Renin angiotensinový systém. Antagonisté receptoru angiotenzinu II. Cesty vzniku a receptory. Hlavní efekty. Indikace, kontraindikace a vedlejší účinky. Seznam léků Angiotensin 2 způsobuje následující účinky

Tangiotensin je hormon produkovaný ledvinami, jeho působení je zaměřeno na zúžení krevních cév. Při zvýšených koncentracích může dojít ke zvýšení krevního tlaku. V tomto případě budou účinné léky, které blokují působení hormonu.

Obecná informace

Blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) jsou novou třídou léků, které regulují a normalizují krevní tlak. Účinností nejsou horší než léky s podobným spektrem účinku, ale na rozdíl od nich mají jednu nepopiratelnou výhodu – nemají prakticky žádné vedlejší účinky.

Mezi pozitivní vlastnosti léků lze také uvést, že mají příznivý vliv na prognózu pacienta trpícího hypertenzí, dokážou chránit mozek, ledviny a srdce před poškozením.

Nejběžnější skupiny léků:

sartany;
antagonisté receptoru angiotensinu;
blokátory angiotenzinových receptorů.

Výzkum těchto léků je v současné době pouze v rané fázi a bude pokračovat minimálně další 4 roky. Použití blokátorů receptoru angiotenzinu 2 má některé kontraindikace.

Užívání léků je nepřijatelné během těhotenství a kojení, s hyperkalémií, stejně jako u pacientů s těžkým selháním ledvin a bilaterální stenózou renální arterie. Tyto léky by neměly užívat děti.

Klasifikace léků

Blokátory angiotenzinových receptorů lze rozdělit do 4 skupin na základě jejich chemických složek:

telmisartan. Nebifinyltetrazolový derivát.
Eprosartan. Nebifenyltetrazol.
Valsartan. Necyklické spojení.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Tato skupina patří mezi bifenyltetrazolové deriváty.

Pro sartany existuje mnoho obchodních názvů. Některé z nich jsou uvedeny v tabulce:

Jak fungují blokátory?

Jakmile se krevní tlak v ledvinách začne snižovat, vzniká renin na pozadí hypoxie (nedostatek kyslíku). Ovlivňuje inaktivní angiotenzinogen, který se přeměňuje na angiotenzin 1. Působí na něj angiotenzin-konvertující enzym, který se přeměňuje na formu angiotenzinu 2.

Interakcí s receptory angiotensin 2 prudce zvyšuje krevní tlak. ARA působí na tyto receptory, a proto krevní tlak klesá.

Blokátory angiotenzinových receptorů nejen bojují s hypertenzí, ale mají také následující účinky:

snížení hypertrofie levé komory;
snížení ventrikulární arytmie;
snížení inzulinové rezistence;
zlepšení diastolické funkce;
snížení mikroalbuminurie (vylučování bílkovin močí);
zlepšení funkce ledvin u pacientů s diabetickou nefropatií;
zlepšení krevního oběhu (u chronického srdečního selhání).

Sartans lze použít k prevenci strukturálních změn v tkáních ledvin a srdce, stejně jako ateroskleróze.

Kromě toho mohou ARA obsahovat aktivní metabolity. U některých léků přetrvávají aktivní metabolity déle než léky samotné.

Indikace pro použití

Použití blokátorů receptoru angiotenzinu 2 se doporučuje u pacientů s následujícími patologiemi:

Arteriální hypertenze. Hypertenze je hlavní indikací pro použití sartanů. Antagonisté angiotenzinového receptoru jsou pacienty dobře tolerováni a účinek lze srovnat s placebem. Prakticky nezpůsobují nekontrolovanou hypotenzi. Také tyto léky, na rozdíl od betablokátorů, neovlivňují metabolické procesy nebo sexuální funkce a nemají žádný arytmogenní účinek. Ve srovnání s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu ARA prakticky nezpůsobují kašel a angioedém a nezvyšují koncentraci draslíku v krvi. Blokátory receptoru pro angiotenzin způsobují u pacientů lékovou toleranci jen zřídka. Maximální a trvalý účinek užívání léku je pozorován po dvou až čtyřech týdnech.
Poškození ledvin (nefropatie). Tato patologie je komplikací hypertenze a/nebo diabetu. Na zlepšení prognózy má vliv snížení vylučované bílkoviny močí, což zpomaluje rozvoj renálního selhání. Nedávné výzkumy naznačují, že ARA snižují proteinurii (vylučování bílkovin močí) a zároveň chrání ledviny, ale tyto výsledky ještě nebyly plně prokázány.
Srdeční selhání. Vývoj této patologie je způsoben aktivitou. Na samém počátku onemocnění to zlepšuje činnost srdce, plní kompenzační funkci. S progresí onemocnění dochází k remodelaci myokardu, která nakonec vede k jeho dysfunkci. Léčba blokátory receptorů pro angiotenzin u srdečního selhání je dána tím, že jsou schopny selektivně potlačit aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron.

Kromě toho jsou mezi indikacemi pro použití blokátorů receptorů angiotensinu následující onemocnění:

infarkt myokardu;
diabetická nefropatie;
metabolický syndrom;
fibrilace síní;
nesnášenlivost ACE inhibitorů.

Dodatečné efekty

Mezi účinky blokátorů receptorů pro angiotenzin 2 patří také snížená hladina cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou a celkového cholesterolu, zlepšující metabolismus lipidů. Tyto léky také snižují hladinu kyseliny močové v krvi.

Sartany mají následující další klinické účinky:

arytmický účinek;
ochrana buněk nervového systému;
metabolické účinky.

Nežádoucí účinky užívání blokátorů

Blokátory receptoru angiotenzinu 2 jsou pacientem dobře snášeny. Tyto léky v zásadě nemají specifické vedlejší účinky, na rozdíl od jiných skupin léků s podobnými účinky, ale mohou vyvolat alergické reakce, jako každý jiný lék.

Některé z mála vedlejších účinků zahrnují:

závrať;
bolest hlavy;
nespavost;
bolest břicha;
nevolnost;
zvracení;
zácpa.

Ve vzácných případech může pacient zaznamenat následující poruchy:

bolest svalů;
bolest kloubů;
zvýšená tělesná teplota;
projev příznaků ARVI (rýma, kašel, bolest v krku).

Někdy existují vedlejší účinky z genitourinárního a kardiovaskulárního systému.

Vlastnosti aplikace

Léky blokující receptory angiotensinu se zpravidla vyrábějí ve formě tablet, které lze užívat bez ohledu na příjem potravy. Maximální stabilní koncentrace léčiva je dosaženo po dvou týdnech pravidelného užívání. Doba vylučování z těla je minimálně 9 hodin.

Blokátory angiotenzinu 2 se mohou lišit spektrem účinku.

Vlastnosti užívání losartanu

Průběh léčby hypertenze je 3 týdny nebo déle, v závislosti na individuálních charakteristikách.

Kromě toho tento lék snižuje koncentraci kyseliny močové v krvi a odstraňuje sodík z těla. Dávkování upravuje ošetřující lékař na základě následujících ukazatelů:

Kombinovaná léčba, včetně použití tohoto léku s diuretiky, zahrnuje použití ne více než 25 mg. denně.
Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, jako je bolest hlavy, závratě, snížení krevního tlaku, je nutné snížit dávkování léku.
U pacientů se selháním jater a ledvin je lék předepisován opatrně a v malých dávkách.

Kontraindikace pro užívání Valsartanu

Lék působí pouze na receptory AT-1 a blokuje je. Účinek jedné dávky je dosažen po 2 hodinách. Předepisuje jej pouze ošetřující lékař, protože existuje riziko, že lék může poškodit.

Pacienti, kteří mají následující patologie, by měli přistupovat k užívání léku opatrně:

Obstrukce žlučových cest. Lék se vylučuje z těla žlučí, takže pacientům, kteří mají poruchy ve fungování tohoto orgánu, se nedoporučuje používat valsartan.
Renovaskulární hypertenze. U pacientů s touto diagnózou je nutné sledovat sérové hladiny urey a také kreatininu.
Nerovnováha metabolismu voda-sůl. V tomto případě je náprava tohoto porušení povinná.

Důležité! Při použití Valsartanu se u pacienta mohou objevit příznaky jako kašel, otok, průjem, nespavost a snížená sexuální funkce. Při užívání léku existuje riziko vzniku různých virových infekcí.

Lék by měl být užíván s opatrností při provádění prací, které vyžadují maximální koncentraci.

Účel Ibersartanu

Účinek léku je zaměřen na:

snížení zátěže srdce;
odstranění vazokonstrikčního účinku angiotensinu 2;
snížit .

Účinek užívání tohoto léku je dosaženo po 3 hodinách. Po ukončení kúry užívání Ibersartanu se krevní tlak postupně vrací na původní hodnotu.

Ibersartan nebrání rozvoji aterosklerózy, na rozdíl od většiny antagonistů receptoru angiotensinu, protože neovlivňuje metabolismus lipidů.

Důležité! Droga se má užívat denně ve stejnou dobu. Pokud vynecháte dávku, zdvojnásobení dávky se přísně nedoporučuje.

Nežádoucí účinky při užívání Ibersartanu:

bolest hlavy;
nevolnost;
závrať;
slabost.

Účinnost eprosartanu

Při léčbě hypertenze má mírný a trvalý účinek po celý den. Když jej přestanete užívat, nedochází k žádnému náhlému zvýšení tlaku. Eprosartan je předepisován i pro diabetes mellitus, protože neovlivňuje hladinu cukru v krvi. Lék mohou užívat i pacienti se selháním ledvin.

Eprosartan má následující nežádoucí účinky:

kašel;
rýma;
závrať;
bolest hlavy;
průjem;
bolest na hrudi;
dušnost.

Nežádoucí účinky jsou zpravidla krátkodobé a nevyžadují úpravu dávky nebo úplné vysazení léku.

Vlastnosti užívání Telmisartanu

Nejsilnější droga mezi sartany. Vytěsňuje angiotenzin 2 z jeho spojení s AT-1 receptory. Může být předepsán pacientům s poruchou funkce ledvin, ale dávkování se nemění. V některých případech však může způsobit hypotenzi i v malých dávkách.

Telmisartan je kontraindikován u pacientů s následujícími poruchami:

primární aldosteronismus;
těžká dysfunkce jater a ledvin.

Lék není předepsán během těhotenství a kojení, stejně jako u dětí a dospívajících.

Mezi vedlejší účinky užívání Telmisartanu patří:

dyspepsie;
průjem;
angioedém;
bolest dolní části zad;
bolest svalů;
rozvoj infekčních onemocnění.

Telmisartan patří do skupiny léků, které působí akumulací. Maximálního účinku užívání lze dosáhnout po měsíci pravidelného užívání léku. Proto je důležité v prvních týdnech užívání si dávkování sami neupravovat.

Navzdory skutečnosti, že léky blokující receptory angiotenzinu mají minimální kontraindikace a vedlejší účinky, je třeba je brát s opatrností, protože tyto léky jsou stále ve fázi výzkumu. Správnou dávku pro léčbu vysokého krevního tlaku u pacienta může předepsat výhradně ošetřující lékař, protože samoléčba může vést k nežádoucím následkům.

Hlavní rozdíl mezi Angiotensinem 1 a 2 je v tom Angiotenzin 1 je produkován z angiotenzinogenu enzymem reninem, zatímco Angiotenzin 2 je produkován z angiotenzinu 1 působením angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE).

Angiotensin je peptid, který působí na svaly tepen a zužuje je, čímž zvyšuje krevní tlak. Existují tři typy angiotensinů: Angiotenzin 1, 2 a 3. Angiotensinogen se přeměňuje na angiotenzin 1 katalýzou enzymem reninem. Angiotenzin 1 se přeměňuje na angiotenzin 2 působením enzymu konvertujícího angiotenzin. Jedná se o typ angiotensinu, který přímo ovlivňuje krevní cévy, způsobuje zúžení a zvýšení krevního tlaku. Angiotensin 3 je na druhé straně metabolitem angiotenzinu 2.

Přehled a hlavní rozdíly
Co je Angiotensin 1
Co je Angiotensin 2
Podobnosti mezi angiotensinem 1 a 2
Jaký je rozdíl mezi Angiotensinem 1 a 2
Závěr

Co je Angiotensin 1?

Angiotensin 1 je protein tvořený z angiotenzinogenu působením reninu. Je v neaktivní formě a je přeměněn na angiotenzin 2 díky štěpícímu účinku angiotenzin-konvertujícího enzymu.

Angiotensin I nemá přímou biologickou aktivitu. Ale působí jako prekurzorová molekula pro angiotenzin 2.

Hladiny angiotenzinu 2 se obtížně měří. Hladina angiotensinu I se tedy měří jako míra aktivity reninu blokováním rozkladu angiotensinu 1 inhibicí enzymu konvertujícího plazmu a proteolýzou angiotenzinázou.

Co je Angiotensin 2?

Angiotensin 2 je protein tvořený z angiotenzinu 1 působením angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE). Angiotenzin 1 je tedy prekurzorem angiotenzinu 2.

Hlavní funkcí angiotenzinu 2 je zúžení krevních cév za účelem zvýšení krevního tlaku. Kromě přímých účinků na krevní cévy má angiotensin 2 několik funkcí souvisejících s ledvinami, nadledvinami a nervy. Angiotensin 2 zvyšuje pocit žízně a chuť na sůl. V nadledvinách stimuluje angiotensin 2 produkci aldosteronu. V ledvinách zvyšuje zadržování sodíku a ovlivňuje, jak ledviny filtrují krev.

Angiotenzin 2 by měl být v těle udržován na správných hladinách. Příliš mnoho angiotensinu 2 způsobuje zadržování přebytečné tekutiny v těle. Naopak nízké hladiny angiotensinu 2 způsobují retenci draslíku, ztrátu sodíku, sníženou retenci tekutin a snížení krevního tlaku.

Jaké jsou podobnosti mezi Angiotensinem 1 a 2?

Angiotenzin 1 je přeměněn na angiotenzin 2. Proto je angiotenzin 1 prekurzorem angiotenzinu 2.
Přeměna angiotenzinu 1 na 2 může být blokována léky, které inhibují ACE.

Jaký je rozdíl mezi Angiotensinem 1 a 2?

Angiotensin 1 je protein, který působí jako prekurzorová molekula pro angiotenzin 2, zatímco Angiotenzin 2 je protein, který přímo působí na krevní cévy, aby se stáhl a zvýšil krevní tlak. Toto je klíčový rozdíl mezi angiotensinem 1 a 2. Navíc dalším významným rozdílem mezi angiotensinem 1 a 2 je to, že angiotenzin 1 je neaktivní protein, zatímco angiotenzin 2 je aktivní molekula.

Kromě toho je renin enzym, který katalyzuje produkci angiotenzinu 1, zatímco enzym konvertující angiotenzin je enzym, který katalyzuje syntézu angiotenzinu 2. Funkčně je Angiotensin 1 prekurzorem angiotenzinu 2, zatímco Angiotenzin 2 je zodpovědný za zvýšení krevního tlaku. tlak, obsah vody a sodíku v těle.

Závěr – Angiotensin 1 vs 2

Angiotensin 1 a Angiotensin 2 jsou dva typy angiotensinu, což jsou proteiny. Angiotensin 1 nemá žádnou biologickou aktivitu, n o Funguje jako prekurzorová molekula pro tvorbu angiotenzinu 2. Na druhé straně je Angiotensin 2 aktivní formou, která způsobuje zúžení krevních cév. To pomáhá udržovat krevní tlak a rovnováhu vody v těle.

Rozkládá další bílkovinu v krvi angiotenzinogen (ATG) s tvorbou bílkovin angiotenzin 1 (AT1), skládající se z 10 aminokyselin (dekapeptid).

Další krevní enzym APF(Angiotensin konvertující enzym, Angiotensin konvertující enzym (ACE), Plicní konvertující faktor E) štěpí dvě koncové aminokyseliny z AT1 za vzniku 8aminokyselinového proteinu (oktapeptidu) tzv. angiotenzin 2 (AT2). Další enzymy, jako jsou chymázy, katepsin G, tonin a další serinové proteázy, mají také schopnost tvořit angiotenzin 2 z AT1, ale v menší míře. Šišinka mozková obsahuje velké množství chymázy, která přeměňuje AT1 na AT2. Angiotenzin 2 se tvoří hlavně z angiotenzinu 1 pod vlivem ACE. Tvorba AT2 z AT1 chymázami, katepsinem G, toninem a dalšími serinovými proteázami se nazývá alternativní cesta pro tvorbu AT2. ACE je přítomen v krvi a ve všech tkáních těla, ale ACE je nejvíce syntetizován v plicích. ACE je kinináza, rozkládá tedy kininy, které mají v těle vazodilatační účinek.

Angiotenzin 2 působí na tělesné buňky prostřednictvím proteinů na povrchu buněk nazývaných receptory pro angiotenzin (AT receptory). AT receptory se vyskytují v různých typech: AT1 receptory, AT2 receptory, AT3 receptory, AT4 receptory a další. AT2 má největší afinitu k AT1 receptorům. Proto především AT2 interaguje s receptory AT1. V důsledku tohoto spojení dochází k procesům, které vedou ke zvýšení krevního tlaku (TK). Pokud je hladina AT2 vysoká a neexistují žádné volné receptory AT1 (nespojené s AT2), pak se AT2 váže na receptory AT2, ke kterým má menší afinitu. Spojení AT2 s AT2 receptory spouští opačné procesy, které vedou ke snížení krevního tlaku.

Angiotensin 2 (AT2) připojení k AT1 receptorům:

má velmi silný a dlouhodobý vazokonstrikční účinek na cévy (až několik hodin), čímž zvyšuje vaskulární rezistenci, a tím i krevní tlak (TK). V důsledku spojení AT2 s AT1 receptory cévních buněk dochází ke spuštění chemických procesů, v jejichž důsledku se buňky hladkého svalstva střední vrstvy stahují, cévy se zužují (vzniká vazospasmus), vnitřní průměr cévy (lumen cévy) klesá a odpor cévy se zvyšuje. Při dávce pouhých 0,001 mg může AT2 zvýšit krevní tlak o více než 50 mmHg.
iniciuje zadržování sodíku a vody v těle, což zvyšuje objem cirkulující krve, a tím i krevní tlak. Angiotensin 2 působí na buňky zona glomerulosa nadledvin. V důsledku tohoto působení začnou buňky zona glomerulosa nadledvinek syntetizovat a uvolňovat do krve hormon aldosteron (mineralokortikoid). AT2 svým působením na aldosteronsyntetázu podporuje tvorbu aldosteronu z kortikosteronu. Aldosteron zvyšuje reabsorpci (absorpci) sodíku, a tedy vody, z renálních tubulů do krve. Výsledkem je:
- k zadržování vody v těle, a tím ke zvýšení objemu cirkulující krve a tím ke zvýšení krevního tlaku;
- Zadržování sodíku v těle způsobuje únik sodíku do endoteliálních buněk, které vystýlají vnitřek krevních cév. Zvýšení koncentrace sodíku v buňce vede ke zvýšení množství vody v buňce. Endoteliální buňky zvětšují svůj objem (nabobtnají, „nabobtnají“). To vede ke zúžení průsvitu cévy. Snížením průsvitu cévy se zvyšuje její odolnost. Zvýšení vaskulárního odporu zvyšuje sílu srdečních kontrakcí. Retence sodíku navíc zvyšuje citlivost AT1 receptorů na AT2. To urychluje a zvyšuje vazokonstrikční účinek AT2. To vše vede ke zvýšení krevního tlaku
stimuluje buňky hypotalamu k syntéze a uvolňování do krve antidiuretický hormon vasopresin a buňky adenohypofýzy (přední hypofýzy) adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Vasopresin má:
1. vazokonstrikční účinek;
2. zadržuje vodu v těle, zvyšuje reabsorpci (absorpci) vody z ledvinových tubulů do krve v důsledku rozšíření mezibuněčných pórů. To vede ke zvýšení objemu cirkulující krve;
3. zvyšuje vazokonstrikční účinek katecholaminů (adrenalin, noradrenalin) a angiotensin 2.
ACTH stimuluje syntézu glukokortikoidů buňkami zona fasciculata kůry nadledvin: kortizol, kortizon, kortikosteron, 11-deoxykortizol, 11-dehydrokortikosteron. Největší biologický účinek má kortizol. Kortizol nemá vazokonstrikční účinek, ale zvyšuje vazokonstrikční účinek hormonů adrenalinu a norepinefrinu, syntetizovaných buňkami zona fasciculata kůry nadledvin.
je kinináza, proto odbourává kininy, které mají v těle vazodilatační účinek.

Se zvýšením hladiny angiotenzinu 2 v krvi se může objevit pocit žízně a sucho v ústech.

Při dlouhodobém zvýšení AT2 v krvi a tkáních:

buňky hladkého svalstva krevních cév jsou po dlouhou dobu ve stavu kontrakce (komprese). V důsledku toho se rozvíjí hypertrofie (ztluštění) buněk hladkého svalstva a nadměrná tvorba kolagenních vláken – stěny cév se ztlušťují, vnitřní průměr cév se zmenšuje. Hypertrofie svalové vrstvy krevních cév, která se vyvinula pod dlouhodobým vlivem nadměrného množství AT2 v krvi na cévy, tedy zvyšuje periferní vaskulární odpor, a tím i krevní tlak;
srdce je nuceno se delší dobu stahovat větší silou, aby přepumpovalo větší objem krve a překonalo větší odpor křečovitých cév. To vede nejprve k rozvoji hypertrofie srdečního svalu, ke zvětšení jeho velikosti, ke zvětšení velikosti srdce (větší než levá komora) a následně dochází k úbytku buněk srdečního svalu (myokardiocytů) , jejich dystrofie (myokardiální dystrofie), končící jejich smrtí a nahrazením pojivovou tkání (kardioskleróza), která nakonec vede k srdečnímu selhání;
prodloužený spasmus krevních cév v kombinaci s hypertrofií svalové vrstvy krevních cév vede ke zhoršení prokrvení orgánů a tkání. Nedostatečný přívod krve postihuje především ledviny, mozek, zrak a srdce. Nedostatečné prokrvení ledvin po delší dobu vede ledvinové buňky do stavu dystrofie (vyčerpání), odumření a nahrazení pojivovou tkání (nefroskleróza, smršťování ledvin) a zhoršení funkce ledvin (selhání ledvin). Nedostatečné prokrvení mozku vede ke zhoršení intelektových schopností, paměti, komunikačních schopností, výkonnosti, emočním poruchám, poruchám spánku, bolestem hlavy, závratím, tinitu, smyslovým poruchám a dalším poruchám. Nedostatečné prokrvení srdce vede k ischemické chorobě srdeční (angina pectoris, infarkt myokardu). Nedostatečný přívod krve do sítnice oka vede k progresivnímu zhoršení zrakové ostrosti;
snižuje se citlivost tělesných buněk na inzulín (buněčná inzulínová rezistence) – iniciace a progrese diabetes mellitus 2. typu. Inzulinová rezistence vede ke zvýšení inzulinu v krvi (hyperinzulinémie). Dlouhodobá hyperinzulinémie způsobuje trvalé zvýšení krevního tlaku - arteriální hypertenzi, protože vede k:
- k zadržování sodíku a vody v těle - zvýšení objemu cirkulující krve, zvýšení vaskulárního odporu, zvýšení síly srdečních kontrakcí - zvýšení krevního tlaku;
- k hypertrofii buněk hladkého svalstva cév - - zvýšený krevní tlak;
- ke zvýšenému obsahu vápenatých iontů uvnitř buňky - - zvýšený krevní tlak;
- ke zvýšení tonusu - zvýšení objemu cirkulující krve, zvýšení síly srdečních kontrakcí - zvýšení krevního tlaku;

Angiotensin 2 podléhá dalšímu enzymatickému štěpení glutamylaminopeptidázou za vzniku angiotensinu 3, který se skládá ze 7 aminokyselin. Angiotensin 3 má slabší vazokonstrikční účinek než angiotenzin 2, ale jeho schopnost stimulovat syntézu aldosteronu je silnější. Angiotensin 3 je štěpen enzymem argininaminopeptidázou na angiotenzin 4, který se skládá ze 6 aminokyselin.

Angiotensin je peptidový hormon, který způsobuje zúžení cév (vazokonstrikci), zvýšení krevního tlaku a uvolňování aldosteronu z kůry nadledvin do krevního řečiště.

Angiotensin hraje významnou roli v systému renin-angiotenzin-aldosteron, který je hlavním cílem léků snižujících krevní tlak.

Hlavní mechanismus účinku antagonistů receptoru angiotenzinu 2 je spojen s blokádou receptorů AT 1, která eliminuje nepříznivé účinky angiotenzinu 2 na cévní tonus a normalizuje vysoký krevní tlak.

Hladina angiotenzinu v krvi se zvyšuje s renální hypertenzí a nádory ledvin, které produkují renin, a klesá s dehydratací, Connovým syndromem a odstraněním ledvin.

Syntéza angiotenzinu

Prekurzorem angiotenzinu je angiotenzinogen, protein ze třídy globulinů, který patří k serpinům a je produkován hlavně játry.

K produkci angiotenzinu 1 dochází vlivem reninu na angiotenzinogen. Renin je proteolytický enzym, který je jedním z nejvýznamnějších renálních faktorů účastnících se regulace krevního tlaku, i když sám o sobě nemá presorické vlastnosti. Angiotensin 1 také nemá vazopresorickou aktivitu a rychle se přeměňuje na angiotenzin 2, který je nejúčinnější ze všech známých presorických faktorů. Ke konverzi angiotenzinu 1 na angiotenzin 2 dochází v důsledku odstranění C-terminálních zbytků pod vlivem angiotenzin-konvertujícího enzymu, který je přítomen ve všech tkáních těla, ale nejvíce je syntetizován v plicích. Následné štěpení angiotenzinu 2 má za následek tvorbu angiotenzinu 3 a angiotenzinu 4.

Navíc tonin, chymázy, katepsin G a další serinové proteázy mají schopnost tvořit angiotenzin 2 z angiotenzinu 1, což je tzv. alternativní cesta pro tvorbu angiotenzinu 2.

Renin-angiotensin-aldosteronový systém

Systém renin-angiotenzin-aldosteron je hormonální systém, který reguluje krevní tlak a objem krve cirkulující v těle.

Studiem inhibitorů angiotenzinu 2 byly vyvinuty léky, které působí blokádou receptorů angiotenzinu, které dokážou blokovat jeho tvorbu nebo působení a tím snižovat aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron.

Kaskáda renin-angiotenzin-aldosteron začíná syntézou preproreninu translací mRNA reninu v juxtaglomerulárních buňkách aferentních arteriol ledvin, kde se preprorenin naopak tvoří z proreninu. Významná část posledně jmenovaného se uvolňuje do krevního řečiště exocytózou, ale část proreninu se v sekrečních granulích juxtaglomerulárních buněk přeměňuje na renin, který se pak také uvolňuje do krevního řečiště. Z tohoto důvodu je normálně objem proreninu cirkulujícího v krvi mnohem vyšší než koncentrace aktivního reninu. Řízení produkce reninu je určujícím faktorem aktivity systému renin-angiotenzin-aldosteron.

Renin reguluje syntézu angiotenzinu 1, který nemá biologickou aktivitu a působí jako prekurzor angiotenzinu 2, který slouží jako silný přímo působící vazokonstriktor. Pod jeho vlivem se zužují cévy a dochází k následnému zvýšení krevního tlaku. Působí také protromboticky – reguluje adhezi a agregaci krevních destiček. Kromě toho angiotensin 2 potencuje uvolňování norepinefrinu, zvyšuje produkci adrenokortikotropního hormonu a antidiuretického hormonu a může způsobit pocit žízně. Zvýšením tlaku v ledvinách a zúžením eferentních arteriol zvyšuje angiotensin 2 rychlost glomerulární filtrace.

Angiotenzin 2 působí na tělesné buňky prostřednictvím různých typů receptorů pro angiotenzin (AT receptory). Angiotenzin 2 má největší afinitu k AT 1 receptorům, které jsou lokalizovány především v hladkých svalech krevních cév, srdci, některých oblastech mozku, játrech, ledvinách a kůře nadledvin. Poločas angiotenzinu 2 je 12 minut. Angiotenzin 3, tvořený z angiotenzinu 2, má 40 % své aktivity. Poločas angiotenzinu 3 v krevním řečišti je přibližně 30 sekund, v tělesných tkáních - 15-30 minut. Angiotensin 4 je hexopeptid a svými vlastnostmi je podobný angiotenzinu 3.

Dlouhodobé zvýšení koncentrace angiotenzinu 2 vede ke snížení citlivosti buněk na inzulín s vysokým rizikem rozvoje diabetes mellitus 2. typu.

Angiotenzin 2 a extracelulární hladina draslíkových iontů patří k nejvýznamnějším regulátorům aldosteronu, který je důležitým regulátorem rovnováhy draslíku a sodíku v těle a hraje významnou roli při řízení objemu tekutin. Zvyšuje reabsorpci vody a sodíku v distálních stočených tubulech, sběrných kanálcích, slinných a potních žlázách a tlustém střevě, což způsobuje vylučování iontů draslíku a vodíku. Zvýšená koncentrace aldosteronu v krvi vede k zadržování sodíku v těle a zvýšenému vylučování draslíku močí, tedy ke snížení hladiny tohoto mikroelementu v krevním séru (hypokalémie).

Zvýšené hladiny angiotenzinu

Při déletrvajícím zvyšování koncentrace angiotenzinu 2 v krvi a tkáních se zvyšuje tvorba kolagenních vláken a vzniká hypertrofie buněk hladkého svalstva cév. V důsledku toho se stěny cév ztlušťují, jejich vnitřní průměr se zmenšuje, což vede ke zvýšení krevního tlaku. Kromě toho dochází k vyčerpání a degeneraci buněk srdečního svalu s následnou jejich smrtí a nahrazením pojivovou tkání, což způsobuje rozvoj srdečního selhání.

Dlouhotrvající křeče a hypertrofie svalové vrstvy krevních cév způsobují zhoršení prokrvení orgánů a tkání, především mozku, srdce, ledvin a vizuálního analyzátoru. Dlouhodobé neprokrvení ledvin vede k jejich degeneraci, nefroskleróze a vzniku renálního selhání. Při nedostatečném prokrvení mozku jsou pozorovány poruchy spánku, emoční poruchy, snížená inteligence, paměť, tinnitus, bolesti hlavy, závratě atd. Srdeční ischemie může být komplikována anginou pectoris a infarktem myokardu. Nedostatečné prokrvení sítnice vede k progresivnímu poklesu zrakové ostrosti.

Renin reguluje syntézu angiotenzinu 1, který nemá biologickou aktivitu a působí jako prekurzor angiotenzinu 2, který slouží jako silný přímo působící vazokonstriktor.

Dlouhodobé zvýšení koncentrace angiotenzinu 2 vede ke snížení citlivosti buněk na inzulín s vysokým rizikem rozvoje diabetes mellitus 2. typu.

Blokátory angiotenzinu 2

Blokátory angiotenzinu 2 (antagonisté angiotenzinu 2) jsou skupinou léků, které snižují krevní tlak.

Studiem inhibitorů angiotenzinu 2 byly vyvinuty léky, které působí blokádou receptorů angiotenzinu, které dokážou blokovat jeho tvorbu nebo působení a tím snižovat aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron. Mezi tyto látky patří inhibitory syntézy rininu, inhibitory tvorby angiotenzinogenu, inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, antagonisté receptoru angiotensinu atd.

Blokátory receptorů pro angiotenzin 2 (antagonisté) jsou skupinou antihypertenziv, která kombinují léky modulující fungování systému renin-angiotenzin-aldosteron prostřednictvím interakce s receptory angiotenzinu.

Hlavní mechanismus účinku antagonistů receptoru angiotenzinu 2 je spojen s blokádou receptorů AT 1, která eliminuje nepříznivé účinky angiotenzinu 2 na cévní tonus a normalizuje vysoký krevní tlak. Užívání léků z této skupiny poskytuje dlouhodobý antihypertenzní a organoprotektivní účinek.

V současné době probíhají klinické studie ke studiu účinnosti a bezpečnosti blokátorů receptoru angiotenzinu 2.

Video z YouTube k tématu článku:

Podskupina drog vyloučeno. Zapnout

Popis

Antagonisté receptoru angiotenzinu II, neboli blokátory receptoru AT 1, jsou jednou z nových skupin antihypertenziv. Kombinuje léky, které modulují fungování systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) prostřednictvím interakce s receptory angiotenzinu.

RAAS hraje důležitou roli v regulaci krevního tlaku, patogenezi arteriální hypertenze a chronického srdečního selhání (CHF) a řady dalších onemocnění. Angiotensiny (z angio- cévní a napětí- napětí) - peptidy vznikající v těle z angiotenzinogenu, což je glykoprotein (alfa 2 globulin) krevní plazmy syntetizovaný v játrech. Pod vlivem reninu (enzymu tvořícího se v juxtaglomerulárním aparátu ledvin) dochází k hydrolýze polypeptidu angiotenzinogenu, který nevykazuje presorickou aktivitu, za vzniku angiotenzinu I, biologicky neaktivního dekapeptidu, který snadno podléhá dalším přeměnám. Pod vlivem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE), který se tvoří v plicích, se angiotenzin I přeměňuje na oktapeptid – angiotensin II, což je vysoce aktivní endogenní presorická sloučenina.

Angiotensin II je hlavním efektorovým peptidem RAAS. Má silný vazokonstrikční účinek, zvyšuje periferní cévní odpor a způsobuje rychlé zvýšení krevního tlaku. Kromě toho stimuluje sekreci aldosteronu a ve vysokých koncentracích zvyšuje sekreci antidiuretického hormonu (zvýšená reabsorpce sodíku a vody, hypervolemie) a vyvolává aktivaci sympatiku. Všechny tyto účinky přispívají k rozvoji hypertenze.

Angiotenzin II je rychle metabolizován (poločas - 12 minut) za účasti aminopeptidázy A za vzniku angiotenzinu III a následně pod vlivem aminopeptidázy N - angiotenzinu IV, které mají biologickou aktivitu. Angiotensin III stimuluje produkci aldosteronu nadledvinami a má pozitivní inotropní aktivitu. Angiotensin IV se pravděpodobně podílí na regulaci hemostázy.

Je známo, že kromě RAAS systémového krevního řečiště, jejichž aktivace vede ke krátkodobým účinkům (včetně vazokonstrikce, zvýšeného krevního tlaku, sekrece aldosteronu), existují lokální (tkáňové) RAAS v různých orgánech a tkáních. , vč. v srdci, ledvinách, mozku, cévách. Zvýšená aktivita tkáňového RAAS způsobuje dlouhodobé účinky angiotenzinu II, které se projevují strukturálními a funkčními změnami v cílových orgánech a vedou k rozvoji patologických procesů, jako je hypertrofie myokardu, myofibróza, aterosklerotické poškození mozkových cév, poškození ledvin atd. .

Nyní se ukázalo, že u lidí, kromě ACE-dependentní dráhy pro přeměnu angiotensinu I na angiotensin II, existují alternativní dráhy zahrnující chymázy, katepsin G, tonin a další serinové proteázy. Chymázy nebo proteázy podobné chymotrypsinu jsou glykoproteiny s molekulovou hmotností kolem 30 000. Chymázy mají vysokou specificitu pro angiotenzin I. V různých orgánech a tkáních převládají buď ACE-dependentní nebo alternativní cesty tvorby angiotenzinu II. Srdeční serinová proteáza, její DNA a mRNA byly tedy nalezeny v lidské tkáni myokardu. Navíc největší množství tohoto enzymu je obsaženo v myokardu levé komory, kde chymázová dráha tvoří více než 80 %. V intersticiu myokardu, adventicii a vaskulárním médiu převažuje tvorba angiotensinu II závislá na chemáze, zatímco tvorba závislá na ACE se vyskytuje v krevní plazmě.

Angiotensin II může být také vytvořen přímo z angiotenzinogenu prostřednictvím reakcí katalyzovaných tkáňovým aktivátorem plasminogenu, toninem, katepsinem G atd.

Předpokládá se, že aktivace alternativních cest pro tvorbu angiotensinu II hraje důležitou roli v procesech kardiovaskulární remodelace.

Fyziologické účinky angiotensinu II, stejně jako jiných biologicky aktivních angiotenzinů, jsou realizovány na buněčné úrovni prostřednictvím specifických receptorů angiotensinu.

K dnešnímu dni byla prokázána existence několika podtypů angiotenzinových receptorů: AT 1, AT 2, AT 3 a AT 4 atd.

U lidí byly identifikovány a nejúplněji studovány dva podtypy membránově vázaných receptorů angiotensinu II spřažených s G-proteinem – podtypy AT 1 a AT 2.

ATi receptory jsou lokalizovány v různých orgánech a tkáních, hlavně v hladkém svalstvu cév, srdci, játrech, kůře nadledvin, ledvinách, plicích a v některých oblastech mozku.

Většina fyziologických účinků angiotensinu II, včetně těch nepříznivých, je zprostředkována receptory AT 1:

Arteriální vazokonstrikce, vč. vazokonstrikce arteriol ledvinových glomerulů (zejména eferentních), zvýšený hydraulický tlak v ledvinových glomerulech,

zvýšená reabsorpce sodíku v proximálních renálních tubulech,

Sekrece aldosteronu kůrou nadledvin

sekrece vazopresinu, endotelinu-1,

Renin uvolnění

Zvýšené uvolňování norepinefrinu ze sympatických nervových zakončení, aktivace sympaticko-nadledvinového systému,

Proliferace buněk hladkého svalstva cév, hyperplazie intimy, hypertrofie kardiomyocytů, stimulace vaskulárních a srdečních remodelačních procesů.

U arteriální hypertenze na pozadí nadměrné aktivace RAAS přispívají AT 1 receptorem zprostředkované účinky angiotensinu II přímo nebo nepřímo ke zvýšení krevního tlaku. Kromě toho je stimulace těchto receptorů doprovázena škodlivým účinkem angiotensinu II na kardiovaskulární systém, včetně rozvoje hypertrofie myokardu, ztluštění arteriálních stěn atd.

Účinky angiotenzinu II, zprostředkované AT 2 receptory, byly objeveny až v posledních letech.

Velké množství AT2 receptorů bylo nalezeno ve fetálních tkáních (včetně mozku). V postnatálním období se počet AT 2 receptorů v lidských tkáních snižuje. Experimentální studie, zejména na myších, u kterých byl porušen gen kódující receptory AT2, naznačují jejich zapojení do procesů růstu a dozrávání, včetně buněčné proliferace a diferenciace, vývoje embryonálních tkání a vytváření explorativního chování.

AT 2 receptory se nacházejí v srdci, cévách, nadledvinách, ledvinách, některých oblastech mozku, reprodukčních orgánech vč. v děloze, atretických ovariálních folikulech a také v kožních ranách. Bylo prokázáno, že počet AT 2 receptorů se může zvýšit s poškozením tkáně (včetně krevních cév), infarktem myokardu a srdečním selháním. Předpokládá se, že tyto receptory se mohou účastnit procesů regenerace tkání a programované buněčné smrti (apoptózy).

Nedávné studie ukazují, že kardiovaskulární účinky angiotensinu II zprostředkované receptory AT2 jsou opačné než účinky způsobené stimulací receptorů AT1 a jsou relativně slabě vyjádřeny. Stimulace AT 2 receptorů je doprovázena vazodilatací, inhibicí buněčného růstu vč. potlačení buněčné proliferace (buňky endotelu a hladkého svalstva cévní stěny, fibroblasty aj.), inhibice hypertrofie kardiomyocytů.

Fyziologická úloha receptorů angiotenzinu II typu 2 (AT 2) u lidí a jejich vztah s kardiovaskulární homeostázou není v současné době plně objasněn.

Byli syntetizováni vysoce selektivní antagonisté receptoru AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kteří se používají v experimentálních studiích RAAS.

Jiné receptory angiotensinu a jejich role u lidí a zvířat byly málo prozkoumány.

Z buněčné kultury krysího mezangia byly izolovány subtypy receptorů AT 1, AT 1a a AT 1b, které se liší svou afinitou k agonistům peptidového angiotensinu II (tyto podtypy nebyly nalezeny u lidí). Z krysí placenty byl izolován subtyp receptoru AT 1c, jehož fyziologická úloha není dosud jasná.

AT 3 receptory s afinitou k angiotensinu II se nacházejí na neuronálních membránách, jejich funkce není známa. AT 4 receptory se nacházejí na endoteliálních buňkách. Interakcí s těmito receptory stimuluje angiotensin IV uvolňování inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 z endotelu. AT 4 receptory se nacházejí i na membránách neuronů, vč. v hypotalamu, pravděpodobně v mozku, zprostředkovávají kognitivní funkce. Kromě angiotenzinu IV má angiotenzin III také tropismus pro AT 4 receptory.

Dlouhodobé studie RAAS odhalily nejen význam tohoto systému v regulaci homeostázy, při rozvoji kardiovaskulární patologie a vlivu na funkce cílových orgánů, z nichž nejdůležitější jsou srdce, cévy, ledvin a mozku, ale také vedly k vytvoření léků, cíleně působících na jednotlivé části RAAS.

Vědeckým základem pro vytvoření léků, které působí blokováním receptorů angiotensinu, bylo studium inhibitorů angiotenzinu II. Experimentální studie ukazují, že antagonisté angiotensinu II, kteří jsou schopni blokovat jeho tvorbu nebo účinek a tím snižovat aktivitu RAAS, jsou inhibitory tvorby angiotenzinogenu, inhibitory syntézy reninu, inhibitory tvorby nebo aktivity ACE, protilátky, antagonisté receptoru angiotensinu, včetně syntetických nepeptidové sloučeniny, konkrétně blokující receptory AT 1 atd.

Prvním blokátorem receptoru pro angiotenzin II zavedeným do terapeutické praxe v roce 1971 byl saralazin, peptidová sloučenina podobná strukturou angiotenzinu II. Saralazin blokoval presorický účinek angiotensinu II a snižoval tonus periferních cév, snižoval obsah aldosteronu v plazmě a snižoval krevní tlak. V polovině 70. let však zkušenosti s používáním saralazinu ukázaly, že má částečně agonistické vlastnosti a v některých případech poskytuje špatně předvídatelný účinek (ve formě nadměrné hypotenze nebo hypertenze). Současně se projevil dobrý hypotenzní účinek u stavů spojených s vysokou hladinou reninu, zatímco na pozadí nízkých hladin angiotenzinu II nebo při rychlé injekci se krevní tlak zvýšil. Vzhledem k přítomnosti agonistických vlastností, stejně jako kvůli složitosti syntézy a potřebě parenterálního podávání, saralazin nenašel široké praktické využití.

Na počátku 90. let byl syntetizován první nepeptidový selektivní antagonista AT 1 receptoru, účinný při perorálním podání – losartan, který našel praktické využití jako antihypertenzivum.

V současné době se ve světové lékařské praxi používá nebo prochází klinickými testy několik syntetických nepeptidových selektivních blokátorů AT 1 - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan nejsou dosud registrované v Rusku).

Existuje několik klasifikací antagonistů receptoru angiotenzinu II: podle chemické struktury, farmakokinetických charakteristik, mechanismu vazby na receptory atd.

Na základě chemické struktury lze nepeptidové blokátory AT 1 receptoru rozdělit do 3 hlavních skupin:

Bifenyltetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenylové netetrazolové sloučeniny - telmisartan;

Nebifenylové netetrazolové sloučeniny - eprosartan.

Na základě přítomnosti farmakologické aktivity se blokátory ATi receptoru dělí na aktivní lékové formy a proléčiva. Farmakologickou aktivitu mají tedy samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, zatímco kandesartan cilexetil se stává aktivním až po metabolických přeměnách v játrech.

Kromě toho se blokátory AT 1 liší v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti aktivních metabolitů. Losartan a tazosartan mají aktivní metabolity. Například aktivní metabolit losartanu, EXP-3174, má silnější a déletrvající účinek než losartan (farmakologická aktivita EXP-3174 je 10-40krát vyšší než losartan).

Podle mechanismu vazby na receptory se blokátory AT 1 receptorů (stejně jako jejich aktivní metabolity) dělí na kompetitivní a nekompetitivní antagonisty angiotenzinu II. Losartan a eprosartan se tedy reverzibilně váží na receptory AT 1 a jsou kompetitivními antagonisty (tj. za určitých podmínek, například při zvýšení hladiny angiotenzinu II v reakci na snížení objemu krve, mohou být vytěsněny z vazebných míst ), zatímco valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, stejně jako aktivní metabolit losartanu EXP−3174 působí jako nekompetitivní antagonisté a vážou se ireverzibilně na receptory.

Farmakologický účinek léků této skupiny je dán eliminací kardiovaskulárních účinků angiotenzinu II vč. vazopresor.

Předpokládá se, že antihypertenzní účinek a další farmakologické účinky antagonistů receptoru angiotensinu II jsou realizovány několika způsoby (jeden přímý a několik nepřímých).

Hlavní mechanismus účinku léků této skupiny je spojen s blokádou AT 1 receptorů. Všechny jsou vysoce selektivními antagonisty receptoru ATi. Bylo prokázáno, že jejich afinita k receptorům AT 1 tisíckrát převyšuje afinitu k receptorům AT 2: u losartanu a eprosartanu více než 1 000krát, telmisartanu - více než 3 000, irbesartanu - 8,5 tis., aktivního metabolitu losartanu EXP −3174 a candesartan - 10 tisíc, olmesartan - 12,5 tisíc, valsartan - 20 tisíckrát.

Blokáda AT 1 receptorů brání rozvoji účinků angiotensinu II zprostředkovaných těmito receptory, což zabraňuje nepříznivým účinkům angiotenzinu II na cévní tonus a je doprovázeno poklesem vysokého krevního tlaku. Dlouhodobé užívání těchto léků vede k oslabení proliferativních účinků angiotensinu II na buňky hladkého svalstva cév, mezangiální buňky, fibroblasty, snížení hypertrofie kardiomyocytů atd.

Je známo, že AT 1 receptory buněk juxtaglomerulárního aparátu ledvin se účastní procesu regulace uvolňování reninu (podle principu negativní zpětné vazby). Blokáda AT 1 receptorů způsobuje kompenzační zvýšení aktivity reninu, zvýšení produkce angiotenzinu I, angiotenzinu II atd.

V podmínkách zvýšených hladin angiotenzinu II na pozadí blokády receptorů AT 1 se projevují ochranné vlastnosti tohoto peptidu, realizované stimulací receptorů AT 2 a vyjádřené v vazodilataci, zpomalení proliferačních procesů atd.

Kromě toho se na pozadí zvýšených hladin angiotenzinů I a II tvoří angiotenzin-(1-7). Angiotensin-(1-7) vzniká z angiotensinu I působením neutrální endopeptidázy a z angiotenzinu II působením prolylendopeptidázy a je dalším efektorovým peptidem RAAS, který má vazodilatační a natriuretický účinek. Účinky angiotenzinu-(1-7) jsou zprostředkovány prostřednictvím tzv., dosud neidentifikovaných, ATx receptorů.

Nedávné studie endoteliální dysfunkce u hypertenze naznačují, že kardiovaskulární účinky blokátorů receptoru angiotensinu mohou také souviset s endoteliální modulací a účinky na produkci oxidu dusnatého (NO). Získaná experimentální data a výsledky jednotlivých klinických studií jsou značně rozporuplné. Možná se na pozadí blokády receptorů AT 1 zvyšuje syntéza závislá na endotelu a uvolňování oxidu dusnatého, což podporuje vazodilataci, sníženou agregaci krevních destiček a sníženou proliferaci buněk.

Specifická blokáda ATi receptorů tedy umožňuje výrazný antihypertenzní a organoprotektivní účinek. Na pozadí blokády receptorů AT 1 jsou inhibovány nežádoucí účinky angiotenzinu II (a angiotenzinu III, který má afinitu k receptorům angiotenzinu II) na kardiovaskulární systém a pravděpodobně se projevuje jeho protektivní účinek (stimulací AT 2 receptory) a účinek také rozvíjí angiotensin-(1-7) stimulací ATx receptorů. Všechny tyto účinky přispívají k vazodilataci a oslabení proliferačního účinku angiotensinu II na cévní a srdeční buňky.

Antagonisté ATi receptoru mohou pronikat hematoencefalickou bariérou a inhibovat aktivitu mediátorových procesů v sympatickém nervovém systému. Blokováním presynaptických receptorů AT 1 sympatických neuronů v centrálním nervovém systému inhibují uvolňování norepinefrinu a snižují stimulaci adrenergních receptorů v hladkém svalstvu cév, což vede k vazodilataci. Experimentální studie ukazují, že tento další mechanismus vazodilatačního účinku je charakteristický spíše pro eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu aj. na sympatický nervový systém (který se projevil při dávkách převyšujících terapeutické) jsou velmi rozporuplné.

Všechny blokátory AT 1 receptorů působí postupně, antihypertenzní účinek se rozvíjí plynule, během několika hodin po užití jedné dávky, a trvá až 24 hodin při pravidelném užívání, výrazného terapeutického účinku je obvykle dosaženo po 2-4 týdnech (až 6 týdnů) léčby.

Farmakokinetické vlastnosti této skupiny léků umožňují jejich použití pro pacienty. Tyto léky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Jedna dávka stačí k zajištění dobrého hypotenzního účinku po celý den. Jsou stejně účinné u pacientů různého pohlaví a věku, včetně pacientů starších 65 let.

Klinické studie ukazují, že všechny blokátory receptorů pro angiotenzin mají vysoký antihypertenzní a výrazný organoprotektivní účinek a jsou dobře tolerovány. To umožňuje jejich použití spolu s dalšími antihypertenzivy k léčbě pacientů s kardiovaskulárními patologiemi.

Hlavní indikací pro klinické použití blokátorů receptoru angiotenzinu II je léčba arteriální hypertenze různé závažnosti. Monoterapie je možná (u mírné arteriální hypertenze) nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy (u středně těžkých a těžkých forem).

V současné době je podle doporučení WHO/ISH (International Society of Hypertension) preferována kombinovaná léčba. Nejracionálnější možností antagonistů receptoru angiotenzinu II je jejich kombinace s thiazidovými diuretiky. Přidání diuretika v nízkých dávkách (například 12,5 mg hydrochlorothiazidu) může zvýšit účinnost terapie, jak potvrzují výsledky randomizovaných multicentrických studií. Byly vytvořeny léky, které zahrnují tuto kombinaci - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorothiazid), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazid) atd. .

Řada multicentrických studií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT aj.) prokázala účinnost použití některých antagonistů receptoru AT 1 u CHF. Výsledky těchto studií jsou kontroverzní, ale obecně ukazují na vysokou účinnost a lepší (ve srovnání s ACE inhibitory) snášenlivost.

Výsledky experimentálních i klinických studií naznačují, že blokátory AT 1 receptorů nejen zabraňují procesům kardiovaskulární remodelace, ale také způsobují reverzní rozvoj hypertrofie levé komory (LVH). Zejména bylo prokázáno, že při dlouhodobé léčbě losartanem pacienti vykazovali tendenci ke zmenšení velikosti levé komory v systole a diastole a zvýšení kontraktility myokardu. Při dlouhodobém užívání valsartanu a eprosartanu u pacientů s arteriální hypertenzí byla zaznamenána regrese LVH. Bylo prokázáno, že některé blokátory AT 1 receptorů zlepšují funkci ledvin, vč. u diabetické nefropatie, stejně jako indikátory centrální hemodynamiky u CHF. Klinických pozorování ohledně účinku těchto léků na cílové orgány je zatím málo, ale výzkum v této oblasti aktivně pokračuje.

Kontraindikacemi použití blokátorů receptoru angiotenzinu AT 1 jsou individuální přecitlivělost, těhotenství a kojení.

Údaje získané z pokusů na zvířatech ukazují, že léky, které mají přímý účinek na RAAS, mohou způsobit poškození plodu, smrt plodu a novorozence. Vliv na plod je zvláště nebezpečný ve druhém a třetím trimestru těhotenství, protože je možný rozvoj hypotenze, kraniální hypoplazie, anurie, selhání ledvin a úmrtí plodu. Neexistují žádné přímé náznaky vývoje takových defektů při užívání blokátorů AT 1 receptorů, nicméně léky této skupiny by neměly být užívány během těhotenství, a pokud je během léčby zjištěno těhotenství, mělo by být jejich užívání ukončeno.

Neexistují žádné informace o schopnosti blokátorů AT 1 receptorů pronikat do mateřského mléka žen. Při pokusech na zvířatech však bylo zjištěno, že pronikají do mléka kojících potkanů (významné koncentrace nejen samotných látek, ale i jejich aktivních metabolitů se nacházejí v mléce potkanů). V tomto ohledu se blokátory AT 1 receptorů u kojících žen nepoužívají a pokud je terapie pro matku nezbytná, kojení je ukončeno.

Je třeba se vyhnout použití těchto léků v pediatrické praxi, protože bezpečnost a účinnost jejich použití u dětí nebyla stanovena.

Existuje řada omezení pro terapii antagonisty receptoru ATi angiotensinu. Opatrnosti je třeba u pacientů se sníženým objemem krve a/nebo hyponatrémií (během léčby diuretiky, omezením příjmu soli při dietě, průjmem, zvracením), stejně jako u pacientů na hemodialýze, protože Může se vyvinout symptomatická hypotenze. Posouzení poměru rizika a přínosu je nezbytné u pacientů s renovaskulární hypertenzí způsobenou bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální artérie jedné ledviny, protože nadměrná inhibice RAAS v těchto případech zvyšuje riziko těžké hypotenze a selhání ledvin. Používejte opatrně u aortální nebo mitrální stenózy, obstrukční hypertrofické kardiomyopatie. V případě zhoršené funkce ledvin je nutné monitorování hladin draslíku a kreatininu v séru. Nedoporučuje se používat u pacientů s primárním hyperaldosteronismem, protože v tomto případě jsou léky, které inhibují RAAS, neúčinné. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití u pacientů se závažným onemocněním jater (např. cirhózou).

Nežádoucí účinky antagonistů receptoru angiotenzinu II, které byly dosud hlášeny, jsou obvykle mírné, přechodné a vzácně vyžadují přerušení léčby. Celkový výskyt nežádoucích účinků je srovnatelný s placebem, což potvrzují i výsledky placebem kontrolovaných studií. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, celková slabost atd. Antagonisté receptoru pro angiotenzin neovlivňují přímo metabolismus bradykininu, substance P a dalších peptidů a v důsledku toho nezpůsobují suchý kašel, který se často objevuje při léčba ACE inhibitory.

Při užívání léků této skupiny nedochází k hypotenzi první dávky, ke které dochází při užívání ACE inhibitorů, a náhlé vysazení není doprovázeno rozvojem rebound hypertenze.

Výsledky multicentrických placebem kontrolovaných studií ukazují vysokou účinnost a dobrou snášenlivost antagonistů receptoru AT 1 angiotenzinu II. Jejich použití je však zatím omezeno nedostatkem údajů o dlouhodobých následcích užívání. Podle odborníků WHO/ITF je jejich použití k léčbě arteriální hypertenze vhodné v případě intolerance ACE inhibitorů, zejména v případě anamnézy kašle způsobeného ACE inhibitory.

V současné době probíhají četné klinické studie, vč. a multicentrické studie věnované studiu účinnosti a bezpečnosti použití antagonistů receptoru angiotenzinu II, jejich vlivu na mortalitu, délku a kvalitu života pacientů a srovnání s antihypertenzivy a dalšími léky v léčbě arteriální hypertenze, chronického srdečního selhání , ateroskleróza atd.

Drogy

drogy - 4133 ; obchodní jména - 84 ; Účinné látky - 9

Účinná látka	Obchodní jména
Informace chybí