Žlčové kyseliny, ktoré sú dôležitými zložkami žlče, sa syntetizujú priamo v pečeni z cholesterolu. Keď jete, žlč, ktorá sa hromadí v žlčníku, sa uvoľňuje do čriev. Pri procese trávenia urýchľuje rozklad a vstrebávanie tukov a tiež pomáha udržiavať zdravú mikroflóru. Následne sa 90 % žlčových kyselín vracia do krvi, odkiaľ ich opäť odoberá pečeň.
Krvný test, ktorý umožňuje určiť množstvo žlčových kyselín, je dôležitým spôsobom diagnostiky vývoja rôznych ochorení. Získané údaje nám umožňujú správne stanoviť diagnózu a predpísať správny kurz liečbe. Rozlišujú sa nasledujúce hlavné organické kyseliny zložky žlče:
- Holevaya - 38%.
- Kyselina chenodeoxycholová – 34 %.
- Kyselina deoxycholová - 28%.
- Kyselina lithocholová - 2%.
Čo je to za analýzu
Na vyšetrenie krvi na obsah týchto látok sa používa jednotná enzymaticko-kolorimetrická metóda. Je pozoruhodné, že normatívne ukazovatele u zdravých ľudí sa mierne menia aj po jedle.
Preto akákoľvek odchýlka od normy naznačuje patológie pečene a zhoršený odtok žlče. Výskum si nevyžaduje veľa času. Výsledky testu je možné získať do hodiny po odbere krvi.
Kedy je test objednaný?
Túto biochemickú analýzu môže predpísať lekár, ak existuje podozrenie na poruchu funkcie pečene. Je to spôsobené tým, že množstvo žlčových kyselín v krvi sa zvyšuje aj pri miernych patológiách. Hladina týchto látok sa teda vždy zvyšuje s cholestázou, ktorá sa pozoruje na pozadí rôznych ochorení pečene.
Na vyhodnotenie účinnosti predpísanej terapie je štúdia predpísaná na liečbu ochorení v oblasti gastroenterológie a hepatológie. Najmä u trpiacich ľudí chronická hepatitída C, pokles predtým vysokých hladín je určujúcim faktorom pri pozitívnej prognóze.
Množstvo žlčových kyselín v krvnej plazme je dôležitým markerom v pôrodníctve, keďže takto možno u tehotných žien diagnostikovať intrahepatálnu cholestázu. Štúdia je indikovaná v prítomnosti nasledujúcich zjavných príznakov:
- Zvýšená veľkosť pečene.
- Vyskytuje sa suchosť koža a svrbenie.
- V prípade nevysvetliteľného chudnutia.
- Časté pohyby čriev a kožné vyrážky.
Ako sa pripraviť na test
Na štúdium sa odoberá venózna krv. Na získanie spoľahlivých výsledkov testov pred darovaním krvi sa človek musí zdržať jedenia najmenej 9-10 hodín.
Počas tohto obdobia je zakázané piť alkoholické nápoje a sladké šťavy. Dôležité je tiež nefajčiť a zostať v pokoji niekoľko hodín pred odberom krvi. Optimálny čas na vykonanie testu je od 7.30 do 11.30 hod.
Prijateľné štandardy analýzy
Normálne hodnoty sú v rozmedzí 1,25-3,41 mcg/dl (2,5-6,8 mmol/l). Keď im zodpovedajú žlčové kyseliny v krvi, je to dôkaz optimálneho metabolizmu cholesterolu. Ak sa počas štúdie potvrdia normálne parametre, možno vylúčiť nasledujúce ochorenia:
- Subhepatálna žltačka.
- Intoxikácia alkoholom.
- Hepatitída.
- Cystická fibróza.
- Akútna cholecystitída.
- Vrodené patológie žlčových ciest.
Odchýlka výsledkov od normy
Zvýšenie hladiny žlčových kyselín jasne naznačuje dysfunkciu pečene, ktorá je často sprevádzaná ďalšími príznakmi, ako sú:
- Svrbenie kože.
- Spomalenie srdcového tepu.
- Znížený krvný tlak.
Okrem toho sa súčasne so zvýšením množstva žlčových kyselín menia aj ďalšie krvné parametre, a to:
- Hladina hemoglobínu klesá.
- ESR klesá.
- Zrážanlivosť krvi je narušená.
- V systéme hemostázy dochádza k poruche.
Významné zvýšenie množstva žlčových kyselín sa pozoruje s rozvojom týchto ochorení:
- Mechanická žltačka.
- Cirhóza pečene.
- Intoxikácia alkoholom.
- Vírusová hepatitída;
Množstvo žlčových kyselín sa vždy zvyšuje s cholestázou. Tento stav je spojený s porušením procesu odtoku žlče v dôsledku zablokovania potrubí. Môžem vyprovokovať nielen cholestázu vážnych chorôb, ale aj rôzne lieky, ktoré sa používajú na liečbu rôznych chorôb.
Počas tehotenstva sa mierne zvýšenie množstva žlčových kyselín považuje za prirodzené v dôsledku zmien hormonálnych hladín a iných fyziologických zmien v tele. Ale prekročenie normy o viac ako 4-krát naznačuje vývoj cholestázy u budúcej matky.
Množstvo žlčových kyselín klesá pri cholecystitíde. Je to spôsobené tým, že keď sú steny žlčníka zapálené, tieto látky sa syntetizujú v pečeni v menšom množstve. Ďalším dôvodom poklesu žlčových kyselín môže byť dlhodobé užívanie lieky, ktoré boli predpísané na zlepšenie metabolizmu cholesterolu.
Krvný test na množstvo žlčových kyselín sa vždy používa v kombinácii s inými diagnostickými metódami. Na nápravu fyziologických abnormalít je potrebné prehodnotiť stravu. Je tiež dôležité udržiavať dostatočné množstvo fyzická aktivita aby sa zabránilo nadmernému prírastku hmotnosti.
V niekoľkých posledné desaťročia podarilo získať množstvo nových informácií o žlči a jej kyselinách. V tejto súvislosti vznikla potreba prepracovať a rozšíriť predstavy o ich význame pre život ľudského tela.
Úloha žlčových kyselín. Všeobecné informácie
Rýchly vývoj a zlepšovanie výskumné metódy umožnilo podrobnejšie študovať žlčové kyseliny. Napríklad teraz je jasnejšie chápaný metabolizmus, ich interakcia s proteínmi, lipidmi, pigmentmi a obsahom v tkanivách a tekutinách. Potvrdili sa informácie naznačujúce, že žlčové kyseliny majú veľkú hodnotu nielen pre normálne fungovanie gastrointestinálneho traktu. Tieto zlúčeniny sa podieľajú na mnohých procesoch v tele. Dôležité je aj to, že vďaka použitiu najnovších výskumných metód bolo možné čo najpresnejšie určiť, ako sa žlčové kyseliny správajú v krvi, ako aj to, ako ovplyvňujú dýchací systém. Okrem iného zlúčeniny ovplyvňujú určité časti centrálneho nervového systému. Ich význam v intracelulárnych a vonkajších membránových procesoch je dokázaný. Je to spôsobené tým, že žlčové kyseliny pôsobia vo vnútornom prostredí tela ako povrchovo aktívne látky.
Historické fakty
Tento typ chemickej zlúčeniny objavil vedec Strecker v polovici 19. storočia. Podarilo sa mu zistiť, že žlč má dve. Prvý z nich obsahuje síru. Druhá tiež obsahuje túto látku, ale má úplne iný vzorec. Pri rozklade týchto chemických zlúčenín vzniká kyselina cholová. V dôsledku premeny prvej vyššie uvedenej zlúčeniny vzniká glycerol. Zároveň iná žlčová kyselina tvorí úplne inú látku. Volá sa taurín. V dôsledku toho boli pôvodné dve zlúčeniny pomenované rovnakým názvom ako vyrobené látky. Takto sa objavila kyselina tauro- a glykocholová. Tento objav vedca dal nový impulz štúdiu tejto triedy chemických zlúčenín.
Sekvestranty žlčových kyselín
Tieto látky sú skupinou liekov, ktoré majú hypolipidemický účinok na ľudský organizmus. V posledných rokoch sa aktívne používajú na zníženie hladiny cholesterolu v krvi. To umožnilo výrazne znížiť riziko rôznych kardiovaskulárnych patológií a koronárne ochorenie. V súčasnosti je v modernej medicíne široko používaná ďalšia skupina účinnejších liekov. Toto sú statíny. Používajú sa oveľa častejšie kvôli menšiemu množstvu vedľajšie účinky. V súčasnosti sa sekvestranty žlčových kyselín používajú čoraz menej. Niekedy sa používajú výlučne ako súčasť komplexnej a pomocnej liečby.
Detailné informácie
Trieda steroidov zahŕňa monokarbaínhydroxykyseliny. Sú to aktívne látky, ktoré sú zle rozpustné vo vode. Tieto kyseliny vznikajú v dôsledku spracovania cholesterolu v pečeni. U cicavcov pozostávajú z 24 atómov uhlíka. Zloženie dominantných zlúčenín žlče v odlišné typy zvieratá sú rôzne. Tieto typy produkujú v tele kyseliny taucholové a glykolové. Chenodeoxycholové a cholické zlúčeniny patria do triedy primárnych zlúčenín. Ako sa tvoria? V tomto procese je dôležitá biochémia pečene. Primárne zlúčeniny vznikajú pri syntéze cholesterolu. Ďalej sa proces konjugácie vyskytuje spolu s taurínom alebo glycínom. Tieto typy kyselín sa potom vylučujú do žlče. Litocholické a deoxycholické látky sú súčasťou sekundárnych zlúčenín. Vznikajú v hrubom čreve z primárnych kyselín pod vplyvom lokálnych baktérií. Rýchlosť absorpcie deoxycholických zlúčenín je výrazne vyššia ako u litocholických zlúčenín. Ostatné sekundárne žlčové kyseliny sa vyskytujú vo veľmi malých množstvách. Medzi ne patrí napríklad kyselina ursodeoxycholová. Ak dôjde k chronickej cholestáze, potom sú tieto zlúčeniny prítomné v obrovských množstvách. Normálny pomer týchto látok je 3:1. Zatiaľ čo pri cholestáze je obsah žlčových kyselín výrazne prekročený. Micely sú agregáty ich molekúl. Vznikajú až vtedy, keď koncentrácia týchto zlúčenín vo vodnom roztoku prekročí limit. Je to spôsobené tým, že žlčové kyseliny sú povrchovo aktívne látky.
Vlastnosti cholesterolu
Táto látka je slabo rozpustná vo vode. Rýchlosť rozpustnosti cholesterolu v žlči závisí od pomeru koncentrácií lipidov, ako aj od molárnej koncentrácie lecitínu a kyselín. Zmiešané micely vznikajú len vtedy, keď je zachovaný normálny pomer všetkých týchto prvkov. Obsahujú cholesterol. Zrážanie jeho kryštálov sa uskutočňuje za podmienky, že tento pomer je porušený. kyseliny sa neobmedzujú len na odstraňovanie cholesterolu z tela. Podporujú vstrebávanie tukov v črevách. Pri tomto procese vznikajú aj micely.
Pohyb spojov
Jednou z hlavných podmienok tvorby žlče je aktívny pohyb kyselín. Tieto zlúčeniny hrajú dôležitú úlohu pri transporte elektrolytov a vody v tenkom a hrubom čreve. Sú to tuhé práškové látky. Ich bod topenia je pomerne vysoký. Majú horkú chuť. Žlčové kyseliny sa zle rozpúšťajú vo vode, zatiaľ čo sa dobre rozpúšťajú v alkalických a alkoholových roztokoch. Tieto zlúčeniny sú derivátmi chol nová kyselina. Všetky takéto kyseliny vznikajú výlučne v cholesterolových hepatocytoch.
Vplyv
Medzi všetkými kyslými zlúčeninami majú prvoradý význam soli. Je to spôsobené množstvom vlastností týchto produktov. Napríklad sú polárnejšie ako soli voľných žlčových kyselín, majú malú veľkosť limitujúcu koncentráciu pre tvorbu miciel a sú vylučované rýchlejšie. Pečeň je jediný orgán schopný premieňať cholesterol na špeciálne cholanové kyseliny. Je to spôsobené tým, že enzýmy, ktoré sa podieľajú na konjugácii, sú obsiahnuté v hepatocytoch. Zmena ich aktivity je priamo závislá od zloženia a rýchlosti kolísania pečeňových žlčových kyselín. Proces syntézy je regulovaný mechanizmom To znamená, že intenzita tento jav je vo vzťahu k toku sekundárnych žlčových kyselín v pečeni. Rýchlosť ich syntézy v ľudskom tele je pomerne nízka - od dvesto do tristo miligramov denne.
Hlavné ciele
Žlčové kyseliny majú široké spektrum účelov. IN Ľudské telo uskutočňujú najmä syntézu cholesterolu a ovplyvňujú vstrebávanie tukov z čriev. Okrem toho sa zlúčeniny podieľajú na regulácii sekrécie žlče a tvorby žlče. Tieto látky majú tiež silný vplyv na proces trávenia a vstrebávania lipidov. Ich zlúčeniny sa zhromažďujú v tenkom čreve. Proces prebieha pod vplyvom monoglyceridov a voľných mastných kyselín, ktoré sa nachádzajú na povrchu tukových usadenín. Vznikne tak tenký film, ktorý zabraňuje spájaniu malých kvapiek tuku do väčších. Vďaka tomu dochádza k silnej redukcii To vedie k tvorbe micelárnych roztokov. Tie zase uľahčujú pôsobenie pankreatickej lipázy. Pomocou tukovej reakcie ich rozkladá na glycerol, ktorý je následne absorbovaný črevnou stenou. Žlčové kyseliny sa spájajú s mastnými kyselinami, ktoré nie sú rozpustené vo vode, za vzniku choleových kyselín. Tieto zlúčeniny sa ľahko rozkladajú a rýchlo absorbujú klky hornej časti tenkého čreva. Choleové kyseliny sa premieňajú na micely. Potom sú absorbované do buniek a ľahko prechádzajú cez ich membrány.
Informácie boli získané z najnovších výskumov v tejto oblasti. Dokazujú, že vzťah medzi mastnými a žlčovými kyselinami v bunke sa rozpadá. Prvé predstavujú konečný výsledok absorpcie lipidov. Posledne menované prenikajú do pečene a krvi cez portálnu žilu.
Žlčové kyseliny v krvi(cholik, cholik) - biochemický ukazovateľ odrážajúci koncentráciu hlavných zložiek žlče, ktoré zabezpečujú aktiváciu lipázy a emulgáciu tukov. Štúdium obsahu žlčových kyselín v plazme sa uskutočňuje ako súčasť biochemickej analýzy. Stanovenie ich koncentrácie v krvi slúži na posúdenie funkcie pečene, ako aj pri predoperačnom vyšetrení pacienta. Na analýzu sa používa plazma izolovaná z venóznej krvi. Štúdia sa uskutočňuje pomocou jednotnej enzymatickej kolorimetrickej metódy. Štandardné ukazovatele pre zdravého dospelého človeka sa pohybujú od 2,5 do 6,8 mmol/l. Výsledky testov sú zvyčajne pripravené do 1 dňa. Celkovo sa v Moskve našlo 92 adries, na ktorých sa dala vykonať táto analýza.
Žlčové kyseliny v krvi(cholik, cholik) - biochemický ukazovateľ odrážajúci koncentráciu hlavných zložiek žlče, ktoré zabezpečujú aktiváciu lipázy a emulgáciu tukov. Štúdium obsahu žlčových kyselín v plazme sa vykonáva v rámci biochemickej analýzy. Stanovenie ich koncentrácie v krvi slúži na posúdenie funkcie pečene, ako aj pri predoperačnom vyšetrení pacienta. Na analýzu sa používa plazma izolovaná z venóznej krvi. Štúdia sa uskutočňuje pomocou jednotnej enzymatickej kolorimetrickej metódy. Štandardné hodnoty pre zdravého dospelého človeka sa pohybujú od 2,5 do 6,8 mmol/l. Výsledky testov sú zvyčajne pripravené do 1 dňa.
Žlčové kyseliny sú jednosýtne karboxylové kyseliny, ktoré obsahujú hydroxylové a karboxylové skupiny. Tieto spojenia patria do triedy steroidné lieky a sú to deriváty kyseliny cholánovej. U pacientov, ktorí nepodstúpili cholecystektómiu, sa primárne žlčové kyseliny kombinujú s aminokyselinami, po ktorých sa prenesú z pečene cez žlčové cesty do žlčníka. Zvyčajne sa do jeho stien absorbuje len malé množstvo cholových kyselín (asi 1,5 %). IN v dobrom stave väčšina žlčových kyselín sa ukladá v žlčníku, kým nedôjde k stimulácii jedlom. Po reflexnej kontrakcii stien močového mechúra sa žlčové kyseliny dostávajú do dvanástnika.
Hlavné cholové kyseliny v ľudskom tele sa považujú za primárne, syntetizované pečeňou (cholová a chenodeoxycholová) a sekundárne, produkované v hrubom čreve z primárnych žlčových kyselín (litocholová, deoxycholová, alocholová). Najaktívnejšia zo všetkých sekundárnych kyselín je kyselina deoxycholová, ktorej časť vstupuje do krvného obehu (nie viac ako 1%). Žlčové kyseliny sa považujú za marker stagnácie žlče (jej nedostatočného prietoku do dvanástnika), preto sa rozbor využíva na posúdenie stavu hepatobiliárneho systému.
Štúdia na určenie hladiny žlčových kyselín nájde široké uplatnenie v gastroenterológii a hepatológii, pretože umožňuje identifikovať ochorenia pečene a hodnotiť účinnosť predpísanej terapie. Tieto testy sa tiež považujú za dôležitý marker v pôrodníctve, pretože pomáhajú diagnostikovať intrahepatálnu cholestázu tehotenstva. Takáto odchýlka, sprevádzaná silným svrbením kože, je pomerne zriedkavá patológia (nie viac ako 1,5% žien počas tehotenstva).
Indikácie
Štúdia je predpísaná pre nasledujúce príznaky: zväčšená pečeň, svrbenie a suchá koža, strata hmotnosti, častá stolica a vyrážky. Indikácie na analýzu koncentrácie žlčových kyselín v plazme môžu byť dysfunkcia pečene, cholelitiáza a črevné ochorenia. Kontraindikáciou štúdie sú akútne stavy pacienta (napríklad mŕtvica) alebo vážne duševné poruchy. Výhodou metódy je rýchlosť prevedenia - test je realizovaný v priebehu niekoľkých hodín.
Príprava na test a zber biomateriálu
Štúdia využíva plazmu získanú z venóznej krvi pacienta. Pred odberom biomateriálu sa pacientovi odporúča nekonzumovať jedlo, alkoholické nápoje a sladké šťavy počas 9-10 hodín. Bezprostredne pred laboratórnym rozborom by ste sa mali snažiť nefajčiť a byť nervózny. Test je najlepšie absolvovať ráno (od 7.30 do 11.30). Pri odbere krvi je dôležité vyhnúť sa hemolýze. Vzorku sa odporúča uchovávať v chladničke. V prípade potreby je možná preprava biomateriálu, ktorá sa vykonáva vo vacutaineri s alebo bez antikoagulantu s alebo bez gélového základu.
Existuje niekoľko spôsobov identifikácie rôzne druhyžlčové kyseliny: plynová, stĺpcová, kvapalinová chromatografia, enzymatická, hmotnostná spektrometria, ako aj rádioimunoanalýza. Enzymatická kolorimetrická metóda je jednotná. Je založená na použití biologicky aktívnych látok (enzýmov), ktoré pôsobia ako katalyzátory, pod vplyvom ktorých sa v dôsledku viacerých reakcií premieňajú žlčové kyseliny na formazan. Množstvo tejto látky sa stanoví pri vlnovej dĺžke 530 nm. Intenzita jeho farby je priamo úmerná množstvu cholových kyselín vo vzorke krvi. Skúšobné obdobie zvyčajne nepresiahne jeden deň.
Normálne ukazovatele
Hodnoty sa môžu líšiť v závislosti od použitej metódy, zvyčajne sú referenčné hodnoty uvedené v príslušnom stĺpci laboratórneho formulára. Pri absencii prípravy na analýzu (jedenie tučných jedál deň pred testom) môže byť malé odchýlky z referenčných hodnôt. Štandardné ukazovatele pre dospelých zdravý človek v rozmedzí od 2,5 do 6,8 mmol/l.
Zvýšiť úroveň
Hlavným dôvodom zvýšenia žlčových kyselín v krvi je dysfunkcia pečene sprevádzaná svrbením kože, vzácny pulz A nízky krvný tlak. Menia sa aj ďalšie krvné parametre: znižuje sa hladina hemoglobínu a ESR, narúša sa fungovanie hemostatického systému. Po jedle u zdravého človeka sa množstvo žlčových kyselín mierne zvyšuje u pacientov s rôzne patológie pečeň (hepatitída, cirhóza, intoxikácia alkoholom) a hemochromatóza.
Druhým dôvodom zvýšenia žlčových kyselín v krvi je cholestáza - proces narušenia odtoku žlče v dôsledku zablokovania kanálov. Koncentrácia žlčových kyselín v plazme sa tiež zvyšuje počas liečby niektorými liekmi (napríklad cyklosporín, rifampicín, metotrexát, lieky na báze kyseliny fusidovej).
Downgrade
Za príčinu poklesu žlčových kyselín v krvi sa považuje cholecystitída ( zápalový proces v stenách žlčníka), v ktorých sa cholové kyseliny syntetizujú v menšom množstve v pečeni. Ďalším dôvodom poklesu žlčových kyselín v krvi je dlhodobé užívanie liekov, ktoré boli predpísané na zlepšenie metabolizmu cholesterolu.
Liečba abnormalít
Štúdium žlčových kyselín zohráva v medicínskej oblasti vážnu úlohu, pretože sa používa nielen na sledovanie funkcie pečene u pacientov s chronickou hepatitídou C, ale aj ako indikátor zlepšenia stavu hepatocytov na histologickej úrovni. Samotná analýza však nedokáže rozlíšiť rôzne príčiny zmien funkcie pečene a mala by sa používať v spojení s pečeňovými testami a inými diagnostickými technikami. S výsledkami vyšetrení je vhodné urýchlene kontaktovať praktického lekára, pôrodníka, hepatológa, gastroenterológa alebo iného ošetrujúceho lekára (podľa príznakov). Na korekciu fyziologických odchýlok od referenčných hodnôt je dôležité dodržiavať diétny režim (vylúčiť mastné, vyprážané, údené jedlá) a udržiavať dostatočnú fyzickú aktivitu, aby sa predišlo priberaniu alebo chudnutiu.
Žlčové kyseliny sú hlavné neoddeliteľnou súčasťoužlč, tvoria asi 60 % organických zlúčenín žlče. Žlčové kyseliny hrajú vedúcu úlohu pri stabilizácii fyzikálnych a koloidných vlastností žlče. Podieľajú sa na mnohých fyziologických procesoch, ktorých narušenie prispieva k vzniku veľký rozsah hepatobiliárne a črevná patológia. Napriek tomu, že žlčové kyseliny majú podobnú chemickú štruktúru, majú nielen rôzne fyzikálne vlastnosti, ale výrazne sa líšia aj svojimi biologickými vlastnosťami.
Hlavný účel žlčových kyselín je dobre známy - účasť na trávení a vstrebávaní tukov. Ich fyziologická úloha v organizme je však oveľa širšia, napríklad geneticky podmienené poruchy ich syntézy, biotransformácie a/alebo transportu môžu vyústiť do ťažkej patológie s smrteľné alebo byť dôvodom transplantácie pečene. Je potrebné poznamenať, že pokroky v štúdiu etiológie a patogenézy mnohých ochorení hepatobiliárneho systému, pri ktorých sa dokázala úloha narušeného metabolizmu žlčových kyselín, dali vážny impulz k produkcii lieky, ovplyvňujúce rôzne časti patologického procesu.
Fyzikálno-chemické vlastnosti
IN lekárska literatúra termíny "žlčové kyseliny" a "žlčové soli" sa používajú zameniteľne, hoci vzhľadom na ich chemickú štruktúru je názov "žlčové soli" presnejší.
Chemickou povahou sú žlčové kyseliny derivátmi novej kyseliny (obr. 3.5) a majú podobnú štruktúru, odlišujúc ich počtom a umiestnením hydroxylových skupín.
Ľudská žlč obsahuje najmä kyselinu cholovú (3,7,12-gryoxycholanovú), deoxycholovú (3,12-dioxycholanovú) a chenodeoxycholovú (3,7-dioxycholanovú) (obr. 3.6). Všetky hydroxylové skupiny majú konfiguráciu α, a preto sú označené bodkovanou čiarou.
Okrem toho ľudská žlč obsahuje malé množstvo kyseliny ligocholovej (3α-hydroxycholanovej), ako aj kyseliny alocholovej a ureodeoxycholovej - stereoizoméry kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej.
Žlčové kyseliny, ako žlčové lecitíny a cholesterol, sú amfifilné zlúčeniny. Preto na rozhraní medzi dvoma médiami (voda/vzduch, voda/lipid, voda/uhľovodík) bude ich hydrofilná časť molekuly smerovať do vodného prostredia a lipofilná časť molekuly bude smerovať do lipidového prostredia. . Na tomto základe sa delia na hydrofóbne (lipofilné) žlčové kyseliny a hydrofilné žlčové kyseliny. Do prvej skupiny patria cholici, deoxycholici a litochcholici a do druhej skupiny ursodeoxycholici (UDCA) a chenodeoxycholici (CDCA).
Hydrofóbne MK spôsobujú dôležité tráviace účinky (emulgácia tukov, stimulácia pankreatickej lipázy, tvorba miciel s mastnými kyselinami a pod.), stimulujú uvoľňovanie cholesterolu a fosfolipidov do žlče, znižujú syntézu α-interferónu hepatocytmi a majú výrazná detergentná vlastnosť. Hydrofilné MK tiež poskytujú tráviaci účinok, ale znižujú črevnú absorpciu cholesterolu, jeho syntézu v hepatocyte a vstup do žlče, znižujú detergentný účinok hydrofóbnych MK a stimulujú produkciu α-interferónu hepatocytmi.
Syntéza
Žlčové kyseliny, syntetizované z cholesterolu v pečeni, sú primárny. Sekundárne FA sa tvoria z primárnych žlčových kyselín pod vplyvom črevných baktérií. treťohornýžlčové kyseliny sú výsledkom modifikácie sekundárnych FA črevnou mikroflórou alebo hepatocytmi (obr. 3.7). Celkový obsah FA: kyselina chenodeoxycholová - 35%, kyselina cholová - 35%, kyselina deoxycholová - 25%, kyselina ureodeoxycholová - 4%, kyselina litocholová - 1%.
Žlčové kyseliny sú konečným produktom metabolizmu cholesterolu v hepatocytoch. Biosyntéza žlčových kyselín je jednou z dôležitých ciest odstraňovania cholesterolu z tela. FA sú syntetizované z neesterifikovaného cholesterolu v hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytu (obr. 3.8) ako výsledok enzymatických premien s oxidáciou a skrátením jeho bočného reťazca. Všetky oxidačné reakcie zahŕňajú účasť cytochrómu P450 hladkého endoplazmatického retikula hepatocytu, membránového enzýmu, ktorý katalyzuje monooxygenázové reakcie.
Určujúcou reakciou v procese biosyntézy FA je oxidácia XC do polohy 7α, ktorá prebieha v hladkom endoplazmatickom retikule hepatocytu za účasti cholesterol-7α-hydroxylázy a cytochrómu P450 (CYP7A1). Počas tejto reakcie sa plochá molekula XC premení na molekulu v tvare L. vďaka čomu je odolný voči zrážaniu vápnika. Oxiduje sa na žlčové kyseliny a tým sa z tela vylúči až 80% z celkového XC bazéna.
Syntéza žlčových kyselín je obmedzená 7α-hydroxyláciou cholesterolu cholesterol-7α-hydroxylázou v mikrozómoch. Aktivita tohto enzýmu je regulovaná množstvom FA absorbovaných v tenkom čreve podľa typu spätnej väzby.
Gén CYP7A1, kódujúci syntézu 7α-reduktázy, sa nachádza na chromozóme 8. Génová expresia je regulovaná mnohými faktormi, ale hlavným je FA. Exogénne podávanie FA je sprevádzané poklesom syntézy FA o 50% a prerušenie EGC je sprevádzané zvýšením ich biosyntézy. V štádiu syntézy žlčových kyselín v pečeni FA, najmä hydrofóbne, aktívne potláčajú transkripciu génu CYP7A 1 Mechanizmy tohto procesu dlho zostalo nejasné. Objav farnesoidného X receptora (FXR), jadrového receptora hepatocytu, ktorý je aktivovaný iba mastnými kyselinami. umožnili objasniť niektoré z týchto mechanizmov.
Enzymatická 7α-hydroxylácia cholesterolu je prvým krokom k jeho premene na mastné kyseliny. Následné kroky biosyntézy FA pozostávajú z pohybu dvojitých väzieb na jadre steroidu do rôzne ustanovenia, čo vedie k vetveniu syntézy v smere kyseliny cholovej alebo chenodeoxycholovej. Pomocou enzymatickej 12α-hydroxylácie cholesterolu prostredníctvom 12α-hmdroxylázy umiestnenej v endoplazmatickom retikule dochádza k syntéze kyseliny cholenovej. Keď sú enzymatické reakcie na jadre steroidu ukončené, dve hydroxyskupiny sú predbežnými štádiami pre kyselinu chenodeoxycholovú a tri hydroxylové skupiny sú predbežnými štádiami pre kyselinu cholovú (obr. 3.9).
Existujú aj alternatívne cesty syntézy FA pomocou iných enzýmov, ktoré však zohrávajú menej dôležitú úlohu. Takže. Aktivita sterol-27-hydroxylázy, ktorá prenáša hydroxylovú skupinu do polohy 27 v molekule cholesterolu (CYP27A1), sa zvyšovala úmerne k aktivite cholssterol-7α-hydrokarbonázy a tiež sa menila spätnoväzbovým spôsobom v závislosti od množstva žlče. kyseliny absorbované hepatocytom. Táto reakcia je však menej výrazná v porovnaní so zmenou aktivity cholesterolu 7α-hydroxylázy. Zatiaľ čo denný rytmus aktivity ststrol-27-hydroxylázy a cholestrol-7α-hydroxylázy sa mení proporcionálnejšie.
Kyselina cholová a chenodeoxycholová sa syntetizujú v ľudskej pečeňovej bunke, nazývajú sa primárne. Pomer kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej je 1:1.
Denný výdaj primárnych žlčových kyselín sa podľa rôznych zdrojov pohybuje od 300 do 1000 mg.
Voľné MK sa za fyziologických podmienok prakticky nikdy nenachádzajú a sú vylučované najmä vo forme konjugátov s glycínom a taurínom. Konjugáty žlčových kyselín s aminokyselinami sú polárnejšie zlúčeniny ako voľné žlčové kyseliny, čo im umožňuje ľahšiu segregáciu cez membránu hepatocytov. Okrem toho majú konjugované FA nižšiu kritickú koncentráciu miciel. Konjugácia voľných žlčových kyselín sa uskutočňuje pomocou enzýmu N-acetyltransferázy lyzozomálnych hepatocytov. Reakcia prebieha v dvoch stupňoch za účasti ATP a za prítomnosti horčíkových iónov. Pomer glycínových a taurínových konjugátov žlčových kyselín je 3:1. Fyziologický význam konjugovaných žlčových kyselín spočíva aj v tom, že podľa najnovších údajov sú schopné ovplyvňovať procesy bunkovej obnovy. FA sa čiastočne uvoľňujú vo forme iných konjugátov - v kombinácii s kyselinou glutokurónovou a vo forme sulfátovaných foriem (v patológii). Sulfácia a glukuronidácia žlčových kyselín vedie k zníženiu ich toxické vlastnosti a podporuje vylučovanie stolicou a močom. U pacientov s cholestázou je často zvýšená koncentrácia sulfátovaných a glukuronidovaných konjugátov žlčových kyselín.
K odstráneniu žlčových kyselín do žlčových kapilár dochádza pomocou dvoch transportných proteínov (pozri obr. 3.8):
Transportér označený ako proteín multidrogovej rezistencie (MRP, MDRP), ktorý transportuje divalentné, glukuronidované alebo sulfátované konjugáty žlčových kyselín;
Transportér označený ako exportná pumpa žlčových solí (BSEP, kódovaný génom ABCB11), ktorý transportuje monovalentné mastné kyseliny (napríklad kyselinu taurocholovú).
Syntéza žlčových kyselín je stabilný fyziologický proces, genetické defekty v syntéze žlčových kyselín sú pomerne zriedkavé a predstavujú približne 1-2 % cholestatických lézií u detí.
Nedávne štúdie ukázali, že určitá časť cholestatických pečeňových lézií u dospelých môže súvisieť aj s dedičným defektom biosyntézy FA. Poruchy v syntéze enzýmov, ktoré modifikujú cholesterol klasickou (cholesterol 7α-hydroxyláza, CYP7A1) aj alternatívnou cestou (oxysterol 7α-hydroxyláza, CYP7B1), 3β-hydroxy-C27-steroid dehydrogenáza/izomeráza, δ-4-3- oxmsteroid 5β-reduktáza atď.). U týchto pacientov je dôležitá včasná diagnostika, pretože niektorí sa dajú úspešne liečiť diétou doplnenou o žlčové kyseliny. V tomto prípade sa dosiahne dvojitý efekt: po prvé, chýbajúce primárne FA sú nahradené; po druhé, syntéza žlčových kyselín je regulovaná podľa princípu spätnej väzby, v dôsledku čoho sa znižuje produkcia toxických intermediárnych metabolitov hepatocytmi.
Rôzne hormóny a exogénne látky môžu interferovať so syntézou FA. Napríklad inzulín ovplyvňuje syntézu mnohých enzýmov, ako sú CYP7A1 a CYP27A1, a hormónov štítna žľaza indukujú transkripciu génu CYP7A1 u potkanov, hoci účinok hormónov štítnej žľazy na reguláciu CYP7A1 u ľudí zostáva kontroverzný.
Nedávne štúdie preukázali účinok rôznych liečiv na syntézu žlčových kyselín: fenobarbital, pôsobiaci cez jadrový receptor (CAR) a rifamnicín cez X receptor (PXR), ktoré potláčajú transkripciu CYP7A1. Okrem toho sa zistilo, že aktivita CYP7A1 podlieha denným výkyvom a je spojená s jadrovým receptorom hepatocytov HNF-4α. Synchrónne s aktivitou CYP7A1 sa mení aj hladina FGF-19 (fibroblastový rastový faktor).
Žlčové kyseliny ovplyvňujú procesy tvorby žlče. V čom vylučujú frakcie žlče závislé od kyseliny a nezávislé od kyseliny. Tvorba žlče, závislá od sekrécie žlčových kyselín, je spojená s množstvom osmoticky aktívnych žlčových kyselín v žlčových kanálikoch. Objem vytvorenej žlče je v tomto prípade lineárne závislý od koncentrácie žlčových kyselín a je spôsobený ich osmotickým účinkom. Tvorba žlče, nezávislá od žlčových kyselín, je spojená s osmotickým vplyvom iných látok (hydrogenuhličitany, transport sodíkových iónov). Medzi týmito dvoma procesmi tvorby žlče existuje určitý vzťah.
Na apikálnej membráne cholangiocytu bol vo vysokej koncentrácii identifikovaný proteín, ktorý sa v zahraničnej literatúre označuje skratkou CFTR (Cystic Fibrosis Transmembraneductance Regulator). CFTR je membránový proteín s multifunkčnosťou, vrátane regulačného účinku na chloridové kanály a sekréciu bikarbonátov cholangnocytmi. Žlčové kyseliny ako signálne molekuly ovplyvňujú sekréciu bikarbonátu prostredníctvom týchto mechanizmov.
Strata schopnosti proteínu CFTR ovplyvňovať funkciu chloridových kanálov vedie k tomu, že žlč viskózne, vzniká hepatocelulárna a tubulárna cholestáza, čo vedie k celému radu patologických reakcií: retencia hepatotoxických žlčových kyselín, tvorba zápalových mediátorov, cytokínov a voľných radikálov, zvýšenej peroxidácie lipidov a poškodenia bunkových membrán, prietoku žlče do krvi a tkanív a poklesu množstva alebo dokonca absencie žlče v črevách.
Procesy cholerézy sú ovplyvnené glukagónom a sekretínom. Mechanizmus účinku glukagónu je spôsobený jeho väzbou na špecifické glukagónové receptory hepatocytov a sekretín na receptory cholangiocytov. Oba hormóny vedú k zvýšeniu aktivity adenylátcyklázy sprostredkovanej G-proteínom a zvýšeniu intracelulárnych hladín cAMP a aktivácii cAMP-dependentných sekrečných mechanizmov Cl a HCO3. V dôsledku toho dochádza k sekrécii bikarbonátu a zvyšuje sa choleréza.
Po žlčových kyselinách sa uvoľňujú elektrolyty a voda. Existujú 2 možné spôsoby ich transportu: transcelulárny a pericelulárny. Predpokladá sa, že hlavná je pericelulárna cesta cez takzvané tesné spojenia.
Predpokladá sa, že voda a elektrolyty z medzibunkového priestoru prechádzajú cez tesné spojenia do žlčových kapilár a selektivita vylučovania je spôsobená prítomnosťou záporný náboj v mieste tesného kontaktu, ktorý je prekážkou spätného toku látok zo žlčovej kapiláry do sínusového priestoru. Žlčové cesty sú tiež schopné produkovať tekutinu bohatú na hydrogénuhličitany a chloridy. Tento proces je regulovaný hlavne sekretínom a čiastočne inými gastrointestinálnymi hormónmi. FA v žlči sa intra- a extrahepatálnymi vývodmi dostávajú do žlčníka, kde sa nachádza hlavná časť, ktorá sa podľa potreby dostáva do čreva.
Pri biliárnej insuficiencii, ktorá sprevádza väčšinu ochorení hepatobiliárneho systému, dochádza k narušeniu syntézy mastných kyselín. Napríklad pri cirhóze pečene je znížená tvorba kyseliny cholovej. Pretože bakteriálna 7a-dehydroxylácia kyseliny cholovej na kyselinu deoxycholovú je tiež narušená pri cirhóze pečene, je tiež zaznamenané zníženie množstva kyseliny deoxycholovej. Hoci pri cirhóze pečene prebieha biosyntéza kyseliny chenodeoxycholovej bez poškodenia, celková hladina FA v dôsledku zníženia syntézy kyseliny cholovej sa zníži približne na polovicu.
Pokles celkového množstva FA je sprevádzaný poklesom ich koncentrácie v tenkom čreve, čo vedie k poruchám trávenia. Chronická biliárna insuficiencia sa prejavuje rôznymi klinickými príznakmi. Takže porucha resorpcie vitamíny rozpustné v tukoch môžu byť sprevádzané nočná slepota(nedostatok vitamínu A), osteoporóza alebo osteomalácia (nedostatok vitamínu D), porucha zrážanlivosti krvi (nedostatok vitamínu K), steatorea a iné príznaky.
Enterohepatálny obeh
Pri konzumácii potravy sa žlč dostáva do čriev. Hlavným fyziologickým významom MK je emulgácia tukov znížením povrchového napätia, čím sa zväčší plocha pre pôsobenie lipázy. Ako povrchovo aktívne látky sa žlčové kyseliny v prítomnosti voľných mastných kyselín a monoglyceridov adsorbujú na povrchu kvapôčok tuku a vytvárajú tenký film, ktorý zabraňuje zlučovaniu najmenších a väčších kvapôčok tuku. Žlčové kyseliny urýchľujú lipolýzu a zvyšujú vstrebávanie mastných kyselín a monoglyceridov v tenkom čreve, kde vplyvom lipáz a za účasti FA solí vzniká drobná emulzia vo forme lipoidno-žlčových komplexov. Tieto komplexy sú aktívne absorbované enterocytmi, v cytoplazme ktorých sa rozpadajú, pričom mastné kyseliny a monoglyceridy zostávajú v enterocytoch a FA sa v dôsledku ich aktívneho transportu z bunky vracajú do črevného lúmenu a opäť sa zúčastňujú katabolizmus a vstrebávanie tukov. Tento systém zabezpečuje opakované a efektívne použitie tekutých kryštálov.
Tenké črevo sa podieľa na udržiavaní homeostázy žlčových kyselín. Nainštalované. že fibroblastový rastový faktor 15 (FGF-15), proteín vylučovaný enterocytom, v pečeni je schopný potlačiť expresiu génu kódujúceho cholesterol-7α-hydroxylázu (CYP7A1, ktorá obmedzuje rýchlosť syntézy žlčových kyselín pozdĺž klasická dráha Expresia FGF-15 v hrubom čreve je stimulovaná žlčovou kyselinou prostredníctvom jadrového receptora FXR Experiment ukázal, že u myší s deficitom FGF-15 sa zvyšuje aktivita cholesterolu-7α-hydroxylázy a vylučovanie žlčových kyselín stolicou.
Okrem toho MK aktivujú pankreatickú lipázu, a preto podporujú hydrolýzu a vstrebávanie produktov trávenia, uľahčujú vstrebávanie vitamínov A, D, E, K rozpustných v tukoch a tiež zvyšujú črevnú motilitu. Pri obštrukčnej žltačke, keď sa mastné kyseliny nedostanú do čreva, alebo keď sa stratia vonkajšou fistulou, sa viac ako polovica exogénneho tuku stratí stolicou, t.j. nevstrebáva sa.
Vzhľadom na to, že proces tvorby žlče je nepretržitý, v nočnej časti dňa sa takmer celá zásoba MK (asi 4 g) nachádza v žlčníku. Zároveň na normálne trávenie počas dňa človek potrebuje 20-30 g žlčových kyselín. Zabezpečuje to enterohepatálna cirkulácia (EHC) žlčových kyselín, ktorej podstata je nasledovná: žlčové kyseliny syntetizované v hepatocyte sa cez systém žlčovodov dostávajú do dvanástnika, kde sa aktívne podieľajú na procesoch metabolizmu a absorpcie tukov. Väčšina FA sa absorbuje prevažne v distálnej časti tenkého čreva do krvi a cez systém portálnej žily sa opäť dostáva do pečene, kde je reabsorbovaná hepatocytmi a opäť vylučovaná žlčou, čím sa ukončí enterohepatálny obeh (obr. 3.10). V závislosti od charakteru a množstva prijatej potravy môže počet enterohepatálnych cyklov počas dňa dosiahnuť 5-10. Keď sú žlčové cesty upchaté, dochádza k narušeniu EGC žlčových kyselín.
Za normálnych podmienok sa 90-95% FA reabsorbuje. K reabsorpcii dochádza v dôsledku pasívnej aj aktívnej absorpcie v ileu, ako aj pasívnej spätné sanie v hrubom čreve. V tomto prípade ileocekálna chlopňa a rýchlosť peristaltiky tenkého čreva regulujú rýchlosť pohybu tráviaceho traktu, čo v konečnom dôsledku ovplyvňuje reabsorpciu FA enterocytmi a ich katabolizmus bakteriálnou mikroflórou.
IN najnovšie V priebehu rokov bola dokázaná dôležitá úloha EGC žlčových kyselín a cholesterolu v biliárnej litogenéze. V tomto prípade je črevná mikroflóra obzvlášť dôležitá pri narušení EGC žlčových kyselín. Keď sa EGC žlčových kyselín nenaruší, len malá časť z nich (asi 5-10%) sa stratí vo výkaloch, ktoré sa doplnia novou syntézou.
Enterohepatálny obeh mastných kyselín má teda dôležité pri zabezpečení normálneho trávenia a len ich relatívne malá strata stolicou sa doplní dodatočnou syntézou (približne 300-600 mg).
Zvýšené straty FA sú kompenzované zvýšenou syntézou v hepatocyte, maximálna hladina syntézy však nemôže prekročiť 5 g/deň, čo môže byť nedostatočné, ak je reabsorpcia FA v čreve vážne narušená. Pre patológiu ileum alebo pri jeho resekcii môže dôjsť k prudkému narušeniu vstrebávania mastných kyselín, čo je podmienené výrazným zvýšením ich množstva vo výkaloch. Zníženie koncentrácie mastných kyselín v lúmene čreva je sprevádzané zhoršenou absorpciou tukov. Podobné poruchy enterohepatálnej cirkulácie mastných kyselín sa vyskytujú pri použití takzvaných cholátových (pazúrovitých) chemických zlúčenín, ako je napríklad cholestyramia. Neabsorbovateľné antacidá ovplyvňujú aj enterohepatálnu cirkuláciu GI (obr. 3.11).
Približne 10-20 % MK obchádza ileocekálnu chlopňu a dostáva sa do hrubého čreva, kde je metabolizovaný enzýmami anaeróbnej črevnej mikroflóry. Tieto procesy sú dôležité pre úplnú enterohepatálnu cirkuláciu FA, pretože konjugované FA sú slabo absorbované črevnou sliznicou.
Konjugáty kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej sa čiastočne dekonjugujú (odštiepia sa aminokyseliny taurín a glycín) a dehydroxylujú. čo vedie k tvorbe sekundárnych žlčových kyselín. Črevná mikroflóra je pomocou svojich enzýmov schopná tvoriť 15-20 sekundárnych žlčových kyselín. Trihydroxylovaná kyselina cholová produkuje dihydroxylovanú kyselinu deoxycholovú a dihydroxylovaná kyselina chenodeoxycholová produkuje monohydroxylovanú kyselinu litocholovú.
Dekonjugácia umožňuje FA znovu vstúpiť do enterohepatálneho obehu cez portálový systém, odkiaľ sa vracajú do pečene a sú rekonjugované. Antibiotiká, potláčajúce črevnú mikroflóru vedú k inhibícii enterohepatálnej cirkulácie nielen FA, ale aj iných metabolitov vylučovaných pečeňou a podieľajúcich sa na enterohepatálnej cirkulácii, zvyšujúc ich fekálne vylučovanie a znižujúce ich obsah v krvi. Pri užívaní antibiotík sa napríklad znižuje hladina a polčas estrogénov obsiahnutých v antikoncepcii v krvi.
Kyselina lithocholová je najtoxickejšia a v porovnaní s kyselinou deoxycholovou sa absorbuje pomalšie. Keď sa prechod črevného obsahu spomalí, množstvo absorbovanej kyseliny litocholovej sa zvýši. Biotransformácia FA mikrobiálnymi enzýmami je dôležitá pre hostiteľa, pretože umožňuje ich spätnú absorpciu v hrubom čreve namiesto vylučovania stolicou. U zdravého človeka tvoria asi 90 % fekálnych MK sekundárne žlčové kyseliny. Sekundárne mastné kyseliny zvyšujú sekréciu sodíka a vody v hrubom čreve a môžu sa podieľať na vzniku hologénnej hnačky.
Účinnosť enterohepatálnej cirkulácie žlčových kyselín je teda pomerne vysoká a dosahuje 90-95% a ich malá strata vo výkaloch sa ľahko dopĺňa zdravá pečeň poskytujúci celkový objem žlčových kyselín na konštantnej úrovni.
Pri zápalových ochoreniach tenkého čreva, najmä pri lokalizácii patologického procesu v terminálnom úseku alebo pri resekcii tohto úseku, vzniká deficit: FA. Dôsledky nedostatku mastných kyselín vedú k tvorbe cholesterolových kameňov v žlčníku, hnačkám a steatoree, zhoršenému vstrebávaniu vitamínov rozpustných v tukoch, k tvorbe obličkových kameňov (oxalátov).
Okrem známych mechanizmov účinku FA bola preukázaná ich účasť na mnohých ďalších procesoch v tele. MK uľahčujú vstrebávanie vápnika v črevách. Okrem toho majú baktericídne vlastnosti, ktoré zabraňujú nadmernému množeniu baktérií v tenkom čreve. V poslednom desaťročí, poznačenom objavom jadrových receptorov, ako je farnesoidný X-receptor (FXR) a v poslednom čase aj membránový receptor TGR-5, proteín so špecifickými vlastnosťami, ktorý je schopný interagovať s FA, bola úloha tohto ako signálne molekuly s dôležitými parakrinnými a endokrinné funkcie. Zistil sa vplyv žlčových kyselín na metabolizmus hormónov štítnej žľazy: žlčové kyseliny, ktoré vstupujú do systémového obehu z čriev, zvyšujú termogenézu. TCR-5. viaže mastné kyseliny, nachádzajúce sa v hnedom tukovom tkanive. V preadipocytoch môžu FA nielen meniť metabolizmus, ale aj podporovať ich diferenciáciu na zrelé. tukové bunky. Litocholová a taurocholová kyselina sú najsilnejšími aktivátormi dejodázy-2 v hnedom tukovom tkanive, enzýmu zodpovedného za premenu T1 na aktívnejší T3.
Bez ohľadu na vplyv FA na ich vlastnú syntézu v pečeni a EGC sú zahrnuté v spúšťacom mechanizme adaptívnej odpovede na cholestázu a iné poškodenia pečene. Nakoniec bola stanovená ich úloha pri kontrole všeobecného metabolizmu súvisiaceho s energiou, vrátane metabolizmu glukózy v pečeni.
Absorpcia a intracelulárny transport
Vďaka aktívnej (cez sodík-dependentný transportér žlčových kyselín SLC10A2) a pasívnej absorpcii v čreve sa väčšina žlčových kyselín dostáva do systému portálnej žily a vstupuje do pečene, kde sú takmer úplne (99 %) absorbované hepatocytmi. Do periférnej krvi sa dostáva len zanedbateľné množstvo žlčových kyselín (1 %). Koncentrácia FA v portálnej žile je 800 µg/l, t.s. približne 6-krát vyššia ako v periférnej krvi. Po jedle sa koncentrácia FA v systéme portálnej žily zvýši 2 až 6 krát. Pri patológii pečene, keď sa schopnosť hepatocytu absorbovať FA znižuje, môžu FA cirkulovať v krvi vo zvýšených koncentráciách. V tomto smere je dôležité stanovenie koncentrácie FA, pretože môže ísť o včasný a špecifický marker ochorenia pečene.
Vstup FA zo systému portálnej žily nastáva v dôsledku transportného systému závislého a nezávislého od sodíka umiestneného na sínusovej (bazolaterálnej) membráne hepatocytu. Vysoká špecifickosť transportných systémov zaisťuje aktívne „pumpovanie“ FA zo sínusoidy do hepatocytu a podmieňuje ich nízku hladinu v krvi z pečene a plazmy všeobecne, ktorá býva u zdravých ľudí pod 10 mmol/l. Množstvo extrahovaných žlčových kyselín pri ich prvom prechode je 50-90% v závislosti od štruktúry žlčových kyselín. V tomto prípade je maximálna rýchlosť absorpcie FA v pečeni väčšia ako transportné maximum ich vylučovania.
Konjugované FA prenikajú do hepatocytu za účasti transmembránového kotransportéra závislého od sodíka (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, taurocholátový transportný proteín - SLCl0A1) a pekonjugované FA - hlavne za účasti transportéra organických aniónov (OATP - Organic Anion Transportný proteín, organické aniónové transportné proteíny SLC21 A). Tieto transportéry umožňujú pohyb FA z krvi do hepatocytu proti vysokému koncentračnému gradientu a elektrickému potenciálu.
V hepatocytoch sa FA viažu na transportné systémy a dostávajú sa do apikálnej membrány v priebehu 1-2 minút. Intracelulárny pohyb novo syntetizovaných a absorbovaných FA hepatocytmi. ako je uvedené vyššie, sa vykonáva pomocou dvoch dopravných systémov. BA sa vylučujú do lúmenu žlčovej kapiláry za účasti ATP-dependentného mechanizmu, transportéra – pumpy na vylučovanie žlčových kyselín – viď obr. 3.8.
Nedávne štúdie ukázali, že transport lipidov, vrátane žlčových kyselín, sa uskutočňuje pomocou LVS transportérov – rodiny, ktorej štrukturálne vlastnosti im umožňujú viazať sa na proteíny a lipidy bunkových membrán (syn.: ATP-binding cassette transporters, MDRP, MRP ). Tieto transportéry, spojené do takzvanej LTP-dependentnej kazety (ABC – ATP-Binding Cassette), zabezpečujú aktívny transport ďalších žlčových zložiek: cholesterolu – ABCG5/G8; žlčové kyseliny - ABCB11; fosfolipidy - ABCB4 (pozri obr. 3.2).
Žlčové kyseliny ako amfifilné zlúčeniny nemôžu existovať v monomolekulárnej forme vo vodnom prostredí a vytvárajú micelárne alebo lamelárne štruktúry. Inkorporácia lipidových molekúl do miciel žlčových kyselín a tvorba zmiešaných miciel je hlavnou formou interakcie medzi žlčovými kyselinami a lipidmi v žlči. Keď sa vytvoria zmiešané micely, vo vode nerozpustné hydrofóbne časti molekúl sú zahrnuté vo vnútornej hydrofóbnej dutine micely. Vytvorením zmiešaných miciel zabezpečujú žlčové kyseliny spolu s lecitínom solubilizáciu cholesterolu.
Treba si uvedomiť, že žlčové kyseliny, tvoriace jednoduché micely, sú schopné v nich rozpustiť len malú časť cholesterolu, no pri tvorbe komplexnej micely za účasti lecitínu sa táto schopnosť výrazne zvyšuje.
V neprítomnosti lecitínu je teda potrebných približne 97 molekúl žlčových kyselín na rozpustenie 3 molekúl cholesterolu. Ak je v micele prítomný lecitín, množstvo rozpusteného cholesterolu sa úmerne zvyšuje, ale to sa vyskytuje len do určitej hranice. Maximálna solubilizácia cholesterolu sa dosiahne pri pomere: 10 molekúl cholesterolu, 60 molekúl žlčových kyselín a 30 molekúl lecitínu, čo je ukazovateľ hranice nasýtenia žlče cholesterolom.
V polovici 80-tych rokov minulého storočia sa zistilo, že významná časť cholesterolu sa rozpúšťa a transportuje vo fosfolipidových vezikulách (vezikuly) obsiahnutých v žlči, a nie v micelách. Pri znížení prietoku žlče, v závislosti od sekrécie žlčových kyselín (napríklad nalačno), sa pozoruje zvýšenie transportu cholesterolu, sprostredkované systémom fosfolipidových vezikúl v dôsledku micelárneho transportu, opačný vzťah sa pozoruje pri an zvýšenie koncentrácie žlčových kyselín v žlči.
Prítomnosť fosfolipidových vezikúl môže vysvetliť fenomén relatívne dlhodobej stability cholesterolu solubilizovaného v presýtenom roztoku. Zároveň v koncentrovanej žlči presýtenej cholesterolom obsahujú fosfolipidové vezikuly zvýšená koncentrácia cholesterol; tieto roztoky sú menej stabilné a náchylnejšie na nukleáciu ako zriedené žlčové roztoky obsahujúce fosfolipidové vezikuly s nízkou koncentráciou cholesterolu. Stabilita fosfolipidových vezikúl tiež klesá so zvýšením pomeru žlčových kyselín/fosfolipidov v žlči a v prítomnosti ionizovaného vápnika v roztoku. Agregácia fosfolipidových žlčových vezikúl môže byť kľúčovým fenoménom v procese tvorby jadier cholesterolu.
Zmes žlčových kyselín, lecitínu a cholesterolu v určitých molekulových pomeroch je schopná vytvárať lamelárne štruktúry tekutých kryštálov. Podiel zmiešaných žlčových miciel a vezikúl závisí od koncentrácie a zloženia žlčových kyselín.
Práca transportérov hlavných zložiek žlče je regulovaná princípom negatívnej spätnej väzby a keď sa koncentrácia žlčových kyselín v kanáloch zvýši, ich vylučovanie z hepatocytu sa spomalí alebo zastaví.
Na vyrovnanie osmotickej rovnováhy a dosiahnutie elektrickej neutrality sa voda a elektrolyty uvoľňujú do žlčových kanálikov za žlčovodom. Súčasne, ako je uvedené vyššie, FA ovplyvňujú frakciu žlče závislú od kyseliny. Vylučovanie mastných kyselín do žlčových kanálikov je spojené s transportom lecitínu a cholesterolu, ale nie s transportom bilirubínu.
Choroby pečene môžu viesť k narušeniu syntézy, konjugácie a vylučovania mastných kyselín, ako aj ich absorpcie zo systému portálnej žily.
Žlčové kyseliny ako detergenty
Vďaka svojim amfifilným vlastnostiam sa MK môžu správať ako detergenty, ktoré v mnohých prípadoch spôsobujú poškodenie, keď sa hromadia v pečeni a iných orgánoch. Hydrofóbne vlastnosti žlčových kyselín a toxicita s nimi spojená sa zvyšuje v nasledujúcom poradí: kyselina cholová → kyselina ursodeoxycholová → kyselina chenodeoxycholová → kyselina deoxycholová → kyselina litocholová. Táto súvislosť medzi hydrofóbnosťou a toxicitou žlčových kyselín je spôsobená skutočnosťou, že hydrofóbne kyseliny sú lipofilné, čo im umožňuje preniknúť do lipidových vrstiev vrátane bunkové membrány a mitochondriálnych membrán, spôsobujú narušenie ich funkcií a smrť. Prítomnosť transportných systémov umožňuje FA rýchlo opustiť hepatocyt a vyhnúť sa jeho poškodeniu.
Pri cholestáze dochádza k poškodeniu pečene a žlčových ciest priamo z hydrofóbnych mastných kyselín. V niektorých prípadoch k tomu však dochádza aj vtedy, keď je narušený transport ďalšej zložky žlče, fosfatidylcholínu. Pri cholestáze známej ako PF1C typu 3 (progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza, progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza - PSVHD), v dôsledku defektu MDR3 (génový symbol ABCB4), dochádza k translokácii fosfolipidov, najmä fosfatidylcholínu, z vnútornej do vonkajšej vrstvy kapilárnej membrány je narušená. Nedostatok fosfatidylcholínu v žlči, ktorý má tlmiace vlastnosti a je „spoločníkom“ žlčových kyselín, vedie k deštrukcii FA v apikálnych membránach hepatocytov a epitelu žlčových ciest atď. v dôsledku toho k zvýšeniu aktivity GGTP v krvi. Spravidla sa pri PSVHD cirhóza pečene vyvíja počas niekoľkých rokov (v priemere 5 rokov).
Zvýšená intracelulárna koncentrácia FA, podobne ako pri cholestáze. môže súvisieť s oxidačným stresom a apoptózou a bol hlásený v pečeni dospelých aj plodov. Je potrebné poznamenať, že FA môžu spôsobiť anoptózu dvoma spôsobmi – ako priamou aktiváciou Fas receptorov, tak aj oxidačným poškodením, ktoré vyvoláva mitochondriálnu dysfunkciu a v konečnom dôsledku bunkovú smrť.
Nakoniec existuje vzťah medzi FA a proliferáciou buniek. Niekoľko druhov žlčových kyselín moduluje syntézu DNA počas regenerácie pečene po čiastočnej hepatektómii u hlodavcov a hojenie závisí od signalizácie žlčových kyselín prostredníctvom jadrového receptora FXR. Existujú správy o teratogénnych a karcinogénnych účinkoch hydrofóbnych žlčových kyselín na rakovinu hrubého čreva, pažeráka a dokonca aj mimo gastrointestinálneho traktu U myší s nedostatkom FXR sa spontánne vyvinú nádory pečene.
Niekoľko údajov o úlohe žlčových ciest v onkogenéze žlčových ciest je protichodných a výsledky štúdií závisia od mnohých faktorov: metódy získavania žlče (nazobiliárna drenáž, perkutánna transhepatálna drenáž žlčových ciest, punkcia žlčníka počas chirurgická intervencia atď.). metódy stanovenia mastných kyselín v žlči, výber pacientov. kontrolné skupiny atď. Podľa J.Y. Park et al., celková koncentrácia žlčových kyselín pri rakovine žlčníka a žlčových ciest bola nižšia v porovnaní s kontrolou a len málo sa líšila od koncentrácie u pacientov s cholecysto- a choledocholitiázou, obsahom sekundárnych žlčových kyselín - deoxycholovej a litocholovej, “ podozrenie“ na karcinogenézu, bola tiež nižšia v porovnaní s kontrolou. Predpokladá sa, že nízke koncentrácie sekundárnych FA v žlči sú spojené s obštrukciou žlčových ciest nádorom alebo kameňom a neschopnosťou primárnych FA dostať sa do čreva, aby sa premenili na sekundárne FA. Úroveň sekundárnych FA sa však nezvýšila ani po odstránení mechanickej prekážky. V tejto súvislosti sa objavili informácie naznačujúce, že kombinácia obštrukcie a zápalu v žlčových cestách ovplyvňuje vylučovanie žlčových kyselín. Experiment na zvieratách ukázal, že podviazanie spoločného žlčovodu znižuje expresiu transportéra žlčových kyselín a NVFA a prozápalové cytokíny tento proces zhoršujú. Nedá sa však vylúčiť, že dlhší kontakt cholangiocytov s toxickými FA v dôsledku obštrukcie žlčovodov môže zosilniť účinok iných karcinogénnych látok.
Početné štúdie potvrdzujú, že pri duodenogastrickom a gastroezofageálnom refluxe má refluxát obsahujúci hydrofóbne mastné kyseliny škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a pažeráka. Zatiaľ čo UDCA, ktorá má hydrofilné vlastnosti, má cytoprotektívny účinok. Podľa najnovších údajov kyselina glykoursodeoxycholová spôsobuje cytoprotektívny účinok v Barrettovom pažeráku znížením oxidačného stresu a inhibíciou cytopatogénneho účinku hydrofóbnych žlčových kyselín.
Zhrnutím výsledkov nedávnych štúdií, a to aj na molekulárnej úrovni, môžeme konštatovať, že naše predstavy o funkčnú úlohužlčové kyseliny v ľudskom tele sa výrazne rozšírili. V zovšeobecnenej forme môžu byť prezentované nasledovne.
Celkový vplyv
Eliminácia cholesterolu z tela.
Pečeň
Hepatocyty:
Podporovať transport fosfolipidov;
Vyvolanie sekrécie žlčových lipidov;
Podporovať mitózu počas regenerácie pečene;
Typom negatívnej spätnej väzby ovplyvňujú vlastnú syntézu aktiváciou FXR receptorov (žlčové kyseliny sú prirodzené ligandy pre FXR), inhibíciou transkripcie génu zodpovedného za syntézu cholesterol-7α-hydroxylázy (CYP7A1) a tým majú supresívny účinok. o biosyntéze žlčových kyselín v hepatocyte .
Endotelové bunky:
Regulácia prietoku krvi v pečeni prostredníctvom aktivácie membránového receptora TGR-5.
Žlčových ciest
Lumen žlčových ciest:
Solubilizácia a transport cholesterolu a organických aniónov;
Solubilizácia a transport katiónov ťažkých kovov.
Cholangiocyty:
Stimulácia sekrécie bikarbonátu prostredníctvom CFTR a AE2;
Podporovať proliferáciu pri obštrukcii žlčových ciest.
Žlčníková dutina:
Solubilizácia lipidov a katiónov ťažkých kovov.
Epitel žlčníka:
Modulácia sekrécie cAMP cez G receptor, čo vedie k zvýšeniu aktivity adenylátcyklázy a zvýšeniu intracelulárnej hladiny cAMP, čo je sprevádzané zvýšením sekrécie bikarbonátu;
Podporuje sekréciu mucínu.
Tenké črevo
Lumen čreva:
Micelárna solubilizácia lipidov;
Aktivujte lipázu;
Antibakteriálne účinky;
Denaturácia bielkovinových potravín, čo vedie k zrýchlenej proteolýze.
Enterocyt ilea:
Regulácia génovej expresie prostredníctvom aktivácie jadrových receptorov;
Účasť na homeostáze žlčových kyselín prostredníctvom uvoľňovania FGF-15 enterocytom, proteínu, ktorý reguluje biosyntézu žlčových kyselín v pečeni.
Ileálny epitel:
Sekrécia antimikrobiálne faktory(prostredníctvom aktivácie FXR).
Dvojbodka
Epitel hrubého čreva:
Podporuje absorpciu tekutín pri nízkych koncentráciách žlče;
Indukuje sekréciu tekutiny do lúmenu čreva pri vysokých koncentráciách žlče.
Svalová výstelka hrubého čreva:
Podporuje defekáciu zvýšením propulzívnej motility.
Hnedé tukové tkanivo
Adipocyty:
Ovplyvňujú termogény prostredníctvom TGR-5.
Výskumy v posledných rokoch tak výrazne rozšírili naše poznatky o fyziologickej úlohe žlčových kyselín v organizme a v súčasnosti sa už neobmedzujú len na predstavu ich účasti na tráviacich procesoch.
Terapeutické účinky žlčových kyselín
Nahromadené údaje naznačujúce vplyv FA na rôzne prepojenia patologické procesy v ľudskom tele, nám umožnilo sformulovať indikácie na použitie LC na klinike. Litolytický účinok FA umožnil ich využitie na rozpúšťanie cholesterolových kameňov v žlčníku (obr. 3.12).
Ako prvá sa na rozpúšťanie použila kyselina chenodeoxycholová žlčové kamene. Pod vplyvom CDCA dochádza k výraznému zníženiu aktivity HMG-CoA rsduktázy, ktorá sa podieľa na syntéze cholesterolu, doplnení deficitu FA a zmene pomeru žlčových kyselín k cholesterolu v dôsledku prevalencie CDCA. vo všeobecnom bazéne žlčových kyselín. Uvedené mechanizmy určujú účinok CDCA na rozpúšťanie žlčových kameňov, pozostávajúcich najmä z cholesterolu. Následné pozorovania však ukázali, že spôsobuje množstvo významných vedľajších účinkov, ktoré výrazne obmedzujú jeho použitie s terapeutický účel. Medzi nimi sú najčastejšie zvýšená aktivita amniotransferázy a hnačka. TO nepriaznivé faktory CDCA treba pripísať aj zníženiu aktivity cholesterol-7α-hydroxylázy.
V tomto ohľade sa v súčasnosti na hepatobiliárnu patológiu používa hlavne UDCA (ursosan), ktorej klinické účinky sú za viac ako 100 rokov histórie celkom dobre študované a neustále sa aktualizujú.
Hlavné účinky UDCA (ursosan):
1. Hepatoprotektívne. Chráni pečeňové bunky pred hepatotoxickými faktormi stabilizáciou štruktúry membrány hepatocytov.
2. Cytoprotektívne. Chráni cholangiocyty a epitelové bunky sliznice pažeráka a žalúdka pred agresívnymi faktormi, vrátane emulgačného účinku hydrofóbnych žlčových kyselín v dôsledku ich integrácie do fosfolipidovej dvojvrstvy membrán; reguluje permeabilitu mitochondriálnej membrány, fluiditu membrán hepatocytov.
3. Antifibrotikum. Zabraňuje rozvoju fibrózy pečene - znižuje uvoľňovanie cytochrómu C, alkalickej fosfatázy a laktátdehydrogenázy, potláča aktivitu hviezdicových buniek a tvorbu perisinusoidného kolagénu.
4. Imunomodulačné. Znižuje autoimunitné reakcie proti bunkám pečene a žlčových ciest a potláča autoimunitné zápaly. Znižuje expresiu histokompatibilných antigénov: HLA-1 na hepatocytoch a HLA-2 na cholangiocytoch, znižuje tvorbu cytotoxických T-lymfocytov senzibilizovaných na pečeňové tkanivo, znižuje „útok“ pečeňových buniek imunoglobulínmi, znižuje tvorbu prozápalových cytokíny (IL-1, LL-6, IFN -y) atď.
5. Anticholestatické. Zabezpečuje transkripčnú reguláciu kanalikulárnych transportných proteínov, zlepšuje vezikulárny transport, eliminuje poškodenie celistvosti kanalikúl, čím znižuje svrbenie kože, zlepšuje biochemické parametre a histologický obraz pečene.
6. Hypolipidemický. Reguluje metabolizmus cholesterolu tak, že znižuje vstrebávanie cholesterolu v čreve a znižuje jeho syntézu v pečeni a vylučovanie do žlče.
7. Antioxidant. Zabraňuje oxidačnému poškodeniu pečeňových buniek a žlčových ciest - blokuje uvoľňovanie voľných radikálov, potláča procesy peroxidácie lipidov atď.
8. Anti- a proapiptické. Potláča nadmernú apoptózu buniek pečene a žlčových ciest a stimuluje apoptózu v sliznici hrubého čreva a zabraňuje vzniku kolorektálneho karcinómu.
9. Litolytický. Znižuje litogenicitu žlče v dôsledku tvorby tekutých kryštálov s molekulami cholesterolu, zabraňuje tvorbe a podporuje rozpúšťanie cholesterolových kameňov.
ŽLUČOVÉ KYSELINY: VŠEOBECNÉ INFORMÁCIE
Monokarboxylové hydroxykyseliny patriace do triedy steroidov. Pevná optika účinných látok, slabo rozpustný vo vode. Produkované pečeňou z cholesterolu, obsahujú (u cicavcov) 24 atómov uhlíka. U rôznych zvierat je štruktúra dominantných žlčových kyselín druhovo špecifická. Žlčové kyseliny v tele zvyčajne tvoria konjugáty s glycínom (kyselina glykolová) alebo taurínom (kyselina taurocholová).
Primárne žlčové kyseliny – kyselina cholová a kyselina chenodeoxycholová – sa syntetizujú v pečeni z cholesterolu, konjugujú sa s glycínom alebo taurínom a vylučujú sa ako súčasť žlče.
Sekundárne žlčové kyseliny, vrátane deoxycholický kyseliny a litocholovej, vznikajú z primárnych žlčových kyselín v hrubom čreve pod vplyvom baktérií.
Kyselina lithocholová Absorbuje sa oveľa horšie ako kyselina deoxycholová. Ostatné sekundárne žlčové kyseliny sa tvoria v zanedbateľnom množstve. Patrí medzi ne kyselina ursodeoxycholová (stereoizomér kyseliny chenodeoxycholovej) a množstvo ďalších neobvyklých žlčových kyselín.
Pri chronickej cholestáze sa tieto kyseliny nachádzajú v zvýšené množstvá. Normálne je pomer množstiev žlčových kyselín konjugovaných na glycín a taurín 3:1; s cholestázou sú často zvýšené koncentrácie žlčových kyselín konjugovaných s kyselinou sírovou a glukurónovou.
Žlčové kyseliny sú povrchovo aktívne látky. Ak ich koncentrácia vo vodnom roztoku prekročí kritickú hodnotu 2 mmol/l, molekuly žlčových kyselín tvoria agregáty nazývané micely.
Cholesterol je slabo rozpustný vo vode; jeho rozpustnosť v žlči závisí od koncentrácie lipidov a pomeru molárnych koncentrácií žlčových kyselín a lecitínu. Keď je pomer týchto zložiek normálny, tvoria sa rozpustné zmiešané micely obsahujúce cholesterol, keď je pomer narušený, kryštály cholesterolu sa vyzrážajú.
Okrem podpory vylučovania cholesterolu sú žlčové kyseliny nevyhnutné pre vstrebávanie tukov v čreve, ku ktorému dochádza aj tvorbou miciel.
Aktívny transport žlčových kyselín je najdôležitejším faktorom zabezpečenie tvorby žlče.
Nakoniec v tenkom a hrubom čreve uľahčujú žlčové kyseliny transport vody a elektrolytov.
Monokarboxylové hydroxykyseliny patriace do triedy steroidov. Pevné opticky aktívne látky, málo rozpustné vo vode. Produkované pečeňou z cholesterolu, obsahujú (u cicavcov) 24 atómov uhlíka. U rôznych zvierat je štruktúra dominantných žlčových kyselín druhovo špecifická.
Žlčové kyseliny v tele zvyčajne tvoria konjugáty s glycínom (kyselina glykolová) alebo taurínom (kyselina taurocholová).
Žlčové kyseliny sú tuhé práškové látky s vysoká teplota bod topenia (od 134 do 223 °C), horkej chuti, slabo rozpustný vo vode, lepšie v alkohole a alkalických roztokoch. Autor: chemická štruktúra patria do skupiny steroidov a sú derivátmi kyseliny cholánovej (C24H40O2). Všetky žlčové kyseliny sa tvoria iba v hepatocytoch z cholesterolu.
Spomedzi ľudských žlčových kyselín Bergstrom rozlíšil primárne (cholické a chenodeoxycholové, syntetizované v pečeni) a sekundárne (deoxycholové a litocholové, vznikajúce v tenkom čreve z primárnych kyselín pod vplyvom bakteriálna mikroflóračrevá).
Ľudská žlč obsahuje aj kyselinu alocholovú a kyselinu ursodoxycholovú, stereoizoméry kyseliny cholovej a kyseliny chenodeoxycholovej. Za fyziologických podmienok sa voľné žlčové kyseliny v žlči prakticky nenachádzajú, pretože sú všetky viazané v pároch s glycínom alebo taurínom. Fyziologický význam konjugátov žlčových kyselín je v tom, že ich soli sú polárnejšie ako soli voľných žlčových kyselín, ľahšie sa vylučujú a majú nižšiu kritickú koncentráciu miciel.
Pečeň je jediným orgánom schopným premieňať cholesterol na hydroxylom substituované cholanové kyseliny, pretože enzýmy zapojené do hydroxylácie a konjugácie žlčových kyselín sa nachádzajú v mikrozómoch a mitochondriách hepatocytov. Konjugácia žlčových kyselín, uskutočňovaná enzymaticky, prebieha v prítomnosti iónov horčíka, ATP, NADP, CoA. Aktivita týchto enzýmov sa mení podľa kolísania rýchlosti cirkulácie a zloženia zásoby žlčových kyselín v pečeni. Syntéza posledného je riadená mechanizmom negatívnej spätnej väzby, t.j. intenzita syntézy žlčových kyselín v pečeni je nepriamo úmerná prietoku sekundárnych žlčových kyselín do pečene.
Za normálnych podmienok je syntéza žlčových kyselín v ľudskej pečeni nízka - od 200 do 300 mg denne. K premene cholesterolu na žlčové kyseliny dochádza v dôsledku oxidácie bočného reťazca a karboxylácie atómu C24. Ďalej je nasýtená dvojitá väzba medzi atómami C4 a C6. Optická konfigurácia hydroxyskupiny na atóme C3 sa mení: presunie sa z polohy para do polohy so zavedením dvoch hydroxylových skupín. Všetky mikrozomálne hydroxylačné reakcie pri biosyntéze žlčových kyselín zjavne vyžadujú účasť elektrónového transportného reťazca, vrátane cytochrómu P-450 a oxidoreduktázy NADP-H2-cytochrómu P~450.
Kroky, ktoré vedú k tvorbe kyseliny cholovej, sa líšia od krokov pri tvorbe kyseliny chenodeoxycholovej. V skutočnosti sa tieto kyseliny nepremieňajú jedna na druhú, aspoň u ľudí. Reakcia tvorby kyseliny cholovej a chenodeoxycholovej je určená vplyvom na aktivitu troch hlavných hydroxyláz.
Prvá reakcia v dráhe biosyntézy žlčových kyselín – hydroxylácia cholesterolu v polohe 1a – je krokom obmedzujúcim rýchlosť celého procesu. V roku 1972 sa preukázala existencia cyklických denných výkyvov v aktivite bunkového kľúčového enzýmu v biosyntéze žlčových kyselín – cholesterol-7a-hydroxylázy, spôsobených zmenami v syntéze samotného enzýmu. Ukázalo sa, že k zmene rýchlosti syntézy žlčových kyselín a cholesterolu počas dňa dochádza súčasne s maximom okolo polnoci. Čas potrebný na vyrovnanie zásob cholesterolu so zásobami kyseliny cholovej je 3-5 dní a pre kyselinu deoxycholovú - 6-10 dní. To je v súlade so skutočnosťou, že kyselina cholová je priamym derivátom cholesterolu a kyselina deoxycholová je derivátom kyseliny cholovej.
Žlčové kyseliny syntetizované v hepatocytoch sa vylučujú do žlče konjugovanej s glycínom alebo taurínom a cez žlčové cesty sa dostávajú do žlčníka, kde sa hromadia. Malé množstvo žlčových kyselín sa absorbuje v stenách žlčníka - asi 1,3%. Nalačno sa hlavný bazén žlčových kyselín nachádza v žlčníku a po stimulácii žalúdka potravou sa žlčník reflexne stiahne a žlčové kyseliny sa dostávajú do dvanástnika. Žlčové kyseliny urýchľujú lipolýzu a zlepšujú solubilizáciu a absorpciu mastných kyselín a monoglyceridov.
V čreve sa žlčové kyseliny vplyvom anaeróbov väčšinou dekonjugujú a reabsorbujú hlavne v distálnej časti tenkého čreva, kde vznikajú sekundárne žlčové kyseliny bakteriálnou dehydroxyláciou z primárnych. Z čreva sa žlčové kyseliny s portálnym prietokom krvi opäť dostávajú do pečene, ktorá absorbuje takmer všetky žlčové kyseliny (cca 99 %) z portálnej krvi; veľmi malé množstvo (asi 1 %) sa dostáva do periférnej krvi. To je dôvod, prečo, ak existuje patológia pečene, jej schopnosť absorbovať žlčové kyseliny z portálnej krvi a vylučovať ich do spoločného žlčovodu môže byť znížená. Zvýši sa tak hladina žlčových kyselín v periférnej krvi. Význam stanovenia sérových žlčových kyselín spočíva v tom, že ako indikátory cholestázy môžu byť u niektorých pacientov indikátorom ochorenia pečene - indikátorom hepatodepresie.
To sa rozhodlo aktívne saniežlčové kyseliny sa vyskytujú v ileu tenkého čreva, zatiaľ čo pasívna absorpcia nastáva v dôsledku koncentrácie žlčových kyselín v čreve, pretože je vždy vyššia ako v portálnej krvi. Počas aktívnej absorpcie sa väčšina žlčových kyselín absorbuje a pasívna absorpcia zahŕňa absorpciu malého množstva. Žlčové kyseliny absorbované z čreva sa viažu na albumín a cez portálnu žilu sú transportované späť do pečene. V hepatocytoch sa toxické voľné žlčové kyseliny, ktoré tvoria približne 15 % celkového množstva žlčových kyselín absorbovaných do krvi, premieňajú na konjugované. Z pečene sa žlčové kyseliny vracajú do žlče vo forme konjugátov.
Takáto enterohepatálna cirkulácia v tele zdravého človeka sa vyskytuje 2-6 krát denne, v závislosti od stravy; 10-15% všetkých žlčových kyselín vstupujúcich do čreva po dekonjugácii podlieha hlbšej degradácii v dolných častiach tenkého čreva. V dôsledku oxidačných a redukčných procesov spôsobených enzýmami mikroflóry hrubého čreva dochádza k rozpadu kruhovej štruktúry žlčových kyselín, čo vedie k tvorbe množstva látok uvoľňovaných s výkalmi do vonkajšieho prostredia. U zdravého človeka je asi 90 % fekálnych žlčových kyselín sekundárnych, teda kyseliny litocholovej a deoxycholovej. Pri použití značených žlčových kyselín je dokázané, že v moči sa dá zistiť len malé množstvo.
ZÁKLADNÉ FUNKCIE KYSELÍN LOPOVÝCH
Žlčové kyseliny v ľudskom tele účinkujú rôzne funkcie, medzi hlavné patrí účasť na vstrebávaní tukov z čriev, regulácia syntézy cholesterolu a regulácia tvorby a vylučovania žlče.
Žlčové kyseliny hrajú dôležitú úlohu pri trávení a vstrebávaní lipidov. V tenkom čreve sú konjugované žlčové kyseliny, ktoré sú povrchovo aktívne látky, adsorbované v prítomnosti voľných mastných kyselín a monoglyceridov na povrchu tukových kvapôčok, pričom vytvárajú tenký film, ktorý zabraňuje zlúčeniu najmenších tukových kvapôčok do väčších. Toto sa stáva prudký pokles povrchové napätie na rozhraní dvoch fáz - vody a tuku, čo vedie k vytvoreniu emulzie s veľkosťou častíc 300-1000 mmk a micelárneho roztoku s veľkosťou častíc 3-30 mmk. Tvorba micelárnych roztokov uľahčuje pôsobenie pankreatickej lipázy, ktorá ich pri pôsobení tukov rozloží na glycerol, ktorý sa ľahko vstrebáva stenou čreva, a mastné kyseliny, ktoré sú nerozpustné vo vode. Žlčové kyseliny v kombinácii s posledne menovanými vytvárajú choleové kyseliny, ktoré sú vysoko rozpustné vo vode, a preto sa ľahko vstrebávajú črevnými klkmi v horných častiach tenkého čreva. Choleové kyseliny vo forme miciel sa absorbujú z lumen ilea do buniek, pričom relatívne ľahko prechádzajú cez bunkové membrány.
Štúdie elektrónového mikroskopu ukázali, že v bunke sa rozpadá spojenie medzi žlčou a mastnými kyselinami: žlčové kyseliny vstupujú do krvi a pečene cez portálnu žilu a mastné kyseliny, ktoré sa hromadia vo vnútri cytoplazmy buniek vo forme zhlukov drobných kvapôčok. konečné produkty absorpcie lipidov.
Druhou podstatnou úlohou žlčových kyselín je regulácia syntézy cholesterolu a jeho odbúravanie. Rýchlosť syntézy cholesterolu v tenkom čreve závisí od koncentrácie žlčových kyselín v lúmene čreva. Hlavná časť cholesterolu v ľudskom tele vzniká syntézou a malá časť pochádza z potravy. Vplyvom žlčových kyselín na metabolizmus cholesterolu teda dochádza k udržaniu jeho rovnováhy v organizme. Žlčové kyseliny minimalizujú hromadenie alebo nedostatok cholesterolu v tele.
Zničenie a uvoľnenie časti žlčových kyselín predstavujú najdôležitejšia cesta vylučovanie konečných produktov cholesterolu. Cholové kyseliny slúžia ako regulátor metabolizmu nielen cholesterolu, ale aj iných steroidov, najmä hormónov.
Fyziologickou funkciou žlčových kyselín je podieľať sa na regulácii vylučovacej funkcie pečene. Žlčové soli pôsobia ako fyziologické laxatíva, zvyšujú črevnú motilitu. Tento účinok cholátov vysvetľuje náhlu hnačku, keď sa do čriev dostane veľké množstvo koncentrovanej žlče, napríklad s hypomotorickou dyskinézou žlčových ciest. Keď sa žlč hodí do žalúdka, môže sa vyvinúť.
ODRODY KYSELÍN GUĽOVÝCH
KYSELINA CHOLOVÁ
Žlčové kyseliny sa tvoria z cholesterolu v pečeni. Tieto steroidné zlúčeniny s 24 atómami uhlíka sú deriváty kyseliny cholánovej, ktoré majú jednu až tri b-hydroxylové skupiny a bočný reťazec s 5 atómami uhlíka s karboxylovou skupinou na konci reťazca. Kyselina cholová je najdôležitejšou kyselinou v ľudskom tele. V žlči pri mierne alkalickom pH je prítomný vo forme cholátového aniónu.
ŽLUČOVÉ KYSELINY A SOLI ŽLČOVÝCH KYSELÍN
Okrem kyseliny cholovej obsahuje žlč aj kyselinu chenodeoxycholovú. Od kyseliny cholovej sa líši v neprítomnosti hydroxylovej skupiny na C-12. Obe zlúčeniny sa bežne nazývajú žlčové kyseliny. Kvantitatívne ide o najdôležitejšie konečné produkty metabolizmu cholesterolu.
Ďalšie dve kyseliny, deoxycholová a litocholová, sa nazývajú sekundárne žlčové kyseliny, pretože vznikajú dehydroxyláciou na C-7 primárnych kyselín v gastrointestinálnom trakte. V pečeni sa tvoria konjugáty žlčových kyselín s aminokyselinami (glycín alebo taurín) spojené peptidovými väzbami. Tieto konjugáty sú silnejšie kyseliny a sú prítomné v žlči vo forme solí (choláty a deoxycholáty Na+ a K+, nazývané žlčové soli).
MICELY
V dôsledku prítomnosti b-hydroxylových skupín v štruktúre sú žlčové kyseliny a žlčové soli amfifilné zlúčeniny a majú detergentné vlastnosti (pozri str. 34). Hlavnými funkciami žlčových kyselín sú tvorba miciel, emulgácia tukov a solubilizácia lipidov v čreve. To zvyšuje účinnosť pankreatickej lipázy a podporuje absorpciu lipidov.
Obrázok ukazuje, ako sú molekuly žlčových kyselín fixované k micele svojimi nepolárnymi časťami, čím sa zabezpečuje jej rozpustnosť. Lipáza agreguje so žlčovými kyselinami a hydrolyzuje tuky (triacylglyceroly) obsiahnuté v kvapôčke tuku.
METABOLICKÉ PREMENY ŽLČOVÝCH KYSELÍN
Primárne žlčové kyseliny sa tvoria výlučne v cytoplazme pečeňových buniek. Proces biosyntézy začína hydroxyláciou cholesterolu na C-7 a C-12 a epimerizáciou na C-3, po ktorej nasleduje redukcia dvojitej väzby v kruhu B a skrátenie bočného reťazca o tri atómy uhlíka.
Krokom limitujúcim rýchlosť je hydroxylácia na C-7 za účasti 7b-hydroxylázy. Kyselina cholová slúži ako inhibítor reakcie, takže žlčové kyseliny regulujú rýchlosť odbúravania cholesterolu.
Konjugácia žlčových kyselín prebieha v dvoch fázach. Najprv sa vytvoria CoA estery žlčových kyselín a potom nasleduje samotné štádium konjugácie s glycínom alebo taurínom za vzniku napríklad kyseliny glykocholovej a taurocholovej. Žlč odteká do intrahepatálnych žlčových ciest a hromadí sa v žlčníku.
Črevná mikroflóra produkuje enzýmy, ktoré chemicky modifikujú žlčové kyseliny. Po prvé, peptidová väzba sa hydrolyzuje (dekonjugácia) a po druhé sa tvoria sekundárne žlčové kyseliny v dôsledku dehydroxylácie C-7. Avšak väčšinažlčové kyseliny sú absorbované črevným epitelom (6) a po vstupe do pečene sú opäť vylučované ako súčasť žlče (enterohepatálny obeh žlčových kyselín). Preto z 15-30 g žlčových solí, ktoré sa denne dostávajú do tela so žlčou, sa v exkrementoch nachádza len asi 0,5 g, čo približne zodpovedá dennej de novo biosyntéze cholesterolu.
Ak je zloženie žlče nepriaznivé, jednotlivé zložky môžu kryštalizovať. To má za následok usadzovanie žlčových kameňov, ktoré pozostávajú najčastejšie z cholesterolu a vápenatých solí žlčových kyselín (cholesterolové kamene), niekedy však súčasťou týchto kameňov sú aj žlčové farbivá.
