Больного был диагностирован синдром лебера. Атрофия зрительных нервов Лебера: клинико-генетические аспекты (научный обзор). Отдых для глаз

Глаза – это сложный оптический прибор, в задачу которого входит «передача» изображения окружающей среды зрительному нерву. С помощью такого удивительного дара природы как зрение мы имеем возможность полноценно воспринимать окружающий мир. Но, к сожалению, глаза подвержены заболеваниям точно так же, как любой другой орган.

Болезни глаз являются весьма разнообразными по количеству и клиническим симптомам. В некоторых случаях ухудшение остроты зрения и другие заболевания глаз развиваются в достаточно длительный срок, оставаясь незамеченными и проявляясь на этапе, когда требуется сложное и дорогостоящее лечение. Именно поэтому к офтальмологу для профилактических осмотров надо обращаться регулярно, даже при отсутствии каких-либо жалоб. Помните – только внимание к своему здоровью и забота о зрении могут обеспечить Вам качественную жизнь.

При появлении малейших признаков ухудшения зрения либо появления какого-либо дискомфорта не тяните время и не ждите, что все «пройдет само», не рискуйте зрением. Обращайтесь в надежные клиники и к проверенным врачам – например, в Международный медицинский центр ОН КЛИНИК, где опытные специалисты сделают все, чтобы остановить прогрессирование болезней глаз.

Причины, приводящие к снижению зрения

Среди главных причин, которые приводят к снижению остроты зрения и развитию заболеваний глаз:

возраст;
неблагоприятная экология;
хронические заболевания сердца и сосудов, болезни обмена веществ;
курение;
сильный и длительный стресс;
неполноценное питание, недостаток витаминов и микроэлементов;
наследственность.

Основные симптомы болезней глаз, требующие обращения к офтальмологу

Постепенное или резкое ухудшение зрения при рассматривании предметов вдали, необходимость напряжения и прищуривания.
Внезапно возникшая острая боль, которая слабеет при закрывании глаза – подозрение на поражение роговицы.
Постоянное ощущение соринки в глазу.
Покраснение глаз, приступообразные боли, боязнь света, белесоватые или гнойные выделения из глаз.
Сильные головные боли, сопровождающиеся уменьшением поля зрения.
Возникшая пелена перед глазами и значительная потеря зрения.
Сухость глаз.
Слезотечение.
Появление «тумана» перед глазами.
Нечеткое изображение предметов, которые ранее видели отчетливо и другие.

Виды глазных болезней

Глазные болезни подразделяются на категории в зависимости от пораженной области и причины возникновения. Среди них:

Болезни глаз могут возникать как в случае патологических нарушений в самих органах зрения, так и в результате травм и осложнений заболеваний других органов и систем. Страдающие системными заболеваниями сосудов (атеросклерозом, гипертонической болезнью), некоторыми тяжелыми эндокринными патологиями, тяжелыми обменными нарушениями (почечной и печеночной недостаточностью), инфекционными заболеваниями и авитаминозом также могут со временем ощутить ухудшение остроты зрения. В этом случае лечение заболеваний глаз необходимо сочетать с терапией основного заболевания.

Лечите глазные болезни в ОН КЛИНИК!

В офтальмологии очень большое значение имеет правильная и своевременная диагностика. Наша клиника оснащена оборудованием от лучших мировых производителей, которое отличается высочайшей точностью результатов обследования и позволяет выявлять любые патологии на самых ранних стадиях, когда сам человек даже не подозревает о существовании проблем со зрением.

Огромный опыт и профессионализм наших офтальмологов, их ориентирование на передовые международные технологии, постоянное изучение новых тенденций в мире офтальмологии и успешное применение практических наработок зарубежных коллег позволяет возвращать нашим пациентам возможность хорошо видеть.

УДК 617.7-007.681:577.17:616.832-004]-036(01) DOI: 10.22141/2224-0713.7.93.2017.116553

Попова ЕВ.12, Брюхов В.В.3, Кротенкова М.В.3

1ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 ДЗМ», г. Москва, Россия

2РНИМУ им. Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия

3ФГБНУ «Научный центр неврологии», г. Москва, Россия

Harding-синдром - наследственная оптическая нейропатия Лебера и рассеянный склероз: клинический случай и обзор литературы

Резюме. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с диагнозом «НагМ^-синдром - сочетание наследственной оптической нейропатии Лебера и рассеянного склероза». Обсуждается современное представление о патогенезе.

Ключевые слова: НагМщ-синдром; рассеянный склероз; наследственная оптическая нейропатия Лебера

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КЛ1Н1ЧНИЙ випддок /CLINICAL CASE/

Введение

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) является заболеванием, передающимся от матери к потомству, в основе которого лежит мито-хондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, что приводит клинически к безболезненной острой или подострой двусторонней потере центрального зрения. Данное заболевание впервые было описано в 1871 году немецким офтальмологом Теодором Лебером . В последующем, в 1964 году, было опубликовано описание сочетания LHON и рассеянного склероза у одного пациента . Спустя практически 30 лет (в 1992 году) были опубликованы уже несколько случаев диагностированного сочетания LHON и рассеянного склероза группой авторов во главе с профессором Anita Harding, в честь которой данное сочетание в последующем и стали называть Harding-синдромом . При последующем детальном исследовании LHON и рассеянного склероза было отмечено, что в обоих случаях наблюдается митохондриальная патология, которая занимает ведущую позицию в патогенезе. Такая схожесть в мито-хондриальных нарушениях данных заболеваний, ве-

роятно, и привела к тому, что после активного внедрения магнитно-резонансной томографии (МРТ) при LHON были выявлены очаговые изменения в центральной нервной системе (ЦНС), которые не имеют специфических отличий от очагов демиелинизации при рассеянном склерозе . Морфологических отличий очаговых изменений и при LHON, и при рассеянном склерозе к настоящему времени не выявлено, и, более того, были отмечены схожие атрофические процессы . В связи с этим при диагностике у одного пациента и LHON, и рассеянного склероза возникает ряд вопросов в отношении этиологии очаговых изменений по данным МРТ, что имеет большое значение в определении тактики ведения. В подтверждение неоднозначности современной трактовки очаговых изменений при сочетании LHON с рассеянным склерозом (Ш^щ-синдром) приводим клинический случай.

Клинический случай

На базе Межокружного отделения рассеянного склероза при ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ» совместно с отделением лучевой диагностики ФГБНУ «Научный

Для корреспонденции: Попова Е.В., Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, ул. Островитянова, 1, г. Москва, 117997, Россия; e-mail: [email protected]

For correspondence: E. Popova, Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianov st., 1, Moscow, 117997, Russia; e-mail: [email protected]

центр неврологии» наблюдается молодая пациентка 1997 года рождения с отягощенной наследственностью по материнской линии в отношении болезни Лебера и сахарного диабета.

Дебют заболевания развился в сентябре 2011 года в виде снижения зрения на правый глаз, не сопровождающегося болевым синдромом, и пареза правого лицевого нерва, а через 2 недели присоединилось двоение. На МРТ головного мозга от 03.11.2011 было выявлено три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга (рис. 1). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не обнаружено. При проведении МРТ спинного мозга очаговых изменений выявлено не было. Диагностиро-

ван оптический неврит справа без болевого синдрома. По месту жительства была проведена гормональная пульс-терапия с частичным регрессом неврологической симптоматики, и в последующем осуществлялся клинико-МРТ-мониторинг.

Следующее ухудшение состояния пациентка отметила в октябре 2012 года в виде повторного эпизода снижения зрения на правый глаз без болевого синдрома. При проведении МРТ головного мозга по сравнению с предыдущим исследованием отмечается появление двух новых очагов: в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка, а очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах (рис. 2). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. При исследовании толщины зрительных нервов по данным МРТ головного мозга в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от

Рисунок 1. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 03.11.11 в режимах Т2 (а-г), Т1 после

введения контрастного вещества (д), Т2 FLAIR (е)

Примечание: в задних нижних правых отделах варолиева моста, правых отделах колена мозолистого тела, глубоких отделах белого вещества лобно-теменной области правого полушария большого мозга выявляются три очага повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2 FLAIR (стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

Рисунок 2. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 17.10.12 в режимах Т2 (а-в, е), Т2 FLAIR (г), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с МРТ головного мозга от 03.11.11 отмечается появление двух новых очагов в центральных отделах колена мозолистого тела и передних отделах левого полушария мозжечка; очаг в варолиевом мосту уменьшился в размерах. После введения контрастного вещества патологического

накопления последнего не выявлено.

Рисунок 3. МРТ головного мозга с прицельным изучением зрительных нервов от 17.10.12 в режиме Т2 FatSat (с подавлением сигнала от жировой ретробульбарной клетчатки)

Примечание: отмечается уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см).

Рисунок 4. МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга с контрастным усилением от 14.03.14 в режимах Т2 (а, в), Т1 после введения контрастного вещества (б, г)

Примечание: интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТЬе-позвонка определяется очаг с нечеткими контурами. После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено.

жировой ретробульбарной клетчатки) было обнаружено уменьшение толщины обоих зрительных нервов до 0,2 см (при норме 0,3-0,4 см) (рис. 3). Проведена генетическая консультация на предмет болезни Лебе-ра - выявлена мутация 3460G/A. При исследовании ликвора был обнаружен интратекальный синтез оли-гоклональных IgG. Выставлен диагноз: болезнь Лебе-ра + ремиттирующий рассеянный склероз (Harding-синдром). Назначена терапия препаратом интерферон бета-1а, 44 мкг, подкожно, 3 раза в неделю.

На фоне назначенной терапии проводилось клинико-МРТ-наблюдение, в ходе которого какой-либо динамики не отмечалось до марта 2014 года. В марте 2014 года на фоне полного клинического благополучия на МРТ спинного мозга с контрастным усилением выявлен интрамедуллярно на уровне нижних отделов тела ТИ6-позвонка очаг с нечеткими контурами (рис. 4). После введения контрастного ве-

щества патологического накопления последнего не обнаружено. По данным МРТ головного мозга отрицательная динамика не выявлена. Терапия препаратом интерферон бета-1а 44 мкг продолжена. При последующем клинико-МРТ-мониторинге какой-либо динамики обнаружено не было до осени 2015 года, когда на повторной МРТ головного мозга с контрастным усилением и по сравнению с предыдущими данными было определено появление нового очага в правых отделах варолиева моста (рис. 5). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги имеют прежние характеристики и несколько уменьшились в размерах.

Таким образом, представлен клинический случай сочетания LHON и рассеянного склероза у молодой пациентки с отягощенной наследственностью в отношении носительства мутации болезни Лебера

Рисунок 5. МРТ головного мозга с контрастным усилением от 27.10.15 в режимах Т2 (а, б), Т2 FLAIR (в, г, е), Т1 после введения контрастного вещества (д)

Примечание: по сравнению с предыдущей МРТ головного мозга отмечается появление нового очага в правых отделах варолиева моста (серые стрелки). После введения контрастного вещества патологического накопления последнего не выявлено. Остальные очаги прежних характеристик,

несколько уменьшились в размерах (белые стрелки).

по материнской линии. Диагноз болезни Лебера подтвержден генетически - обнаружена мутация 3460G/A. Диагноз «рассеянный склероз» подтвержден согласно критериям Макдонольда от 2010 года. Данной пациентке в соответствии со стандартами лечения рассеянного склероза назначена терапия препаратом интеферон бета-1а 44 мкг, на фоне чего отмечается появление новых очагов, что, с одной стороны, можно расценивать как субклиническую неэффективность проводимой патогенетической терапии рассеянного склероза, а с другой - как естественное течение болезни Лебера, для которой, как известно, также может быть характерно образование очагов в ЦНС.

Обсуждение

Исходя из проведенного анализа опубликованных к настоящему времени данных, становится очевидным, что дебют заболевания LHON в среднем приходится на конец подросткового возрастного периода. Выделяют и некоторые гендерные особенности LHON и Harding-ма: так, изолированный LHON чаще встречается у мужчин (до 77 % случаев), но именно сочетание c рассеянным склерозом наблюдается чаще среди женщин (примерно до 2/3 случаев) . В связи с этим в настоящее время преобладает гипотеза о том, что LHON у женщин может быть фактором риска развития либо радиологи-чески изолированного синдрома, либо рассеянного склероза .

Ряд проведенных научных исследований показал, что в основе патогенеза LHON лежат точечные мутации митохондриальной ДНК. Так, например, согласно данным, опубликованным в 1988 году D.C. Wallace с соавторами, атрофия зрительных нервов при LHON связана с заменой 11778-го нуклеотида митохондри-ального гена, который кодирует 4-ю субъединицу комплекса I дыхательной цепи. В последующем проводились более углубленные исследования и были обнаружены и другие мутации, ведущие к этой болезни. Было также отмечено, что в большинстве случаев мутации затрагивают митохондриальные гены, кодирующие белки, которые участвуют в процессе переноса электронов в дыхательной цепи, что приводит к нарушениям фосфорилирующей функции митохондрий. К настоящему времени известно, что в 95 % случаев в митохондриальной ДНК выявляются три мутации при LHON: в 11778, 3460 и 14484-м положениях . Считается также, что именно митохондриаль-ные дефекты при LHON запускают и аутоиммунный воспалительный процесс. Целый ряд современных научных исследований демонстрирует, что именно наличие митохондриальной дисфункции играет ключевую роль в формировании очагового поражения, аксонального повреждения и нейродегенерации при рассеянном склерозе . Именно различия в митохондриальной ДНК и ядерной кодировке ми-тохондриальных генов при LHON могут повлиять на

генетическую предрасположенность к рассеянному склерозу . Но, несмотря на это, к настоящему времени истинный генез очаговых изменений в ЦНС при LHON/Harding-синдроме остается дискутабельным, и в связи с этим вопрос касательно алгоритма лечения данной категории больных также остается открытым.

Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера, или атрофия зрительного нерва Лебера, является наследственной (передаётся от матери к потомству) митохондриальной дегенерацией ганглионарных клеток (РСК) сетчатки и их аксонов, что приводит к острой или почти острой потере центрального зрения; это влияет преимущественно на молодых мужчин.

Тем не менее, LHON передается только по материнской линии, прежде всего, из-за мутаций (не ядерных) в митохондриальном геноме, и только яйцеклетка способствует митохондрии в зародыше. LHON, как правило, связана с одной из трех патогенных митохондриальных ДНК (мтДНК) точечных мутаций. Эти мутации действуют на нуклеотиды и репозиционируют 11778 G в А, 3460 G в А и 14484 T в C , соответственно, в ND4, ND1 и Nd6 субъединицах генов в комплексе I окислительного фосфорилирования цепочек в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.

Нарушения при атрофии зрительных нервов Лебера ограничиваются преимущественно ганглиозными клетками сетчатки с сохраненным пигментным эпителием и слоя фоторецепторов. При заболевании обнаруживают аксональную дегенерацию, демиелинизацию и атрофию зрительного пути: от зрительного нерва до латеральных коленчатых тел. Показано, что при болезни происходит ухудшение транспорта глутамата с нарушением работы митохондрий, что приводит к гибели и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Однако, избирательное повреждение отдельных волокон сетчатки пока до конца не изучено.

Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей зрения, вызванное билатеральной атрофией зрительного нерва. Как правило, вначале заболевания снижается острота зрения на один глаз, затем через небольшой промежуток времени (в среднем 6-8 недель) присоединяются изменения второго зрительного нерва. Боли при движении глазных яблок не характерны для данного синдрома и чаще встречаются при остром неврите зрительного нерва.

У большинства больных клинические проявления ограничиваются патологией зрительного нерва. Но в некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (нарушение сердечной проводимости, экстрапирамидные нарушения, судороги, сахарный диабет). Те или иные неврологические симптомы отмечены у 45-60% лиц с LHON . Одним из относительно часто встречающихся симптомов является тремор, он встречается у 20% больных.

Заболевание манифестирует, как правило, в возрасте 15-35 лет (однако возраст начала заболевания может варьировать от 1 до 70 лет). Характеризуется острым или подострым двусторонним медленным снижением остроты центрального зрения, при этом не сопровождается болью в глазных яблоках.

Глаза могут поражаться как одновременно, так и последовательно, с интервалом в несколько месяцев. Как правило, снижение зрения остается выраженным и постоянным, но описаны случаи, когда спустя несколько лет происходит спонтанное улучшение зрения, иногда значительное. На ранних стадиях заболевания часто отмечается поражение цветового зрения. Иногда выявляются неврологические симптомы: тремор, атаксии, дистония, судороги, в некоторых случаях симптоматика схожа с рассеянным склерозом.

Заболевание характеризуется неполной пенетрантностью (до 50% у мужчин и 10% у женщин) и большей частотой среди мужчин (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин), Провоцирующим фактором начала и развития заболевания являются факторы риска - стрессы, курение, употребление алкоголя, действие токсинов, лекарств и инфекций. Показано, что степень тяжести заболевания и возможность восстановления зрения коррелируют с выявленными мутациями. Так, считается, что мутация m.11778G>A вызывает наиболее тяжелые формы, m.3460G>A - более легкие, а m.14484T>C дает наиболее благоприятный прогноз.

Диагноз НАЗНЛ устанавливается после подробного обследования, в которое входит исследование глазного дна, исследование полей зрения для выявления центральной скотомы, регистрация зрительных вызванных потенциалов для подтверждения вовлечения в процесс зрительного нерва, электроретинография для исключения заболеваний сетчатки, оптическая когерентная томография для выявления характерных структурных изменений слоя нервных волокон сетчатки, нейровизуализация для исключения других заболеваний и ДНКдиагностика для верификации диагноза.

Дифференциальную диагностику следует проводить с другими заболеваниями, поражающими зрительный нерв. Условно все эти заболевания могут быть разделены в соответствии с паттерном зрительных нарушений. Выделяют паттерн ретробульбарного неврита (РБН), ишемической невропатии, инфильтративного поражения, компрессионного воздействия, токсической невропатии и наследственной дегенерации.

В литературе описаны отдельные наблюдения, указывающие на эффективность терапии НАЗНЛ идебеноном, синтетическим предшественником коэнзима Q10, в качестве монотерапии и в сочетании с витаминами.

НАЗНЛ является одной из основных причин медленно прогрессирующей двусторонней безболевой атрофии зрительных нервов. При развитии подобного паттерна зрительных нарушений должен быть собран подробный семейный анамнез и проведена ДНК-диагностика для исключения НАЗНЛ. Постановка верного диагноза позволит избежать необоснованных назначений, провести патогенетическое лечение и медико-генетическое консультирование.

Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.

Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку - так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.

Амавроз — это генетически обусловленное офтальмологическое заболевание, при котором зрачок не реагирует на световой раздражитель. Болезнь Лебера чревата полной атрофией зрительного нерва или нейропатией, что в конечном итоге приводит к полной слепоте. К сожалению, эффективного лечения на данный момент не существует.

Болезнь может диагностироваться как в младенческом, так и в зрелом возрасте.

Данное заболевание характеризуется тем, что в первые годы жизни у ребенка отсутствует реакция на световой раздражитель, в отдельных случаях может проявляться нистагм. Со временем ребенок может совсем потерять зрение или же появятся осложнения в виде:

дальнозоркости.
близорукости.
светобоязни.

Внешние изменения при амаврозе Лебера не наблюдаются, начальное развитие патологии может вовсе протекать бессимптомно.

Диагностика данного заболевания основывается на визуальном осмотре и проведении инструментальных методов обследования. Что касается лечения, то на данный момент эффективных препаратов не существует. Специфических методов профилактики также нет, так как это врожденная патология.

Амавроз Лебера относится к группе гетерогенных недугов, возникающих вследствие процесса деформации сразу в 18 генах, что приводит к кодировке белков сетчатки глаза. Если в семейном анамнезе есть случаи развития этого патологического процесса, то вероятность того, что у ребенка тоже будет диагностирована эта болезнь, составляет около 97% . В равной степени болеть этим недугом могут как представители женского пола, так и мужского.

Амавроз Лебера составляет приблизительно 5-6 % от всех наследственных патологий, находящихся на генном уровне. Для ребенка данное заболевание чревато следующими негативными факторами:

снижение остроты зрения;
атрофия зрительного нерва;
полное отсутствие зрения.

Амавроз глаза может передаваться только по линии матери. При этом заболевании поражаются фоторецепторы, что со временем приводит к их полному разрушению. Характер изменений будет зависеть от того, какой именно ген был деформирован.

Гены могут иметь разные формы мутаций, но самой распространенной является RPE65. Эта форма деформации ложится на первый ген. При таком типе патологии начинается кодировка белка, который проходит в фоторецепторы. По причине его кодировки функционирование и синтезирование белка, который находится в фоторецепторах, прекращается. Это приводит:

к серьезным нарушениям зрения.
к полной слепоте.

Классификация

Сейчас точно доказано наличие мутаций в 16 генах. К ним относятся:

1 вид – к первому виду LCA1 относится повреждение 17 гена под названием GUCY2D;
2 вид LCA2 – ген RPE65 находится на первой хромосоме;
3 вид LCA3 – проводит к повреждению на 14 хромосоме гена RDH12;
4 вид LCA4 – проходит на 17 хромосоме, поврежденным геном является AIPL1;
5 вид LCA5 – повреждение происходит геном LCA5 на 6 хромосоме;
6 вид LCA6 – поврежденный ген RPGRIP1 появляется на 14 хромосоме;
7 вид LCA7 – происходит на первой хромосоме, поврежденным геном выступает CRX. Может приводить к частичной слепоте;
8 вид LCA8 – поврежденный ген CRB1 находится на первой хромосоме. Такой тип мутации может приводить к полной слепоте необратимого характера;
9 вид LCA9 – повреждение происходит на первой хромосоме с помощью LCA9 гена;
10 вид LCA10 – деформированный ген CEP290 находится на 12 хромосоме;
11 вид LCA11 – поврежденный ген IMPDH1 находится на 7 хромосоме;
12 вид LCA12 – местом нахождения RD3 гена является первая хромосома;
13 вид LCA13 – на 14 хромосоме находится ген RDH12;
14 вид LCA14 – ген LRAT, он находится на четвертой хромосоме;
15 вид LCA15 – поврежденный ген TULP1 находится на 6 хромосоме;
16 вид LCA16 – ген KCNJ13 находится на второй хромосоме.

Все эти виды мутаций относятся к аутосомно-рецессивному наследованию, то есть носителем может выступать как мать, так и отец. Следует отметить, что в одном гене могут происходить абсолютно разные виды мутации.

По характеру возникновения различают два типа заболевания:

транзисторный.
врожденный.

При транзисторном типе болезни характерно временное проявление симптоматики, а именно в подростковый период. Такой тип заболевания может быть обусловлен следующими факторами:

долгое нахождение перед экраном компьютера, телевизора, телефона;
наличие других заболеваний или травм, связанных с глазами;
генетическая предрасположенность к офтальмологическим заболеваниям.

Транзисторный тип болезни, как правило, проходит с возрастом и к слепоте не приводит, чего не скажешь о врожденном амаврозе.

При этом заболевании дети могут рождаться с такими формами протекания патологического процесса:

с осложнениями работы фоторецепторов и нарушениями функций сетчатки глаза.
полностью лишенные зрения.

Симптоматика

Даже если ребенок при рождении имеет остроту зрения, которая соответствует нормам, это не говорит о том, что болезнь не будет прогрессировать. Первые симптомы развития данного офтальмологического заболевания проявляются в возрасте 1-3 месяцев и характеризуются следующим образом:

полное отсутствие реакции зрачка на световое раздражение;
нет фиксирования на предметах, взгляд будто блуждающий.

В первые 3-5 лет у ребенка может развиться:

дальнозоркость.
близорукость.
боязнь света.
косоглазие.
катаракта.

Все это может привести к полной потере зрения. Чаще всего диагностируется синдром Лебера в острой форме, которая постепенно переходит в хроническую — симптоматика не столь ярко выражена, а развитие патологического процесса идет на спад. Такая клиническая картина больше характерна для мужчин, у женщин подобная форма недуга диагностируется крайне редко.

Кроме основных признаков клинической картины может присутствовать дополнительный симптомокомплекс:

снижение умственной способности;
снижение остроты слуха;
нарушения в работе центральной нервной системы.

Диагностика

На данный момент для точной постановки диагноза используют следующие мероприятия:

первичный осмотр у врача-офтальмолога.
электроретинография.
проведение генетического анализа.

Диагностировать заболевание только по внешним признакам практически невозможно, поэтому проведение полной диагностической программы для точной постановки диагноза обязательно.

Родителям следует понимать, что возможные осложнения очень быстро прогрессируют, поэтому обычно к 10-14 годам у детей с этой болезнью вовсе пропадает зрение.

Лечение

К сожалению, на данный момент не существует специфических терапевтических мероприятий относительно устранения последствий данного врожденного офтальмологического заболевания. С целью предотвращения развития осложнений и замедления развития патологического процесса прибегают к следующим паллиативным медицинским мероприятиям:

прием комплексов витаминов, поддерживающих зрение;
использование внутриглазных сосудорасширяющих капель;
если возможна коррекция с помощью очков, то их ношение обязательное.

Также следует защищать глаза от прямого воздействия ультрафиолетовых лучей.

Возможные осложнения

При амаврозе Лебера характерны такие осложнения, как:

катаракта.
косоглазие.
близорукость.
дальнозоркость.
задержка в психомоторном развитии.
снижение двигательной активности.
сверхчувствительная реакция на свет.
замедленный взгляд.
двусторонний амавроз.
неспособность концентрироваться на предметах.

Чаще всего такие серьезные осложнения приводят к тому, что наступает слепота. Человек сначала начинает хуже видеть, то есть снижается резкость зрения, после чего нарушаются все функции фоторецепторов. Далее снижается активность механических рецепторов, что приводит к снижению четкости зрения на одном глазу, а потом на втором. Одновременная потеря зрения двух глаз замечается крайне редко.

Профилактика

К сожалению, ввиду того, что это врожденная патология, специфических методов профилактики нет. Целесообразно перед зачатием ребенка проконсультироваться у медицинского генетика по поводу вероятности развития этого недуга у малыша и степени его тяжести.

Прогноз

Прогноз не является благоприятным в 95% случаев , потому как это заболевание не поддается даже частичному излечению, а вероятность развития осложнений присутствует в любом случае.

Генетические исследования. Наличие генетического фактора в развитии болезни доказано проявлением этого заболевания у однояйцевых близнецов. В настоящее время установлено, что возникновение данного заболевания обусловливается точечными мутациями в митохондриальной ДНК. Митохондриальное наследование оптической нейропатии Лебера было доказано работами D. С. Wallace и соавт. в 1988 г. По данным J. С. Vilkki и соавт., в семьях с оптической нейропатией Лебера обнаружено явление гетероплазмии, количество мутантно митохондриальной ДНК варьировало у разных больных от 5 до 100 % по отношению ко всей имеющейся митохондриальной ДНК. N. J. Newman и соавт. и Johns D. S. и соавт. установили, что семейные случаи оптической нейропатии Лебера определяются от общего числа пациентов в 43 % случаев для мутации 11 778, в 78 % для мутации 3460, в 65 % для мутации 14 484, в 57 % для мутации 12 257. Вместе с тем, несмотря на то что данное заболевание считается семейным наследственным заболеванием, редко встречаются пациенты, заболевание у которых можно трактовать как не семейные, а изолированные случаи.
Семейно-наследственная атрофия зрительных нервов Лебера проявляется в основном у мужчин 13-30 лет и характеризуется поражением обоих глаз, но не одновременно, а через некоторый промежуток времени, через 2-3 мес. Заболевание мужчин по отношению к женщинам составляет соотношение 9:1. Болезнь никогда не передается от отца к сыну, заболевание передается через женщин и проявляется более чем у 50 % сыновей. Больной мужчина не имеет пораженных внуков по нисходящей линии от своих дочерей. Van Senus установил, что больными мужчинами, имеющими нормальных сыновей и дочерей, которые никогда не имели пораженных сыновей или дочерей, заболевание никогда не передается. Заболевание передается исключительно по материнской линии и поражает преимущественно лиц мужского пола.
О. Н. Соколова, Н. Д. Парфенова, И. Л. Осипова считают, что в патогенезе леберовской наследственной атрофии лежит воспалительный процесс в оптохиазмальной области, который имеет семейно-наследственный характер. По их данным, этот процесс клинически ничем не отличается от инфекционно-аллергического оптохиазмального арахноидита. Авторы считают, что отсутствие передачи патологического гена мужчинами их потомкам по нисходящей линии через дочерей является генетической особенностью семейно-наследственного оптохиазмального арахноидита и леберовской наследственной атрофии зрительных нервов. По их данным, семейно-наследственный оптохиазмальный арахноидит является одной из форм леберовской наследственной атрофии зрительных нервов.
Основываясь на значительном количестве наблюдений больных семейно-наследственной оптической нейропатией Лебера в Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, сотрудники института А. А. Маляревский, Н. Д. Парфенова, О. Н. Соколова, Н. Д. Парфенова, И. Л. Осипова считают, что в основе патогенеза этой формы заболевания и нарушений зрительных функций лежат проявления оптохиазмального арахноидита, а не атрофические процессы в зрительных нервах.

Клиническая картина. Заболевание семейно-наследственной атрофией зрительных нервов Лебера начинается обычно острым двусторонним ретробульбарным невритом со снижением зрения и появлением центральной скотомы в поле зрения. Заболевание нередко развивается на фоне головной боли, проявляется болью при движении глаз, светобоязнью. Понижение зрения носит неопределенный характер. Оно может возникнуть довольно быстро, в течение нескольких дней и недель, а может понижаться постепенно и медленно в течение месяцев и даже лет (2 года). Заболевание характеризуется поражением обоих глаз, но чаще всего поражение глаз развивается не одновременно, а через различные промежутки времени (недели и месяцы). В среднем второй глаз поражается через 2-3 мес.
В динамике зрительных расстройств можно условно выделить три стадии: острую, подострую и хроническую. Острая стадия сопровождается головной болью, болью при движении глазных яблок, светобоязнью. Заболевание протекает в течение 1-3,5 мес и характеризуется снижением остроты зрения, увеличением количества относительных скотом и переходом их в абсолютные центральные скотомы. Картина глазного дна соответствует нисходящему ретробульбарному невриту зрительных нервов. Отмечаются некоторая отечность и гиперемия дисков зрительных нервов, границы дисков стерты. Сосуды сильно расширены, извиты, неравномерного калибра, отмечаются гемангиоэктазии сосудов пери капиллярной и прекапиллярной сети. У краев диска иногда отмечаются мелкоточечные кровоизлияния. В подострой стадии вышеописанные изменения выражены слабее, но уже четко определяется побледнение височной половины зрительного нерва. Для этой стадии характерна нестабильность зрительных функций. Давность заболевания у больных этой группы - 3-6 мес.
Хроническая стадия характеризуется различной степенью побледнения дисков зрительных нервов, капиллярная сеть сосудов на диске часто отсутствует. У некоторых больных отмечается наличие незначительного отека дисков. Зрительные функции остаются стабильно низкими, имеют место большие абсолютные центральные скотомы, нередко в сочетании с концентрическим сужением поля зрения. Наличие у этих больных незначительного отека дисков зрительных нервов, учитывая длительность течения заболевания и затухание воспалительного процесса, позволяет трактовать этот отек как один из симптомов нарушения ликворообращения в базальных цистернах мозга. Это состояние обусловлено имеющим место Рубцовым и спаечным процессом в оптохиазмальной области.
У большинства больных хронической стадией заболевания отрицательная динамика зрительных функций, несмотря на энергичное комплексное лечение, является основанием для нейрохирургической операции. Операция преследует цель рассечения рубцов, спаек и кист в оптохиазмальной области для устранения компрессии и улучшения кровообращения в этой зоне.
Ряд исследователей считают, что при семейно-наследственном оптохиазмальном арахноидите по наследству передаются биологические факторы, способствующие развитию рубцового и спаечного процесса в оптохиазмальной области. Они считают, что леберовская атрофия зрительных нервов и семейно-наследственный оптохиазмальный арахноидит являются одним и тем же заболеванием. По данным О. Н. Соколовой и соавт., сопоставление клинических данных и особенностей течения заболевания с результатами патоморфологических исследований Рубцовых и спаечных тканей, удаленных при операции по поводу семейно-наследственной атрофии Лебера и инфекционно-аллергического оптохиазмального арахноидита, показало идентичность этих заболеваний. На основании своих данных эти авторы считают, что при леберовской семейно-наследственной атрофии зрительных нервов в случаях безуспешности консервативной терапии больные при остроте зрения менее 0,1 подлежат нейрохирургической операции. Однако J. Imachi, К. Nishizaki отмечают лишь незначительные улучшения остроты зрения после нейрохирургического вмешательства при семейно-наследственной атрофии зрительных нервов Лебера.

Флюоресцентная ангиография при наследственной оптической нейропатии Лебера малоинформативна. На ранних стадиях заболевания у пациентов не определяется гиперфлюоресценция диска зрительного нерва и сосудов на диске. Однако Smith и соавт. и Е. Nicoskelainen и соавт., основываясь на наличии нейроваскулярных изменений на глазном дне (телеангиэктазии, резкое расширение сосудов, извитость сосудов сетчатки) в начальной и острой стадии заболевания, считают эти изменения патогенетичными симптомами для атрофии зрительных нервов Лебера.

Динамика остроты зрения. Заболевание характеризуется или быстрым, или постепенным снижением остроты зрения с появлением центральных или парацентральных скотом. Центральное, предметное зрение имеет тенденцию к ухудшению, приводя в ряде случаев к определению только счета пальцев у лица. Острота зрения на конечном этапе течения заболевания в определенной степени зависит от типа мутации и варьирует в значительном диапазоне - от 0,3 до светоощущения. Наиболее оптимистический прогноз имеют больные с мутацией 3460.

{module директ4}

Динамика поля зрения. Для ранней стадии заболевания характерно появление центральной относительной скотомы. В последующем определяется уже центральная абсолютная скотома, захватывающая область поля зрения до 15° от точки фиксации. Абсолютная скотома не подвергается обратному развитию. В процессе развития заболевания имеется тенденция распространения центральной скотомы к периферии, в основном в верхний или нижний отдел поля зрения. Можно отметить, что при положительной динамике улучшение в поле зрения, уменьшение площади относительных скотом предшествуют улучшению остроты зрения и цветового зрения.

Динамика цветового зрения. Больные нейропатией Лебера характеризуются значительными нарушениями цветового зрения. Отмечается повышение порогов цветоощущения. Определяются нарушения восприятия в красно-зеленой части спектра. Нарушение цветового зрения у носителей происходит по типу тританопии.

Динамика пространственной контрастной чувствительности. В ранней стадии развития заболевания можно определить снижение контрастной чувствительности глаза в зоне средних и высоких пространственных частот. В процессе развития заболевания и понижения остроты зрения нарушения пространственной контрастной чувствительности имеют тенденцию распространения на весь частотный диапазон.

Динамика биологической активности зрительного пути. У больных наблюдаются повышение порога электрической чувствительности глаза, замедление проведения нервного возбуждения по нервным волокнам зрительного нерва, а также снижение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ). Выраженность этих нарушений зависит от стадии и длительности течения заболевания. Как показали исследования W. Carroll, F. Mastaglia, применяя методику вызванных потенциалов, можно выявить субклинические проявления типичной болезни Лебера до начала проявления болезни и зрительных расстройств. Было установлено наличие удлинения латентного периода зрительных вызванных потенциалов у членов семьи, не имеющих никаких клинических проявлений болезни, а также у дочерей женщин - носителей патологического гена.
У больных с леберовской атрофией при электроэнцефалографии отмечаются отклонения от нормальных показателей и имеются слабые признаки вовлечения в процесс мозговых оболочек и диэнцефальной области мозга.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз проводится с ретробульбарными невритами различного генеза. Под ретробульбарным невритом имеются в виду патологические процессы в зрительном нерве, происходящие в зоне между глазным яблоком и хиазмой, т. е. захватывающие внутриорбитальный и внутричерепной отделы зрительного нерва.

Диагноз семейно-наследственной оптической нейропатии Лебера основывается на нескольких характерных особенностях проявления и течения болезни с учетом изучения наследственных факторов:

Имеет место семейно-наследственная передача заболевания.
Возникновение данного заболевания обусловливается точечными мутациями в митохондриальной ДНК, что приводит к замене одной аминокислоты на другую.
Поражаются в подавляющем большинстве мужчины (9:1 по сравнению с женщинами).
Болезнь никогда не передается от отца к сыну, заболевание передается через женщин - носителей патологического гена.
Возраст заболевших мужчин ограничен молодыми годами (13-30 лет).
Заболевание обоих глаз проявляется ретробульбарным невритом с появлением центральной скотомы в поле зрения и значительным снижением остроты зрения.
Применяя методику вызванных зрительных потенциалов, можно выявить скрытую, субклиническую форму атрофии Лебера у членов семьи заболевшего, которые не имеют никаких клинических проявлений, а также выявить эту форму у дочерей женщин - носителей патологического гена.
Рассеянный склероз отличается от атрофии Лебера быстрым восстановлением сниженной остроты зрения, ремиссиями и последующими обострениями болезни, а также развитием глиофиброза с образованием специфических «бляшек» в веществе мозга.
Раньше считалось, что в основе нарушений зрительных функций при леберов-ской оптической нейропатии лежат дегенеративные процессы в зрительных нервах. В последующем было установлено, что при этом заболевании основной патологический процесс разыгрывается в оболочках оптохиазмальной области с последующим нисходящим распространением воспалительного процесса на зрительные нервы и проявляется в виде нисходящего ретробульбарного неврита.
Семейно-наследственное заболевание амиотрофия Шарко-Мари-Тута отличается наличием при этой болезни периферических паралитических проявлений, амиотрофией стоп и голеней, распространением на дистальные отделы верхних конечностей, трофическими нарушениями и расстройствами чувствительности по периферическому типу. Зрительные расстройства возникают позже, в период 10-19 лет, и протекают по типу нейропатии Лебера.

Дифференциальная диагностика проводится также с демиелинизирующими заболеваниями, оптикомиелитом, с новообразованиями хиазмально-селлярной области (глиомами, менингиомами, краниофарингиомами).

Патоморфология . Оценка патоморфологических изменений при леберовской атрофии зрительных нервов производилась при исследовании рубцовой ткани и спаек, удаленных во время операции. Такие работы в литературе немногочисленны. Было обнаружено, что в рубцовой ткани и спайках имелась клеточная инфильтрация, в сосудах определялась пролиферация эндотелия, артериолы арахноидальной оболочки были частично гиалинизированы. В зрительных нервах, полученных при секции, было выявлено наличие демиелинизации нервных волокон, обширной дегенерации преимущественно аксиальной зоны.
В литературе имеется единственное описание электронно-микроскопических исследований сетчатки и зрительного нерва у умершей больной 81 года, которая страдала оптической нейропатией Лебера. Ввиду эксквизитности данного наблюдения приводится его более подробное описание.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера является митохондриальным генетическим заболеванием, характеризующимся двусторонним снижением зрения в периоде взросления.
Приводится очень важное гистопатологическое изучение, включающее ультраструктурный и молекулярный генетический анализ при нейропатии Лебера.
Ткани глаза были получены посмертно от 81-летней женщины с болезнью Лебера с родословной генеалогией, характеризующейся мутациями нуклеотидных позиций 4160 и 14 484. Проведены обычное гистологическое изучение, электронная микроскопия, электронные пробные анализы и молекулярные генетические анализы.
Была обнаружена атрофия нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва. Результаты электронно-микроскопических исследований показали 1,2 нм электронной плотности, определяющие двойную пограничную мембрану, включающие в себя кальций при электронном пробном анализе, в ганглиозных клетках сетчатки.
Результаты микроскопического исследования обоих глаз выявили диффузную атрофию нервных волокон сетчатки и слоя ганглиозных клеток. Обширное отложение гранулярного материала с очагами кальцификации между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха, что свидетельствует о значительной роли пигментного эпителия сетчатки в структурах гематоофтальмического барьера. В некоторых областях эти отложения имели форму в виде возвышений. Хориокапилляры не определялись. Заметный глиоз с утратой нормального паттерна поврежденных стволов нервных волокон и астроцитов были обнаружены в диске зрительного нерва.
Поперечный разрез через зрительный нерв показал заметную диффузную атрофию с ограничением пучков нервных волокон, утолщение пиальных септ, заметный глиоз и обширную демиелинизацию нервных волокон.

Электронная микроскопия. Результаты исследования сетчатки правого глаза выявили в ретинальном пигментном эпителии многочисленные мелано-липофусциновые гранулы диаметром 957 нм и небольшой фагосом. Небольшие митохондрии располагались вдоль базальной стороны, величиной около 1,02 нм. Не было найдено больших митохондрий или паракристаллиновых включений.
Под базальной мембраной ретинальный пигментный эпителий был отслоен примерно на 13 нм. Это были многочисленные пузырьки диаметром около 195 нм и окруженные электронно-плотным материалом и рассеянные по кривым линиям, тубулярная структура 37 нм в диаметре и длиной около 2,81 нм.
Ретинальные мышечные сегменты содержат множество нерегулярно сформированных митохондрий, заполняющих внутренний сегмент. Появляется набухание в среднем 1,37 нм и включения в отдельных очагах электронно-плотного материала. Остатки ганглиозных клеток - набухшие даже с частичным уменьшением плазменной мембраны и цитоплазменных органел вследствие аутолиза. Многочисленные набухшие митохондрии имеют диаметр 1,2 Mm, с двойной мембраной и рудиментарным гребешком. Редкие мелкие осмиофильные митоходрии имеют диаметр 0,3 Mm, с двойной мембраной и сохранившимся гребешком.
Ганглиозные клетки включали небольшое количество двойных мембранных структур диаметром 1,2 Mm и содержали гомогенный электронноплотный материал с четкими краями. Этот материал замещает рудиментарным гребешки. Некоторые митохондрии малых размеров, округлые, содержат электронно-плотные включения размером 0,22 Mm.

Результаты исследования диска зрительного нерва левого глаза
Выявлены клетки с различными формами ядер и 10-nm нитями. Присутствовал рассеянный коллаген диаметром 41 run. По-видимому, аксоны нерва были без миелиновой оболочки. Результат исследования зрительного нерва левого глаза показал наличие редких миелинизированных волокон нерва диаметром 1,16 Mm. Было отмечено небольшое набухание митохондрий. Миелин в некоторых областях дегенерировал и содержал обе гранулирующие осмотические субстанции и липиды.

Лечение больных с нейропатией Лебера является сложной задачей, так как в настоящее время не имеется рациональных способов и методов воздействия на данный патологический процесс. Способов эффективной профилактики также не существует. Применение Q10 и АТФ, как при других заболеваниях, связанных с митохондриальными нарушениями в организме, не дало ощутимого результата. Также не дают эффекта применение гидроксикобаламина, антагонистов цианидов, глюкокортикостероидов. Обычно при оптической нейропатии Лебера применяется весь комплекс лечения, проводимый при инфекционно-аллергических и травматических оптохиазмальных арахноидитах.

Прогноз при этом заболевании всегда неблагоприятен. Резкое снижение зрительных функций у молодых людей (контингент поражения) довольно быстро приводит к инвалидизации. Вместе с тем на прогноз влияет тип мутции. Пациенты с нейропатией Лебера с мутацией в положении 11 778 считаются особенно уязвимыми в отношении зрительных функций. Пациенты с мутацией 3460 и с мутацией 14 484 считаются наименее уязвимыми в отношении зрения. У некоторых из них имело место частичное восстановление зрительных функций с предметным зрением до 0,6-0,7.