Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - миелопролиферативное хроническое заболевание, при котором наблюдается повышенное образование грануло-цитов (преимущественно нейтрофилов, а также промиелоцитов, миелоци-тов, метамиелоцитов), являющихся субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерным исходом болезни является бластный криз, характеризующийся появлением большого количества бластных клеток, рефрак-терностью к терапии и заканчивающийся летально.

Этиология и патогенез. Причиной патологического роста клеток считается мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерминированная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у больных ХМЛ специфического маркера - патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ростков. Ph-хромосома является частым клеточным маркером, подтверждающим происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными являются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ наблюдается безграничный рост, как правило, одного ростка - гранулоцитарно-го. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакариоцитов, в периферической крови - тромбоцитов.

По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоно-вой, что доказывается появлением клеток с различным неправильным набором хромосом. В этом проявляется закон опухолевой прогрессии, которому подчиняется данный лейкоз.

ХМЛ чаще наблюдается у взрослых в возрасте 30-70 лет; отмечается небольшое преобладание мужчин. ХМЛ - наиболее распространенный и всех лейкозов, на него приходится 20 % гемобластозов у взрослых лиц-

Классификация. Как отмечалось, заболевание закономерно проходит своем развитии две стадии - моноклоновую и поликлоновую. Этому с °° ветствуют три стадии хронического миелолейкоза в клиническом отоор жении.

Стадия I - начальная - миелоидная пролиферация костного мо
га + небольшие изменения в крови без явлений интоксикации (в периф
рической крови отмечается до 1-3 % бластов). ^е

Стадия II - развернутая - выраженные клинико-гематологиче ^ проявления (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увел

е печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга + изме- нИ иЯ в крови). В периферической крови до 10 % бластов. 116 Стадия Ш - терминальная (соответствует развитию поликлоновой пухоли) - рефрактерность к проводимой цитостатической терапии, исто-° ение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические изменения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, л омбопитопения). Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие

I называемых бластных кризов - появление в периферической крови йгастных клеток (до 30-90 %), в связи с чем заболевание приобретает чер-ы острого лейкоза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови й стный К р ИЗ характеризуется появлением миелобластов, однако могут встретиться и недифференцируемые бластные клетки. При кариологиче-ском исследовании выявляется поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, развивается геморрагический синдром. Встречается также лимфобластный вариант бластного криза (в костном мозге и периферической крови появляется большое количество лимфобластов).

Клиническая картина. Клинические проявления ХМЛ могут выражаться большими синдромами.

Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоидная пролиферация костного мозга, включает:

а) общие симптомы, вызванные интоксикацией, разрастаниями лейкоз
ных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость,
снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени), ос-
салгии;

б) увеличение печени и селезенки;

в) лейкемические инфильтраты в коже;

г) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.
Синдром, обусловленный осложнениями:

а) геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие наруше
ния прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза);

б) гнойно-воспалительные (пневмонии, плевриты, бронхиты, гнойные
поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные резким
снижением активности иммунитета;

в) мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного распада
гранулоцитов).

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает достаточно полиморфную клиническую картину. Можно наблюдать больных, не предъявляющих никаких жалоб и вполне трудоспособных, и больных с тяжелыми поражениями внутренних органов, истощенных, полностью потерявших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и заболевание будет диагностировано на последующих этапах. Жалобы общего характера (слабость, потливость, нижение массы тела) могут быть при самых разных заболеваниях, поэтому рассматривать их на I этапе как специфические для ХМЛ нельзя. Лишь озже, при выявлении других симптомов, указывающих на ХМЛ, они мо-Ут быть интерпретированы как выражение миелопролиферативного син-

1яжесть и боли в области левого и правого подреберий обычно объяснится увеличением селезенки и печени. В сочетании с жалобами общего Pj* KTe pa и болями в костях они могут ориентировать врача на миелопро- вд феративное заболевание.

В терминальной стадии болезни часть жалоб может быть обусловле
возникновением осложнений: гнойно-воспалительных, геморрагически
диатеза, мочекислого диатеза. г °

На I этапе можно получить сведения об изменениях гемограммы и гт водившемся ранее лечении (цитостатические препараты). Следовательн " если в поле зрения врача попадает больной, которому уже ставили диагн°" ХМЛ, последующий диагностический поиск значительно упрощается. Ва* 3 но выяснить у больных сведения о проводившемся лечении и неэффектщГ ности препаратов, до данного момента улучшающих общее состояние сни" жавших количество лейкоцитов. Такая информация позволит предполо" жить переход в поликлоновую (терминальную) стадию болезни.

На II этапе диагностического поиска возможно получение сведений, позволяющих высказать предположение: 1) о характере патологического процесса, т.е. существе самого заболевания; 2) о стадии заболевания; 3) о возможных осложнениях.

В развернутой и терминальной стадиях выявляются признаки, в существенной мере подтверждающие предположение о ХМЛ: бледность кожных покровов (обусловлена нарастающей анемизацией), кожные геморрагии и инфильтраты (более характерны для терминальной стадии ХМЛ). Существенным признаком является спленомегалия (без увеличения лимфатических узлов), сочетающаяся с увеличением печени, что при соответствующих жалобах и анамнезе может быть расценено как проявление миелопро-лиферативного синдрома.

При развитии осложнений, например инфаркте селезенки, отмечается резкая болезненность ее при пальпации, шум трения брюшины над селезенкой. Постепенно селезенка становится плотной (ее масса составляет 6-9 кг, спускается нижним полюсом в малый таз).

Наиболее важные данные для диагноза ХМЛ получают на III этапе диагностического поиска.

В I стадии болезни в периферической крови выявляют лейкоцитоз (более 50 10 9 /л с нейтрофилезом (гранулоциты всех стадий созревания - мие-лоциты, юные, палочкоядерные), эозинофильно-базофильную ассоциацию. Количество тромбоцитов не изменено (иногда немного увеличено). Иногда выявляется небольшое количество бластов - до 1-3 %. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Количество эозинофилов, базофилов, гранулоцитов может быть увеличено.

Во II стадии количество лейкоцитов составляет 50-500 10 9 /л, увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты составляют 20-30 %), бласты составляют до 10 %, тромбоциты снижены или увеличены. В костном мозге отмечается выраженная многоклеточность, в лейкограмме сдвиг влево резко выражен, увеличено содержание промиелоцитов, бластов - около 10 %

В III стадии количество лейкоцитов невелико (до 50 10 9 /л), много незрелых форм, бласты составляют более 10 %, среди них встречаются уродливые формы. Количество тромбоцитов снижено. В костном мозге содержание бластов увеличено, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.

Функциональные свойства лейкоцитов и содержание в них ферменто
изменены: снижена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, на Р у в
шена способность к фагоцитозу. При пункции увеличенной селезеНК |У ь1Х
развернутой стадии болезни обнаруживается преобладание миелоид
клеток (что в норме никогда не встречается). й.

Данный этап оказывается решающим в идентификации бластного Р _ за: нарастание количества бластных клеток в костном мозге и перифер

0 й крови (суммарное количество бластов и промиелоцитов равно 20 % с1С £ллее тогда как вне бластного криза это количество обычно не превышает 10-15 %)-

Сиинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение плацдарма кро-творения (исследование производят при неясном диагнозе; оно не являйся обязательным для всех больных ХМЛ).

Диагностика. Выявление ХМЛ в развернутой стадии болезни не пред-тавляет трудностей и основывается на характерных данных анализа крови, С ультатах иссле дования костного мозга, увеличении печени и селезенки. ^ Диагностическими критериями заболевания являются: . лейкоцитоз более 20-10 9 /л;

Появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (мие-
лобласты и промиелоциты) и созревающих гранулоцитов (миелоциты, ме-

тамиелоциты);

Миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограммы

и трепанобиопсии);

Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее

Обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетках;

Расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии

Увеличение размеров селезенки и печени.
Дифференциальная диагностика. ХМЛ следует дифференцировать от так

называемых лейкемоидных реакций, которые могут возникать при ряде заболеваний (туберкулез, рак, различные инфекции, почечная недостаточность и пр.). По определению А.И. Воробьева, лейкемоидная реакция - это «изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи». При лейкемоиднои реакции наблюдается высокий лейкоцитоз, в периферической крови появляются незрелые нейтрофилы, однако базофильно-эозинофильная ассоциация не обнаруживается. Дифференциальный диагноз основывается на выявлении основного заболевания (рак, туберкулез и пр.), а также на повышении активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (вместо ее снижения при ХМЛ). При стернальной пункции для лейкемоиднои реакции характерно увеличение содержания миелоцитов, однако Ph-хромосома никогда не обнаруживается.

Лечение. Основная задача лечения любого гемобластоза (в том числе и ХМЛ) - ликвидация или подавление роста патологического клона клеток. Однако применительно к хроническим лейкозам это не означает, что любого больного, у которого обнаруживается заболевание системы крови, сразу же нужно активно лечить цитостатическими препаратами, подавляющими опухолевый рост.

В начальной стадии болезни (при хорошем самочувствии, но несо
мненных изменениях в периферической крови и костном мозге) необходи
мы общеукрепляющая терапия, правильное питание, соблюдение режима

РУда и отдыха (очень важно избегать инсоляции). Больной должен находиться под наблюдением врача; периодически (1 раз в 3-6 мес) необходимо исследовать периферическую кровь.

При появлении симптомов прогрессирования болезни необходимо
Роводить цитостатическую терапию, при этом объем такого лечения зави-
ит от стадии заболевания. При появлении отчетливых симптомов опухо-
евого роста (увеличение размеров селезенки, печени, а также повышение

количества лейкоцитов по сравнению с предшествующим периодом бот ни) проводят так называемую первично-сдерживающую терапию. Обыч^ лечение начинают при содержании лейкоцитов 50-70-10 9 /л. Амбулатоп ° применяют гидроксимочевину (гидреа) в невысоких дозах (при обязател ном гематологическом контроле); после достижения клинической и/и гематологической ремиссии решается вопрос о поддерживающей терапии

В развернутой стадии болезни объем химиотерапии зависит «группы риска», определяемой наличием неблагоприятных признаков- ° Т

1) лейкоцитоз более 20010 9 /л, бластов более 3 %, сумма бластов и пп 0 миелоцитов в крови более 20 %, количество базофилов в крови более 10%"■

2) снижение гемоглобина до уровня менее 90 г/л;

3) тромбоцитоз более 500 10 9 /л или тромбоцитопения менее 100 10 9 /л-

4) спленомегалия (селезенка пальпируется на 10 см ниже реберной дуги и более);

5) гепатомегалия (печень пальпируется на 5 см ниже реберной дуги и более).

Низкий риск - наличие одного признака; промежуточный риск - наличие 2-3 признаков; высокий риск - наличие 4 признаков и более. При низком и промежуточном риске изначально показана монохимиотерапия при высоком риске с самого начала рекомендуется полихимиотерапия.

В развернутой стадии проводится курсовая химиотерапия. Используют гидреа, но в больших дозах (ежедневно 2-3 приема) под гематологическим контролем: при снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов дозу препарата уменьшают, а при содержании лейкоцитов 10-20 10 9 /л и тромбоцитов 100-10 9 /л препарат отменяют. Если ранее эффективные препараты не оказывают действия в течение 3-4 нед, то следует провести курс лечения другим цитостатиком. Так, если гидреа оказывается неэффективной, то назначают миелосан (бусульфан, милеран), миелобромол.

После курсовой химиотерапии проводится поддерживающая терапия по схеме, близкой к схеме первично-сдерживающей терапии. Применяют препараты, оказавшие терапевтический эффект при курсовой химиотерапии.

Полихимиотерапия проводится курсами при высокой степени риска, а также в терминальной стадии ХМЛ; при бластном кризе - в объеме, соответствующем терапии при ОЛ. Используют препараты, оказывающие ци-тостатическое действие на пролиферирующие элементы (цитозар, мето-трексат, винкристин, противоопухолевый антибиотик рубомицина гидрохлорид). Курсы полихимиотерапии короткие (5-14 дней с перерывами в 7-10 дней).

В настоящее время появились принципиально новые методы лече
ния ХМЛ - цитокин а-интерферон (а-ИФН). Дело в том, что в процессе
миелоидной пролиферации мегакариоциты и тромбоциты выделяют боль
шое количество ростовых факторов, которые сами по себе способствуют
дальнейшей пролиферации мутантных полипотентных и олигопотентны
стволовых клеток, а кроме того, и стромальных клеток. Все это ведет
дальнейшему прогрессированию болезни, а также развитию фиброзных и
менений в костном мозге. Между тем доказано, что а-ИФН по своему хи
мическому строению и функциональным свойствам является антагонист
ростовых факторов; он выделяет субстанции, которые тормозят стимул
рующее действие мегакариоцитов на кроветворение и обладают антипро-
феративной активностью по отношению к родоначальным клеткам кро ^
творения; кроме того, а-ИФН стимулирует противоопухолевый иммунй ^
Следовательно, создаются условия для сохранения нормального крове

ия, при этом а-ИФН не обладает цитостатическим действием, что яв-Р еН тсЯ " весьма привлекательным свойством, так как отсутствует депрессив- лЯ е влияние на нормальные клетки костного мозга. Н ° На практике используют рекомбинантный а-ИФН - реаферон, или

т пон «А», который вводится внутримышечно или подкожно в дозах йН 2 до 9 МИ/м 2 в день (по данным разных авторов) в течение 2-6 мес /f МИ = 1 ° 00 °°0 Е Д)" позволяющий добиться гематологической ремис-

и v многих больных. При лечении этим препаратом возможно появление "типпоподобного» синдрома - повышение температуры, головная боль, "омота в мышцах, общее плохое самочувствие, однако прием парацетамола ^пирует эти явления.

Интрон «А» иногда комбинируют с цитостатическим препаратом - гидреа или цитозин-арабинозидом (цитозаром), что позволяет улучшить пезультаты лечения; 5-летняя выживаемость при лечении интроном «А» 32-89 мес (у 50 % больных), тогда как при лечении миелосаном этот показатель равен 44-48 мес.

Весьма существенно, что при лечении а-ИФН может наступить не только гематологическая, но и цитогенетическая ремиссия, когда в клетках крови и костного мозга Ph-хромосома вообще не определяется, что позволяет говорить не столько о ремиссии, сколько о полном выздоровлении от

В настоящее время основным «событием» в лечении ХМЛ является новый препарат - блокатор мутантной тирозинкиназы (белок р210) - гливек (STI-571). Препарат назначают в дозе 400 мг/м 2 в течение 28 дней. При бластном кризе ХМЛ доза составляет 600 мг/(м 2 -сут). Применение препарата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона. В настоящее время гливек является препаратом выбора при ХМЛ.

При значительном увеличении селезенки иногда осуществляют облучение рентгеновскими лучами, что приводит к уменьшению ее размеров.

При гнойно-воспалительных осложнениях проводят антибиотикоте-рапию.

Гемотрансфузии при ХМЛ показаны при выраженном анемическом синдроме, не поддающемся цитостатической терапии, или лечении препаратами железа при железодефицитном ее происхождении. Больных ХМЛ ставят на диспансерный учет, проводят периодические осмотры с обязательным гематологическим контролем.

Прогноз. Длительность жизни больных ХМЛ в среднем составляет 3-5 лет, у некоторых больных достигает 7-8 лет. Продолжительность жизни после бластного криза редко превышает 12 мес. Использование интрана А существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.

Профилактика. Мер предупреждения ХМЛ не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике болезни, которая состоит в предупреждении обострений болезни (поддерживающая терапия, исключение инсоляции, простудных заболеваний и пр.).

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, ХМЛ) – болезнь, при которой наблюдается избыточное образование гранулоцитов в костном мозге и повышенное накопление в крови как самих этих клеток, так и их предшественников. Слово «хронический» в названии болезни означает, что процесс развивается сравнительно медленно, в отличие от острого лейкоза, а «миелоидный» означает, что в процесс вовлечены клетки миелоидной (а не лимфоидной) линии кроветворения .

Филадельфийская хромосома может встречаться не только при ХМЛ, но и в некоторых случаях острого лимфобластного лейкоза . Поэтому диагноз ХМЛ ставится на основании не только ее наличия, но и других клинических и лабораторных проявлений, описанных выше.

Лечение

Для лечения ХМЛ в хронической фазе традиционно используется ряд лекарств, которые тормозят развитие болезни, хотя и не приводят к излечению. Так, бусульфан и гидроксимочевина (гидреа) позволяют в течение некоторого времени контролировать уровень лейкоцитов крови , а использование альфа-интерферона (иногда в комбинации с цитарабином) в случае успеха существенно замедляет развитие болезни. Определенное клиническое значение эти лекарства сохранили до сих пор, но сейчас есть намного более действенные современные препараты.

Специфическим средством, позволяющим целенаправленно «нейтрализовать» результат генетической поломки в клетках при ХМЛ, является иматиниб (гливек); этот препарат существенно эффективнее более ранних средств и лучше переносится. Иматиниб позволяет резко увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных. Большинство больных должны принимать гливек постоянно с момента установления диагноза: прекращение лечения связано с риском рецидива , даже если уже была достигнута клинико-гематологическая ремиссия .

Лечение гливеком проводится амбулаторно, лекарство принимается в виде таблеток. Ответ на лечение оценивается на нескольких уровнях: гематологический (нормализация клинического анализа крови), цитогенетический (исчезновение или резкое уменьшение количества клеток, где цитогенетическим анализом обнаруживается ) и молекулярно-генетический (исчезновение или резкое уменьшение количества клеток, где при проведении полимеразной цепной реакции удается обнаружить ).

Именно гливек является основой современной терапии ХМЛ. Постоянно разрабатываются также новые мощные лекарства для больных с непереносимостью или неэффективностью терапии иматинибом. В настоящее время существуют препараты дазатиниб (спрайсел) и нилотиниб (тасигна), которые способны помочь значительной части таких больных.

Сложен вопрос о лечении в фазе бластного криза, так как болезнь на этой стадии уже плохо поддается терапии. Возможны различные варианты, включая как вышеперечисленные лекарства, так и, например, использование подходов, аналогичных терапии индукции при остром лейкозе.

Кроме лекарственной терапии ХМЛ, могут понадобиться также вспомогательные процедуры. Так, при очень высоком уровне лейкоцитов, когда их агрегация внутри сосудов и повышенная вязкость крови препятствуют нормальному кровоснабжению внутренних органов, может применяться частичное удаление этих клеток с помощью процедуры афереза (лейкафереза).

К сожалению, как уже упоминалось, в ходе терапии гливеком и другими лекарственными препаратами часть клеток с генетической поломкой может сохраняться в костном мозге (минимальная остаточная болезнь), а это означает, что полное излечение не достигнуто. Поэтому молодым пациентам с ХМЛ при наличии совместимого донора , особенно родственного, в ряде случаев бывает показана трансплантация костного мозга – несмотря на риски, связанные с этой процедурой. В случае успеха трансплантация приводит к полному излечению ХМЛ.

Прогноз

Прогноз при ХМЛ зависит от возраста больного, количества бластных клеток , ответа на терапию и других факторов. В целом новые лекарства, такие как иматиниб, позволяют на много лет увеличивать продолжительность жизни большинства пациентов при существенном повышении ее качества.

При аллогенной трансплантации костного мозга есть существенный риск посттрансплантационных осложнений (реакция «трансплантат против хозяина» , токсическое воздействие химиотерапии на внутренние органы, инфекционные и другие проблемы), но в случае успеха наступает полное выздоровление.

Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – это опасное онкозаболевание системы кроветворения, при котором поражаются стволовые клетки костного мозга. В народе лейкоз часто именуют «белокровие». Как следствие, они полностью прекращают выполнять свои функции и начинают стремительно умножаться.

В костном мозге человека продуцируются , и . Если пациенту ставят диагноз – миелолейкоз, то в крови начинают созревать и быстро размножаться патологически изменённые незрелые клетки, которые в медицине именуют бласты. Они полностью блокируют рост нормальных и здоровых кровяных клеток. Через некоторый промежуток времени рост костного мозга полностью прекращается и данные патологические клетки посредством кровеносных сосудов попадают ко всем органам.

В начальной стадии развития миелолейкоза происходит значительное увеличение количества зрелых лейкоцитов в крови (до 20 000 в мкг). Постепенно их уровень увеличивается в два и больше раз, и достигает 400 000 в мкг. Также при данном недуге происходит увеличение в крови уровня , что свидетельствует о тяжёлом течении миелоидного лейкоза.

Причины

Этиология острого и хронического миелолейкоза на сегодняшний день ещё до конца не изучена. Но учёные со всего мира работают над решением этой проблемы, чтобы в дальнейшем была возможность предотвратить развитие патологии.

Возможные причины развития острого и хронического миелолейкоза:

патологическое изменение структуры стволовой клетки, которая начинает мутировать и далее создавать такие же. В медицине их именуют патологическими клонами. Постепенно данные клетки начинают попадать в органы и системы. Устранить их при помощи цитостатических препаратов нет никакой возможности;
воздействие вредных химических веществ;
воздействие на человеческий организм ионизирующей радиации. В некоторых клинических ситуациях миелоидный лейкоз может развиться как следствие ранее проведённой лучевой терапии для лечения другого онкозаболевания (эффективная методика лечения опухолей);
длительный приём цитостатических противоопухолевых препаратов, а также некоторых химиотерапевтических средств (как правило, во время лечения опухолевидных заболеваний). К таким препаратам относят Лейкеран, Циклофосфан, Саркозолит и прочие;
негативное воздействие ароматических углеводородов;
некоторые вирусные заболевания.

Этиология развития острого и хронического миелолейкоза продолжает изучаться по сей день.

Факторы риска

влияние на организм человека радиации;
возраст пациента;

Виды

Миелоидный лейкоз в медицине делят на две разновидности:

хронический миелолейкоз (наиболее распространённая форма);
острый миелолейкоз.

Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз – заболевание крови, при котором происходит неконтролируемое размножение лейкоцитов. Полноценные клетки заменяются на лейкемические. Патология быстротекущая и без адекватного лечения человек может умереть через несколько месяцев. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от стадии, на которой будет обнаружено наличие патологического процесса. Поэтому важно при наличии первых симптомов миелоидного лейкоза обратиться к квалифицированному специалисту, который проведёт диагностику (наиболее информативным является анализ крови), подтвердит или опровергнет диагноз. Острым миелоидным лейкозом болеют люди из разных возрастных групп, но наиболее часто она поражает лиц старше 40 лет.

Симптоматика острой формы

Симптомы заболевания, как правило, проявляются практически сразу. В очень редких клинических ситуациях состояние больного ухудшается постепенно.

носовые кровотечения;
гематомы, которые образуются по всей поверхности тела (один из наиболее важных симптомов для диагностики патологии);
гиперпластический гингивит;
ночная потливость;
оссалгии;
появляется одышка даже при незначительных физических нагрузках;
человек часто заболевает инфекционными недугами;
кожный покров бледный, что свидетельствует о нарушении кроветворения (этот симптом проявляется одним из первых);
масса тела пациента постепенно снижается;
на коже локализуются петехиальные высыпания;
повышение температуры до субфебрильного уровня.

При наличии одного или нескольких таких симптомов рекомендовано как можно скорее посетить медицинское учреждение. Важно помнить, что прогноз заболевания, а также продолжительность жизни пациента, у которого его выявили, во многом зависит именно от своевременно проведённой диагностики и лечения.

Хронический миелоидный лейкоз – это злокачественный недуг, поражающий исключительно гемопоэтические стволовые клетки. Генные мутации происходят в незрелых миелоидных клетках, которые, в свою очередь, продуцируют эритроциты, тромбоциты и практически все виды белых клеток крови. Как следствие, в организме образуется аномальный ген, именуемый BCR-ABL, являющийся чрезвычайно опасным. Он «атакует» здоровые кровяные клетки и преобразует их в лейкозные. Место их локализации – костный мозг. Оттуда с током крови они распространяются по всему организму и поражают жизненно важные органы. Хронический миелолейкоз развивается не стремительно, для него характерно длительное и размеренное течение. Но главная опасность состоит в том, что без должного лечения может перерасти в острый миелоидный лейкоз, который за несколько месяцев способен убить человека.

Болезнь в большинстве клинических ситуаций поражает людей из различных возрастных групп. У детей же возникает эпизодически (случаи заболеваемости очень редки).

Хронический миелоидный лейкоз протекает в несколько стадий:

хроническая. Лейкоцитоз нарастает постепенно (выявить его можно при помощи анализа крови). Наряду с ним, увеличивается уровень гранулоцитов, тромбоцитов. Также развивается спленомегалия. Вначале недуг может протекать бессимптомно. Позже у пациента появляется быстрая утомляемость, потливость, ощущение тяжести под левым ребром, спровоцированное увеличением селезёнки. Как правило, больной обращается к специалисту только после того, как у него появляется одышка во время незначительных нагрузок, тяжесть в эпигастрии после приёма пищи. Если в данный момент провести рентгенологическое обследование, то на снимке будет отчётливо видно, что купол диафрагмы приподнять кверху, левое лёгкое оттеснено и частично сдавлено, также стиснут и желудок из-за огромных размеров селезёнки. Наиболее страшное осложнение данного состояния – инфаркт селезёнки. Симптомы – боли слева под ребром, иррадиирующие в спину, лихорадка, общая интоксикация организма. В это время селезёнка очень болезненная при пальпации. Вязкость крови повышается, что становится причиной венооклюзивного поражения печени;
стадия акселерации. На данной стадии хронический миелоидный лейкоз практически не проявляется или же его симптомы выражены в незначительной мере. Состояние пациента стабильно, иногда отмечается повышение температуры тела. Человек быстро устаёт. Уровень лейкоцитов нарастает, также увеличиваются и . Если провести тщательный анализ крови, то в нём обнаружатся бластные клетки и промиелоциты, которых в норме быть не должно. До 30% повышается уровень базофилов. Как только это случается, пациенты начинают жаловаться на появление кожного зуда, чувства жара. Все это обусловлено увеличение количества гистамина. После проведённых дополнительных анализов (результаты которых помещаются в историю болезни для наблюдения тенденции), увеличивается доза хим. препарата, который используют для лечения миелолейкоза;
терминальная стадия. Эта стадия болезни начинается с появления суставных болей, резкой слабости и повышением температуры до высоких цифр (39–40 градусов). Вес пациента снижается. Характерный симптом для данной стадии – инфаркт селезёнки из-за её чрезмерного увеличения. Человек находится в очень тяжёлом состоянии. У него развивается геморрагический синдром и бластный криз. Более чем у 50% людей на данном этапе диагностируется фиброз костного мозга. Дополнительные симптомы: увеличение периферических лимфоузлов, (выявляется по анализу крови), нормохромная анемия, поражается ЦНС (парез, инфильтрация нервов). Продолжительность жизни пациента полностью зависит от поддерживающей медикаментозной терапии.

Диагностика

Дополнительные методики:

Лечение

При выборе определённого метода лечения для данной болезни, необходимо учитывать стадию её развития. Если заболевание выявлено на раннем этапе, то пациенту обычно назначают общеукрепляющие препараты и сбалансированное питание, богатое витаминами.

Основной и наиболее эффективный способ лечения – медикаментозная терапия. Для лечения используют цитостатики, действие которых направлено на остановку роста опухолевых клеток. Также активно используется лучевая терапия, пересадка костного мозга и переливание крови.

Большинство способов лечения данной болезни вызывают довольно тяжёлые побочные эффекты:

воспаление слизистой оболочки ЖКТ;
постоянная тошнота и рвота;
выпадение волос.

Для лечения заболевания и продления жизни пациента используют следующие химиотерапевтические препараты:

«Миелобромол»;
«Аллопурин»;
«Миелосан».

Выбор медикаментов напрямую зависит от стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента. Все препараты назначаются строго лечащим врачом! Самостоятельно корректировать дозу строго запрещено!

К полному выздоровлению может привести только трансплантация костного мозга. Но в таком случае стволовые клетки пациента и донора должны быть на 100% идентичны.

2707 0

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) ,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) , магнитно-резонансная томография (МРТ) , люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR) :
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) .

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,

- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.

Хронический миелолейкоз – это процесс мутации полипотентных клеток, и дальнейшее неконтролируемое размножение гранулоцитов. По статистике миелолейкоз составляет 16% от всех гемобластозов средней возрастной группы людей, а также 8% — это все остальные возрастные группы. Болезнь проявляется обычно после 31 года, а пик активности приходится на 45 лет. Дети до 12 лет заболевают редко.

Хронический миелолейкоз одинаково поражает организм мужчины или женщины. Распознать течение болезни сложно, т.к. процесс проходит изначально бессимптомно. Зачастую миелолейкоз обнаруживают на поздних стадиях и тогда выживаемость снижается.

По МКБ-10 заболевание имеет классификацию: С 92.1 – Хронический миелоцитарный лейкоз.

Причины возникновения хронического миелолейкоза

Патогенез миелолейкоза берет свое начало в миелозе. В ходе определенных факторов появляется опухолеродный клон клетки, который способен дифференцироваться до белых клеток крови, отвечающих за поддержание иммунитета. Этот клон ведет активное размножение в костном мозге, исключая полезные ростки кроветворения. Кровь насыщается нейтрофилами в равных количествах с эритроцитами. Отсюда и получается название – белокровие.

Селезенка человека должна выполнять функцию фильтра этих клонов, но из-за большого их количества орган не справляется. Селезенка патологически увеличивается. Начинается процесс образования метастаз и распространение на соседние ткани и органы. Появляется острый лейкоз. Происходит поражение печеночных тканей, сердца, почек и лёгких. Анемия усиливается, и состояние организма приводит к смерти.

Специалисты выявили, что ХМЛ образуется под воздействием следующих факторов:

Облучение радиацией.
Вирусы.
Электромагнитные поля.
Химические вещества.
Наследственность.
Прием цитостатиков.

Стадии развития патологии

Принято выделять основные три стадии заболевания:

Начальная – обусловлена незначительным разрастанием селезенки, а также увеличением лейкоцитов в составе крови. На этом этапе происходит наблюдение за больными, без назначения конкретного лечения.
Развернутая – доминируют клинические признаки. Больному назначают специализированные препараты. Миелоидная ткань, располагающаяся в миелозе и в селезенке, увеличивается. Редко поражение затрагивает лимфатическую систему. Происходит разрастание соединительной ткани в костном мозге. Выраженная инфильтрация печени. Селезенка уплотняется. При ощупывании возникает интенсивная боль. После инфаркта селезенки прослушиваются шумы трения брюшины об пораженную область. Возможно увеличение температуры. Высокая вероятность поражения соседних органов: язва желудка, плеврит, кровоизлияние глаза или пневмония. Огромное количество мочевой кислоты, образующейся при распаде нейтрофилов, способствует образованию камней в мочевыводящих каналах.
Терминальная – происходит снижение уровня тромбоцитов, развивается анемия. Появляются осложнения в виде инфекций и кровотечений. Лейкемоидная инфильтрация вызывает поражение сердца, почек и легких. Селезенка занимает большую часть брюшной полости. На коже появляются плотные безболезненные возвышающиеся розовые пятна. Так выглядит опухолевый инфильтрат. Лимфоузлы увеличиваются из-за образования в них опухолей по типу сарком. Саркоидного типа опухоли могут появиться и развиваться в любом органе или даже кости человека. Появляются признаки подкожного кровоизлияния. Большое содержание лейкоцитов провоцирует развитие синдрома гиперлейкоцитоза, при котором происходит поражение ЦНС. Также наблюдаются психические расстройства и ухудшение зрения вследствие отечности зрительного нерва.

Бластный криз – это острое ухудшение миелолейкоза. Состояние больных – тяжелое. Большую часть времени проводят в кровати, не в состоянии даже перевернуться. Пациенты сильно истощены и могут мучатся от сильных болей в костях. Кожные покровы приобретают синюшный оттенок. Лимфоузлы каменисты, увеличенные. Органы брюшной полости, печень и селезенка, достигают максимальных размеров. Сильнейшая инфильтрация поражает все органы, вызывая недостаточность, приводящую к смерти.

Симптоматика заболевания

Хронический период протекает в среднем до 3 лет, единичные случаи – 10 лет. За это время больной может не подозревать о наличии недуга. Редко придают значение ненавязчивым симптомам, таким как усталость, снижение трудоспособности, ощущение полного живота. При осмотре выявляется увеличение размера селезенки и повышенный уровень гранулоцитов.

На ранних стадиях ХМЛ может наблюдаться понижение гемоглобина в крови. Появляется нормохромная анемия. Печень при хроническом миелолейкозе увеличивается, также, как и селезенка. Происходит укрупнение эритроцитов. В случае отсутствия врачебного контроля болезнь ускоряет свое развитие. О переходе в фазу ухудшения может свидетельствовать либо анализы, либо общее состояние пациента. Больные быстро утомляются, страдают от частых головокружений, учащаются кровотечения, которые трудно остановить.

Проводимое лечение на поздних стадиях не снижает уровень лейкоцитов. Наблюдается появление бластных клеток, происходит изменение их функций (характерное явление для злокачественной опухоли). У больных ХМЛ снижается или полностью отсутствует аппетит.

Диагностические мероприятия

Специалист проводит тщательный осмотр пациента и записывает анамнез в историю болезни. Далее врач назначает проведение клинических анализов и прочие исследования крови. Первым показателем служит повышение гранулоцитов. Для более точного диагноза производят забор небольшого количества костного мозга и проводят исследования на гистологию.

Окончательную точку в диагнозе ставит исследование полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией на присутствие филадельфийской хромосомы.

Хронический миелолейкоз можно перепутать с диффузным миелосклерозом. Для точного определения проводят рентгенографическое обследование, на наличие или отсутствие участков склероза на плоских костях.

Как лечат миелолейкоз?

Лечение хронического миелолейкоза проводят следующими способами:

Пересадка костного мозга.
Облучение.
Химиотерапия.
Резекция селезенки.
Удаление лейкоцитов из крови.

Химиотерапию проводят такими препаратами как: Спрайсел, Миелосана, Гливек и пр. Самым эффективным методом считается пересадка костного мозга. После процедуры пересадки больной должен находиться в стационаре под присмотром врачей, т.к. такая операция уничтожает весь иммунитет человека. Через некоторое время наступает полное выздоровление.

Химиотерапию часто дополняют облучением, если та не оказывает нужного эффекта. Гамма-излучения влияют на область, где располагается больная селезенка. Эти лучи предотвращают рост аномально развивающихся клеток.

В случае невозможности восстановить функцию селезенки, проводят ее резекцию в период бластного криза. После операции общее развитие патологии замедляется, а лечение медикаментами усиливает эффективность.

Процедура лейкафереза проводиться при максимально повышенном уровне лейкоцитов. Процедура схожа с плазмаферезом. С помощью специального аппарата из крови убираются все лейкоциты.

Продолжительность жизни при хроническом миелолейкозе

Основное количество больных умирает на второй или третьей стадии болезни. Примерно 8-12% умирают после выявления хронического миелолейкоза в первый год. После финальной стадии выживаемость составляет 5-7 месяцев. В случае положительного исхода после терминальной стадии больной может продержаться около года.

По статистике средняя длина жизни больных ХМЛ при отсутствии нужного лечения 2-4 года. Использование в лечении цитостатиков продлевает жизнь до 4-6 лет. Пересадка костного мозга продлевает жизнь гораздо больше других способов лечения.