Злокачественная лимфопролиферативная опухоль экстранодальной локализации, исходящая из лимфоидных образований бронхолегочной системы. Клиника лимфомы легкого складывается из неспецифической симптоматики (нерезкой слабости, периодического субфебрилитета) и признаков поражения дыхательных путей (непродуктивного кашля, одышки, болей в груди и др.). Диагноз выставляется на основе рентгенологических данных (рентгенографии, КТ, МСКТ легких), подтвержденных исследованием биопсийного материала. Выбор тактики лечения лимфомы легкого (операция, лучевая терапия, полихимиотерапия) проводится с учетом степени злокачественности и распространенности поражения.
МКБ-10
C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
Общие сведения
Лимфома легкого – опухолевое поражение лимфоидного аппарата нижних отделов дыхательных путей. Может встречаться в виде болезни Ходжкина и злокачественных неходжкинских лимфом . Лимфомы легких занимают ведущее место в структуре экстранодальных поражений (т. е. поражений органов, не относящихся к лимфатической системе). При лимфопролиферативных заболеваниях заинтересованность легочной ткани обнаруживается в 0,5-40% случаев. Лимфомы легких представляют собой актуальную междисциплинарную проблему, объединяющую знания и усилия в области пульмонологии , гематологии и онкологии .
При болезни Ходжкина поражение легких обычно служит местным проявлением системного процесса; значительно реже диагностируется самостоятельная локальная форма лимфогранулематоза легкого. В большинстве случаев изолированные первичные лимфомы легких принадлежат к B-клеточным неходжкинским лимфомам - так называемым MALT-лимфомам, происходящим из лимфоидных образований слизистой оболочки. Вторичные лимфомы легких являются метастатическими образованиями, распространяющимися прямым или гематогенным путем из других очагов.
Причины лимфомы легкого
Лимфома легкого имеет общие этиологические корни с другими лимфоидными опухолями, однако, на сегодняшний день знания об их причинах нельзя считать исчерпывающими. В последние годы получены данные о вирусном происхождении некоторых злокачественных лимфом. При этом отмечена более частая ассоциация лимфоидных опухолей с вирусами Эпштейна-Барр , герпеса 8 типа, гепатита С , Т-лимфотропным вирусом человека, ВИЧ .
К другим вероятным факторам риска относятся контакт с химическими канцерогенами (удобрениями, инсектицидами, гербицидами, растворителями и пр.), аутоиммунные заболевания, длительная иммуносупрессивная терапия. Последнее обстоятельство обусловливает тот факт, что злокачественные лимфомы несколько чаще возникают у лиц, перенесших трансплантацию органов или костного мозга. Нередко у больных лимфомой выявляются различные структурные хромосомные аномалии. Вопреки распространенному мнению, курение не влияет на частоту развития лимфомы легкого.
Классификация лимфомы легкого
Среди злокачественных лимфом легкого встречаются:
1. Первичные неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы):
- В-клеточные (MALT-лимфома, мантийная лимфома и др)
- Т-клеточные
Плазмоцитарная злокачественная лимфома легких (плазмоцитома) встречается редко, преимущественно у мужчин. Обычно представляет собой солитарный узел, расположенный на фоне неизмененной легочной ткани. Локальные плазмоцитомы могут длительно существовать, изредка вызывая скудную клиническую симптоматику: кашель, боли в груди, повышение температуры тела. При удалении первичного узла может наступить излечение; при генерализации процесса происходит переход в множественную миелому (миеломную болезнь).
Диагностика
Основными методами диагностики лимфомы легких являются традиционные лучевые исследования. В первую очередь пациенту выполняется рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях. При обнаружении характерных изменений на рентгенограммах (очаговых теней, диффузной опухолевой инфильтрации, или эксплоративной торакотомии. Дифференцировать лимфому легкого приходится с бронхоальвеолярным раком, карциноматозным лимфангитом, гистиоцитозом X легких,
Лимфопролиферативные заболевания по месту первичного возникновения делятся на две большие группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные неходжкинские лимфомы, которые первоначально имеют внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и др.), что отличает их от лейкозов. Рост опухоли может сопровождаться инфильтрацией костного мозга и лейкемизацией. В соответствии с критериями, предложенными ВОЗ, при верификации диагноза обязательным является установление линейной принадлежности опухолевых лимфоидных клеток (Т- или В-клеток) и степени их дифференцировки (предшественники или зрелые клетки).
Диагностика лимфопролиферативных заболеваний включает:
выявление морфологического субстрата опухоли:
определение иммунофенотипа опухолевых клеток (иммуногистохимией, проточной цитофлюориметрией):
установление степени распространенности опухоли (стадии заболевания);
выявление молекулярно-генетических изменений.
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ КЛЕТОК-ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты.
Диагностику лимфом из клеток-предшественников следует осуществлять только с учетом данных иммунофенотипирования. Неопухолевый аналог находится в костном мозге на антигеннезависимой стадии дифференцировки.
Заболевание встречается у взрослых относительно редко (около 10%), однако у детей составляет до 40% всех случаев неходжкинских злокачественных лимфом. Характерно агрессивное течение с вовлечением в процесс центральной нервной системы, лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек, кожи, мягких тканей. У большинства пациентов имеется большая опухоль в средостении с вовлечением тимуса. Частыми симптомами являются артралгии, боли в костях. Костный мозг поражается у половины первичных больных и у большинства при прогрессировании заболевания.
В периферической крови отмечаются анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения. Количество лейкоцитов может быть нормальным, пониженным или повышенным.
В костном мозге или других тканях имеет место диффузный характер опухолевого роста. Морфология лимфобластов варьирует от микроформ со скудной цитоплазмой, конденсированным ядром и неотчетливой нуклеолой до макроформ с дисперсным распределением хроматина, отчетливыми ядрышками, цитоплазмой различных оттенков базофилии, нередко вакуолизированной. В редких случаях она содержит азурофильные гранулы, что может сочетаться с цитогенетической аномалией - транслокацией t(9;22). Описана морфология лимфобластов в форме «ручного зеркала». Форма ядер варьирует от округлой до неправильной, скрученной, складчатой. Число митозов может быть различным, значимое их количество не является абсолютным признаком опухолевого процесса. Морфология В- и Т-лимфобластов часто сходна и не может использоваться для их дифференциации.
Цитохимия: лимфобласты не содержат миелопероксидазe, липиды; PAS-положительное вещество распределяется в виде мелких, пылевидных гранул по периферии цитоплазмы или вокруг ядра, может локализоваться блоками или несколькими крупными гранулами в небольшом проценте клеток.
В лимфобластах отмечается активность кислой фосфатазы разной степени выраженности.
Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза - маркер ранних клеток-предшественников), HLA-DR, CD19, цитоплазматический CD79a. В большинстве случаев имеются CD10, CD24, экспрессия CD20, CD22 вариабельна, a CD45 может отсутствовать.
Цитогенетика: зарегистрировано множество хромосомных аномалий, однако патогномоничных для данного заболевания молекулярно-генетических изменений не выявлено.
Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты. Неопухолевые аналоги находятся в тимусе на антигеннезависимой стадии дифференцировки. Острый лимфобластный лейкоз составляет 15% всех детских острых лимфобластных лейкозов. Особенностью клинической картины являются частое вовлечение в опухолевый процесс средостения, серозных оболочек, появление выпота в превральной полости. Другие места локализации опухоли - кожа, лимфатические узлы, печень, селезенка, лимфатическое кольцо Вальдейера, центральная нервная система, яички. Острый лимфобластный лейкоз часто сопровождается гиперлейкоцитозом и большой опухолевой массой.
Цитохимия: Т-лимфобласты проявляют активность кислотной фосфотазы в виде фокального пятна.
Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT, CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Может наблюдаться ко-экспрессия CD4 и CD8, экспрессия CD10. В зависимости от того, на какой стадии дифференцировки в тимусе произошла онкогенная трансформация, лимфобласты могут иметь те или иные антигены [на ранней стадии - цитоплазматический CD3, CD2, CD7, несколько позже - CDIa, CD5 (кортикальные тимоциты), на последней стадии - мембранный CD3].
Цитогенетика: отмечаются многочисленные транслокации, затрагивающие гены Т-клеточного рецептора.
В-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) В-КЛЕТОК
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухоль лимфоидной ткани, характеризуемая поражением костного мозга и лимфатических узлов. За последние 10 лет накопилось достаточно фактов, указывающих на гетерогенность происхождения хронического лимфобластного лейкоза. В большинстве случаев опухолевая трансформация происходит на уровне наивных, или «девственных» (CD19+CD5+CD23+IgM+IgD+) (прегерминальных), В-лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией (размножением) клона опухолевых клеток. Не менее часто встречается хронический лимфобластный лейкоз с опухолевой трансформацией постгерминальных В-лимфоцитов (клеток памяти), о чем свидетельствуют обнаруживаемые соматические гипермутации генов вариабельного региона иммуноглобулинов. В соответствии с мутационным статусом вариабельного региона Ig выделены два варианта хронического лимфобластного лейкоза: с мутациями (IgVmut) и без мутаций вариабельного региона Ig (IgVmut). Группа больных с IgVmut характеризуется неблагоприятным прогнозом по сравнению с пациентами группы IgVmut. Мутационный статус генов вариабельного региона Ig может служить ориентировочным прогностическим маркером.
Хронический лимфобластный лейкоз - заболевание с нарушенным процессом апоптоза. Большинство опухолевых В-лимфоцитов являются покоящимися. Более 99% циркулирующих лим-фоцитов находится в С0-фазе клеточного цикла. Цитокины, секретируемые опухолевыми клетками, а также ИЛ-2, продуцируемый Т-лимфоцитами, способствуют пролиферации и выживанию клеток хронического лимфобластного лейкоза.
Хронический лимфобластный лейкоз составляет около 30% всех лейкозов. Заболеваемость - 3 на 100 000 населения, возраст - старше 55 лет. Заболевание выявляется случайно. При прогрессировании опухоли наиболее частыми клиническими симптомами являются лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, бактериальные и вирусные инфекции. Течение хронического лимфобластного лейкоза часто осложняется аутоиммунными заболеваниями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией), появлением вторичных опухолей.
Диагностические критерии хронического лимфобластного лейкоза:
абсолютный лимфоцитоз в периферической крови - более 5000 в 1 мкл;
пролимфоциты - менее 10%;
лимфоцитоз в костном мозге - более 30%;
иммунологический фенотип - CD19+CD23+CD5+.
В-клеточная клональность устанавливается обнаружением рестрикции легких цепей поверхностных иммуноглобулинов (к либо X).
Картина периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе обычно представлена нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов. Анемия и тромбоцитопения, как правило, отсутствуют. Основным гематологическим показателем при хроническом лимфобластном лейкозе является абсолютный лимфоцитоз. В лейкоцитарной формуле морфологически зрелые лимфоциты составляют от 45 до 95%, встречаются единичные пролимфоциты, имеет место относительная или абсолютная нейтропения. Лимфоциты периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе характеризуются небольшими размерами (7-10 мкм), округлым ядром, глыбчатым распределением хроматина, отсутствием нуклеол, узкой цитоплазмой базофильного цвета. Встречаются клетки цитолиза. В некоторых случаях хронического лимфобластного лейкоза наблюдаются клетки с морфологией атипичных лимфоцитов, но с характерным для этого заболевания иммунологическим фенотипом.
По мере прогрессирования опухолевого процесса нарастают лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз, нейтропения, наблюдается нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. В лейкоцитарной формуле пролимфоциты составляют менее 10%, при просмотре препарата встречаются единичные лимфобласты. Прогрессия опухоли сопровождается увеличением количества пролимфоцитов. При хроническом лимфобластном лейкозе может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия, реже тромбоцитопения за счет образования аутоантител к эритроцитам или эритрокариоцитам, тромбоцитам.
В зависимости от стадии заболевания костный мозг может быть нормо- или гиперклеточным. Количество лимфоцитов в стернальном пунктате превышает 30%, морфология клеток аналогична периферической крови. Опухолевая инфильтрация может иметь очаговый, диффузный, интерстициальный или смешанный характер, что имеет прогностическое значение.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20 (слабая), CD22 (слабая), CD79a, CD23, CD43, CD5, отмечается слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM или IgM+IgD (в ряде случаев не обнаруживают) с рестрикцией легких цепей (к либо К), вариабельно представлены активационные антигены CD38, CD25, CD71. В редких наблюдениях хронического лимфобластного лейкоза опухолевые клетки имеют фенотип CD19+CD5~CD23+, либо на них отсутствует экспрессия легких цепей иммуноглобулинов.
Экспрессия CD38 на более 20% CD19+CD5+ клетках ассоциируется с плохим прогнозом. В последние годы интенсивно исследуется экспрессия суррогатного маркера мутационного статуса вариабельных участков генов иммуноглобулинов - белка ZAP-70 (70-kD Zeta-Associated Protein). Показано, что экспрессия этого белка при варианте хронического лимфобластного лейкоза ассоциируется с плохим прогнозом.
Цитогенетика: приблизительно в 1/3 случаев обнаруживают дополнительную хромосому 12 (трисомию 12), что связывается с более агрессивным клиническим течением заболевания. У 25% больных определяются структурные нарушения в хромосоме 13. Средняя продолжительность жизни больных составляет 7 лет.
Хронический лимфолейкоз может трансформироваться в пролимфоцитарный лейкоз, синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому), острый лейкоз (чаще острый лимфобластный лейкоз). Высок риск развития вторичных опухолей, в первую очередь рака кожи и кишечника.
В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редкое заболевание, составляющее около 1% лимфатических опухолей. Средний возраст больных - 70 лет. Чаще всего имеют место выраженная спленомегалия, незначительное увеличение периферических лимфатических узлов и быстрое нарастание лейкоцитоза.
Анемию и тромбоцитопению регистрируют у большинства больных, лейкоцитоз превышает 100х109/л, пролимфоциты составляют более 55%. Пролимфоциты - клетки среднего размера, диаметром 10-15 мкм, с округлым, реже неправильной формы ядром, умеренно конденсированным хроматином, чаще одной нуклеолой и относительно небольшой цитоплазмой базофильного или слабобазофильного цвета. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация теми же клетками.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, CD79a и b, FMC7; CD5 выявляется в У3 наблюдений, CD23 отсутствует, отмечается яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса M+/-D.
Цитогенетика: у больных В-пролимфоцитарным лейкозом наиболее частая хромосомная аномалия - 14q+, реже транслокация t(11;14), трисомия 12.
Волосатоклеточный лейкоз
Заболевание составляет 2% всех лимфоидных лейкозов, встречается в возрасте от 26 до 75 лет, в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза. При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют классических признаков в момент установления диагноза, однако чаще всего встречаются спленомегалия и панцитопения, значительно реже - гепатомегалия, лимфаденопатия.
Костный мозг нормо- или гиперклеточный с диффузной лимфоидной инфильтрацией, часто развивается фиброз, процент «волосатых» клеток значительно варьирует (8-60%). В периферической крови - панцитопения или двухростковая цитопения (лейкопения, анемия и/или тромбоцитопения) либо сублейкемический лейкоцитоз. В лейкограмме - абсолютный лимфоцитоз, нейтропения (агранулоцитоз), моноцитопения. Среди лимфоцитов обнаруживают «волосатые» клетки, доля которых составляет от 2 до 90% и более. Это клетки среднего размера, с округлым, овальным, почковидным ядром, гомогенной, сглаженной структурой хроматина; нуклеолы, как правило, отсутствуют или неотчетливые, цитоплазма обильная, светло-голубая, с отростками. Иногда в цитоплазме можно обнаружить вакуоли. «Волосатые» клетки характеризуются диффузно-гранулярной реакцией на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, slg+ (M+/-D. G или A), CD79a, CD11c, CD25, CD103. Клетки не имеют на мембране CD5, CD10, CD23.
Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза характеризуется наличием в крови лейкоцитоза (более 50х109/л), отсутствием классических антигенов CD25 и CD 103. По морфологии «волосатые» клетки менее зрелые, содержат мелкие нуклеолы в ядре и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу (TRAP) отрицательная. Больные плохо поддаются стандартной терапии и имеют неблагоприятный прогноз.
Миеломная болезнь (множественная миелома)
Миеломная болезнь - В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся клональной пролиферацией в костном мозге, реже в экстрамедуллярных очагах, плазматических клеток, синтезирующих моноклональный иммуноглобулин (IgG, IgA, IgD, IgE) и/или легкие цепи (к, X). Заболеваемость миеломной болезнью (МБ) составляет 3,5 на 100 000 населения в год. Заболевание диагностируется в возрасте 40-70 лет. Среди этиологических факторов выделяют вирус герпеса 8-го типа. В патогенезе заболевания большую роль придают активирующему действию некоторых цитокинов, в частности ИЛ-6, который под-держивает пролиферацию плазматических клеток и предотвращает их апоптоз. Выживаемость и рост опухолевых клеток во многом зависят от стромального микроокружения костного мозга. Адгезия миеломных клеток к внеклеточному матриксу костного мозга с помощью адгезивных молекул локализует опухолевые клетки в костномозговом микроокружении. Синдекан-1 (CD138) регулирует рост и выживаемость опухолевых клеток, а его повышение в крови коррелирует с плохим прогнозом. Адгезия миеломных клеток через синдекан-1 к коллагену активирует матриксную металлопротеиназу-1, способствуя резорбции костей и инвазии опухоли. Кроме того, находясь в тесном физическом контакте со стромальным микроокружением костного мозга, миеломные клетки секретируют цитокины (TNF-a, TGF-p, VEGF), которые в дальнейшем стимулируют секрецию ИЛ-6 стромальными клетками костного мозга, способствуя остеолизу.
Для клинической картины характерны: остеодеструкция плоских костей, полинейропатии, миеломная нефропатия с развитием почечной недостаточности, реже гепатоспленомегалия, поражение лимфатических узлов, бактериальные и вирусные инфекции, геморрагический синдром, криоглобулинемия, амилоидоз.
Выделяют различные клинические варианты - несекретирующую, дремлющую, индолентную миелому, плазмоклеточный лейкоз.
В костном мозге при миеломной болезни отмечается плазмоклеточная инфильтрация различной степени выраженности, характеризуемая анизоцитозом как клеток, так и их ядер, анаплазией и разной степенью зрелости (от плазмобластов, проплазмоцитов до зрелых плазматических клеток). В 10% наблюдений миеломной болезни субстрат опухоли представлен плазмобластами, при этом отмечается плохой прогноз заболевания. При миеломной болезни в костном мозге встречаются многоядерные, многодольчатые плазматические клетки. Преобладание незрелых плазматических клеток редко наблюдается при реактивном плазмоцитозе, что может служить морфологическим критерием опухолевого процесса. Цитоплазма клеток имеет хорошо развитую эндоплазматическую сеть, в которой могут конденсироваться или кристаллизоваться иммуноглобулины в виде включений: виноградной грозди (клеток Мотта), телец Рассела, кристаллов. Эти включения не являются патогномоничными только для миеломной болезни и могут быть обнаружены при реактивном плазмацитозе. Редко встречаются пламенеющие, Гоше-подобные клетки (тезауроциты). В цитоплазме могут наблюдаться вакуолизация, явление клазматоза (отшнуровка цитоплазмы), фагоцитоза. Описаны наблюдения миеломной болезни с явлением гемофагоцитоза в плазматических клетках. Другим важным диагностическим признаком миеломной болезни является обнаружение моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, выявляемого у 99% больных. У большинства больных наблюдается снижение уровней нормальных иммуноглобулинов более чем на 50%, редко - нормальные их значения. Моноклональный IgG встречается у 50%, IgA - приблизительно у 20%, моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса) - у 15%, IgD - у 2%, биклональная гаммапатия - у 2% больных. Протеинурию Бенс-Джонса обнаруживают у 75% больных. Лабораторными проявлениями миеломной болезни являются также повышение скорости оседания эритроцитов (в 70% случаев), агрегация эритроцитов в мазке крови в виде монетных столбиков, криоглобулинемия, гиперкальциемия.
В случае если концентрация моноклонального иммуноглобулина менее 35 г/л, доля плазматических клеток составляет менее 10%, отсутствуют очаги остеолиза, анемия, гиперкальциемия или почечная недостаточность, устанавливают диагноз доброкачественной моноклональной гаммапатии неясного генеза. Встречается у 1% больных старше 50 и 3% - старше 70 лет. Наиболее часто регистрируют моноклональный парапротеин класса IgG. Примерно у 25% больных в дальнейшем развиваются миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный амилоидоз или другие лимфопролиферативные заболевания. В среднем этот интервал составляет около 10 лет.
Плазмоцитома
Плазмоцитома характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток, которые по морфологическим признакам идентичны клеткам при миеломной болезни, но в отличие от последней опухоль локализована либо в костной ткани (солитарная плазмоцитома кости), либо имеет внекостное расположение (экстраоссальная, или внекостная, плазмоцитома). Плазмоцитома составляет 3-5% всех случаев плазмоклеточных опухолей. Внекостная солитарная плазмо¬цитома встречается во всех внутренних органах и тканях, чаще всего в носоглотке, верхних дыхательных путях, коже, по ходу желудочно-кишечного тракта. Критериями диагноза солитарной плазмоцитомы являются плазмоклеточная природа опухоли, нормальные показатели крови, отсутствие парапротеина в крови и моче, нормальное содержание иммуноглобулинов, отсутствие других костных поражений. У 15% больных возможна трансформация в миеломную болезнь.
Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз
Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз может быть первичным, как и любой острый лейкоз, или вторичным, как этап эволюции миеломной болезни. Примерно около 2% случаев миеломной болезни в терминальной стадии трансформируются в острый плазмобластный лейкоз. Наиболее часто встречается при IgD- и IgE-миеломе. Экстрамедуллярные инфильтраты наблюдаются у 50% больных, преимущественно в печени, селезенке, лимфатических узлах, коже.
Остеодеструктивный синдром встречается реже, а парапротеинемия и парапротеинурия с такой же частотой, что и при миеломной болезни. Вторичный иммунодефицит резко выражен. Острый плазмобластный лейкоз характеризуется диффузным поражением костного мозга опухолевыми плазмобластами, которые обнаруживают и в периферической крови (>2,0х109/л, или более 20% всех лейкоцитов). В крови отмечаются незначительный лейкоцитоз, анемия, возможна тромбоцитопения. Продолжительность жизни больных острым плазмобластным лейкозом - менее года, ремиссии наблюдаются редко.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия Вальденстрема - В-клеточная опухоль, морфологи-чески представленная лимфоцитами, зрелыми плазматическими клетками и переходными формами клеток, секретирующими моноклональный IgM. Опухолевая трансформация происходит на уровне постгерминальных В-лимфоцитов. Макроглобулинемия Вальденстрема составляет 1,5% всех случаев В-клеточных лимфом. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет. Клинические про-явления MB обусловлены пролиферацией лимфоцитов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и накоплением в сыворотке моноклонального IgM (>30 г/л). Синдром повышенной вязкости крови, коагулопатии, криоглобулинемия, нейропатии - наиболее частые клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема. В костном мозге отмечаются пролиферация лимфоцитов, иногда с плазматизированной цитоплазмой, увеличение плазматических клеток (до 15-20%), тучных клеток. При гистологическом исследовании костного мозга выявляют диффузную, интерстициальную или паратрабекулярную пролиферацию лимфоцитов, плазмоцитов и их переходных форм, фиброз стромы. Картина периферической крови характеризуется анемией, нередко наблюдается лейкопения с нейтропенией, но чаще количество лейкоцитов нормальное, может наблюдаться моноцитоз. По мере прогрессирования заболевания развивается тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов всегда резко увеличена. В сыворотке крови отмечается гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент класса IgM, в моче - белок Бенс-Джонса.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно IgM, В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Клетки не экспрессируют CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).
Цитогенетика: в 50% случаев имеют место транслокация t(9;14), нарушение сборки генов тяжелых или легких цепей Ig. Продолжительность жизни больных при медленно прогрессирующем процессе составляет свыше 5 лет, при быстрой прогрессии - около 2,5 года. Возможна трансформация в диффузную крупноклеточную лимфому.
Болезни тяжелых цепей
Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с гетерогенной клинической и морфологической картиной и секрецией тяжелых цепей (Н-цепи) различных классов иммуноглобулинов. Диагностика болезни тяжелых цепей основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов (Н-цепи). В соответствии с классом тяжелых цепей, синтезируемых опухолевыми клетками, выделяют несколько вариантов болезни тяжелых цепей.
Болезни тяжелых цепей (вариант лимфоплазмоцитарной лимфомы) чаще встречается у мужчин моложе 40 лет. Наблюдаются поражение лимфатических узлов, костного мозга, печени, селезенки, вальдейерова глоточного кольца, лихорадка. У большинства больных имеются симптомы интоксикации. В крови отмечаются признаки прогрессирующей анемии и тромбоцитопении, чаще аутоиммунного генеза, эозинофилия, нормальная скорость оседания эритроцитов. Уровень патологического иммуноглобулина в сыворотке невысокий, снижена концентрация нормальных иммуноглобулинов. Морфологический субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами и эозинофилами. Иногда цитологическая картина напоминает миеломную болезнь или хронический лимфобластный лейкоз. Заболевание быстро прогрессирует, выживаемость - 12 мес.
Болезни тяжелых цепейпрогрессирующий лимфолейкоз, отличающийся от классического хронического лимфобластного лейкоза выраженной гепатоспленомегалией, отсутствием периферической лимфаденопатии. В костном мозге отмечаются лимфоидная пролиферация, увеличение процента плазматических клеток с вакуолизированной цитоплазмой. Болезни тяжелых цепей 5 с клиническими и морфологическими проявлениями миеломной болезни описана в 1978 г. в Финляндии.
Болезни тяжелых цепей-а (вариант экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистых оболочек) чаще регистрируют у детей и людей моложе 30 лет обоих полов. Около 85% случаев выявлено в бассейне Средиземного моря; выделяют 2 варианта болезни: абдоминальный и легочный.
Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой оболочки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение всего желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого аппарата и развитию синдрома мальабсорбции. В клинической картине преобладают боли в животе, хроническая диарея, стеаторея, кахексия, эпизодическая лихорадка. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией.
Фолликулярная лимфома
Опухоль из В-клеток фолликулярного центра (центроцитов/центробластов). Составляет 30-40% всех лимфоидных опухолей, средний возраст больных - 60 лет. При фолликулярной лимфоме преимущественно вовлекаются в опухолевый процесс лимфатические узлы, селезенка, глоточное кольцо Вальдейера, костный мозг (в 70% наблюдений). Экстранодальные очаги опухоли могут наблюдаться в желудочно-кишечном тракте, мягких тканях, коже. На ранних стадиях заболевание характеризуется фолликулярным ростом. В классификации ВОЗ выделено 3 варианта роста опухоли: преимущественно фолликулярный (фолликулярный характер роста занимает более 75% поля зрения), фолликулярный и диффузный (фолликулярный характер роста занимает 25-75% поля зрения) и преимущественно диффузный (фолликулярный характер роста занимает менее 25% поля зрения). Неопухолевые фолликулы плохо определяются и часто лишены зоны мантии.
Субстрат опухоли представлен клетками зародышевого центра - центроцитами и центробластами. Центроциты - клетки размером с малый лимфоцит или несколько больше, с неправильной, расщепленной, складчатой формой ядер. Ядро содержит грубый хроматин, ядрышки отсутствуют, ободок цитоплазмы практически не определяется. Центробласты крупнее центроцитов, ядра округлой формы, 1-2 нуклеолы, отчетливый ободок цитоплазмы базофильного цвета. Соотношение этих клеток варьирует.
Опухоль имеет склонность к ранней генерализации, только у 1/3 больных она выявляется в I-II стадии заболевания. В костном мозге при лейкемизации процесса отмечается лимфоидная инфильтрация с вытеснением нормальных ростков кроветворения. В периферической крови имеют место лейкоцитоз, анемия и/или тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз. Среди лимфоцитов преобладают клетки средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, ядром неправильной формы, с глубокими расщелинами, зазубринами. Цитоплазма окружает ядро узким ободком светло-голубого цвета.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) в сочетании с поверхностными иммуноглобулинами, чаще IgM, IgG; Вс12+. В большинстве случаев выявляется экспрессия CD10 и отсутствие CD5. Редко выявляется CD43. Опухолевые клетки экспрессируют ядерный белок Вс12.
Цитогенетика: классической аномалией является t(14;18) (q32; q21), которая приводит к гиперактивации bс12 и гиперпродукции белка гена bс12 - онкопротеина Вс12, мощного ингибитора апоптоза. Он препятствует повышению концентрации Са2+ в ядре, что необходимо для деградации ДНК и индукции апоптоза. Экспрессия протеина bс12 позволяет дифференцировать фолликулярную лимфому и фолликулярную реактивную гиперплазию лимфатических узлов. Прогрессирование фолликулярной лимфомы сопровождается трансформацией в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому у 25-35% больных.
Лимфома маргинальной зоны селезенки с отростчатыми лимфоцитами
Составляет менее 1% всех лимфоидных опухолей. Средний возраст больных - 70-75 лет. Характеризуется опухолевой пролиферацией В-лимфоцитов, которые расположены в зародышевых центрах белой пульпы селезенки. Ведущим симптомом является выраженная спленомегалия. Увеличение периферических лимфатических узлов незначительное либо отсутствует. Поражение костного мозга носит очаговый характер. При гистологическом исследовании селезенки обнаруживают инфильтрацию белой пульпы опухолевыми клеточными элементами. В 60% случаев в сыворотке крови выявляется моноклональный парапротеин IgM-типа. Характерно быстрое развитие лейкемизации процесса. У 50% больных в периферической крови отмечаются умеренная анемия, тромбоцитопения и лейкоцитоз, редко превышающий 25х109/л. В лейкоцитарной формуле имеют место абсолютный лимфоцитоз и нейтропения. Большинство клеток представлено атипичными лимфоцитами, которые имеют больший размер, чем при хроническом лимфолейкозе, округлое ядро, часто с вдавлениями, расщеплениями, глыбчатым распределением хроматина, возможны нуклеолы. Цитоплазма скудная, умеренно базофильная, имеет тонкие, короткие цитоплазматические выросты, часто локализованные на одном из полюсов клетки. В цитоплазме может наблюдаться вакуолизация.
Цитохимия: реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу в лимфоцитах крови и костного мозга отрицательная либо слабоположительная.
Иммунофенотип: характерна яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM, IgD, иногда определяются внутрицитоплазматические иммуноглобулины, экспрессия маркеров В-лимфоцитов - CD19, CD20, CD22, CD79a. В отличие от хронического лимфобластного лейкоза клетки не экспрессируют CD5, CD23, CD43. Цитогенетика: в отдельных случаях опухолевые клетки содержат трисомию 3, t(11;18) и другие хромосомныме аномалии. Заболевание характеризуется доброкачественным течением.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Составляет 3-10% всех злокачественных лимфом. Опухолевый аналог - лим-фоцит зоны мантии лимфатического узла. Средний возраст больных - 60 лет. Наиболее характерные клинические признаки: генерализованная лимфаденопатия, поражение печени, селезенки, костного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга встречается в 50-82% наблюдений. Наиболее частые места экстранодальной локализации опухоли - желудочно-кишечный тракт и глоточное кольцо Вальдейера. Большинство наблюдений множественного лимфоматоидного полипоза (поражения желудочно-кишечного тракта) относится к лимфоме из клеток мантийной зоны. Нормальный рисунок лимфатического узла стерт, значительно чаще встречается диффузный тип поражения, реже - нодулярный. Выделяют три цитологических варианта: из мелких клеток с округлым ядром, полиморфный (из крупных и среднего размера клеток с расщепленным ядром) и бластный (бластоидный), напоминающий лимфобласты. Лейкемическая фаза лимфомы из клеток мантийной зоны характеризуется средним размером опухолевых клеток с ядром неправильной формы, расщепленным или вдавленным, нечеткими ядрышками.
Иммунофенотип: характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a) в сочетании с поверхностными IgM, нередко с ко-экспрессией IgD. Часто встречается экспрессия CD43, CD5 при отсутствии CD10 и CD23.
Цитогенетика: в 70-75% наблюдений имеет место транслокация t(11;14) (q13; q32), сверхэкспрессия мРНК циклина D1. Структурные нарушения также выявляются в хромосомах 7,12 и 18.
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Составляет 30-40% всех лимфосарком у взрослых, средний возраст больных - 70 лет. Характеризуется агрессивным течением. Может развиваться как самостоя-тельное заболевание или как результат трансформации зрелоклеточных лимфом. Иммунодефицитное состояние у больных повышает риск развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Часто выявляется носительство вируса Эпштейна-Барр. Характерно поражение лимфоидной ткани, но в 40% случаев встречается экстранодальная локализация (центральная нервная система, кожа, желудочно- кишечный тракт, кости, яички, мягкие ткани и др.). В классификации ВОЗ выделено несколько клинических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы: медиастинальная (тимическая), интраваскулярная, первичная лимфома серозных полостей, АЛК-позитивная В-крупноклеточная лимфома. Неопухолевый аналог - В-клетки зародышевого центра (центробласты) и постгерминативной зоны (иммунобласты). При этом заболевании выделено несколько морфологических вариантов: центробластный, иммунобластный, анапластический (характеризуется наличием крупных клеток, сходных с клетками Березовского-Штернберга). При лейкемизации диффузной В-крупноклеточной лимфомы в костном мозге и периферической крови наблюдается инфильтрация бластными клетками.
Иммунофенотип: опухолевые клетки характеризуются экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a). Поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины обнаруживают в 50-75% наблюдений. Их выявляют в клетках с морфологическими признаками плазматической диффе-ренциации. Несмотря на то что в большинстве случаев анапластической крупноклеточной лимфомы выявляют экспрессию CD30, подобная картина может иметь место и при неанапластическом варианте крупноклеточной лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-лимфома в 30-50% случаев позитивна на bс16, bс12. Пролиферирующая фракция 10-67+-клеток высокая и составляет 40-90%.
Цитогенетика: наиболее частой является транслокация t(14;18), сочетающаяся с экспрессией гена bс12, транслокация t(3;14), реже другие.
Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта является агрессивной опухолью, составляющей 3-5% всех злокачественных лимфом. Наиболее часто лимфому Беркитта регистрируют в первые две декады жизни, редко встречается у взрослых. Выделяют эндемичный тип (Экваториальная Африка, Новая Гвинея), который ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барр, спорадический тип (беркиттоподобная лимфома), регистрируемый по всему земному шару, и лимфому Беркитта, ассоциированную с ВИЧ. В Европе, США и России спорадический тип лимфом встречается редко и составляет у взрослых 1-2%. У детей лимфома Беркитта достигает 30-50% всех случаев лимфом. Лимфома Беркитта и беркиттоподобные лимфомы составляют до 40% всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. У некоторых больных заболевание проявляется в виде острого лимфобластного лейкоза (bЗ-вариант).
Неопухолевый аналог - бластные клетки ранних зародышевых центров (фолликулярный В-бласт). Наиболее часто опухоль имеет экстранодальную локализацию (органы желудочно-кишечного тракта, кости лицевой части черепа, средостение, почки, молочная железа, центральная нервная система) с диффузным характером роста. Лейкемизация опухолевого процесса характеризуется инфильтрацией костного мозга и периферической крови мономорфными лимфоидными элементами среднего размера с интенсивной базофилией и вакуолизацией цитоплазмы, содержащей значительное количество липидов. Ядра содержат 2-3 некрупные нуклеолы, размер клеток варьирует. Имеется множество макрофагов, содержащих клеточные фрагменты - апоптотические тельца, что создает картину «звездного неба». Редко преобладают крупные клетки, которые могут быть ошибочно приняты за клетки В-крупноклеточной лимфомы. Отмечается много фигур митоза. Пролиферирующая фракция Кл-67+-клеток высокая и составляет от 80 до 100%.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные иммуноглобулины IgM и пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), CD10, Вс1б, часто - CD21 (рецептор вируса Эпштейна-Барр).
Цитогенетика: характерной является транслокация t(8;14) (q24; q32) с активацией протоонкогена с-тус. Могут выявляться транслокации t(2;8) и t(8;22). Сверхэкспрессия гена с-тус приводит к дисрегуляции клеточного роста и является ключевым событием в патогенезе лимфомы Беркитта.
Т-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) Т-КЛЕТОК
Это гетерогенная группа опухолей, представленных Т-лимфоцитами со зрелым посттимическим иммунологическим фенотипом. Около 15% злокачественных лимфом имеют Т-клеточное происхождение. Отмечена связь этих заболеваний с некоторыми географическими зонами. Так, в Японии и других странах Азии преобладают Т-клеточные лимфомы, ассоциированные с вирусом HTLV-I (человеческим Т-лимфотропным вирусом 1-го типа).
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редко встречаемое заболевание, регистрируют в возрасте старше 70 лет, имеет агрессивное течение. В клинической картине наблюдаются генерализованная лимфаденопатия, кожные поражения в виде эритематозных, папулезных высыпаний, гепатоспленомегалия. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация с преобладанием пролимфоцитов. В периферической крови - анемия, гиперлейкоцитоз с повышенным количеством пролимфоцитов - клеток среднего размера, округлым, овальным или неправильной формы ядром, 1-2 нуклеолами и различной степени базофилии цитоплазмой. Иногда клетки мелкие и нуклеолы в ядре неразличимы (мелкоклеточный вариант). В ряде случаев Т-клеточного варианта пролимфоцитарного лейкоза имеет место полиморфизм ядер пролимфоцитов (извитые, скрученные, расщепленные, мозговидные).
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD3+CD5+CD7+ CD4+CD8-/+.
Цитогенетика: при Т-пролимфоцитарном лейкозе наблюдаются аномалии хромосомы 14, транслокация t(14;14). Средняя продолжительность жизни больных составляет около 7 мес.
Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
Заболевание характеризуется длительным лимфоцитозом (>6 мес) без четко установленной причины за счет больших гранулярных лимфоцитов. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов составляет 2-3% всех наблюдений хронический лимфобластный лейкоз. Характеризуется доброкачественным течением процесса. Клинической картине заболевания свойственны рецидивирующие бактериальные инфекции, симптомы ревматоидного артрита, увеличение размеров селезенки, поликлональная гипергаммаглобулинемия, цитопения (нейтропения, анемия), абсолютный лимфоцитоз. Большие гранулярные лимфоциты имеют диаметр 12-15 мкм, ядро округлой или слегка овальной формы, расположено несколько эксцентрично, хроматин кон-денсированный, ядрышки не визуализируются. Цитоплазма широкая, светлая или слабобазофильная, с нежными или плотными азурофильными гранулами разных размера и количества. Иммунофенотип: в 80% случаев имеет место CD3+, CD4-, CD8\ TCRaP+.
Редкие варианты:
CD3+, TCRaP+, CD4+, CD8-; CD3+, TCRap+, CD4\CD8+;
экспрессия CD3+, TCRy5\ CD4 и CD8 неотчетливая;
экспрессия CD11b, CD56, CD57 значительно варьирует.
Агрессивный НК-клеточный лейкоз
Лейкоз из натуральных Т-киллеров характеризуется клональной пролиферацией НК-клеток, агрессивным клиническим течением. Заболевание регистрируют чаще в странах Азии у молодых людей. Развиваются лихорадка, гепатоспленомегалия, поражение желудочно-кишечного тракта, лимфаденопатия. Заболевание может осложняться коагулопатиями, гемофагоцитарным синдромом, полиорганной недостаточностью. В патогенезе лейкоза из натуральных Т-киллеров играет роль вирус Эпштейна-Барр. В костном мозге наблюдается массивная инфильтрация опухолевыми НК-клетками, имеющими морфологию больших гранулярных лимфоцитов. Могут встречаться реактивные гистиоциты с явлением гемофагоцитоза. В периферической крови - анемия, лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом за счет больших гранулярных лимфоцитов.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD16+CD56\ отсутствует CD3.
Грибовидный микоз/синдром Сезари (первичная Т-клеточная кожная лимфома)
Составляет 2-3% всех злокачественных лимфом. Неопухолевый аналог - периферические эпидермотропные Т-лимфоциты. Заболевание развивается медленно. Характерно поражение кожи в виде папул, эритемы, которые постепенно изъязвляются и сопровождаются зудом. Развивается алопеция как следствие вовлечения в процесс волосистой части головы. Другим проявлением заболевания является эритродермия с интенсивным зудом и непереносимостью холода. Прогрессирование грибовидного микоза сопровождается лимфаденопатией, поражением печени, легких, центральной нервной системы.
Синдром Сезари рассматривается как лейкемический вариант заболевания, который характеризуется лимфаденопатией, эритродермией и наличием в костном мозге и периферической крови опухолевых Т-клеток. В костном мозге и периферической крови обнаруживают атипичные лимфоциты с мозговидными ядрами, среди которых выделяют клетки большого размера (классические клетки Сезари) и мелкие. Ядра занимают большую часть клетки, они обычно округлой или овальной формы, с мозговидной, конволютивной структурой хроматина, чаще без нуклеол. Цитоплазма базофильная, расположена вокруг ядра в виде ободка, гранул не содержит. Мелкие клетки выявляются чаще больших, имеют размер малых лимфоцитов, изрезанную структуру хроматина (что соответствует его мозговидной структуре при электронной микроскопии) и узкий ободок цитоплазмы. Степень инфильтрации костного мозга клетками Сезари значительно варьирует.
Иммунофенотип: опухолевые клетки имеют фенотип зрелых Т-лимфоцитов (CD2, CD3, CD5, CD4). Описаны наблюдения синдрома Сезари со сниженной экспрессией CD2, CD3. Не экспрессируются CD8, CD7, CD30.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения неходжкинских лимфом и гранулематоза. Предложено в 1-й и 8-й дни лечения осуществлять плазмаферез, производить забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводить курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно. Способ позволяет повысить эффективность лечения.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом с различными стадиями распространенности процесса, резистентными формами и рецидивами, а также при наличии сопутствующих заболеваний. Известен способ лечения гематосарком (см. "Химиотерапия опухолевых заболеваний под. ред. Переводчиковой Н.И. М., 2000, с.259), выбранный в качестве аналога путем комбинации противоопухолевых препаратов CHOP, включающий циклофосфан 750 мг/м 2 , адриабластин 50 мг/м 2 , винкристин 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1 день лечения, преднизолон внутрь 60 мг/м 2 с 1-5 дни лечения, курс повторяют каждые 3 недели. К недостаткам известного способа лечения следует отнести выраженные побочные эффекты цитостатиков, требующие существенного снижения стандартных разовых и курсовых доз препаратов, иммунодепрессивное действие, что не позволяет соблюдать запланированные режимы и в итоге отрицательно влияет на эффективность лечения лимфопролиферативных заболеваний. Известен способ лечения местно-распространенного рака молочной железы (Автореф. дис. ... к.м.н. Владимировой Л.Ю. "Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы" Ростов-на-Дону, 2000, с. 10), выбранный нами в качестве прототипа, который заключается в том, что разовую дозу химиопрепаратов смешивают со 100-150 мл химиопрепаратов, инкубируют при 37 o С в течение 1 ч и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю. Такой способ лечения позволил улучшить эффективность лечения больных раком молочной железы, использовать свойства аутоплазмы как модификатора действия химиопрепаратов, однако имел выраженную токсичность, связанную с воздействием на быстропролиферирующие клетки крови и слизистой, и не позволял производить забор аутоплазмы более 100-150 мл. Неизвестно применение аутоплазмохимиотерапии при различных злокачественных заболеваниях, в частности при лечении лимфопролиферативных злокачественных процессов различной степени распространенности, с рецидивами заболеваний. Особые клинические трудности при этом имеют случаи с сопутствующей патологией, что заставляет снижать дозу цитостатиков и отрицательно влияет на эффект химиотерапии. Целью изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями. Поставленная цель достигается тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8-й дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч, и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь или внутримышечно. Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области лекарственной терапии в онкогематологии. Новизна изобретения заключается в том, что для проведения курса лечения химиотерапии в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, дискретный или непрерывный (аппаратный фильтрационный или центрифужный), производят забор аутоплазмы, которую инкубируют с разовыми дозами химиопрепаратами при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют. Введение химиопрепаратов на аутоплазме приводит к приобретению комплексом химиопрепарат - белок новых свойств, которые обеспечивают его высокую тропность к опухолевым тканям, тем самым обеспечивается высокая эффективность метода. Эксфузия аутоплазмы также обладает иммунокоррегирующими, детоксицирующими и реокоррегирующими свойствами, что дополнительно обеспечивает повышение эффективности лечения за счет неспецифических влияний. Использование собственной среды организма полностью исключает трансфузионные и аллергические реакции. Данный способ повышает терапевтические возможности метода и позволяет проводить лечение больных лимфогранулематозом, неходжкинскими лимфомами, в том числе при рецидивах, резистентных формах. Особая клиническая ценность данного способа - в успешном лечении больных с сопутствующей патологией, так как он позволяет не редуцировать дозы, что положительно влияет на эффект лечения. Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога-химиотерапевта явным образом не следует из уровня современной медицины в данной области лечения лимфопролиферативных заболеваний. Изобретение является не очевидным, новым, не следующим из уровня современной медицины, не известно ни в мировой, ни в отечественной литературе. Изобретение является промышленно примененным, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических заболеваний, НИИ онкологии, онкодиспансерах. Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний выполняется следующим образом. Больному со злокачественной лимфомой 1 раз в неделю проводится плазмаферез любым из способов - дискретный или непрерывный аппаратный центрифужный или фильтрационный, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, химиопрепараты растворяют в 10 мл физ. раствора, вводят во флакон с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 60 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Используемая нами комбинация противоопухолевых препаратов рассчитана на 2 недели и вводится в дозах: винкристин 1 мг, доксорубицин 40-50 мг, циклофосфан 600-800 мг внутривенно капельно в 1-й и 8-й дни; преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. До и после плазмафереза проводят контроль показателей эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, ПТИ, общего белка. Наблюдают за общим состоянием больных. Кроме того, проводят контроль общего анализа крови и мочи не менее 2 раз в неделю, ЭКГ до и после курса химиотерапии. В случае проведения плазмафереза дискретным способом производят забор 250-300 мл аутокрови, которую центрифугируют при об - 1500 об/мин в течение 40 мин, полученную надосадочную плазму отделяют и используют для введения химиопрепаратов, а клеточный осадок реинфузируют. При проведении аппаратного плазмафереза использовали монитор ADM/ABM 08, фильтр PlS, стандартные системы магистралей. Сосудистый доступ - путем катетеризации центральных или перифирических вен. Гепаринизация комбинированная после предоперационной гемокоррекции кристаллоидными растворами, осуществляют забор аутоплазмы. Примеры конкретного применения способа лечения лимфопролиферативных заболеваний. Пример 1. Больная Д. , 47 лет, и. б. 10959/е, находилась в РНИОИ на лечении с 26.09.1997 года с диагнозом: Лимфобластная лимфосаркома с поражением околоушных, подчелюстных, шейных лимфоузлов с обеих сторон, медиастинальных, ст. МБ. Диагноз подтвержден морфологически (гистологическое исследование 491658 - 660 от 26.09.1997). Сопутствующие заболевания: гипертрофическая кардиомиопатия, СН I ст., хронический бронхит, хронический пиелонефрит, вторичная анемия. С 2.12.1997 по 12.12.1997 проведен курс химиотерапии на аутоплазме с получением ее дискретным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 80 мг, винкристин 2,5 мг, циклофосфан 1200 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни лечения. Осложнения: алопеция II степени, лейкопения I степени. В результате лечения через 2 недели отмечена полная регрессия периферических лимфоузлов (околоушных, подчелюстных, шейных), которые до лечения были представлены единым, плотным, неподвижным конгломератом 75 см, на флюорограмме отмечена регрессия медиастинальных лимфоузлов более 80%, исчезли признаки интоксикации (нормализовалась температура, исчезла потливость), СОЭ снизилось с 47 до лечения до 15 мм/ч, исчез кашель, улучшилось общее состояние. Пациентке далее проведена ДГТ на очаги поражения в СОД 36 Гр. Так вместо стандартных 6 курсов химиотерапии и ДГТ больной проведено 1 курс химиотерапии и ДГТ. Больная находится под наблюдением в РНИОИ в течение 3,5 лет без признаков прогрессирования заболевания. Пример 2. Больная Л., 30 лет, и.б. 4063/н. Находится на лечении в РНИОИ с 20.03.01 с диагнозом: лимфогранулематоз (лимфоидное истощение) с поражением лимфоузлов средостения и корней легких, селезенки. Ст. III Б. Больной проведено 4 курса химиотерапии на аутоплазме с получением ее непрерывным фильтрационным аппаратным плазмаферезом. Курсовые дозы составили: доксорубицин 100 мг, циклофосфан 1200 мг, винкристин 3 мг, преднизолон 40 мг/сут внутрь с 1-го по 14-й дни. Осложнения: алопеция II степени, тошнота I степени во время 2 и 3 курса. После I курса отмечено: полная регрессия очагов в селезенке и уменьшение ее размеров до нормальных, лимфоузлы средостения и корней легких уменьшились на 70%, нормализовалась температура, снизилось СОЭ с 50 до 4 мм/ч, повысился уровень гемоглобина с 98 до 120 г/л. В настоящее время больная подвергается курсу ДГТ по радикальной программе. Таким образом, примеры демонстрируют возможность забора плазмы двумя различными способами плазмафереза как у больных лимфогранулематозом, так и у больных с неходжкинскими лимфомами. Первый пример показывает, что у больной с сопутствующей патологией проведение такого курса является адекватным химиотерапевтическим воздействием, позволяет достигнуть высокой эффективности лечения как по непосредственным результатам, так и результатам 3-летней выживаемости. Второй пример показывает высокий непосредственный эффект, возможность приблизить сроки радикального лечения у больной лимфогранулематозом, имеющей неблагоприятный морфологический вариант заболевания - лимфоидное истощение. Технико-экономическая эффективность способа лечения лимфопролиферативных заболеваний заключается в повышении эффективности лечения, обусловленного использованием модифицирующих свойств аутоплазмы, а не повышением доз противоопухолевых химиопрепаратов. Положительная сторона такого подхода определяется не только снижением токсического воздействия при химиотерапии на организм больного, но и уменьшением расходов на лекарственные средства. Аутоплазмохимиотерапия обладает иммуномодулирующими свойствами и позволяет достигнуть выраженного клинического эффекта в короткие сроки, что делает экономически выгодным ее применение и позволяет приблизить сроки лучевой терапии, а также улучшить отдаленные результаты лечения, повысить показатели выживаемости.
Формула изобретения
Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний, включающий полихимиотерапию и внутривенное капельное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что в 1-й и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг в 1-й и 8 дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при 37 o C в течение 1 ч и реинфузируют больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сут с 1-го по 14-й дни внутрь и внутримышечно.
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям
Группа этих заболеваний объединяет патологические иммунопролиферативные процессы, которые исходят из клеток иммунной системы. Патология включает широкий спектр состояний от доброкачественных инфекций (инфекционный мононуклеоз) до нарушений злокачественного характера. Среди иммунопролиферативных состояний можно выделить ситуации с выраженным клеточным полиморфизмом или преобладанием однотипных клеточных форм.
7.1. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)
Характеризуется поражением лимфоидной ткани. Клинически проявляется общей слабостью, субфебрилитетом, потливостью, кожным зудом, потерей массы тела. Иногда первым симптомом является увеличение лимфатических узлов (нижнечелюстных, подмышечных, средостения, паховых). Позднее гипертрофируется печень и селезенка. Как правило, дальнейшее течение заболевания отягощается инфекционными осложнениями. У больных, не получивших лечения, продолжительность заболевания составляет 1-2 года с последующим летальным исходом, хотя иногда возможны длительные спонтанные ремиссии.
Отмечено 2 возрастных пика ЛГМ: ранний взрослый и старше 50 лет. Среди вирусных поражений первое место занимают herpes simplex с хроническим или генерализованным течением, часто заболевание осложняется туберкулезом, бруцеллезом, грибковыми инфекциями. Среди протозойных следует отметить Pn. carinii, токсоплазмоз. В терминальных стадиях - инфекции, вызванные стафилококками, кишечной палочкой, псевдомонадами.
Диагностика включает в первую очередь биопсию и гистологическое исследование периферических лимфатических узлов.
Таблица 5. Морфологическая характеристика болезни Ходжкина (Л. Йегер,
Кроме этого, у больных снижается выраженность клеточного иммунитета - кожные пробы, например, на динитрохлорбензол бывают отрицательными коррелятивно со стадией заболевания.
Пр одукция АТ, кроме терминальной стадии, обычно не страдает. Однако исчезает качественная и количественная разница между первичным и повторным иммунным ответом (эффективность второго резко падает). Иногда в терминальной стадии несколько возрастает концентрация γ-глобулинов в крови. В то же время уровень IgM всегда снижен, даже в начале заболевания.Резко тормозится функциональная активность лимфоцитов, что оценивается РТБЛ. В основном подавляется ответ на Т-митогены (Кон-А и ФГА), реакция на В-митоген (лаконоса) более сохранена.
В периферической крови, как правило, обнаруживается умеренная лимфопения, в терминальной стадии она существенно увеличена. Падает также содержание лимфоцитов в лимфатических узлах (этот критерий диагностически значим).
Значительно уменьшается число Е-РОК CD3 -лимфоцитов. Уровень В-клеток может быть нормальным, но впоследствии он снижается.
Возрастает содержание недифференцированных нулевых лимфоцитов.
Активность К-клеток блокируется, особенно при прогрессировании заболевания.
В 30-60% случаев обнаруживаются антилимфоцитарные АТ.
Образуются неспецифические ингибиторы, например, β-липопротеи-ды, к ним более чувствительны CD3(Т)-клетки больных ЛГМ, чем здоровых лиц.
Возрастает активность супрессорных клеток.
Нарушается хемотаксис фагоцитарных клеток, снижается их метаболическая активность.
В 50-80% случаев увеличивается концентрация ЦИК, но четкой их корреляции с заболеванием нет.
Выделены четыре стадии болезни Ходжкина. Первая характеризуется поражением одного лимфоузла. Вторая - поражением двух и более групп лимфоузлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Третья - поражением двух групп лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, возможно, и селезенки. Четвертая - диффузным или диссеминированным вовлечением одного или более экстранодальных органов или печени с наличием или отсутствием поражения лимфоузлов.
Этиология заболевания - вирусная (избирательное поражение CD3(Т)-клеток), опухолевая, возможно, существует генетическая предрасположенность.
Лечение включает лучевую и химиотерапию, экстирпацию пораженных узлов.
7.2. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
Лимфомы образуются при иммунодефицитных состояниях (атаксии-телеангиэктазии, синдром Вискотта-Олдрича); при приеме супрессорных средств у реципиентов с трансплантированными органами и соответствующим лечением вероятность формирования лимфом возрастает в 200 раз; при сопутствующих заболеваниях: СКВ, дерматомиозите, болезни Шегрена. Не исключена и вирусная этиология индукции заболевания.
Неходжкинские лимфомы составляют около 2% всех случаев злокачественных опухолей человека с частотой 2,6-5,8 на 100000 населения.
Клиника лимфом различна. На первом месте стоит поражение лимфоидных тканей, возможны экстранодулярные опухоли в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, печени. Заболевание может иметь злокачественный характер с продолжительностью жизни в несколько месяцев, однако встречаются случаи выживания без лечения до 10 лет.
Обычно для лечения используют лучевую и химиотерапию. В последние годы разрабатываются иммунотерапевтические подходы:
Неспецифическая стимуляция, например, вакциной БЦЖ или бактериальными Аг;
Левамизол;
Антилимфоцитарная гетерологичная сыворотка.
Клинические формы неходжкинских лимфом
Хронический лимфолейкоз чаще поражает пациентов в возрасте 40-70 лет. Это наиболее частый вариант лейкемических форм (25%). Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 2-3:1. Доказана его связь с иммунными дефицитами. У большинства пациентов имеется спленомегалия, увеличение (генерализованное) лимфоузлов. Из экстранодулярных локализаций следует отметить кожу (эритродермии, инфильтрации), печень, желудочно-кишечный тракт и урогенитальный тракт. Содержание лейкоцитов составляет от 20000 до 100000/мкл.
Таблица 6. Классификация неходжкинских лимфом (по Lukes и Collins)
У больных обычно подавлен клеточный иммунитет:
Снижен ответ (CD3-лимфоцитов) на ФГА, но сохранен на РWМ;
Кожные реакции на динитрохлорбензол и др. снижены;
Подавлена способность к антителообразованию;
Снижен уровень иммуноглобулинов, особенно уменьшен уровень IgM;
Заторможены CD4-лимфоциты;
Угнетены реакции фагоцитоза.
Иммунные расстройства вызывают инфекционные осложнения, обусловленные в первую очередь стафило- и пневмококками, реже вирусным и грибковым агентами (ветряная оспа, герпес). Чаще всего наблюдаются пневмонии. Второе место занимают бактериальные инфекции кожи.
Т-клеточный лейкоз - довольно редкая форма хронического лимфолейкоза (5-7% случаев).
У больных подавлен пролиферативный ответ лимфоцитов на ФГА в среднем на 30%, на митоген лаконоса - на 25%.
При Т-клеточном лейкозе часто обнаруживают значительную полиморфную картину с постепенными переходами лейкозных клеток в форму малых клеток Сезари. Клиническая картина заболевания проявляется опухолевым процессом в селезенке при значительно меньшей инфильтрации в коже и нейтропенией. Прогноз относительно благополучен.
Пролимфоцитарный лейкоз также является особой формой хронического лимфолейкоза. Болезнь обычно поражает лиц преклонного возраста. При выраженной гепатоспленомегалии лимфатические узлы обычно не увеличены. Уровень лейкоцитов повышен. Клетки преимущественно лимфоидного типа, с крупным в форме пузырька ядрышком, относительно грубой сетью хроматина и широким ободком цитоплазмы. В более чем 90% случаев пролиферирующие клетки идентифицируются как CD19(B)-, значительно реже как CD3(T)- клетки.
Синдром Сезари - сочетание кожного зуда с эксфолиативной эритродермией: процессом инфильтрации кожи лимфоидными клетками и лейкемизацией периферической крови аналогичными клетками. До 90% клеток белой крови могут составлять клетки Сезари. Их размер 14-20 мкм, они обладают крупным дольчатым ядром.
Волосатоклеточный лейкоз представляет опухолевый процесс в лимфатической системе. Клинические симптомы проявляются постепенно, признаками спленомегалии; в лимфатических узлах, напротив, отмечается снижение клеточной массы. В селезенке происходит выраженная инфильтрация красной пульпы, возможна цитопения. Течение заболевания хроническое, с продолжительностью от нескольких месяцев до 6-8 лет. Характерными признаками заболевания являются особый вид клеток с многочисленными выростами цитоплазмы различной длины, определяемые в периферической крови и костном мозге. Это атипичные CD19(В)-клетки.
Острый лимфолейкоз - заболевание преимущественно детского возраста. У взрослых ОЛЛ развивается обычно после ХЛЛ (бластный криз). Около 80% всех случаев острого лейкоза у детей имеют лимфоцитарную природу. Известны несколько вариантов ОЛЛ:
Т-клеточный, который развивается в основном у мальчиков. Клиническими проявлениями являются: гепатоспленомегалия, опухоль средостения. Значительно выражен лейкоцитоз;
В-клеточный, встречается очень редко (3-5%). На мембранах лимфоцитов обнаруживаются глобулины, рецепторы к Fc- фрагменту IgG и С3-компоненту комплемента;
Ни Т-, ни В-тип - наиболее часто встречаемая форма с благоприятным исходом.
Высокая степень инфицированности при ОЛЛ связана с дефицитом уровня гранулоцитов (концентрация IgG может быть нормальной), уменьшением количества циркулирующих СD3-клеток, снижением их функциональной активности. Обнаружен сывороточный фактор, угнетающий ответ лимфоцитов на ФГА.
Иммунобластная лимфоаденопатия (типа В, ангиобластная лимфоаденопатия с гиперглобулинемией, лимфогранулематоз). Морфологическая картина заболевания сходна с лимфогранулематозом. Характерны следующие признаки: иммунобластная пролиферация с плазмоцитоидными иммунобластами и плазматическими клетками: пролиферация в малых разветвленных сосудах, прежде всего посткапиллярных венулах, с ШИК-положительными клетками, отложением аморфной, ацидофильной субстанции в интерстициальной ткани. Заболевание развивается обычно в зрелом возрасте и характеризуется генерализованным увеличением лимфатических узлов (100% случаев), нередко с гепато- и спленомегалией (60%), повышением температуры тела (70%), потливостью, потерей массы тела (45%), кожным зудом (65%), макулопапулезными поражениями кожи (40%). Эозинофилию периферической крови регистрируют в 20%. Обычно содержание CD3-клеток уменьшено, а CD19-лимфоцитов увеличено. Часто наблюдается образование аутоантител против эритроцитов, лимфоцитов, Аг гладкой мускулатуры, резус-фактора. Средняя продолжительность жизни от момента диагностирования составляет 15 мес, но могут быть спонтанные ремиссии.
Терапия состоит в основном в назначении кортикостероидов, реже - цитостатиков.
Крупнофолликулярная лимфобластома (болезнь Брилла-Симмерса). Относительно редкое заболевание, составляющее 5-10% от всех случаев злокачественных лимфом, поражающее лиц разного возраста. Главным клиническим симптомом является генерализованное или локальное увеличение лимфатических узлов с постепенным развитием патологического процесса. У 20-60% больных регистрируется увеличение селезенки, часто поражается слизистая оболочка желу-
дочно-кишечного, реже - генитального трактов и органов дыхания. Летальный исход обычно наступает через несколько лет.
Гистиоцитарная лимфома (ретикулосаркома). Клиническая картина данного заболевания может развиваться при хроническом лимфолейкозе, болезни Вальденстрема, при других фолликулярных лимфомах. Пролиферация имеет В-клеточную природу, сохраняя вид «гистиоцитарного» процесса. Иногда выявляются клетки плазматического ряда. Крайне редко пролиферирующие клетки имеют Т-маркер.
Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется полиморфной инфильтрацией различных органов. У больных регистрируется поражение легких, кожи, почек, центральной нервной системы и печени. Этиология заболевания не выяснена, прогноз неблагоприятный, летальный исход составляет 65-90%. При переходе данного процесса в лимфому рекомендуется активное использование цитостатиков. Примерно в половине случаев возможна ремиссия.
Периферическая Т-клеточная лимфома характеризуется генерализованной лимфоаденопатией, потерей массы тела и часто встречающимся патологическим процессом в легких. Средняя продолжительность заболевания составляет 9 мес.
Гистиоцитоз Х объединяет редкую группу заболевания: болезнь Леттера-Сиве и эозинофильную гранулему. Разные клинические проявления характеризуются общими признаками - образование гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией и пролиферацией. Полагают, что данное заболевание имеет в своей основе комбинированный иммунодефицит и РТПХ.
7.3. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВИРУСОМ ЭПСТАЙНА-БАРР
Этот вирус широко распространен. У 90% новорожденных в крови обнаруживаются АТ (материнские) против ЭБ. К 5 годам дети приобретают собственный иммунитет против вируса. Вообще же вирусом ЭБ инфицировано 70-90% всего населения, в большинстве случаев - это латентное вирусоносительство, а реактивация вируса сдерживается нормально работающей иммунной системой, и инфекция течет субклинически, характеризуясь только положительными серологическими реакциями. При возникновении дефектов иммунной системы развивается инфекция, поскольку ее вирусный контроль нарушен.
Чаще инфицирование происходит в возрасте 4-20 лет, передача вируса осуществляется воздушно-капельным и бытовым путем через
рук и, предметы обихода. Предполагают трансмиссивную передачу (москиты), передачу с кровью, половой и трансплацентарный путь.
Вирус является В-лимфотропным и инфицирует долгоживущие CD19-клетки памяти IgD - субтипа, трансформирует зрелые и незрелые CD19-лимфоциты. Однако доказано инфицирование им эпителиальных клеток носо- и ротоглотки, канальцев слюнных желез и тимуса, моноцитов и макрофагов, нейтрофилов, фолликулярных дендритных клеток, Т-лимфоцитов и НК. Вирус ЭБ вызывает различные иммунопролиферативные заболевания.
Лимфома Беркитта - локальная опухоль лимфоидной ткани с тенденцией к быстрому росту. Преимущественно поражается верхняя челюсть в области моляров и премоляров. Другие локализации - брюшная полость, забрюшинный отдел, яичники, печень, позвоночник, череп. В основном болеют дети в возрасте 4-7 (3-12 лет), мальчики в 3 раза чаще, чем девочки. Лимфома распространена в определенных районах Африки, в странах с отсутствием тропического климата встречается редко.
Лечение включает хирургическое удаление опухоли, можно использовать лучевую и химиотерапию. При признаках поражения ЦНС препараты необходимо вводить в спинномозговой канал.
Рецидивы наблюдаются в двух формах. Ранние - в первые 3 мес, связаны с первичной локализацией, как правило, не купируются. При поздних рецидивах обнаруживаются новые локализации, более благоприятные к терапии. Прогноз лечения зависит от размеров опухоли. Доказана прямая связь вируса ЭБ с возникновением рака молочной железы, легких и желудка, карциномы тимуса и кожной Т-клеточной лимфомы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом, недифференцированного рака носоглоточного типа.
Инфекционный мононуклеоз - острое доброкачественное пролиферативное заболевание лимфатической системы. Поражаются в основном лица молодого возраста. Классическая форма начинается с острой фазы, наступающей после 20-50-дневного инкубационного периода. Основные симптомы: повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов (преимущественно шейных), фарингит, ангина. Лимфаденит может быть генерализован. В крови увеличивается содержание лейкоцитов до 15000-20000. Более 60% из них - мононуклеары (лимфо- и моноциты), снижается содержание сегментоядерных лейкоцитов. Диагностически значимым является определение в крови вируса Эпстайна-Барр. В острой фазе снижается выраженность
кожной реакции на туберкулин, РБТЛ ФГА.
Несмотря на то, что инфекционный мононуклеоз является вирусным заболеванием, он одновременно имеет признаки лимфопролиферативного процесса. Связи с хроническими или острыми лейкозами или лимфогранулематозом не обнаружены. После этого заболевания прививки противопоказаны.
7.4. САРКОИДОЗ
Заболевание с невыясненной этиологией, составляет 20-100 случаев на 100000 населения.
Заболевание протекает часто бессимптомно. Возможны общие клинические признаки в виде слабости, потери массы тела, субфебрильной температуры. В первую очередь отмечаются локальные симптомы, относящиеся к пораженному органу (легкие и лимфоузлы грудной полости - в 90% случаев, печень - в 60, глаза - в 40, сердце - в 20).
Диагноз саркоидоза иногда ставят случайно при оценке состояния кожи или периферических лимфоузлов, вовлекаемых в патологический процесс. Порой выраженный на рентгеновском снимке процесс, как правило, не соответствует относительно слабым жалобам больного.
Главным диагностическим приемом является определение локализации гранулемы, чаще с вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов.
У больных наблюдается массивная реакция на БЦЖ (61%), высокие концентрации γ-глобулина (47%), щелочной фосфатазы (35%), лейкопения (31%), анемия (31%), эозинофилия (25%), гиперкальциемия (17%), гиперкальциурия (30%).
Одновременно отмечается:
Снижение способности CD3 (Т)-клеток к иммунному реагированию;
Нормальная функция CD19 (В)-клеток;
Лимфопения за счет CD3 (Т)-клеток;
Количество моноцитов повышено;
Состояние сенсибилизации у больных укорочено;
Снижена цитотоксичность CD3 (Т)-клеток;
Увеличено количество CD8 (Т)-лимфоцитов;
Повышено количество АТ (к микобактериям, к вирусам кори, герпеса, краснухи, парагриппа);
Концентрация IgG, IgA, IgM повышена.
Лечение включает кортикостероиды, иногда применяют комбинированную иммуносупрессорную терапию (азатиоприн, хлорбутин, метотрексат).
Эффективность лечения приводит в 35-40% случаев к полной ремиссии, у 15-20% больных сохраняются функциональные нарушения. Летальность составляет 4-10% (это расстройства дыхания, сердечно-сосудистая, почечная недостаточность, последствия вторичной инфекции).
7.5. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК
Общим критерием заболевания является продукция М-протеина (моноклональный белок). В основе патологии лежит пролиферация плазматических клеток в результате реактивного процесса при хронических инфекциях и опухолях или лейкемизации.
Доброкачественные моноклональные гаммапатии. В основе лежат хронические инфекции (холецистит, туберкулез, сифилис, гепатит, остеомиелит, пиелонефрит, малярия и др.) или процессы, связанные с опухолями в толстой кишке, полости рта, предстательной железе. М-протеин может быть обнаружен при болезнях лимфоретикулярной системы (лимфогранулематоз, лимфосаркома), что несколько размывает понятие доброкачественности. Иногда патология сопровождается индукцией аутоиммунных реакций и пр.
Как правило, в лечении нет необходимости, желателен длительный врачебный контроль, особенно при снижении концентрации иммунных глобулинов. У части больных в последующий период (иногда через 10 лет) развивается картина плазмоцитомы, что объясняется либо переходом от реактивной пролиферации к автономной опухоли, либо скрытой формой опухоли.
Плазмоцитома (множественная миелома). В основе заболевания лежит образование большого количества однородных по структуре моноклональных иммуноглобулинов. Поражает чаще мужчин. Обычно регистрируется у лиц старше 25 лет, пик приходится на возраст после 60 лет. Заболевают обычно 1-3 человека на 100000 населения.
Клиническая картина характеризуется тем, что после латентного периода, иногда более 10 лет, обнаруживается протеинурия, увеличенная СОЭ. Симптомы определяются двумя факторами: процессом непосредственного заселения ткани быстрорастущими плазматическими клетками и свойствами вырабатываемых ими веществ белковой
природы. Происходит замещение клеточного состава в костном мозгу, что вызывает анемию (нормохромную). В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки (плазмоклеточный лейкоз).
Случаются проявления остеопороза - гиперкальциемия - патологические переломы костей. В 40-90% случаев обнаруживаются внекостные очаги в органах, богатых лимфоидной тканью, - в респираторном и кишечном трактах, печени, почках, надпочечниках, селезенке, поджелудочной железе. В некоторых случаях заболевание принимает генерализованный характер, иногда в лейкозной форме.
При плазмоцитоме, как правило, синтезируется единственный тип глобулина с идентичной первичной, вторичной, третичной структурами белка (М-протеин). Наряду с ним в сыворотке содержатся нормальные ИГГ в сниженном или стандартном количестве. Однако суммарная концентрация общего белка за счет М-протеина существенно увеличена до 100 г/л. В моче определяются так называемые белки Бенс-Джонса (парапротеин, состоящий из L-цепей), что случается в результате избыточного увеличения их продукции. Протеинурия белков Бенс-Джонса может быть и при других клинических формах лимфопролиферативных процессов.
Парапротеины (М-белки) могут нарушить функцию почек, откладываясь в просвете почечных канальцев и вызывая почечную недостаточность. В 8-10% парапротеин откладывается в тканях, что клинически проявляется амилоидозом.
При плазмоцитоме отмечается снижение уровня CD19(В)-клеток за счет увеличения количества плазматических клеток. При прогрессировании заболевания клеточный иммунитет может быть сохранен или снижен. Образование АТ нарушается, и это сопровождается бактериальными инфекциями (пневмонии, пиелонефриты, абсцессы, сепсис). В то же время туберкулез, грибковая и вирусные инфекции протекают нормально, только ветряная оспа и простой герпес могут принимать злокачественные формы.
Довольно часто данная патология сопровождается формированием других злокачественных новообразований, особенно в желудочнокишечном тракте, включая желчные пути, а также в грудной области (15-19% случаев). Кроме этого, М-протеины обнаруживаются при первичных иммунодефицитах (атаксии-телеангиэктазии, синдроме Вискотта-Олдрича), а также при тимоме.
Лечение. На первом месте стоит лучевая терапия. Способы лечения вариабельны, зависят от степени зрелости клеток, индиви-
дуа л ьной чувствительности. Полезна химиотерапия. Используют цитостатики (сарколизин, мельфалан, циклофосфан), а также преднизолон. Ремиссии наступают в 60-70% случаев, могут продолжаться десятки лет. Правильное использование медикаментов увеличивает жизнь больного с 17 до 31-50 мес. Вполне реальна опасность лейкоза. Позитивным признаком лечения является снижение уровня М-белков.
Макроглобулинемия существует в двух формах: макроглобулинемия вследствие определенных инфекций (трипаносомиаза), которая проявляется в увеличении продукции макроглобулинов в результате интенсификации работы этих белков под воздействием поликлональной активации, и в виде идиопатической формы, характеризующейся продукцией однородного по структуре макроглобулина (моноклональная макроглобулинемия).
Последнюю форму можно отнести к IgM-плазмоцитоме, но с образованием преимущественно незрелых IgM.
Болезнь поражает в основном мужчин 60-70 лет. Симптомы: головная боль, анемия (80%) из-за нарушения эритропоэза, гемолиза, аутогемагглютинации. Иногда в крови обнаруживаются атипичные плазматические клетки. Количество тромбоцитов нормально или снижено. У 60% больных регистрируется геморрагический диатез, предрасположенность к кровотечениям, кровоподтекам на слизистой оболочке, коже. В половине случаев отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, селезенки, печени. Содержание лимфоцитов в крови резко увеличено.
Этиология заболевания не выяснена. Течет относительно доброкачественно, в основе лежит переключение синтеза IgG на IgM при отсутствии обратной связи.
Для диагностики используют реакцию, основанную на неспособности макроглобулина растворяться в дистиллированной воде. Для этого каплю сыворотки больного вносят в пробирку с дистиллированной водой, в результате образуется мутный преципитат. Реакция положительна в 50-90% случаев, но может наблюдаться и при системной красной волчанке, хронических инфекциях (туберкулезе, малярии).
Лечение в ряде случаев симптоматическое, направленное против пролиферации плазматических клеток (переливание крови, плазмаферез [при синдроме гипервязкости крови], кортикостероиды). Продолжительность ремиссии измеряется годами.
Поликлональная гипергаммаглобулинемия (болезнь Вальденстрема) характеризуется гипергаммаглобулинемей в сочетании с пурпурой. Часто заболевают молодые женщины 20-30 лет. Среди клинических проявлений отмечают пурпуру, которая развивается в результате нарушения кровообращения. Ее наблюдают при длительном вертикальном положении тела (поражаются ноги в области лодыжек, голени, иногда бедра). Часто пурпуре предшествуют ощущения ожога и зуда. Наиболее известным лабораторным методом является увеличение продукции IgG на БЦЖ. Лечение включает использование кортикостероидов, плазмафереза.
7.6. ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА
Аллогенная трансплантация костного мозга с успехом используется при лечении острых лейкозов, апластической анемии, тяжелой формы талассемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, иммунодефицитов. В США ежегодно делается до 2000 алломиелотрансплантаций. Кроме этого, разработаны методы поддерживающей терапии больных, лишенных иммунной защиты и собственного кроветворения, - содержание в асептических палатах, применение массивной терапии компонентами крови, например, тромбоцитами, кондиционирование больных, применение химиопрепаратов в качестве противоопухолевого и супрессорного факторов.
Методически в начале осуществляется супрессия собственных иммунных механизмов. Для этого используется циклофосфамид по 120 мг/кг с последующим гиперфракционным тотальным облучением тела по 2 Гр 2 раза в день, 3 дня. Иногда за 4 дня до трансплантации назначается комбинация миелосана 16 мг/кг с циклофосфамидом в указанной дозе.
Проводилось титрование Аг НLА традиционным методом и типирование Аг эритроцитов пар «донор-реципиент» для прогнозирования приживления алломиелотрансплантата.
Трансплантация аллогенного костного мозга сопровождается серьезными изменениями иммунных показателей реципиентов. Со 2-3 нед у реципиентов появляются эритроциты донорского фенотипа. Позднее этот химеризм часто переходил в почти полное замещение эритроцитов реципиента на донорские. Есть факты смены группы крови с А(П) до 0(I) на протяжении 7 лет и В(Ш) на 0(I). Необходимо отметить, что индукция не свойственных реципиенту изогемагглю-
тининов не достигает обычной их активности (1:16-1:64), а составляет разведение 1:2. Однако, несмотря на жесткую цитостатическую и иммуносупрессорную терапию, реципиент все же сохраняет способность продуцировать собственные изогемагглютинирующие АТ.
Лимфопролиферативные опухоли
К лимфопролиферативным относится группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В– и Т-лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования – лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли – парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли – болезнь Сезари, грибовидный микоз и В-клеточные поражения кожи.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени.
Механизм развития
Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза – лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени – обусловлены разрастанием лимфоцитов.
Поскольку в опухолевый процесс при хроническом лимфолейкозе вовлекаются в разных случаях разные клоны лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или грубо пикнотичными, с цитоплазмой выраженно базофильной или почти бесцветной.
Клоны лимфоцитов с аберрантным набором хромосом получены при Т-формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В-лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна – Барр, липополисахарида из Е. coli . Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.
Доказано, что большинство лейкемических В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в В-лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В-лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.
Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический лимфолейкоз чаще происходит из клетки – предшественницы В-лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток – предшественниц кроветворения, в частности БОЕ-Э, гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы – КОЕ-ГМ, возможно, и общей клетки – предшественницы миелопоэза.
Другой генез цитопении при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунный, связанный с образованием антител к кроветворным клеткам, к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение – ретикулоцитозом в крови, повышенным содержанием эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной агрегатгемагглютинационной пробой.
Кроме того, цитолитический процесс может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально обладают киллерными свойствами.
Клиника
Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз – 40–50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.
Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.
Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80–90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно снижено.
Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в миелограмме – обычно более 30%, а также отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.
Строение лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в циркуляции нередко одновременно находятся как В-лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т-лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.
Характерный признак хронического лимфолейкоза – полуразрушенные ядра лимфоцитов – тени Гумнрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса.
В начале болезни пролимфоцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет.
На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина.
По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.
Стадии хронического лимфолейкоза . В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 ? 10 3 – 50 ? 10 3 в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.
Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфатической гиперплазии в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки – необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в процесс в этих органах наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта в мазке крови.
Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом – лимфоцитомой. От лимфоцитомы его отличает преимущественная локализация лимфатической пролиферации в костном мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных в процесс, подтверждаемый при гистологическом исследовании.
Осложнения
Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых иммуноглобулина (A, G и М) или некоторые из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина при нормальном уровне?-глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т– и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами.
Повышенная чувствительность к инфекции больных хроническим лимфолейкозом является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне?-глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.
Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой легочной ткани, увеличение лимфатических фолликулов бронхиального дерева, ведущие к спадению всего или части легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам-отрицательными бактериями.
Вместе с тем повышенная восприимчивость к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т– и В-лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».
Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster ). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex ), ветряной оспе.
У больных хроническим лимфолейкозом нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных укусах возможна тяжелая интоксикация.
Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом Шенлейна – Геноха, полиневритом.
При хроническом лимфолейкозе нередко бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда мозговые оболочки инфильтрируются молодыми лимфоидными клетками. Клиническая картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.
Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза – экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара– или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулезный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое количество жира (хилезная жидкость).
Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим отекам. При разрыве грудного протока показано оперативное восстановление его целостности.
Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным ростом.
Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения в поведении опухолевых клеток. Признаков прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.
Если процесс все-таки переходит в терминальную стадию, то она имеет те же признаки, что и при других лейкозах (угнетение нормальных ростков кроветворения, тотальное замещение костного мозга бластными клетками).
Переход хронического лимфолейкоза в терминальную стадию чаще сопровождается саркомным ростом в лимфатическом узле, чем бластным кризом. Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии хронического лимфолейкоза. Нередко саркомный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы располагаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в полости рта, носа, а разрастающиеся в них сосуды придают им вид кровоизлияния; лишь плотность и выбухание такого «кровоизлияния» указывает на его природу.
В терминальной стадии, начало которой иногда установить невозможно, большие трудности представляет расшифровка внезапно появившегося повышения температуры. Она может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса; тогда следует применить достаточно мощную цитостатическую терапию. С такой же вероятностью при длительном хроническом лимфолейкозе возможно возникновение инфекции, прежде всего туберкулезной (туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда). В этих ситуациях определение причины повышения температуры занимает много времени, требует последовательного применения бактериостатических препаратов.
Одним из проявлений терминальной стадии болезни может стать тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Внезапное прекращение мочевыделения всегда должно наводить врача на такое предположение. Если все остальные причины поражения почек исключены, то следует провести облучение почек, которое быстро устраняет нарушенное мочевыделение.
Прогноз
Выздоровления от лимфолейкоза до последнего времени не наблюдалось. В отдельных случаях комплексная химиотерапия позволяла получить многолетние улучшения. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах – от нескольких месяцев до 2–3 десятилетий.
Формы хронического лимфолейкоза
Классификация хронического лимфолейкоза построена на основании морфологических и клинических признаков, включающих также ответ на лечение.
Выделяют следующие формы:
1) доброкачественная;
2) прогрессирующая (классическая);
3) опухолевая;
4) спленомегалическая (увеличение селезенки);
5) костномозговая;
6) хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом;
7) пролимфоцитарная;
8) хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией;
9) волосатоклеточный лейкоз;
10)Т-клеточная.
Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов. На первых этапах лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно. При инфекции бывает высокий 2–3 ? 10 4 (20–30 тыс.) в 1 мкл лимфатический лейкоцитоз, исчезающий вместе с инфекционным осложнением. Очень медленное нарастание лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия. Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию. Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1–3 месяца. При описываемой форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать лечения, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, гистологического исследования лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов.
Прогрессирующая (классическая) форма хронического лимфолейкоза начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной.
Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов в первую очередь.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным, зачастую она на несколько сантиметров выступает из-под реберного края.
В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный – 20% и более – процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20–40% лимфоцитов, хотя бывает и полное его поражение.
Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфосаркомы, с которой зачастую путают эту форму хронического лимфолейкоза.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза lymphadenia ossium . Быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров. Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающей бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Раньше эта форма быстро приводила больных к смерти, продолжительность жизни редко превышала 2 года (14–26 мес.).
Введение в терапию этой формы болезни схемы ВАМП, а также дальнейшая ее модернизация позволила и добиваться улучшения и существенно удлинять жизнь больных.
Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, не представляет собой самостоятельной формы. Возможно как значительное увеличение лимфатических узлов, так и отсутствие лимфаденопатии, может быть очень высоким лимфатический лейкоцитоз, или болезнь протекает по опухолевому сублейкемическому варианту. Разрушение эритроцитов объясняется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и процента эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма – положительной прямой пробой Кумбса. Повышенное растворение тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, высоким или нормальным мегакариоцитозом в костном мозге.
Гораздо труднее определить повышенное растворение гранулоцитов, так как содержание их предшественников в костном мозге на фоне полной лимфатической пролиферации определить не удается. О повышенном распаде гранулоцитов с некоторой долей вероятности можно судить по их внезапному исчезновению из периферической крови.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз, протекающий с цитолизом, сопровождается выраженным повышением температуры. Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предположить внутрикостномозговой цитолиз.
Пролимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза , как ее описывают в литературе (Волкова М. А.; Taylor et al ), отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу, конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Цитохимических особенностей у этих клеток нет. Иммунологическая характеристика выявляет то В-, то Т-клеточную природу лимфолейкоза, чаще первую. В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М– или D-типа.
Клиническими особенностями данной формы являются быстрое развитие, значительное увеличение селезенки и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз, протекающий с парапротеинемией , характеризуется обычной клинической картиной одной из перечисленных ранее форм процесса, но сопровождается моноклональной М– или G-гаммапатией.
Волосатоклеточная форма . Название формы происходит от структурных особенностей представляющих ее лимфоцитов. Эти клетки имеют «моложавое» ядро: гомогенное, иногда напоминающее структурное ядро бластов, иногда остатки нуклеол, нередко имеющее неправильную форму и нечеткие контуры. Цитоплазма клеток разнообразна: может быть широкой и иметь фестончатый край, бывает обрывчатой, не окружающей клетку по всему периметру, может иметь ростки, напоминающие волоски или ворсинки. В отдельных случаях цитоплазма лимфоцитов при данной форме хронического лимфолейкоза базофильная, чаще серовато-голубая. Зернистости в цитоплазме нет. Особенности структуры лимфоцитов, заставляющие заподозрить волосатоклеточную форму хронического лимфолейкоза, видны в световом микроскопе, но более детально – в фазово-контрастном микроскопе и при электронной микроскопии.
Диагностическим тестом, подтверждающим диагноз волосатоклеточного лейкоза, является цитохимическая характеристика лейкозных клеток.
Известно, что лимфоциты при данной форме лейкоза обладают некоторой способностью к поглощению частиц латекса. Эти особенности клеток волосатоклеточного лейкоза делают понятными длительные сомнения в их лимфатической природе.
Иммунологические методы показали, что в большинстве случаев это В-клеточная форма хронического лимфолейкоза, хотя описаны случаи волосатоклеточного лейкоза Т-лимфоцитарной природы. Исходные нормальные лимфоциты, из которых произошел волосатоклеточный лейкоз, пока неизвестны.
Клиническая картина волосатоклеточного лейкоза довольно характерна: цитопения от умеренной до выраженной, увеличение селезенки, нормальные размеры периферических лимфатических узлов.
В трепанате костного мозга можно наблюдать интерстициальный рост лейкозных клеток, как правило, не образующих пролифератов и не полностью вытесняющих гемопоэтическую ткань и жир. Гистология селезенки свидетельствует о диффузном росте лейкозных лимфоцитов и в красной, и в белой пульпе, стирающих структуру этого органа.
Течение волосатоклеточного лейкоза различное. Он, как и другие формы хронического лимфолейкоза, может годами не обнаруживать признаков прогрессии. Наблюдаются гранулоцитопения, которая иногда приводит к смертельным инфекционным осложнениям, и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
Т-форма . Хронический лимфолейкоз, представленный Т-лимфоцитами, встречается приблизительно в 5% случаев. Лейкемическая инфильтрация при данной форме лейкоза в отличие от болезни Сезари поражает, как правило, глубокие слои дермы и кожную клетчатку. Болезнь начинается у лиц старше 25 лет.
Картина крови включает лейкоцитоз разной выраженности, нейтропению, анемию. Лейкемические лимфоциты имеют большие круглые, бобовидные, полиморфные уродливые ядра, грубый, нередко скрученный, хроматин, в цитоплазме могут быть видны азурофильные гранулы, более крупные, чем гранулы обычных лимфоцитов. Размер клеток различный.
Цитохимически в этих клетках может выявляться высокая активность кислой фосфатазы (лизосомальной природы), ?-нафтилацетат-эстеразы, расположенных в цитоплазме локально. Иммунологически лимфоциты, составляющие субстрат данной формы лейкоза, как показывает изучение маркеров их поверхности с помощью моноклональных антител, могут быть Т-хелперами в одних случаях, Т-супрессорами – в других и хелперами и супрессорами – в третьих.
Наряду с этой быстро прогрессирующей Т-клеточной формой лейкоза описана благоприятная форма с большими зернистыми Т-лимфоцитами.
Лечение (общие принципы)
Показаниями к терапии хронического лимфолейкоза являются ухудшение общего состояния, появление цитопении, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, возникновение лейкемической инфильтрации нервных стволов и некроветворных органов, приводящее к болевому синдрому или расстройству функции; неуклонное нарастание уровня лейкоцитов. При первичной резистентности к хлорбутину повторно его не назначают. Доза хлорбутина для поддерживающей терапии составляет 10–15 мг 1–2 раза в неделю.
Циклофосфан назначают при хроническом лимфолейкозе, резистентном к хлорбутину, а также нарастании лейкоцитоза, значительном увеличении лимфатических узлов или селезенки и тенденции к тромбоцитопении. Доза циклофосфана – 2 мг/кг в день. Может быть эффективным прерывистое лечение большими дозами – 600 мг/м 2 1 раз в неделю. Эффект циклофосфана нестабилен, препарат подавляет иммуногенез, поэтому его не следует применять длительно.
Стероидные гормоны в лечении хронического лимфолейкоза занимают особое место: они приводят к быстрому уменьшению лимфатических узлов, снятию интоксикации, нормализации температуры, улучшению самочувствия, но нет ничего опаснее назначения преднизолона для лечения этих больных.
Изолированная терапия преднизолоном или его присоединение в качестве постоянного препарата к другой прерывистой цитостатической терапии или лейкаферезу смертельно опасно очень частыми и тяжелыми инфекционными осложнениями, с одной стороны, и весьма неэффективно в онкологическом плане – с другой. Уменьшение лимфатических узлов сопровождается ростом лейкоцитоза, нормализация температуры и исчезновение других признаков интоксикации наблюдаются лишь при постоянном приеме преднизолона, возобновляются с еще большей силой сразу же после его отмены.
Из-за синдрома отмены, своеобразного при лимфопролиферативных зрелоклеточных опухолях, даже после применения цитостатических программ, куда входит преднизолон (СОР, VAMP), приходится начинать снижение его дозы до конца программного лечения и продолжать применение, уменьшая дозу, несколько дней после окончания программы.
При хроническом лимфолейкозе одним из эффективных средств лечения является лучевая терапия. При нарастании периферических лимфатических узлов брюшной полости в условиях цитопении или при высоком уровне лейкоцитов и тромбоцитопении, значительных размерах селезенки, лейкемической инфильтрации в области нервных стволов или деструктивном процессе в костной ткани локальная лучевая терапия становится необходимой.
При локальном облучении разовая доза составляет 1,5–2 Гр. Суммарная доза на очаг определяется местом его локализации. Селезенку, как правило, облучают в суммарной дозе – 6–9 Гр, так как большие дозы могут привести к глубокой цитопении, в связи с чем требуется постоянный контроль периферической крови в процессе лечения. Облучение селезенки ведет к уменьшению не только этого органа, но нередко шейных и подмышечных лимфатических узлов. При деструкции позвонка локальная суммарная доза облучения составляет 25 Гр. Локальная лучевая терапия нередко дает стойкий эффект: в зоне облучения, как правило, лимфатическая инфильтрация не обостряется.
Фракционированное полное облучение при хроническом лимфолейкозе в 1950-х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.
В комплексе лечебных мероприятий при хроническом лимфолейкозе стали широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопений, не вызванных цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.
Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной пролиферации в ней.
Также показаниями к удалению селезенки при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).
Лейкоферез применяется в случаях выраженного лейкоцитоза, при которых цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.
Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз с моноклональной секрецией иммуноглобулина G); длительный плазмаферез показан при полиневрите, осложняющем лимфатическую пролиферацию.
Лечение отдельных форм
При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками долго не начинают. Показанием к цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа лейкоцитов; как правило, оно уже достигает 50 ? 10 3 в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5–10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 ? 10 4 – 3 ? 10 4 в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.
При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению лейкемического процесса постоянными умеренными дозами цитостатических препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает очень высоких цифр. Используют следующие программы.
Хлорбутин в дозе 5–10 мг/сут или циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего и не очень высокого лейкоцитоза чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической терапии – достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 ? 10 3 в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.
Программа М-2 (Kempin et al ): в 1-й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600–800 мг циклофосфана (10 мг/кг), BCNU из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь – мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15–35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.
Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии – СОР, CHOP, М-2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М-2 описаны ремиссии (Kempin et al ), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию – прерывистые курсы циклофосфана.
Многократные повторения курсов СОР и CHOP довольно трудны для больных хроническим лимфолейкозом, так как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9–10-м дне лечения, затягивая его отмену на 3–6 дней после окончания курса.
После достижения стабильного улучшения с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10–12 дней. При снижении уровня тромбоцитов – менее 1,5 ? 10 3 в 1 мкл, или лейкоцитов – менее 4–5 ? 10 3 в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.
Продолжительность прерывистой терапии циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного состояния больных.
В качестве самостоятельной программы лечения опухолевой формы болезни используется фракционное тотальное облучение по 0,03–0,06–0,12 Гр на сеанс ежедневно, суммарная доза – 0,5–1,2 Гр (Johnson, Rubin et al ). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 ? 10 3 в 1 мкл.
При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая терапия на область увеличенных лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при резком увеличении миндалин первыми облучаются они), дальнейшая программа облучения планируется в зависимости от уменьшения периферических узлов и лейкоцитоза после облучения селезенки.
В лечении спленомегалической формы достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней соматической компенсации больных при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.
Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium ) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8–10 курсов, хотя через 3–4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.
Программы лечения цитолитического процесса при лимфолейкозе практически всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60–80–100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение месяца терапии преднизолоном высокий цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии и произвести спленэктомию.
Цитолитический процесс, развившийся при высоком лейкоцитозе, нередко удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5–7 лейкоферезов, прежде чем будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами и какого-то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.
После прекращения цитолитического процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В случае рецидива цитолиза на фоне умеренной лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.
В некоторых случаях хронический лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы лечения. Природа этого повышения температуры неизвестна.
Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.
Терапия, обычно применяемая при хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может быть комбинация цитозара с рубомицином.
Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные с секрецией иммуноглобулина. Поскольку секретирующая форма болезни может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим программам, что и соответствующие формы. Важным дополнением к цитостатической терапии является плазмаферез, назначаемый при синдроме повышенной вязкости.
Наиболее эффективным средством лечения волосатоклеточной формы является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших дозах – 2–4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии наступает через 6–10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т-клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.
53. Опухоли мезенхимальной ткани Опухоли жировой ткани Липома. Доброкачественная опухоль. Узел цвета неизменённой кожи или желтоватого оттенка, мягкий, часто дольчатый, безболезненный. Нередко опухоли множественные.Фибролипома. Развивается фиброзная ткань, в связи с
Из книги Патологическая анатомия автора Марина Александровна Колесникова25. Опухоли Опухоль – это патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток, при этом нарушаются рост и дифференцировка клеток вследствие изменений их генетического аппарата. Свойства опухоли: автономный и бесконтрольный рост, атипизм,
Из книги Уникальный лечебник врача-гомеопата автора Борис ТайцОпухоли Начну я этот раздел с объяснения, почему отдельно рассматриваются мной опухоли доброкачественные. Разрастание клеток неправильной формы (недоразвитых) может происходить в любом органе. Степень доброкачественности процесса определяется скоростью развития
Из книги Лечение женских болезней травами автора Ольга Сергеевна ЧерногаеваЗлокачественные опухоли Рак – одно из самых тяжелых заболеваний, когда соматические клетки выходят из-под иммунного контроля организма, начинают быстро размножаться и вытесняют здоровые клетки. Зараженные клетки разносятся по организму кровью и образуют в различных
Из книги Мужские болезни. Предупреждение, диагностика и лечение традиционными и нетрадиционными методами автора Елена Львовна Исаева5. Опухоли Аденома предстательной железы Предстательная железа, или простата, – внутренний половой орган, активно участвующий в сексуальной жизни и поддерживающий детородные функции мужчины.После 40 лет в ней начинают происходить возрастные изменения.Ткани простаты
Из книги Совместимость золотого уса с продуктами питания автора Д. Б. АбрамовОпухоли Опухоль – это местное патологическое разрастание ткани, в этом случае клетки приобретают новые, необычные для них свойства, изменяются их строение и структура. Таким образом, обычная ткань превращается в опухолевую. Опухоль растет только за счет своих клеток,
Из книги Энциклопедия народной медицины. Золотая коллекция народных рецептов автора Людмила Михайлова Из книги 365 рецептов здоровья от лучших целителей автора Людмила МихайловаОпухоли Сухой гриб (чагу) заливают кипяченой холодной водой на 4 часа, после чего его пропускают через мясорубку или растирают на терке. На 1 часть растертого гриба добавляют 5 частей кипяченой воды при температуре 50 °C (не выше). Настаивают 48 часов, жидкость сливают и
Из книги Избранные лекции по факультетской хирургии: учебное пособие автора Коллектив авторовЗлокачественные опухоли Рак желудкаАктуальность проблемы и распространенность заболеванияВ настоящее время заболеваемость раком желудка остается традиционно высокой, хотя в последние годы прослеживается тенденция к снижению показателей заболеваемости. Ежегодно на
Из книги Лучший травник от знахаря. Народные рецепты здоровья автора Богдан ВласовОпухоли Опухоли бывают злокачественные и доброкачественные.Рак – одна из самых тяжелых разновидностей злокачественной опухоли, когда соматические клетки выходят из-под иммунного контроля организма, начинают быстро размножаться и вытесняют здоровые клетки.
Из книги Боль в спине [Вопросы и ответы] автора Сандра СалмансОпухоли Вопрос: Вы говорили, что рак тоже может стать причиной болей в спине. Если я не знаю точно, отчего у меня болит спина, не может ли это быть рак?Ответ: Вы, конечно, можете опасаться и этого, но такие случаи достаточно редки. В «Вашей больной спине» Огастес Уайт
Из книги Лечение перекисью водорода автора Лариса Станиславовна КоневаОПУХОЛИ Врачи нетрадиционной медицины, в том числе и отечественные (И. П. Неумывакин), считают употребление раствора перекиси водорода необходимой процедурой в комплексном лечении опухолей любой природы, в том числе и злокачественных. Из опыта доктора И. П. Неумывакина
