagnetiska fält.
Kemiska substanser.
Ärftlighet.
Tar cytostatika.

Stadier av patologiutveckling

Det är vanligt att särskilja tre huvudstadier av sjukdomen:

Initialt – på grund av en liten tillväxt av mjälten, såväl som en ökning av leukocyter i blodet. I detta skede övervakas patienter utan att förskriva specifik behandling.
Expanderad – kliniska tecken dominerar. Patienten ordineras specialiserade mediciner. Myeloid vävnad, som ligger i myelosen och mjälten, ökar. Sällan involverar lesionen lymfsystemet. Det sker en proliferation av bindväv i benmärgen. Allvarlig infiltration av levern. Mjälten blir tätare. Vid palpering uppstår intensiv smärta. Efter en mjältinfarkt hörs friktionsljud från bukhinnan mot det drabbade området. Möjlig temperaturökning. Hög sannolikhet för skador på angränsande organ: magsår, pleurit, ögonblödning eller lunginflammation. En enorm mängd urinsyra, som bildas under nedbrytningen av neutrofiler, bidrar till bildandet av stenar i urinkanalerna.
Terminal – trombocytnivåerna minskar och anemi utvecklas. Komplikationer uppstår i form av infektioner och blödningar. Leukemoidinfiltration orsakar skador på hjärta, njurar och lungor. Mjälten upptar större delen av bukhålan. Täta, smärtfria, upphöjda rosa fläckar visas på huden. Så här ser ett tumörinfiltrat ut. Lymfkörtlar förstoras på grund av bildandet av tumörer av sarkomtyp i dem. Tumörer av sarkoidtyp kan uppträda och utvecklas i alla mänskliga organ eller till och med ben. Tecken på subkutan blödning visas. Ett högt innehåll av leukocyter provocerar utvecklingen av hyperleukocytossyndrom, där det centrala nervsystemet skadas. Psykiska störningar och suddig syn på grund av svullnad av synnerven observeras också.

En blast kris är en akut försämring av myeloid leukemi. Patienternas tillstånd är allvarligt. De tillbringar det mesta av sin tid i sängen och kan inte ens rulla över. Patienter är allvarligt undernärda och kan drabbas av svår skelettsmärta. Huden får en blåaktig nyans. Lymfkörtlarna är steniga och förstorade. Bukorganen, lever och mjälte, når sin maximala storlek. Allvarlig infiltration påverkar alla organ, orsakar fel, vilket leder till döden.

Symtom på sjukdomen

Den kroniska perioden varar i genomsnitt upp till 3 år, i enstaka fall - 10 år. Under denna tid kanske patienten inte misstänker närvaron av sjukdomen. Sällan lägger de vikt vid diskreta symtom, såsom trötthet, nedsatt arbetsförmåga och en känsla av full mage. Vid undersökning avslöjas en ökning av mjältens storlek och en ökad nivå av granulocyter.

I de tidiga stadierna av KML kan en minskning av hemoglobin i blodet observeras. Normokromisk anemi uppträder. Vid kronisk myeloid leukemi förstoras levern, liksom mjälten. Förstoring av röda blodkroppar inträffar. I avsaknad av medicinsk kontroll påskyndar sjukdomen sin utveckling. Övergången till en försämringsfas kan indikeras antingen genom tester eller av patientens allmänna tillstånd. Patienterna blir snabbt trötta, lider av frekvent yrsel och blödningar blir vanligare, vilket är svårt att stoppa.

Behandling i senare skeden minskar inte nivån av leukocyter. Utseendet på blastceller observeras, och deras funktioner förändras (ett karakteristiskt fenomen för en malign tumör). Hos patienter med KML är aptiten minskad eller helt frånvarande.

Diagnostiska åtgärder

Specialisten gör en noggrann undersökning av patienten och antecknar anamnes i sjukdomshistorien. Därefter ordinerar läkaren kliniska tester och andra blodprover. Den första indikatorn är en ökning av granulocyter. För en mer exakt diagnos samlas en liten mängd benmärg in och histologiska studier utförs.

Den sista punkten i diagnosen bestäms av ett omvänd transkripför närvaron av Philadelphia-kromosomen.

Kronisk myeloisk leukemi kan förväxlas med diffus myeloskleros. För en noggrann bestämning utförs en röntgenundersökning för att bestämma närvaron eller frånvaron av områden med skleros på platta ben.

Hur behandlas myeloisk leukemi?

Behandling av kronisk myeloid leukemi utförs på följande sätt:

Benmärgstransplantation.
Bestrålning.
Kemoterapi.
Resektion av mjälten.
Ta bort leukocyter från blodet.

Kemoterapi utförs med sådana läkemedel som: Sprycel, Myelosana, Gleevec, etc. Den mest effektiva metoden anses vara en benmärgstransplantation. Efter transplantationsproceduren måste patienten stanna kvar på sjukhuset under överinseende av läkare, eftersom En sådan operation förstör hela människans immunförsvar. Efter en tid inträffar fullständig återhämtning.

Kemoterapi kompletteras ofta med strålning om den inte ger önskad effekt. Gammastrålning påverkar området där den sjuka mjälten finns. Dessa strålar förhindrar tillväxten av onormalt utvecklade celler.

Om det är omöjligt att återställa funktionen hos mjälten, resekeras den under sprängkrisen. Efter operationen saktar den övergripande utvecklingen av patologi ner, och läkemedelsbehandling ökar effektiviteten.

Leukaferesproceduren utförs på högsta möjliga nivå av leukocyter. Proceduren liknar plasmaferes. Med hjälp av en speciell anordning avlägsnas alla leukocyter från blodet.

Förväntad livslängd med kronisk myeloid leukemi

Majoriteten av patienterna dör i det andra eller tredje stadiet av sjukdomen. Cirka 8-12 % dör efter diagnosen kronisk myeloisk leukemi under det första året. Efter slutskedet är överlevnaden 5-7 månader. Vid positivt utfall efter terminalstadiet kan patienten överleva i ungefär ett år.

Enligt statistik är medellivslängden för patienter med KML i avsaknad av nödvändig behandling 2-4 år. Användning av cytostatika i behandlingen förlänger livet till 4-6 år. Benmärgstransplantation förlänger livet mycket mer än andra behandlingar.