Глава 3
Почечный клиренс
Цели
Студент понимает суть термина, если:
1 Может дать определение клиренса.
2
Может
указать критерии, которым должно отвечать вещество,
клиренс которого можно использовать для определения ско
рости клубочковои фильтрации; указать, какие вещества ис
пользуются для определения скорости клубочковои фильтра
ции
и эффективного почечного кровотока.
3 Может назвать данные, необходимые для расчета клиренса.
4 После предоставления необходимой информации может рас-
5
После
сравнения С
)п
(или скорости фильтрации) со скоростью
секреции может указать, подвергается исследуемое вещест
во реабсорбции или секреции.
6
После
считать
чистую скорость реабсорбции или секреции для любо
го вещества.
7
После
предоставления необходимой информации может рас
считать
экскретируемую фракцию любого вещества.
8 Знает , как определить скорость клубочковои фильтрации по
Сигеа. И ОПИСЫВавТ ОГрЭНИЧвНИЯ ДЗННОГО МвТОДЭ.
9
Описывает ограничения С Сг как меры скорости клубочковои
фильтрации.
10 Вычерчивает кривую, отражающую динамическое равновесие между Р Сг и С Сг или Р игв а и Сцгеа! предсказывает изменения пока-
Зателей Р Сг и Р игеа после получения информации о динамике
Скорости клубочковой фильтрации; знает ограничения данно го метода исследования, в частности в отношении мочевины.
Метод исследования, известный как клиренс, чрезвычайно полезен при оценке функционирования почек как в лабораторных условиях, так и в клинике. Концеп ция клиренса представляет трудности для понимания, поэтому перед описанием концепции клиренса мы приведем пример - определение скорости клубочковой фильтрации, который послужит наглядной иллюстрацией.
Определение скорости клубочковой фильтрации
Представим себе вещество (обозначим его буквой IV ), которое свободно фильтруется в почечном тельце (но не секретируется), не реабсорбируется и не метаболизируется в канальцах. Тогда
масса экскретируемого вещества \У
= масса
фильтруемого вещества \У
/3-1)
время
время
Поскольку масса любого растворенного вещества равна произведению концентра ции растворенного вещества, умноженной на объем растворителя, то
где
V - концентрация IV в моче;
V - объем мочи в единицу времени.
Соответственно масса профильтровавшегося IV равняется произведению кон центрации IV в фильтрате, умноженной на объем профильтрованной жидкости, поступившей в капсулу Боумена. Поскольку IV фильтруется свободно, концент рация IV в фильтрате такая же, как концентрация IV в плазме артериальной крови / V Объем плазмы, профильтровавшейся в единицу времени, называется скоро стью клубочковой фильтрации (СКФ). Отсюда
Обоснованность приведенного расчета зависит от следующих характеристик IV :
1. Свободно фильтруется в почечном тельце.
2. Не реабсорбируется.
3. Не секретируется.
4. Не синтезируется в канальцах.
5. Не расщепляется в канальцах.
Полисахарид инулин (не инсулин) полностью соответствует приведенным "выше требованиям и может быть использован для определения скорости клубочковой фильтрации. Проанализируем некую гипотетическую ситуацию (рис. 3-1). Для определения скорости клубочковой фильтрации у вашего пациента вы вво дите инулин со скоростью, достаточной для того, чтобы поддерживать концентрацию в плазме постоянной на уровне 4 мг/л. В течение 1 часа получен объем мочи, равный 0,1 л с концентрацией инулина 300 мг/л. Как мы можем рассчитать ско рость клубочковой фильтрации у данного пациента?
СКФ=(Uin*V)/Pin
|
|
Если бы инулин не отвечал какому-нибудь из перечисленных выше критериев, то его использование не обеспечивало бы точность измерения скорости клубочковой фильтрации. Если бы инулин секретировался, то какое из следующих утверждений было бы правильным?
Расчетная скорость клубочковой фильтрации выше истинной скорости
клубочковой фильтрации. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ниже истинной скорости
клубочковой фильтрации.
Справедливо первое утверждение, поскольку масса экскретированного инули на (числитель в уравнении расчета скорости клубочковой фильтрации) будет складываться из профильтровавшегося и секретированного инулина, что в сумме больше, чем только профильтровавшийся инулин.
К сожалению, определение скорости клубочковой фильтрации с помощью инулина затруднительно, поскольку инулин не представлен в организме челове ка, и его нужно вводить в вену на протяжении нескольких часов с постоянной скоростью. По этой причине в клинической практике часто используется для оп ределения скорости клубочковой фильтрации эндогенное вещество креатинин. Креатинин образуется из мышечного креатина и поступает в кровь с относитель но постоянной скоростью. Этим обусловлено то, что его концентрация в крови изменяется мало в течение суток (24 часов), поэтому требуется только одно исследование крови и 24-часовая порция мочи.
Определяемая СКФ=(Ucr *V )/Pcr
В данном уравнении скорость клубочковой фильтрации обозначена как определяемая, так как креатинин человека не отвечает всем 5 критериям: он секретиру-ется в канальцах. Поэтому определяемая величина скорости клубочковой фильтрации больше истинного показателя. Тем не менее погрешность не очень велика (около 10 % у человека, находящегося в физиологических условиях), поскольку масса секретируемого вещества относительно мала *. Далее мы опишем, каким об разом без каких-либо исследований мочи определение уровня только одного кре- атинина плазмы может быть использовано для расчета скорости клубочковой фильтрации, правда, еще менее точно. В дальнейшем будет также описано, как можно использовать мочевину для измерения скорости клубочковой фильтра ции.
Определение клиренса
Когда мы описывали, как можно использовать инулин для определения скорости клубочковой фильтрации (и креатинин для ее расчета), то мы фактически описывали методику, известную как клиренс.
Сначала мы сформулируем определение клиренса. Клиренс вещества - это объем плазмы, который полностью очищается от вещества почками за единицу времени. Каждое вещество плазмы имеет свою собственную величину клиренса; единица измерения - объем плазмы, подвергающийся очищению за определённое время.
Давайте рассмотрим этот метод применительно к инулину. Определенный объем плазмы теряет свой инулин полностью за время прохождения через почку; т. е. определенный объем плазмы «очищается» от инулина. Для инулина этот объем равен скорости клубочковой фильтрации, поскольку в гломерулярном фильтрате, возвращающемся в кровь, совершенно не остается инулина (инулин не реабсорбируется), а также поскольку плазма, которая не профильтровалась, не теряет свой инулин (инулин не секретируется). Поэтому объем плазмы, равный скорости клубочковой фильтрации, полностью очищается от инулина. Этот объем называется клиренсом инулина и обозначается символом С 1п. Соответст венно
С in= СКФ.
Каков клиренс глюкозы? Глюкоза, как и инулин, свободно фильтруется в почеч ном тельце, поэтому вся глюкоза, содержащаяся в гломерулярном фильтрате, первично поступает из плазмы в канальцы. Но в отличие от инулина вся про фильтровавшаяся глюкоза затем в норме реабсорбируется, т. е. она вся целиком возвращается в плазму. В итоге рассматриваемый объем плазмы не теряет глюко зу; таким образом, клиренс глюкозы равен нулю.
Давайте рассмотрим другой пример - с неорганическим фосфатом (для удоб ства допустим, что фосфат плазмы Р Р04 полностью фильтруется). Используем следующие физиологические величины:
СКФ = 180 л/сут.
U ро 4 V= 20 ммоль/сут.
Каков будет клиренс фосфата в данном случае?
Профильтровавшийся фосфат равен 180 ммоль/сут (180 л/сут х 1 ммоль/л). Это и есть клиренс фосфата? Нет. Клиренс не обозначает массу профильтровавшегося вещества. Действительно, он не является массой профильтровавшихся в клубочках фосфатов, клиренс - всегда объем в единицу времени. Клиренс фос фата определяется как объем плазмы, полностью очищенный от фосфата в единицу времени. Равен ли в этом случае клиренс фосфата скорости клубочковой фильтрации? Нет. Конечно, профильтровавшийся фосфат содержится в клубоч-ковом фильтрате, он первоначально потерян плазмой, но большая часть его - в данном примере 160 ммоль/сут - реабсорбируется, и только 20 ммоль/сут экс-кретируется с мочой. Может быть, это и есть клиренс фосфата?
Опять нет. Клиренс фосфата определяется не как масса экскретированного вещества, но как объем плазмы, в котором содержится эта масса в единицу вре мени. Иначе говоря, клиренс фосфата - это объем плазмы, необходимый для экс креции 20 ммоль, т. е. того объема, который полностью очищается от фосфата.
Результаты исследований показали, что концентрация фосфата в плазме рав на 1 ммоль/л. Поэтому для того чтобы обеспечить выведение экскретируемого количества фосфата, необходимо
Величина клиренса показывает, какому объему полностью очищенной плазмы со ответствует экскреция массы данного вещества. Соответственно Сро 4 = 20 л/сут,
Основная формула для определения клиренса
Из изложенного выше следует, что основная формула для расчета клиренса любого вещества X выглядит следующим образом:
Где С х - клиренс вещества X ;
U Х - концентрация вещества X в моче;
V - объем мочеотделения в единицу времени;
Р х - концентрация вещества X в артериальной плазме.
С 1п является мерой скорости клубочковой фильтрации просто потому, что объем плазмы, полностью очищающейся от инулина (т. е. тот объем, из которого поступает экскретируемый инулин), равен объему профильтровавшейся плазмы. С Р04 должен быть меньше, чем С 1п, так как большая часть профильтровавшегося фос фата реабсорбируется, поэтому объем плазмы, очищенной от фосфата, меньше, чем ее объем, очищенный от инулина. Таким образом, можно сделать следующее заключение: если величина клиренса свободно фильтрующегося вещества мень ше, чем клиренс инулина, то имеет место канальцевая реабсорбция данного веще ства. Здесь перед нами другим способом доказанное положение о том, что если масса экскретируемого вещества в моче меньше, чем масса того же вещества, про фильтровавшегося за тот же отрезок времени, то имеет место канальцевая реаб сорбция данного вещества.
Определение «свободно фильтрующееся» является весьма значимым в контексте сделанного обобщения. Великолепным примером служит белок. Клиренс белка у человека в норме практически равен нулю, что, очевидно, меньше, чем С 1п. В то же время это нельзя счесть доказательством того, что белок реабсорбируется. Основной довод в пользу нулевого клиренса заключается в том, что белок не фильтруется. Из этого следует, что при сравнении клиренса инулина с клиренсом любого полностью или частично связанного с белком вещества (кальция, напри мер) необходимо при расчетах принимать во внимание в большей степени фильтрующуюся из плазмы концентрацию вещества, чем общую плазменную концент рацию, рассчитанную по формуле клиренса.
Как соотносится величина клиренса креатинина у человека и величина кли ренса инулина? Правильный ответ - величина клиренса креатинина выше. И инулин, и креатинин свободно фильтруются и не реабсорбируются; поэтому объем плазмы, равный соответствующему по скорости клубочковой фильтрации (т. е. С^), полностью очищается от креатинина. Но небольшое количество креатинина секретируется, поэтому некоторое количество плазмы - добавление к той, что фильтруется, очищается от содержащегося в ней креатинина посредством ка-
75
Нальцевой секреции. Формула, по которой мы определяем величину клиренса, одна и та же для любого вещества:
Ccr=(Ucr*V)/Pcr
Сформулируем следующее обобщение. В том случае, если клиренс вещества больше, чем клиренс инулина, то имеет место канальцевая секреция данного ве щества. Но это обобщение иным образом повторяет утверждение о том, что если экскретируемая масса вещества превышает профильтровавшуюся массу, то долж на иметь место секреция данного вещества.
Другими веществами, секретируемыми проксимальными канальцами, явля ются органические анионы; один из них - парааминогиппурат (ПАТ). ПАГ так же фильтруется в гломерулах, и когда его концентрация в плазме довольно низка, практически весь ПАГ, который избегает процесса фильтрации, секретируется. Поскольку ПАГ не реабсорбируется, то часто вся плазма, поступающая с кровью к нефронам, полностью очищается от ПАГ. (Обратитесь снова к рис. 1-9, и вы увидите, что ПАГ ведет себя практически так же, как гипотетическое вещество X на данном рисунке.) Если ПАГ полностью очищается из всего объема плазмы, протекающей через почку в целом, то его клиренс будет мерой общего почечного плазмотока (ОППТ). В то же время около 10-15 % общего почечного плазмото- ка протекает через ткани, которые не способны к фильтрации и секреции (например, жировая ткань, облекающая лоханку), поэтому объем плазмы, протекающей через такие ткани, не может с помощью секреции транспортировать находящийся в ней ПАГ в просвет канальца. Клиренс ПАГ, таким образом, фактически являет ся мерой так называемого эффективного почечного плазмотока (ЭПП), который составляет примерно 85-90 % общего почечного плазмотока. Формула для определения клиренса ПАГ выглядит так:
Коль скоро нам удалось определить ЭПП 2 , то мы легко можем рассчитать эф фективный почечный кровоток (ЭПК):
где
V с - показатель гематокрита крови, т. е. часть объема крови, которую занима - ют эритроциты.
Нужно указать, что С РАН является мерой ЭПП только в том случае, когда концентрация ПАГ в плазме сравнительно невелика. Если же величина ПАГ достиг нет уровня, при котором максимальная способность канальцев уже будет превы шена, то они не смогут секретировать весь ПАГ, и ПАГ не будет полностью из влекаться из плазмы, протекающей по околоканальцевым сосудам. В этом случае клиренс ПАГ нельзя будет использовать как меру ЭПП.
Клиренс мочевины С игеа может быть рассчитан по обычной формуле:
Мочевина, как и инулин, свободно фильтруется, но примерно 50 % профильтро вавшейся мочевины реабсорбируется; поэтому С игеа будет составлять примерно 50 % от С ]п. Если бы масса реабсорбированной мочевины всегда составляла именно 50 % профильтровавшейся, можно было бы использовать С игеа для расчета ско рости клубочковой фильтрации? Правильный ответ - да. Ведь тогда можно было бы С игеа умножить на 2 и получить величину скорости клубочковой фильтрации. К сожалению, реабсорбция мочевины составляет от 40 до 60 % профильтровавшегося количества мочевины (см. об этом в главе 5), поэтому нельзя ограничить ся простым умножением на 2. Тем не менее: клиренс мочевины легко определить клинически, этот метод можно использовать, по крайней мере, для ориентировоч ной оценки скорости клубочковой фильтрации. Клиренс креатинина является, конечно, более надежным способом определения скорости клубочковой фильтра ции, однако нужно напомнить, что и он не абсолютно точен, в частности, из-за секреции креатинина.
Количественное определение канальцевой
реабсорбции и секреции с использованием
методики клиренса
Следует повторить, что если метод (определение С 1п) пригоден для расчета скорости клубочковой фильтрации, то можно определить, реабсорбирует и/или секретирует полностью нефрон рассматриваемое вещество. Если клиренс вещест ва (при использовании в расчетах фильтрующейся из плазмы концентрации вещества) меньше, чем клиренс инулина, то в данном случае должна иметь место чистая реабсорбция; если клиренс вещества больше, чем клиренс инулина, то имеет место чистая секреция.
Почему мы использовали определение «чистый» в изложенном выше утверж дении? Некоторые вещества могут подвергаться одновременно и реабсорбции, и секреции (см. главу 4). Поэтому обнаружение того, что клиренс профильтровав шегося вещества меньше, чем клиренс инулина, однозначно указывает на наличие реабсорбции, не отвергая, однако, вероятность секреции; секреция тоже может иметь место, но она может скрываться при интенсивной реабсорбции. Аналогич но свидетельства наличия сильно выраженной секреции (С х > С 1п) не опроверга ют возможности процесса реабсорбции, выраженной в значительно меньшей сте пени, чем секреция.
Расчет величины чистой реабсорбции или секреции в единицах массы за про межуток времени для любого вещества приведен в следующем уравнении:
экскретируе-
фильтруемая секретируе- реабсорбируе-
мая масса ве- = масса вещест-
+ мая масса мая масса ве
щества
ва
X
вещества
X
щества
X
Концентрация креатинина и мочевины в плазме как показатель динамики СКФ
|
|
(СКФхР х)
Обратите внимание, реабсорбированная масса и секретированная масса веществ не могут быть непосредственно измерены, их величины варьируют, но составляют однозначную величину, получаемую после определения профильтровавшегося и экскретированного вещества. Положительные величины (профильтровалось > > экскретированы) показывают чистую реабсорбцию, а отрицательные величины (профильтровалось < чем экскретировано) - чистую секрецию.
Рассчитать степень чистой реабсорбции или чистой секреции можно и другим путем, с помощью определения экскретируемой фракции (ЕР). ЕР показывает, -какую часть профильтровавшегося вещества составляет экскретируемая фрак ция:
масса экскретированная масса профильтровавшаяся
Экскретируемая фракция.
Таким образом, например, ЕР Х, равная 0,23, означает, что в целом экскретируемое количество вещества X составляет 23 % от профильтровавшейся массы вещества X ; отсюда следует, что 77 % профильтровавшегося вещества X реабсорбировано. ЕР Х, равная 1,5, означает, что экскретирУется на 50 % больше вещества X , чем фильтруется; т. е. имеет место секреция 3 .
Концентрация креатинина и мочевины
в плазме как показатель динамики скорости
клубочковой фильтрации
Как описано ранее, клиренс креатинина весьма близок к скорости клубочковой фильтрации и поэтому является важным клиническим показателем:
На практике тем не менее гораздо чаще определяют только концентрацию креа тинина в плазме и используют этот показатель как индикатор скорости клубочковой фильтрации. Этот подход обосновывается тем фактом, что большая часть экскретируемого креатинина лопадает в канальцы в результате фильтрации. Если мы проигнорируем небольшую массу вещества, которое секретируется, то мы обнаружим великолепную обратно пропорциональную зависимость между концент рацией креатинина в плазме и скоростью клубочковой фильтрации, что наглядно показывает следующий пример.
78
В норме у здорового человека концентрация креатинина в плазме составляет 10 мг/л. Она постоянна, поскольку каждый день весь продуцируемый креатинин экскретируется. Внезапно наступает устойчивое снижение скорости клубочковой фильтрации на 50 %, что вызвано закупоркой почечной артерии тромбом. В этот день в почке у пациента профильтруется"только 50 % от того количества креати нина, которое профильтровалось в течение предыдущего дня, и экскреция креатинина также уменьшится на 50 %. (Мы игнорируем в данном случае небольшое количество секретируемого креатинина.) В результате у пациента возникает положительный баланс креатинина и уровень креатинина в плазме увеличивается, так как не произошло изменений в образовании креатинина. Но несмотря на устойчивое уменьшение скорости клубочковой фильтрации на 50 % уровень креатинина плазмы не продолжает увеличиваться неопределенно; более того, он ста билизируется на уровне 20 мг/л, т. е. уровне, в 2 раза превышающем исходный. С этого момента пациент вновь способен экскретировать креатинин с нормальной скоростью, причем последняя остается постоянной. Этот факт объясняется тем, что уменьшение скорости клубочковой фильтрации на 50 % уравновешивается удвоением уровня креатинина плазмы, при этом количество фильтрующегося креатинина вновь соответствует норме:
исходное физиологическое профильтро- * л, ол . олл /
„ * =10 мг/л х 180 л/сут = 1800 мг/сут;
состояние:
вавшиися
Новое устойчивое состояние: креатинин = 20 мг/л х 90 л/сут = 1800 мг/сут.
Это очень важный момент, в новом устойчивом состоянии экскреция креатинина соответствует норме за счет удвоения концентрации креатинина в плазме. Иначе говоря, экскреция креатинина остается ниже нормы до тех пор, пока креатинин в плазме не увеличится настолько, насколько уменьшилась скорость клубочковой фильтрации.
Что будет, если скорость клубочковой фильтрации упадет до 30 л/сут? И в этом случае задержка креатинина будет наблюдаться до тех пор, пока не установится новое устойчивое состояние, т. е. до тех пор, пока человек не будет снова фильтровать 1800 мг/сут.
Каким же будет в этом случае уровень креатинина в плазме?
1800 мг/сут - Р Сг х 30 л/сут; Р Сг = 60 мг/л.
Теперь ясно, почему однократное определение уровня креатинина в плазме явля ется рациональным показателем скорости клубочковой фильтрации (рис. 3-2).
Этот показатель не отличается абсолютной точностью по трем причинам. (1) Некоторая часть креатинина секретируется. (2) Невозможно узнать точно первоначальный уровень креатинина в момент, когда скорость клубочковой фильтрации была нормальной. (3) Продукция креатинина не может оставаться абсолютно неизменной.
Поскольку освобождение от мочевины происходит путем фильтрации, сходный вариант анализа покажет, что концентрация мочевины в плазме может слу жить индикатором скорости клубочковой фильтрации. Однако этот показатель гораздо менее точен, чем показатель уровня креатинина в плазме, поскольку кон центрация мочевины в плазме в норме довольно широко варьирует; она зависит
невого катаболизма, кроме того, имеет значение и то, что мочевина в различной степени реабсорбируется. (Тот факт, что мочевина реабсорбируется, мешает ис пользованию ее в качестве показателя, так как на долю реабсорбции не приходит ся всегда фиксированный процент от профильтровавшейся массы вещества.)
Вопросы для изучения: 17-25.
Примечания
1 К сожалению, несоответствие увеличивается, когда величина скорости клубочковой фильтрации слишком мала, поскольку секретированный креатинин становится значимой фракцией экскретируемого креатинина.
Следует повторить, что С РАН является мерой ЭПП, а не ОПП, поскольку часть ПАГ ус
кользает от фильтраций и секреции. Однако мы можем определить количество вещества, которое избежало этих процессов, вычислив концентрацию ПАГ в плазме почечной вены. Затем мы можем рассчитать ОПП, включив данную величину в следующее уравнение:ОПП
80
Это уравнение основано на законе сохранения вещества: то, что поступает по почечной ар
терии, должно быть выведено по почечной вене и с мочой.Обратите внимание, что при использовании инулина для определения скорости клу-бочковой фильтрации формула для определения экскретируемой фракции представляет собой всего лишь отношение 1/х/С 1п:
Более того, приняв во внимание тот факт, что объем мочи (
V ) одинаков для обоих клиренсов, мы можем вычислить экскретируемую фракцию, опустив в формуле V :
Допустим, что полученная величина равна примерно 0,6, т. е. около 60 % профильтровавшегося () остается в конце проксимального канальца. Это означает, что 40 % профильтровавшегося <2 будет реабсорбироваться в проксимальном канальце,
Для оценки процессов, происходящих в петле Генле, нужно получить образец жидко
сти из самого начального участка дистального извитого канальца и соотношение, харак терное для него, сравнить с таким же показателем в конце проксимального канальца. Оно оказалось равным 1,1. Сравним его с 0,6 конечного отдела проксимального канальца, и это указывает, что ( I секретировалось в петле. Таким же образом образец жидкости, получен ный из конечных отделов дистального извитого канальца, можно сравнить с образцом, взятым из начального участка дистального канальца, что позволит определить чистый вклад в процесс транспорта веществ дистального извитого канальца, и т. д.Ограниченная доступность пролактина человека препятствует широким исследованиям скорости метаболического клиренса этого гормона. Данные, полученные с помощью меченого пролактина, свидетельствуют о том, что скорость его метаболического клиренса составляет примерно 40 мл/м 2 в 1 мин или около Уз таковой СТГ . Почки определяют приблизительно 25% клиренса пролактина, а остальная его часть, как считают, осуществляется печенью. Период полужизни пролактина в плазме равен примерно 50 мин, т. е. почти в 3 раза превышает таковой СТГ. Скорость секреции пролактина, вычисляемая на основании результатов изучения метаболического клиренса, составляет примерно 400 мкг в сутки, Регуляция секреции
В отличие от того что наблюдают в отношении других гормонов передней доли гипофиза, нейроэндокринная регуляция продукции пролактина имеет в основном ингибиторный характер. Нарушение целостности гипоталамо-гипофизарной оси, будь то вследствие перерезки ножки гипофиза, разрушения гипоталамуса или пересадки гипофиза (у экспериментальных животных) в другую область организма, приводит к повышению секреции пролактина. Выделение гипоталамического ингибитора (пролактинингибирующий фактор, или ПИФ) находится под дофаминергическим контролем и, по мнению некоторых исследователей, им может быть сам дофамин. Дофамин обнаруживается в крови воротных сосудов гипофиза крыс и связывается со специфическими рецепторами на лактотрофах, что приводит к непосредственному торможению секреции пролактина. Однако дофамин, образующийся вне мозга, по-видимому, играет минимальную роль в регуляции секреции пролактина.
Как и в отношении гормона роста, существует двойная регуляция секреции пролактина: стимулирующий и тормозной компоненты. Вначале стимулирующим фактором, выделение которого контролируется серотонинергическими механизмами, принято было считать ТРГ, столь же сильно стимулирующий секрецию пролактина, что и ТТГ. Рецепторы лактотрофов связывают ТРГ, который активирует аденилатциклазу и увеличивает как синтез, так и секрецию пролактина. Однако опосредуемая нейроэндокринными механизмами секреция пролактина и ТТГ чаще не совпадает, чем оказывается согласованной; например, при охлаждении повышается секреция ТТГ, но не пролактина, а у кормящей женщины, а также при стрессе повышается секреция пролактина, но не ТТГ. Эти данные свидетельствуют о том, что пролактинстимулирующим фактором является не ТРГ. Отличный от ТРГ гипоталамический фактор, стимулирующий секрецию пролактина, уже описан, но его структура и физиологическая роль еще ждут своей оценки .
Факторы, влияющие на секрецию пролактина, перечислены в табл. 7-5. К физиологическим стимулам, кроме упомянутых беременности и кормления грудью, относятся раздражение соска молочной железы как у мужчин, так и у женщин и половые сношения (что отчасти также связано с раздражением соска молочной железы). Легко можно наблюдать повышение секреции пролактина во время сна, начинающееся через 60-90 мин после засыпания. Вспышки секреции пролактина продолжаются в течение всего периода сна, что обусловливает максимальное содержание гормона в плазме через 5-8 ч после засыпания. В отличие от того что наблюдают в отношении СТГ, секреция пролактина происходит не во время глубокого сна (стадии III и IV) (см. рис. 7- 8). Напряженная физическая работа также стимулирует секрецию пролактина, возможно, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в стимуляции секреции СТГ, поскольку, подобно секреции последнего, выделение пролактина стимулируется в условиях гипогликемии и часто тормозится в условиях гипергликемии.
Таблица 7-5. Факторы, влияющие на секрецию пролактина
| Стимулирующие | Угнетающие | |
| Физиологические | ||
| Беременность Кормление грудью Раздражение соска молочной железы Половое сношение (только у женщин) Физическая работа Сон Стресс | ||
| Фармакологические | ||
| Гипогликемия Гормоны: эстрогены ТРГ Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические антагонисты (фенотиазины, бутирофеноны) средства, снижающие содержание катехоламинов и ингибиторы их синтеза (резерпин, a-метилдофа) предшественники серотонина (5-ОТ) агонисты ГАМК (муспимол) антагонисты Нз-репепторов гистамина (пиметидин) опиаты и др. (морфин, аналоги энкефалина) | Гипергликемия 1 Гормоны: глюкокортикоиды тироксин Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические агонисты (L-дофа, апоморфин, дофамин, бром криптин) антагонисты серотонина (метизер-гид) | |
| Патологические | ||
| Хроническая почечная недостаточность Цирроз печени Гипотиреоз | ||
1 Эффект наблюдается не всегда
На секрецию пролактина влияют многие гормоны. Эффекты эстрогенов замыкаются непосредственно на лактотрофах, заключаются в повышении как исходной, так и стимулируемой секреции и могут наблюдаться в течение 2-3 дней. Глюкокортикоиды снижают реакцию пролактина на ТРГ, причем их действие также локализуется на уровне гипофиза. При введении тиреоидных гормонов не изменяется исходный уровень пролактина, но подавляется его реакция на ТРГ. Эта реакция усиливается при гипотиреозе, снижается при гипертиреозе и нормализуется при адекватном лечении этих состояний. У небольшого числа больных с первичным гипотиреозом отмечается гиперпролактинемия, а у некоторых - и галакторея.
Уровень пролактина изменяется под влиянием разнообразных средств, обладающих нейрофармакологической активностью . Все вещества, повышающие дофаминергическую активность, например L-дофа (предшественник), бромокриптин и апоморфин (дофаминергические агонисты), а также сам дофамин, подавляют секрецию пролактина. Дофамин влияет непосредственно на гипофиз, тогда как другие агенты действуют как на гипофизарном, так и на центральном уровнях. Антагонисты рецепторов дофамина, к которым относятся прежде всего нейролептики, фенотиазины [хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин] и бутирофенолы (галоперидол), повышают уровень пролактина и иногда вызывают галакторею. Пролактинповышающие эффекты этих соединений тесно коррелируют с их антипсихотической активностью , хотя максимальная стимуляция секреции пролактина наблюдается под влиянием более низких доз, чем те, которые необходимы для воспроизведения психотропных эффектов, несмотря на данные, указывающие на различия дофаминовых рецепторов в гипофизе и ЦНС [.86]. Сходным стимулирующим действием обладает и резерпин, снижающий запасы катехоламинов в ЦНС.
G-аминомасляная кислота (ГАМК) непосредственно не влияет на секрецяю пролактина, но недавно полученный аналог ГАМК мусцимол, проникающий через гематоэнцефалический барьер после системного введения, стимулирует выделение пролактина . Влияние гистамина на секрецию пролактина изучено недостаточно. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, равно как и сам гистамин, стимулируют выделение пролактина, действуя опосредованно через центральные механизмы, что указывает на сложную роль этого нейротрансмиттера . Поскольку блокаторы серотониновых рецепторов угнетают реакции пролактина на стресс и кормление грудью, считается, что в этих реакциях принимают участие и серотонинергические механизмы. Опиаты и эндорфины повышают секрецию пролактина .
Усиление секреции пролактина при хирургическом стрессе наиболее отчетливо проявляется в условиях операций, производимых под общей анестезией, и эта реакция частично (хотя и не полностью) может быть результатом применения определенного анестезирующего средства. Повышение секреции пролактина, наблюдаемое после травм грудной клетки и операций на органах грудной полости, также может обусловливаться не только стрессорными механизмами, но и стимуляцией афферентных нервов, отходящих от области соска молочной железы.
У 65% больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, встречается гиперпролактинемия, причем у женщин при этом часто развивается галакторея .
У таких больных обнаруживают нарушение реакций пролактина на кратковременное дофаминергическое угнетение, а также на стимуляцию ТРГ и хлорпромазином (аминазин). Хотя при; уремии тормозится метаболический клиренс пролактина, но повышается скорость его секреции, что свидетельствует о нарушении в системе обратной связи . Пересадка почки обычно сопровождается нормализацией уровня пролактина.
Клиренс (от англ. clearence — очищение) – это выраженное в миллилитрах количество плазмы крови, которое при прохождении через почки очищается от какого-либо вещества в течение минуты. Понятие клиренса, или очищения, служит для того, чтобы количественно охарактеризовать закономерности выведения различных веществ с мочой. Величину клиренса легко рассчитать, измерив концентрацию данного вещества в плазме крови и в моче по формуле:
где C – клиренс (мл/мин), U – концентрация вещества в моче; V – минутный диурез (мл/мин), P – концентрация исследуемого вещества в плазме крови.
Почки человека вырабатывают в минуту фильтрат из 120 мл плазмы, поэтому если величина клиренса какого-либо вещества меньше этой величины, значит оно реабсорбируется, т.е. всасывается из фильтрата. Наоборот, увеличение величины клиренса свидетельствует о секреции этого вещества в просвет нефрона.
Таким образом, величина клубочковой фильтрации равна клиренсу вещества, которое не реабсорбируется и не секретируется в канальцах нефрона. Таким веществом является креатинин , который имеет максимально высокий клиренс из известных эндогенных веществ. По механизму, в результате которого вещества оказываются в моче, их можно разделить на несколько групп:
1. фильтруемые – попадают в мочу главным образом в результате фильтрации в клубочках (креатинин, мочевина, инулин и д.р.);
2. реабсорбируемые и секретируемые – главным образом электролиты, выведение которых подвержено физиологической регуляции;
3. секретируемые – некоторые органические кислоты и основания, попадающие в моче в основном путём секреции в проксимальном канальце нефрона;
4. продуцируемые в почках (аммиак, некоторые ферменты и т.д.);
5. реабсорбируемые — вещества, которые в норме практически полностью реабсорбируются из ультрафильтрата в проксимальных канальцах (сахар, аминокислоты и д.р.).
Вещества первых четырёх групп, согласно традиции, называют беспороговыми , поскольку их присутствие в моче не связано с определённой концентрацией в крови. Вещества пятой группы именуются пороговыми , поскольку при неповреждённых почках они появляются в моче лишь тогда, когда концентрация их в крови превышает определённую величину – порог, который обусловлен функциональными возможностями механизмов реабсорбции. Эта группа веществ имеет большое значение для медицинской практики, поскольку, как правило, обнаружение порогового вещества служит признаком заболевания.
Каждой из перечисленных выше групп содержащихся в моче веществ свойственен определённый диапазон величин клиренса. Для первой группы фильтруемых веществ он в целом соответствует величине клубочковой фильтрации. Для второй группы клиренс не постоянен, так как зависит от физиологического состояния организма. У третьей группы клиренс всегда больше величины фильтрации и может приближаться к размеру почечного кровотока. К веществам четвёртой группы понятие клиренса неприменимо, поскольку в плазме их нет. Вещества пятой группы в моче здоровых людей отсутствуют, поэтому их клиренс практически равен нулю.
Источники информации:
- Руководство по клинической лабораторной диагностике. под ред.. В.В.Меньшикова.-М.:Медицина,1982 г.
КЛИРЕНС в медицине (англ. clearance ) - скорость очищения плазмы крови, других сред или тканей организма от какого-либо вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме и (или) выделения из организма.
Понятие «клиренс» в медицине было сформулировано в 1929 г. Ван-Слайком (D. D. Van Slyke) с соавт. применительно только к очищению плазмы от веществ, выделяемых почками, в частности от мочевины. При этом К. определялся как степень очищения от какого-либо вещества плазмы крови, прошедшей через почки за 1 мин. В последующие годы в связи с широким применением в диагностике индикаторных красок и радиоактивных изотопов понятие «клиренс» стали использовать для обозначения не только показателя очищения плазмы, но и скорости убывания индикаторного вещества из исследуемого объема какой-либо ткани, органа. Однако традиционное употребление понятия «клиренс» (применительно к очищению плазмы) наиболее устойчиво.
В сложившейся терминологии очищение плазмы от какого-либо вещества обозначают как К. данного вещества, напр. К. инулина, К. креатинина. В формулах К. обозначают символом С, рядом с к-рым сокращенно обозначают вещество, напр. Cin - К. инулина. В зависимости от того, роль какого органа в очищении плазмы изучается, говорят о почечном К., печеночном К. и т. д. Существует также понятие общего, или тотального плазматического К. (Стр), величина к-рого характеризует скорость очищения плазмы от вещества независимо от механизмов очищения (выделение экскреторными органами, биотрансформация с потерей исходных свойств и др.). Определив одновременно общий плазматический К. и интенсивность очищения от данного вещества почкой или печенью, рассчитывают роль этих органов в общем плазматическом К. Так была показана, напр., ведущая роль почек в очищении плазмы от пенициллина, инулина, парааминогиппурата (ПАГ) и ведущая роль печени в К. бромсульфофталеина и бенгальского розового.
Для определения общего плазматического К. индикаторное вещество однократно инъецируют в вену и через определенные интервалы времени собирают несколько проб крови для изучения динамики концентрации введенного вещества в плазме. Падение концентрации в крови некоторых веществ, напр. ПАГ, происходит по экспоненте (за равные промежутки времени концентрация снижается на одинаковую относительную часть исходной величины), других веществ, напр, бромсульфофталеина, этанола, цитембена,- в виде линейной зависимости (концентрация уменьшается на одинаковую абсолютную величину за равные интервалы времени), а некоторые вещества имеют кривую снижения концентрации в крови в виде неправильной функции. В зависимости от характера падения концентрации вещества в плазме крови для расчета К. используют различные формулы.
Тотальный плазматический К. рассчитывают по формуле
где I - количество введенного в кровь вещества, S - площадь под кривой концентрации вещества в плазме (по оси ординат) за время исследования (на оси абсцисс). При экспоненциальном характере кривой концентрации, чтобы не определять площадь под ней, используют формулу
Cтр = I*0,693/P 0 T 1/2
где Р 0 - исходная концентрация в плазме в мг/мл, Т 1/2 - время (в минутах или в часах) уменьшения концентрации вещества в плазме в 2 раза, I - количество введенного вещества.
Роль отдельных органов в К. какого-либо вещества может быть установлена по различию концентраций этого вещества в плазме притекающей к органу и оттекающей от него крови. Об этой разнице можно судить также по различию концентраций вещества в плазме и в выделяемых жидкостях (для экскреторных органов). К. вещества, обусловленный выделительной функцией, определяется по общей формуле
где V - объем секрета (экскрета), полученный за единицу времени (обычно в мл/мин), К - концентрация вещества, т. е. количество в 1 мл секрета (напр., мочи, желчи), P - концентрация вещества в плазме. Методически существенно, что для определения общего плазматического К. производят однократную инъекцию вещества; для измерения органного, в частности почечного, К. предпочтительна непрерывная инфузии, чтобы поддерживать концентрацию тест-вещества в плазме на постоянном уровне.
Клиническое значение клиренс-тестов
Наиболее широкое применение и развитие клиренс-тесты получили в изучении почечных функций. С помощью клиренс-тестов определяют почечный плазмоток, клубочковую фильтрацию, реабсорбцию и секрецию (см. Почки). При этом используют различия в почечном К. разных веществ. Определение почечного плазмотока основано на измерении К. кардиотраста, ПАГ, или гиппурона, от которых плазма крови полностью очищается при однократном прохождении через корковое вещество почки. Для измерения клубочковой фильтрации определяют К. веществ, которые фильтруются, но не секретируются и не реабсорбируются (инулин, тиосульфат натрия, полиэтиленгликоль 1000, маннитол). Полученный результат приводят к стандартной поверхности тела (1,73 м 2). К. инулина у человека равен 127, а клиренс ПАГ - 624 мл/мин на 1,73 м 2 . Поскольку длительная инфузии в вену р-ров инулина и других веществ, используемых для определения клубочковой фильтрации, сложна, в клинике вполне удовлетворительные результаты дает ее измерение по К. эндогенного креатинина. Когда вещество выделяется только почкой, то можно определить его К. без взятия мочи, если скорость введения вещества регулируется так, чтобы концентрация его в плазме поддерживалась на постоянном уровне, тогда количество вводимого вещества равно его К.
Поскольку определение почечного К. связано с исследованием концентрации тест-вещества в моче, то нельзя не учитывать транспорт воды в почках, а также их способность не только экскретировать, но и удерживать некоторые вещества в организме. В последнем случае концентрация вещества в моче будет меньше, чем в плазме крови. Чтобы определить, происходит ли экскреция почкой данного вещества, пользуются расчетом К. по формуле
C = V(U - Р)/P ,
где U - концентрация вещества в моче. Для веществ, концентрация которых в моче ниже, чем в плазме, полученная величина К. будет отрицательной; это укажет на то, что вещество удерживается в плазме, а выделяется избыток воды. Понятие о положительном и отрицательном К. важно для характеристики осмо- и ионорегулирующей функции почек.
Применение в качестве тест-веществ радиоактивных изотопов существенно расширило возможности клиренс-тестов в клин, практике и повысило их клин, значимость. По кривой спада радиоактивности над сердцем определяют эффективный почечный плазмоток и кровоток. Вещества, К. которых используется для определения клубочковой фильтрации, но имеющие в молекуле радиоактивные изотопы (инулин- 131 I, ЭДТА- 51 Cr, ЭДТА- 169 Yb), позволяют производить исследование без сбора мочи, что дает возможность определить клубочковую фильтрацию при низком диурезе. Изотопная ренография позволяет оценивать функц, состояние почек при различных их заболеваниях, эвакуаторную функцию верхних мочевых путей; ее используют для наблюдения за состоянием и функцией трансплантированной почки (см. Ренография радиоизотопная).
Клиренс-тесты в гепатологии применяют для изучения поглотительновыделительной функции печени (см.). При этом в организм вводят вещества, поглощаемые печенью и выделяемые с желчью (билирубин, бромсульфалеин, азорубин-S, бенгальский розовый, вофавердин, уевердин и др.). Чаще используют бромсульфофталеиновую пробу (см.) и вофавердиновую пробу (см.).
Для определения печеночного паренхиматозного К. применяют бенгальский розовый, меченный 131I, который обладает выраженной гепатотропностью. Кривые К. обрабатывают при помощи экспоненциального уравнения, вычисляя полупериод элиминации, время максимального уровня излучения над печенью и время появления препарата в Кишечнике. При заболеваниях печени скорость и степень поглощения и степень поглощения и экскреции краски уменьшаются: при поражении полигональных клеток в большей мере страдает процесс поглощения, а при воспалении, и особенно нарушении проходимости желчных путей,- экскреторная функция. Особенно важно сопоставление показателей очищения от препарата крови и печени. В случае препятствия оттоку желчи наблюдается нормальное или малоизмененное убывание препарата из крови при замедленном выведении его из печени; одновременное нарушение поглощения бенгальского розового позволяет предполагать поражение паренхимы. С помощью клиренс-тестов представляется возможным выявление безжелтушных форм вирусного гепатита, прогностическая оценка восстановительного периода после острого вирусного гепатита, степени поражения и динамики процесса при хрон, заболеваниях печени.
Для изучения регионарного кровотока используют метод так наз. тканевого клиренса - скорости элиминации изотопов 133Xe, 85Kr, альбумина, меченного 131I и др. из исследуемой ткани (органа), в к-рой создано депо препарата.
Перспектива применения клиренс-тестов в клин, исследованиях неуклонно расширяется. С их помощью изучают обмен ряда веществ, напр, альбумина, длительность жизни эритроцитов, продукцию билирубина, биол, цикл гормонов, скорость потребления профакторов и факторов свертывающей и противосвертывающей системы крови.
Определение плазматического К. находит применение при изучении фармакокинетики лекарственных препаратов, для изучения всасывания лекарств из жел.-киш. тракта, распределения их в организме, роли различных органов в их выделении или разрушении. Кроме того, по К. судят об эффективности очищения организма от эндогенных и экзогенных веществ при использовании таких методов лечения, как гемодиализ (см.), перитонеальный диализ (см.), гемосорбция (см.), лимфосорбция (см.), плазмаферез (см.), обменное замещение крови.
Библиография: Гехмосорбция, под ред. Ю. М. Лопухина, М., 1977; Г р а ф н e тетерева Й. и др. Значение плазматического клиренса в изучении кинетики антибиотиков, Антибиотики, т. 5, № 3, с. 56, 1960; Лопухин Ю. М. и М о-лоденков М. Н. Гемосорбция, М., 1978; Основы гепатологии, под ред. А. Ф. Блюгера, с. 116, Рига, 1975; Шюк О. Функциональное исследование почек, пер. с чешек., Прага, 1975, библиогр.; Я р о ш e в с к и й А. Я. Клиническая нефрология, Л., 1971; Кои-shanp our E. Renal physiology, Philadelphia, 1976.
Ю. В. Наточин, М. Е.Семендяева.
Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени:
Клиренс почечный -- клиренс, характеризующий выделительную функцию почек, например, клиренс мочевины, креатинина, инулина, цистатина C.
Поскольку за элиминацию лекарственных веществ отвечают в основном почки и печень, для ее количественной характеристики можно использовать такой показатель, как клиренс. Так, независимо от того, какими механизмами выводится то или иное вещество почками (фильтрация, секреция, реабсорбция), в целом о почечной экскреции этого вещества можно судить по тому, насколько снижается его сывороточная концентрация при прохождении через почки. Количественным показателем степени удаления вещества из крови служит коэффициент экстракции Е (для процессов, подчиняющихся кинетике первого порядка, он постоянен):
Е = (Ca-Cv) / Ca
где Са - сывороточная концентрация вещества в артериальной крови,
Cv - сывороточная концентрация вещества в венозной крови.
Если кровь при прохождении через почки полностью очищается от данного вещества, то Е = 1.
Почечный клиренс Clпоч равен:
где Q - почечный плазмоток,
Е - коэффициент экстракции.
Для бензилпенициллина, например, коэффициент экстракции составляет 0,5, а почечный плазмоток - 680 мл/мин. Это означает, что почечный клиренс бензилпенициллина равен 340 мл/мин.
Клиренс веществ с высоким коэффициентом экстракции (например, при элиминации парааминогиппуровой кислоты почками или пропранолола - печенью) равен плазмотоку через соответствующий орган. (Если некоторое вещество связывается с форменными элементами крови и при этом связанная фракция быстро обменивается со свободной (в плазме), то правильнее рассчитывать коэффициент экстракции и клиренс не для плазмы, а для цельной крови).
Лучше всего элиминацию того или иного вещества отражает его суммарный клиренс. Он равен сумме клиренсов для всех органов, где происходит элиминация данного вещества. Так, если элиминация осуществляется почками и печенью, то
Сl = Сlпоч + Сlпеч
где Сl - суммарный клиренс, Сlпоч - почечный клиренс, Сlпеч - печеночный клиренс.
Бензилпенициллин, например, в норме удаляется как почками (Сlпоч = 340 мл/мин), так и печенью (Сlпеч = 36 мл/мин). Таким образом, его суммарный клиренс равен 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится вдвое, то суммарный клиренс составит 170 + 36 = 206 мл/мин. При анурии суммарный клиренс становится равен печеночному.
Разумеется, элиминации подвергается только та часть вещества, которая находится в крови, и именно эту элиминацию отражает клиренс. Для того чтобы на основании клиренса судить о скорости удаления вещества не только из крови, но и из организма в целом, необходимо соотнести клиренс со всем тем объемом, в котором находится данное вещество, - то есть с Vp (объемом распределения). Так, если Vp = 10 л, а Сl = 1 л/мин, то за одну минуту удаляется 1/10 общего содержания вещества в организме. Эта величина называется константой скорости элиминации k.
