Хронична миелоидна левкемия

Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)- миелопролиферативно хронично заболяване, при което има повишено образуване на гранулоцити (главно неутрофили, както и промиелоцити, миелоцити, метамиелоцити), които са субстратът на тумора. В повечето случаи естественият изход от заболяването е бластна криза, характеризираща се с поява на голям брой бластни клетки, рефрактерност на терапия и завършваща със смърт.

Етиология и патогенеза.Причината за патологичния клетъчен растеж се счита за мутация в прекурсорната клетка на миелопоезата (частично определена плурипотентна клетка). Това се доказва от откриването на специфичен маркер при пациенти с ХМЛ - патологична Ph хромозома (Philadelphia) в клетки от миелоидна, еритроидна, моноцитна и тромбоцитна линия. Ph хромозомата е общ клетъчен маркер, който потвърждава произхода на целия патологичен клонинг на клетки в CML от една майка. Въпреки факта, че и трите кълна на костния мозък са левкемични, в напредналия стадий на ХМЛ има неограничен растеж, като правило, на един кълн - гранулоцитния кълн. Производството на мегакариоцити в костния мозък и тромбоцити в периферната кръв се увеличава значително.

С напредването на заболяването моноклоналният стадий се заменя с поликлонален, което се доказва от появата на клетки с различен неправилен набор от хромозоми. Това демонстрира закона за прогресия на тумора, на който се подчинява тази левкемия.

ХМЛ е по-честа при възрастни на възраст 30-70 години; Има лек превес на мъжете. ХМЛ е най-честата от всички левкемии, като представлява 20% от хемобластозите при възрастни.

Класификация.Както беше отбелязано, заболяването естествено преминава през два етапа на развитие – моноклонален и поликлонален. Това е в съответствие с три стадия на хронична миелоидна левкемия в клиничното представяне.

Етап I - начален- миелоидна пролиферация на костния мозък
ха + незначителни промени в кръвта без симптоми на интоксикация (в периферията
рична кръв има до 1-3% бласти). ^д

Етап II - разширена- изразени клинични и хематологични прояви (интоксикация с продукти на разпадане на левкемични клетки, повишена

черен дроб и далак, миелоидна пролиферация на костен мозък + промени в кръвта). В периферната кръв има до 10% бласти. 116 Етап III - терминал(съответства на развитието на поликлонален тумор) - рефрактерност към продължаваща цитостатична терапия, изтощение, значително увеличение на далака и черния дроб, дистрофични промени във вътрешните органи, изразени промени в кръвта (анемия, ломбопения). Терминалният стадий на ХМЛ се характеризира с развитието

I, наречена бластна криза, е появата на неоплазмени клетки в периферната кръв (до 30-90%), поради което заболяването придобива характеристиките на остра левкемия. Най-често в костния мозък и периферната кръв ракът на яйчниците се характеризира с появата на миелобласти, но могат да се открият и недиференцирани бластни клетки. Кариологичното изследване разкрива поликлоналния характер на патологичните клетки. В същото време настъпва значително инхибиране на тромбоцитопоезата и се развива хеморагичен синдром. Съществува и лимфобластен вариант на бластна криза (в костния мозък и периферната кръв се появяват голям брой лимфобласти).

Клинична картина.Клиничните прояви на ХМЛ могат да се изразят в големи синдроми.

Миелопролиферативен синдром,която се основава на миелоидна пролиферация на костния мозък, включва:

а) общи симптоми, причинени от интоксикация, растеж на левкемия
ny клетки в костния мозък, далака и черния дроб (изпотяване, слабост,
загуба на телесно тегло, тежест и болка в далака и черния дроб), особено
салгия;

б) уголемяване на черния дроб и далака;

в) левкемични инфилтрати в кожата;

г) характерни промени в костния мозък и периферната кръв.
Синдром, причинен от усложнения:

а) хеморагична диатеза (кръвоизливи и тромбоза, дължащи се на абнормни
на прокоагулантните и тромбоцитните компоненти на хемостазата);

б) гнойно-възпалителни (пневмония, плеврит, бронхит, гноен
лезии на кожата и подкожната мастна тъкан), причинени от остър
намалена имунна активност;

в) диатеза на пикочната киселина (хиперурикемия поради повишено разграждане
гранулоцити).

Различната тежест на синдромите на различни етапи от заболяването причинява доста полиморфна клинична картина. Могат да се наблюдават пациенти, които нямат оплаквания и са напълно работоспособни, както и пациенти с тежки увреждания на вътрешните органи, изтощени, напълно неработоспособни.

На етап I от диагностичното търсене в началния стадий на заболяването пациентите може да не правят оплаквания и заболяването ще бъде диагностицирано в следващите етапи. Общите оплаквания (слабост, изпотяване, загуба на тегло) могат да се появят при различни заболявания, така че те не могат да се считат на етап I като специфични за ХМЛ. Едва по-късно, когато се идентифицират други симптоми, показващи ХМЛ, те могат да се интерпретират като израз на миелопролиферативен син-

1 тежестта и болката в левия и десния хипохондриум обикновено се обясняват с увеличение на далака и черния дроб. В комбинация с оплаквания от общ Pj* KTe pa и болки в костите, те могат да насочат лекаря към миелоидно ферментативно заболяване.

В терминалния стадий на заболяването някои от оплакванията могат да се дължат на
появата на усложнения: гнойно-възпалителни, хеморагични
диатеза, диатеза на пикочната киселина. g °

На етап I можете да получите информация за промени в хемограмата и предишно лечение (цитостатици). Следователно, „ако пациент, който вече е бил диагностициран с ХМЛ, попадне в полезрението на лекаря, последващото диагностично търсене е значително опростено. Важно е да разберете от пациентите информация за проведеното лечение и неефективността на лекарствата, които до момента са подобрили общото състояние и са намалили броя на левкоцитите. Такава информация ще ни позволи да предположим преход към поликлонално (терминално) лечение. стадий на заболяването.

На втория етап от диагностичното търсене е възможно да се получи информация, която ни позволява да направим предположение: 1) за естеството на патологичния процес, т.е. същността на самата болест; 2) за стадия на заболяването; 3) относно възможните усложнения.

В напредналите и терминалните стадии се откриват признаци, които значително потвърждават предположението за ХМЛ: бледност на кожата (поради нарастваща анемизация), кожни кръвоизливи и инфилтрати (по-характерни за терминалния стадий на ХМЛ). Съществен симптом е спленомегалия (без увеличение на лимфните възли), съчетана с увеличен черен дроб, което при съответните оплаквания и анамнеза може да се разглежда като проява на миелопролиферативен синдром.

С развитието на усложнения, например инфаркт на далака, има остра болка при палпация и шум от триене на перитонеума върху далака. Постепенно далакът става плътен (масата му е 6-9 kg, спуска се с долния полюс в таза).

Най-важните данни за диагностицирането на ХМЛ се получават на етап III от диагностичното търсене.

В стадий I на заболяването се открива левкоцитоза в периферната кръв (повече от 50 10 9 / l с неутрофилия (гранулоцити от всички етапи на зреене - миелоцити, млади, прободни), еозинофилно-базофилна асоциация. Броят на тромбоцитите не е променен (понякога леко увеличен).Костният мозък е богат на клетъчни елементи с преобладаване на еозинофили, базофили и гранулоцити.

Във II стадий броят на левкоцитите е 50-500 10 9 / l, съдържанието на незрели форми е повишено (промиелоцитите съставляват 20-30%), бластите са до 10%, тромбоцитите са намалени или увеличени. В костния мозък се отбелязва изразена многоклетъчност, в левкограмата има рязко изместване вляво, съдържанието на промиелоцити и бласти се увеличава - около 10%

В етап III броят на левкоцитите е малък (до 50 10 9 / l), има много незрели форми, бластите съставляват повече от 10%, сред тях има грозни форми. Броят на тромбоцитите е намален. В костния мозък съдържанието на бласти се увеличава, еритропоезата и тромбоцитопоезата се потискат.

Функционални свойства на левкоцитите и съдържанието на ензими в тях
променена: намалена активност на неутрофилната алкална фосфатаза, на R ин
Шен способност за фагоцитоза. По време на пункция на увеличен далак
напреднал стадий на заболяването, се открива преобладаване на миелоид
клетки (което обикновено никога не се случва). г.

Този етап се оказва решаващ при идентифицирането на бласт P _ за: увеличаване на броя на бластните клетки в костния мозък и периферията

0 кръв (общият брой бласти и промиелоцити е 20% c1C, докато извън бластната криза това количество обикновено не надвишава 10-15%) -

Костната синтиграфия помага да се открие увеличение на предмостието на хематопоезата (изследването се извършва, когато диагнозата е неясна, не е задължително за всички пациенти с ХМЛ).

Диагностика.Откриването на ХМЛ в напреднал стадий на заболяването не представлява затруднения и се основава на характерни данни от кръвен тест, резултати от изследване на костен мозък и увеличение на черния дроб и далака. ^ Диагностичните критерии за заболяването са: . левкоцитоза повече от 20-10 9 / l;

Появата на пролифериращи форми в левкоцитната формула (mye-
лобласти и промиелоцити) и зреещи гранулоцити (миелоцити, ме-

тамелоцити);

Миелоидна пролиферация на костния мозък (според миелограмата

и трепанобиопсия);

Намалена активност на неутрофилната алкална фосфатаза (по-малко

Откриване на Ph хромозома в хемопоетични клетки;

Разширяване на "мостовата точка" на хематопоезата (според сцинтиграфия

Увеличен размер на далака и черния дроб.
Диференциална диагноза.ХМЛ трябва да се разграничава от

наречени левкемоидни реакции, които могат да възникнат при редица заболявания (туберкулоза, рак, различни инфекции, бъбречна недостатъчност и др.). Според определението на А.И. Воробьов, левкемоидната реакция е „промени в кръвта и хемопоетичните органи, напомнящи левкемия и други тумори на хемопоетичната система, но не се трансформират в тумора, на който приличат“. При левкемоидна реакция се наблюдава висока левкоцитоза, незрели неутрофили се появяват в периферната кръв, но базофилно-еозинофилната асоциация не се открива. Диференциалната диагноза се основава на идентифициране на основното заболяване (рак, туберкулоза и др.), Както и на повишаване на активността на неутрофилната алкална фосфатаза (вместо нейното намаляване на CML). По време на стернална пункция, левкемоидната реакция се характеризира с увеличаване на съдържанието на миелоцити, но Ph хромозомата никога не се открива.

Лечение.Основната цел на лечението на всяка хемобластоза (включително CML) е да се елиминира или потисне растежа на патологичния клетъчен клон. Но по отношение на хроничната левкемия това не означава, че всеки пациент, който има заболяване на кръвоносната система, трябва незабавно да бъде активно лекуван с цитостатични лекарства, които потискат растежа на тумора.

В началния стадий на заболяването (в добро здраве, но не
промени в периферната кръв и костния мозък) са необходими
осигуряваме обща възстановителна терапия, правилно хранене, спазване на режима

Руда и почивка (много е важно да се избягва излагането на слънце). Пациентът трябва да бъде под наблюдението на лекар; Периодично (веднъж на всеки 3-6 месеца) е необходимо да се изследва периферна кръв.

Ако се появят симптоми на прогресиране на заболяването, е необходимо
Провеждайте цитостатична терапия и обемът на такова лечение зависи от
зависи от стадия на заболяването. Когато се появят ясни симптоми на тумор,
растеж (увеличаване на размера на далака, черния дроб, както и увеличаване на

броя на левкоцитите в сравнение с предходния период, и двете) провеждат така наречената първична въздържаща терапия. Конвенционалното лечение започва, когато броят на левкоцитите е 50-70-10 9 /l. Ambulatop° използвайте хидроксиурея (хидрея) в ниски дози (при задължително хематологично наблюдение); след постигане на клинична и/или хематологична ремисия се решава въпросът за поддържаща терапия

В напреднал стадий на заболяването обемът на химиотерапията зависи от „рисковата група“, определена от наличието на неблагоприятни признаци - ° T

1) левкоцитоза повече от 20010 9 / l, бласти повече от 3%, сумата от бласти и pp 0 миелоцити в кръвта повече от 20 %, броят на базофилите в кръвта е повече от 10 %"■

2) намаляване на хемоглобина до ниво под 90 g/l;

3) тромбоцитоза повече от 500 10 9 / l или тромбоцитопения под 100 10 9 / l -

4) спленомегалия (слезката се палпира 10 cm под ребрената дъга или повече);

5) хепатомегалия (черният дроб се палпира на 5 cm под ребрената дъга ИПовече ▼).

Нисък риск - наличие на един знак; междинен риск - наличие на 2-3 признака; висок риск - наличие на 4 признака или повече. При нисък и среден риск първоначално е показана монохимиотерапия; при висок риск се препоръчва полихимиотерапия от самото начало.

В напреднал стадий се провежда курс на химиотерапия. Hydrea се използва, но в големи дози (2-3 дози дневно) под хематологичен контрол: ако броят на левкоцитите и тромбоцитите намалява, дозата на лекарството се намалява, а ако съдържанието на левкоцити е 10-20 10 9 / l и тромбоцити 100-10 9 / l, лекарството се прекратява. Ако предишните ефективни лекарства нямат ефект в рамките на 3-4 седмици, трябва да се проведе курс на лечение с друг цитостатик. Така че, ако хидреята се окаже неефективна, тогава се предписват миелозан (бусулфан, милеран), миелобромол.

След курс на химиотерапия се провежда поддържаща терапия по схема, близка до схемата на първичната въздържаща терапия. Използват се лекарства, които са имали терапевтичен ефект по време на курс на химиотерапия.

Полихимиотерапията се провежда в курсове с висок риск, както и в терминалния стадий на ХМЛ; при бластна криза - в обем, съответстващ на терапия на остро заболяване. Те използват лекарства, които имат цитостатичен ефект върху пролифериращите елементи (цитозар, метотрексат, винкристин, антитуморен антибиотик рубомицин хидрохлорид). Курсовете на полихимиотерапия са кратки (5-14 дни с прекъсвания от 7-10 дни).

В момента се появиха фундаментално нови методи на лечение
ция на ХМЛ - цитокин α-интерферон (α-IFN). Въпросът е, че в процеса
миелоидна пролиферация мегакариоцити и тромбоцити отделят болка
голям брой фактори на растежа, които сами допринасят за
по-нататъшна пролиферация на мутантни плурипотентни и олигопотентни
стволови клетки и в допълнение, стромални клетки. Всичко това води
по-нататъшното прогресиране на заболяването, както и развитието на фиброзни и
промени в костния мозък. Междувременно е доказано, че α-IFN, в своя чи
химична структура и функционални свойства е антагонист
растежни фактори; той освобождава вещества, които инхибират стимула
разрушителен ефект на мегакариоцитите върху хематопоезата и имат антипро-
феративна активност по отношение на родителските клетки на кръвта ^
творения; в допълнение, α-IFN стимулира противотуморната имунна система ^
Следователно се създават условия за поддържане на нормално кръвно

i, докато α-IFN няма цитостатичен ефект, което е много привлекателно свойство, тъй като няма депресивен ефект върху нормалните клетки на костния мозък. На практика рекомбинантният α-IFN - реаферон, или

tpon "A", който се прилага интрамускулно или подкожно в дози от 2 до 9 MI/m2 на ден (според различни автори) в продължение на 2-6 месеца /f MI = 1 ° 00 °°0 E D)", което позволява постигане на хематологична ремисия

и v много пациенти. При лечение с това лекарство може да се появи "типоподобен" синдром - треска, главоболие, мускулни болки, общо лошо здраве, но приемането на парацетамол елиминира тези явления.

Интрон "А" понякога се комбинира с цитостатично лекарство - хидрея или цитозин арабинозид (цитозар), което подобрява резултатите от лечението; 5-годишната преживяемост при лечение с интрон А е 32-89 месеца (при 50% от пациентите), докато при лечение с миелозан тази цифра е 44-48 месеца.

Много е важно, че по време на лечението с α-IFN може да настъпи не само хематологична, но и цитогенетична ремисия, когато Ph хромозомата изобщо не се открива в клетките на кръвта и костния мозък, което ни позволява да говорим не толкова за ремисия, но за пълно възстановяване от

В момента основното „събитие“ в лечението на ХМЛ е ново лекарство - мутантен блокер на тирозин киназа (p210 протеин) - Gleevec (STI-571). Лекарството се предписва в доза от 400 mg / m2 за 28 дни. При бластна криза на CML дозата е 600 mg/(m 2 -ден). Използването на лекарството води до пълна ремисия на заболяването без ерадикация на туморния клон. В момента Gleevec е лекарството на избор за ХМЛ.

Когато далакът е значително увеличен, понякога се извършва рентгеново облъчване, което води до намаляване на неговия размер.

При гнойно-възпалителни усложнения се провежда антибиотична терапия.

Кръвопреливането за ХМЛ е показано в случаи на тежък анемичен синдром, който не се поддава на цитостатична терапия или лечение с железни добавки в случаи на железен дефицит. Пациентите с ХМЛ се диспансеризират и се подлагат на периодични прегледи със задължителен хематологичен контрол.

Прогноза.Продължителността на живота на пациентите с ХМЛ е средно 3-5 години, при някои пациенти достига 7-8 години. Продължителността на живота след бластна криза рядко надвишава 12 месеца. Използването на Intran A значително променя прогнозата на заболяването към по-добро.

Предотвратяване.Няма мерки за предотвратяване на ХМЛ и следователно можем да говорим само за вторична профилактика на заболяването, която се състои в предотвратяване на обостряне на заболяването (поддържаща терапия, избягване на излагане на слънце, настинки и др.).

Хронична миелоидна левкемия (хронична миелоидна левкемия, хронична миелоидна левкемия, CML) е заболяване, при което има прекомерно образуване на гранулоцити в костния мозък и повишено натрупване в кръвта както на самите тези клетки, така и на техните прекурсори. Думата "хроничен" в името на заболяването означава, че процесът се развива сравнително бавно, за разлика от острата левкемия, а "миелоид" означава, че в процеса участват клетки от миелоидната (а не лимфоидна) линия на хематопоезата.

Филаделфийската хромозома може да се появи не само при ХМЛ, но и в някои случаи на остра лимфобластна левкемия. Следователно диагнозата ХМЛ се поставя не само въз основа на наличието му, но и на други клинични и лабораторни прояви, описани по-горе.

Лечение

За лечение на ХМЛ в хронична фаза традиционно се използват редица лекарства, които инхибират прогресията на заболяването, въпреки че не водят до излекуване. По този начин бусулфанът и хидроксиуреята (хидрея) позволяват известно време да се контролира нивото на левкоцитите в кръвта, а употребата на алфа интерферон (понякога в комбинация с цитарабин), ако е успешна, значително забавя развитието на заболяването. Тези лекарства са запазили известно клинично значение и до днес, но сега има много по-ефективни съвременни лекарства.

Специфичен агент, който позволява специфично „неутрализиране“ на резултата от генетично увреждане в клетките при ХМЛ, е иматиниб (Gleevec); Това лекарство е значително по-ефективно от предишните лекарства и се понася по-добре. Imatinib може драстично да увеличи продължителността и да подобри качеството на живот на пациентите. Повечето пациенти трябва да приемат Gleevec непрекъснато от момента на поставяне на диагнозата: прекъсването на лечението е свързано с риск от рецидив, дори ако вече е постигната клинична и хематологична ремисия.

Лечението с Gleevec се извършва амбулаторно, лекарството се приема под формата на таблетки. Отговорът към лечението се оценява на няколко нива: хематологично (нормализиране на клиничен кръвен тест), цитогенетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките, където цитогенетичният анализ открива) и молекулярно генетично (изчезване или рязко намаляване на броя на клетките). , където полимеразна верижна реакция може да открие ).

Gleevec е в основата на съвременната терапия на ХМЛ. Мощни нови лекарства също така непрекъснато се разработват за пациенти с непоносимост или неотговарящи на лечението с иматиниб. В момента има лекарства дазатиниб (Spricel) и нилотиниб (Tasigna), които могат да помогнат на значителна част от тези пациенти.

Въпросът за лечението във фазата на бластна криза е труден, тъй като болестта на този етап вече е трудна за лечение. Възможни са различни варианти, включително както изброените по-горе лекарства, така и например използването на подходи, подобни на индукционната терапия за остра левкемия.

В допълнение към лекарствената терапия за ХМЛ може да са необходими и спомагателни процедури. По този начин, при много високо ниво на левкоцити, когато тяхната агрегация вътре в съдовете и повишеният вискозитет на кръвта пречат на нормалното кръвоснабдяване на вътрешните органи, може да се използва частично отстраняване на тези клетки с помощта на процедурата на афереза (левкафереза).

За съжаление, както вече споменахме, по време на терапия с Gleevec и други лекарства някои клетки с генетично увреждане могат да останат в костния мозък (минимално остатъчно заболяване), което означава, че не се постига пълно излекуване. Следователно, млади пациенти с ХМЛ, при наличие на съвместим донор, особено сроден, в някои случаи са показани за трансплантация на костен мозък - въпреки рисковете, свързани с тази процедура. При успех трансплантацията води до пълно излекуване на ХМЛ.

Прогноза

Прогнозата за ХМЛ зависи от възрастта на пациента, броя на бластните клетки, отговора на терапията и други фактори. Като цяло новите лекарства като иматиниб могат да удължат продължителността на живота на повечето пациенти с много години, като същевременно значително подобрят качеството на живот.

При алогенната трансплантация на костен мозък съществува значителен риск от посттрансплантационни усложнения (реакция присадка срещу гостоприемник, токсични ефекти на химиотерапията върху вътрешните органи, инфекциозни и други проблеми), но ако е успешна, настъпва пълно възстановяване.

Миелоидната левкемия или миелоидната левкемия е опасен рак на хемопоетичната система, който засяга стволовите клетки на костния мозък. Хората често наричат левкемия „кървене“. В резултат на това те напълно спират да изпълняват функциите си и започват бързо да се размножават.

В човешкия костен мозък се произвеждат и. Ако пациентът е диагностициран с миелоидна левкемия, тогава патологично променените незрели клетки, които в медицината се наричат бласти, започват да узряват и бързо да се размножават в кръвта. Те напълно блокират растежа на нормални и здрави кръвни клетки. След определен период от време растежът на костния мозък спира напълно и тези патологични клетки достигат до всички органи чрез кръвоносните съдове.

В началния стадий на развитие на миелоидна левкемия се наблюдава значително увеличение на броя на зрелите левкоцити в кръвта (до 20 000 на mcg). Постепенно нивото им се повишава два и повече пъти и достига до 400 000 мкг. Също така при това заболяване се наблюдава повишаване на кръвното ниво, което показва тежко протичане на миелоидна левкемия.

причини

Етиологията на острата и хроничната миелоидна левкемия все още не е напълно проучена. Но учени от цял свят работят за решаването на този проблем, така че в бъдеще да бъде възможно да се предотврати развитието на патология.

Възможни причини за развитие на остра и хронична миелоидна левкемия:

патологична промяна в структурата на стволова клетка, която започва да мутира и допълнително да създава същите. В медицината те се наричат патологични клонове. Постепенно тези клетки започват да навлизат в органи и системи. Няма начин да ги елиминирате с цитостатични лекарства;
излагане на вредни химикали;
излагане на йонизиращо лъчение върху човешкото тяло. В някои клинични ситуации може да се развие миелоидна левкемия като следствие от предишна лъчева терапия за лечение на друг рак (ефективен метод за лечение на тумори);
продължителна употреба на цитостатични противотуморни лекарства, както и някои химиотерапевтични средства (обикновено по време на лечение на туморни заболявания). Такива лекарства включват Leukeran, Cyclophosphamide, Sarcozolit и други;
отрицателни ефекти на ароматни въглеводороди;
някои вирусни заболявания.

Етиологията на развитието на остра и хронична миелоидна левкемия продължава да се изучава и до днес.

Рискови фактори

въздействието на радиацията върху човешкото тяло;
възраст на пациента;

Видове

Миелоидната левкемия в медицината е разделена на два вида:

хронична миелоидна левкемия (най-честата форма);
остра миелоидна левкемия.

Остра миелоидна левкемия

Острата миелоидна левкемия е кръвно заболяване, при което настъпва неконтролирана пролиферация на бели кръвни клетки. Пълноценните клетки се заменят с левкемични. Патологията е бързодействаща и без адекватно лечение човек може да умре в рамките на няколко месеца. Продължителността на живота на пациента зависи пряко от етапа, на който се открива наличието на патологичния процес. Ето защо е важно, ако имате първите симптоми на миелоидна левкемия, да се свържете с квалифициран специалист, който ще извърши диагностика (най-информативният е кръвен тест), потвърди или опровергае диагнозата. Острата миелоидна левкемия засяга хора от различни възрастови групи, но най-често засяга хора над 40 години.

Остри симптоми

Симптомите на заболяването обикновено се появяват почти веднага. В много редки клинични ситуации състоянието на пациента се влошава постепенно.

кървене от носа;
хематоми, които се образуват по цялата повърхност на тялото (един от най-важните симптоми за диагностициране на патология);
хиперпластичен гингивит;
нощно изпотяване;
осалгия;
задух се появява дори при незначително физическо натоварване;
човек често се разболява от инфекциозни заболявания;
кожата е бледа, което показва нарушение на хемопоезата (този симптом е един от първите, които се появяват);
телесното тегло на пациента постепенно намалява;
петехиалните обриви са локализирани по кожата;
повишаване на температурата до субфебрилни нива.

Ако имате един или повече от тези симптоми, препоръчително е да посетите медицинско заведение възможно най-скоро. Важно е да запомните, че прогнозата на заболяването, както и продължителността на живота на пациента, при който е открит, до голяма степен зависи от навременната диагноза и лечение.

Хроничната миелоидна левкемия е злокачествено заболяване, което засяга изключително хематопоетичните стволови клетки. Генни мутации възникват в незрели миелоидни клетки, които от своя страна произвеждат червени кръвни клетки, тромбоцити и почти всички видове бели кръвни клетки. В резултат на това в тялото се образува анормален ген, наречен BCR-ABL, който е изключително опасен. Той „атакува“ здрави кръвни клетки и ги превръща в клетки на левкемия. Тяхното местоположение е костният мозък. Оттам те се разпространяват чрез кръвния поток в цялото тяло и засягат жизненоважни органи. Хроничната миелоидна левкемия не се развива бързо, характеризира се с дълъг и премерен курс. Но основната опасност е, че без подходящо лечение може да се развие в остра миелоидна левкемия, която може да убие човек след няколко месеца.

Заболяването в повечето клинични ситуации засяга хора от различни възрастови групи. При деца се среща спорадично (случаите на заболеваемост са много редки).

Хроничната миелоидна левкемия протича на няколко етапа:

хроничен.Левкоцитозата се увеличава постепенно (може да се открие чрез кръвен тест). Заедно с това се повишава нивото на гранулоцитите и тромбоцитите. Развива се и спленомегалия. В началото заболяването може да бъде безсимптомно. По-късно пациентът развива бърза уморяемост, изпотяване и усещане за тежест под лявото ребро, причинени от увеличения далак. По правило пациентът се обръща към специалист само след като почувства задух при незначително усилие или тежест в епигастриума след хранене. Ако в този момент извършите рентгеново изследване, изображението ясно ще покаже, че куполът на диафрагмата е повдигнат нагоре, левият бял дроб е избутан назад и частично компресиран, а стомахът също е компресиран поради огромния размер на белия дроб. далак. Най-ужасното усложнение на това състояние е инфарктът на далака. Симптоми: болка вляво под реброто, излъчваща се в гърба, треска, обща интоксикация на тялото. По това време далакът е много болезнен при палпация. Вискозитетът на кръвта се увеличава, което причинява венооклузивно увреждане на черния дроб;
етап на ускорение.На този етап хроничната миелоидна левкемия практически не се проявява или нейните симптоми са изразени в незначителна степен. Състоянието на пациента е стабилно, понякога се наблюдава повишаване на телесната температура. Човек бързо се уморява. Нивото на левкоцитите се повишава и също се повишава. Ако извършите задълбочен кръвен тест, в него ще откриете бластни клетки и промиелоцити, които обикновено не трябва да присъстват. Нивото на базофилите се повишава до 30%. Веднага след като това се случи, пациентите започват да се оплакват от сърбеж по кожата и усещане за топлина. Всичко това се дължи на увеличаване на количеството хистамин. След извършване на допълнителни тестове (резултатите от които се поставят в медицинската история, за да се наблюдават тенденциите), дозата на химикала се увеличава. лекарство, използвано за лечение на миелоидна левкемия;
терминален стадий.Този стадий на заболяването започва с появата на болки в ставите, силна слабост и повишаване на температурата до високи стойности (39-40 градуса). Теглото на пациента намалява. Характерен симптом за този стадий е инфарктът на далака поради прекомерното му уголемяване. Мъжът е в много тежко състояние. Развива хеморагичен синдром и бластна криза. Повече от 50% от хората са диагностицирани с фиброза на костния мозък на този етап. Допълнителни симптоми: увеличени периферни лимфни възли (установява се чрез кръвен тест), нормохромна анемия, засягане на централната нервна система (пареза, нервна инфилтрация). Продължителността на живота на пациента зависи изцяло от поддържащата лекарствена терапия.

Диагностика

Допълнителни техники:

Лечение

При избора на конкретен метод за лечение на дадено заболяване е необходимо да се вземе предвид етапът на неговото развитие. Ако заболяването се открие на ранен етап, на пациента обикновено се предписват тонизиращи лекарства и балансирана диета, богата на витамини.

Основният и най-ефективен метод на лечение е лекарствената терапия. За лечение се използват цитостатици, чието действие е насочено към спиране на растежа на туморните клетки. Активно се използват и лъчева терапия, трансплантация на костен мозък и кръвопреливане.

Повечето лечения за това заболяване причиняват доста тежки странични ефекти:

възпаление на стомашно-чревната лигавица;
постоянно гадене и повръщане;
косопад.

За лечение на заболяването и удължаване на живота на пациента се използват следните химиотерапевтични лекарства:

"Миелобромол";
"Алопурин";
"Миелосан".

Изборът на лекарства зависи пряко от стадия на заболяването, както и от индивидуалните характеристики на пациента. Всички лекарства се предписват стриктно от лекуващия лекар! Строго е забранено да регулирате дозата сами!

Само трансплантацията на костен мозък може да доведе до пълно възстановяване. Но в този случай стволовите клетки на пациента и донора трябва да са 100% идентични.

2707 0

Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)е неопластично клоново заболяване на мултипотентна хематопоетична стволова клетка, включваща предимно гранулоцитната клетъчна линия.

Заболяването е описано за първи път от R. Virchow в средата на 19 век под името "левкемия на далака". ХМЛ представлява приблизително 20% от всички левкемии в Европа.

Най-често са засегнати хора на средна и напреднала възраст, със средна възраст около 50 години, въпреки че ХМЛ може да се развие на всяка възраст.

Няма зависимост в заболеваемостта от пол и етническа принадлежност.

Етиологията на ХМЛ е неизвестна. Сред оцелелите от атомните бомбардировки в Япония се наблюдава увеличение на честотата на ХМЛ след латентен период от 3 години, достигайки пик след 7 години. При група пациенти в Обединеното кралство, които са получили лъчетерапия за анкилозиращ спондилит, е имало увеличение на честотата на хронична миелоидна левкемия след латентен период от 13 години.

Като цяло, по-малко от 5% от пациентите с ХМЛ имат анамнеза за излагане на йонизиращо лъчение. В изолирани случаи е установен контакт с миелотоксични агенти. Въпреки че при ХМЛ е отбелязано повишаване на честотата на експресия на HLA-Cw3 и HLA-Cw4 антигени, няма съобщения за случаи на фамилна ХМЛ. Честотата на ХМЛ е 1,5 на 100 000 души от населението.

През 1960 г. G. Nowell и D. Hungerford откриват скъсяване на дългото рамо на една хромозома (Xp), която според тях е 21-вата двойка, при пациенти с ХМЛ. Те нарекоха тази хромозома Филаделфия или Ph-хромозома.

Въпреки това през 1970 г. T. Caspersson et al. установи, че при хронична миелоидна левкемия има делеция на една от 22-та двойка Chr. През 1973 г. J. Rowley показа, че образуването на Ph хромозомата се дължи на реципрочна транслокация (взаимен трансфер на част от генетичния материал) между Xp9 и Xp22. Тази модифицирана хромозома от 22-ра двойка със скъсено дълго рамо е обозначена като Ph хромозома.

В началния период на цитогенетично изследване на ХМЛ са описани два варианта - Ph+ и Ph-. Сега обаче трябва да се признае, че Ph-CML не съществува и описаните случаи вероятно са били миелодиспластични състояния. Ph хромозома, t (9; 22) (q34; q11) се открива при 95-100% от пациентите с ХМЛ.

В други случаи може да има следните опции за транслокация:

Сложни транслокации, включващи Xp9, 22 и всяка трета хромозома,
- маскирани транслокации със същите молекулярни промени, но неопределени от конвенционалните цитогенетични методи,
- наличие на t (9; 22) без прехвърляне на региона Xp22 към Xp9.

По този начин, във всички случаи на ХМЛ, има промени в Xp9 и Xp22, със същото генно пренареждане в специфична област на Xp22 (2).

На дългото рамо на Xp9 (q34) има протоонкоген ABL (Abelson), който кодира, чрез синтеза на специфична иРНК, образуването на протеина p145, който принадлежи към семейството тирозин кинази (TK)- ензими, които катализират фосфорилирането на аминокиселините в клетъчния цикъл. Регионът на M-BCR (главен клъстерен регион на точка на прекъсване) е разположен на дългата ръка на Xp22 (q 11).

Генът, разположен в този регион, се обозначава като BCR ген. Той кодира образуването на протеина p160BCR, който участва в регулирането на определени функции на неутрофилите. В резултат на транслокация t(9;22)(q34;q11), протоонкогенът c-acr се прехвърля в bcr региона на Xp22.

Обикновено прекъсване в BCR гена възниква между екзони b2 и b3 или екзони b3 и b4 и екзон 2 на ABL гена се слива с останалата част от BCR гена на Xp22 (с екзон b2 или b3). В резултат на това се образува химерен ген BCR-ABL, кодиращ абнормни 8,5 kb рибонуклеинова киселина (mRNA), който произвежда слетия протеин p210BCR-ABL, който има тирозин киназна активност.

Понякога точката на прекъсване на BCR гена е локализирана в m-BCR (малка клъстерна област на точка на прекъсване) и производството на химерния ген е 7,5 kb от тРНК, кодираща протеина p190BCR-ABL. Този тип транслокация е свързана с участието на клетки от лимфоидния ред в процеса и често причинява развитие на Ph+ остра лимфобластна левкемия (ВСИЧКО).

Поради активирането на ABL гена в резултат на сливането му с BCR гена, p210BCR-ABL протеинът има значително по-изразена тирозин киназна активност от своя нормален прототип p145ABL. MCs фосфорилират тирозин в протеини, които регулират растежа и диференциацията на клетките, включително хематопоетичните.

Мутациите на тирозинкиназите с повишаване на тяхната активност водят до нерегулирано фосфорилиране на тирозин и съответно до нарушаване на клетъчния растеж и диференциация. Това обаче не е единственият или основен механизъм в патогенезата на симптомите на ХМЛ.

Биологичният ефект на химерния BCR-ABL ген се свежда до следните основни смущения в живота на клетката:

Повишена митогенна активност поради повишено предаване на сигнала за пролиферация чрез активиране на рецепторите на хематопоетичните клетки поради повишено фосфорилиране. Това не само увеличава пролиферацията, независимо от регулаторното влияние на растежните фактори, но също така нарушава диференциацията на прогениторните клетки;

Нарушена клетъчна адхезия към стромата, което води до намаляване на времето за взаимодействие строма/хемопоетични клетки. Последицата от това е, че нормалната последователност на пролиферация/узряване е нарушена, така че прогениторните клетки прекарват по-дълго време в късната прогениторна пролиферативна фаза преди диференциация. Това води до увеличаване на времето за пролиферация и циркулация на прогениторните клетки и появата на огнища на екстрамедуларна хематопоеза;

Инхибиране на апоптозата поради защитния ефект на протеина p210 и активиране на гена MYC, който е инхибитор на апоптозата, както и поради свръхекспресия на гена BCL-2. В резултат на това белите кръвни клетки при ХМЛ живеят по-дълго от нормалните клетки. Характерна особеност на протеина p210BCR-ABL е способността за автофосфорилиране, което води до автономна клетъчна активност и почти пълната й независимост от външни регулаторни механизми;

Появата на нестабилен клетъчен геном поради намаляване на функцията на ABL гена, тъй като неговата делеция намалява ролята му като супресор на туморния растеж. В резултат на това клетъчната пролиферация не спира. В допълнение, по време на процеса на пролиферация се активират други клетъчни онкогени, което води до допълнително увеличаване на клетъчната пролиферация.

И така, повишената пролиферативна активност, намалената чувствителност към апоптоза, нарушените процеси на диференциация, повишената способност на незрелите хемопоетични прогениторни клетки да излизат от костния мозък в периферната кръв са основните характеристики на левкемичните клетки при хронична миелоидна левкемия.

Хронична миелоидна левкемия: фази на развитие, критерии за рискови групи

В своето развитие ХМЛ преминава през три фази: хронична фаза (CP), фаза на ускорение (PA)и фаза бластна криза (BC).

Хроничната фаза (ХФ) на заболяването в повечето случаи е почти или напълно безсимптомна. Оплаквания от повишена умора, слабост и понякога тежест в епигастриума. По време на прегледа може да се установи увеличение на далака и много рядко увеличение на черния дроб.

Клиничната и хематологичната картина може да бъде асимптомна, броят на левкоцитите и тромбоцитите може да бъде нормален или леко повишен; може да се наблюдава умерено ляво изместване на левкоцитната формула - единични метамиелоцити и миелоцити, понякога леко увеличение на броя на базофилите. Цитологичното изследване разкрива само Ph хромозомата без допълнителни промени от страна на други хромозоми.

Във фазата на ускорение пациентите отбелязват повишена умора при извършване на обичайна работа, дискомфорт в левия хипохондриум; загуба на тегло, периодичното "немотивирано" повишаване на телесната температура отразява наличието на хиперкатаболизъм. По правило се открива увеличен далак и в 20-40% от случаите увеличен черен дроб.

Основният признак на прехода на заболяването към FA са промените в кръвните тестове: левкоцитозата, неконтролирана от цитостатични лекарства, се увеличава с количествено преобладаване на незрели форми на левкоцити, увеличава се броят на базофилите, по-рядко се увеличава броят на еозинофилите или моноцитите.

Броят на тромбоцитите може да се увеличи с развитието на тромботични усложнения в началото на FA, последвано от развитие на тромбоцитопения с прояви на хеморагичен синдром от петехиален петнист тип. В костния мозък FA разкрива леко увеличение на броя на бластните клетки (обикновено по-малко от 20%) и увеличаване на съдържанието на промиелоцити и миелоцити. Цитогенетичните изследвания при FA, в допълнение към наличието на Ph хромозома, могат да разкрият допълнителни промени в други хромозоми, което показва появата на по-злокачествен клетъчен клон.

Във фазата на бластна криза се появява тежка обща слабост, тежка осалгия поради субпериостална инфилтрация на бластни клетки, периодична треска, изпотяване и изразена загуба на телесно тегло. Хепатоспленомегалията се увеличава. По правило има изразена хеморагична диатеза. Хематологичните прояви се характеризират с повишаване на броя на бластните клетки в периферната кръв и/или костния мозък над 20% с променлив брой левкоцити.

Преобладаващият вариант на CD е миелобластният вариант - приблизително 50% от всички случаи; лимфобластни и недиференцирани варианти - около 25% от случаите всеки. Лимфобластният CD е изключително злокачествен по природа, което е свързано с промени в бластните клонове и следователно резистентност към терапията.

Понякога CD се характеризира с рязко увеличаване на броя на базофилите с различна степен на зрялост в периферната кръв и костния мозък без голям брой бластни клетки. В някои случаи базофилията отстъпва на моноцитоза.

Обикновено има нормохромна анемия и тромбоцитопения с различна тежест, нормобластоза и фрагменти от мегакариоцити в кръвната натривка. При приблизително 10-15% от пациентите във фазата на CD се появяват екстрамедуларни бластни инфилтрати.

По-рядко се наблюдават лезии на централната нервна система със симптоми на невролевкемия или увреждане на периферните нерви. Някои пациенти с CD имат кожни левкемиди или приапизъм в резултат на левкостаза и левкемична инфилтрация на кавернозните тела. Трябва да се отбележи, че в някои случаи, при наличие на екстрамедуларни огнища на бластна инфилтрация, картината на периферната кръв и костния мозък може да не показва признаци на преход на CML към фазата на CD.

Според класификацията на СЗО (2002 г.) за FA и CD са идентифицирани следните критерии.

Фаза на ускорение при наличие на един или повече признаци:

Бласти 10-19% в периферна кръв или костен мозък,
- базофили под 20% в периферната кръв,
- персистираща тромбоцитопения (по-малко от 100,0x10 9 /l) или персистираща тромбоцитоза над 1000,0x10 9 /l, въпреки лечението,
- увеличаване на размера на далака и повишаване на нивото на левкоцитите, въпреки терапията,
- цитогенетични доказателства в полза на клонова еволюция (в допълнение към цитогенетичните аномалии, идентифицирани по време на диагностицирането на CP CML),
- мегакариоцитна пролиферация под формата на клъстери в комбинация със значителна ретикулинова и колагенова фиброза и/или тежка гранулоцитна дисплазия.

Фазата на криза на властта при наличие на един или повече признаци:

20% или повече бласти в периферната кръв или костния мозък,
- екстрамедуларна бластна пролиферация,
- големи натрупвания или клъстери от бласти в костния мозък по време на трепанобиопсия.

Хроничната фаза на ХМЛ се установява при липса на критерии за ПА и фаза на БК.

Спленомегалия и хепатомегалия от всякакъв размер не са признаци на FA и BCCML.

Важно е да се определи не само фазата на ХМЛ, но и рисковата група за прогресиране на заболяването в началото на заболяването, като се вземат предвид данните от първоначалния преглед на пациента. J.E. Sokal и др. през 1987 г. те предлагат прогностичен модел, като вземат предвид четири признака: възрастта на пациента по време на диагностицирането, размера на далака, броя на тромбоцитите и броя на бластите в кръвта. Този модел е най-разпространеният и се използва в повечето изследвания.

Прогностичният индекс се изчислява по формулата:

Индекс на Sokal = exp(0.0116(възраст - 43.4) + 0.0345(размер на далака - 7.51) + 0.188[(брой тромбоцити: 700)2 - 0.563] + 0.0887(брой бласти в кръвта - 2.10)).

Exp (експонента) -2,718 се повдига на степен на числото, което се получава във къдрави скоби.

Ако индексът е по-малък от 0,8 - група с нисък риск; с индекс 0,8-1,2 - средна рискова група; с индекс над 1,2 - група с висок риск.

Методи за диагностициране на хронична миелоидна левкемия

Диференциалната диагноза на ХМЛ трябва да се извърши с левкемоидни реакции от миелоиден тип и със заболявания, представляващи хронични миелопролиферативни неоплазми.

Задължителните методи за изследване на пациенти за установяване на диагноза ХМЛ включват:

Морфологично изследване на периферна кръв с изчисляване на левкоцитната формула и броя на тромбоцитите,
- морфологично изследване на пунктат от костен мозък,

Тъй като единственият надежден критерий за диагностициране на хронична миелоидна левкемия е наличието на Ph хромозома, е необходимо цитогенетично изследване на костния мозък с анализ на най-малко 20 метафазни пластини; при отрицателен отговор - отсъствие на t (9; 22) (q34; q11) - при висока вероятност за диагностициране на ХМЛ е необходимо използването на молекулярно-генетични техники - FISH (флуоресцентна in situ хибридизация) или полимеразна верижна реакция (PCR),
- палпация и ултразвуково определяне на размера на далака, черния дроб, лимфните възли. Тъй като спленомегалия или хепатомегалия от всякакъв размер не са критерии за FA или CD фаза, специфичното увреждане на други органи и тъкани трябва да се разглежда като признак за трансформация на заболяването в CD,

HLA типизиране за потенциални кандидати за алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ало-HSCT)показан за пациенти с ХМЛ при FA и CD, които нямат противопоказания за използването на този метод на лечение,
- за пациенти в CD фаза на ХМЛ са показани цитохимично изследване и имунофенотипиране за определяне на вида на бластите.

Изпитните методи по избор включват:

Биопсия с трефин за оценка на наличието и степента на фиброза в костния мозък,
- инструментални методи на изследване - ултразвуково изследване (ултразвук), ядрено-магнитен резонанс (MRI), лумбална пункция за определяне на наличието на екстрамедуларни огнища на хематопоеза,
- преди започване на терапията тирозин киназни инхибитори (TKI)Препоръчително е да се извърши PCR, за да се определи първоначалното ниво на експресия на BCR-ABL гена.

Лечение на хронична миелоидна левкемия

В продължение на няколко десетилетия терапията за ХМЛ остава палиативна. Лечение хидроксиурея (HU), бусулфан (миелозан, милеран) подобрява качеството на живот на пациентите, но не повишава общата преживяемост.

Стандартната терапия за Ph+ CML, препоръчана от експерти от Американското дружество по хематология през 1998 г., включва HU, рекомбинантен интерферон а (rINF)без или в комбинация с ниска доза цитозар (LDAC), TKI (тирозин киназни инхибитори) - иматиниб мезилат и ало-HSCT. Установено е предимство за комбинацията от rINF + LDAC в сравнение с HU; предимство на използването на IM в доза от 400 mg/ден в сравнение с rINF+LDAC.

Стандартният ало-HSCT причинява дългосрочна молекулярна ремисия или излекуване при 50% от пациентите, със значителни разлики, когато се вземат предвид рисковите групи. В страните, където е налична терапия с TKI и се извършва ало-HSCT, двете стратегии не се изключват взаимно, въпреки че има подчертан спад в годишния брой на ало-HSCT през последните 7 години от въвеждането на TKI в клиничната практика .

Ефективността на терапията се определя по следните критерии:

1. Наличие на хематологична ремисия: данни от кръвен тест:

- пълна клинична хематологична ремисия (CHR):
- тромбоцити под 450,0x10%,
- левкоцити под 10,0x10%,
- в левкограмата има по-малко от 5% бласти, липсват незрели гранулоцити.

2. Наличие на цитогенетична ремисия: наличие на Ph хромозома:

Пълен - 0%,
- частично - 1-35%,
- малък - 36-65%,
- минимум - 66-95%.

3. Наличие на молекулярна ремисия: наличие на BCR-ABL транскрипт:

Пълен - преписът не е открит,
- големи - 0,1%.

Пълна цитогенетика (CCyR)И частична цитогенетична ремисия (PCyR)в комбинация може да се разглежда като голяма цитогенетична ремисия (MCyR). Голяма молекулярна ремисия (MMolR)е еквивалентно на 1000-кратно намаление от изходно ниво от 100%.

Пълна молекулярна ремисия (CMolR)се посочва, ако транскриптът на BCR-ABL не се открие от метода RQ-PCR (количествена полимеразна верижна реакция в реално време).

Възможности за лечение на хронична миелоидна левкемия

Понастоящем може да се препоръча използването на хидроксиурея (HU):

За да се постигне циторедукция,
- по време на бременност за поддържане на хематологичния отговор,
- в случаи на резистентност и/или непоносимост към интерферон или лекарства за TKI,
- ако е невъзможно да се извърши ало-HSCT,
- ако е невъзможно да се осигури достатъчно количество TKI на пациенти с ХМЛ.

Обикновено HU терапията се състои от прилагане на това лекарство в доза от 2-3,0 грама на ден в комбинация с приемане на алопуринол в дневна доза от 600-800 mg с адекватна хидратация. Дозата се коригира в зависимост от степента на понижаване на нивото на левкоцитите; когато те намалят под 10,0x10 9 /l, се преминава към приемане на поддържаща доза - 0,5 g / ден със или без прием на алопуринол. Препоръчително е да поддържате броя на левкоцитите на ниво не по-високо от 6-8,0x10 9 /l.

Ако броят на левкоцитите намалее под 3,0x10 9 /l, лекарството трябва временно да се спре. Лекарството се понася добре, но продължителната употреба може да доведе до образуване на стомашни язви.

Въвеждането на rINF лекарства в практиката даде възможност да се получат не само дългосрочни клинични и хематологични, но и цитогенетични ремисии при някои пациенти с ХМЛ, въпреки че честотата пълен цитогенетичен отговор (CCyR)е била ниска - 1015%. Комбинацията от лекарства rINF+LDAC леко повишава честотата на CCyR (25-30%), но рано или късно заболяването прогресира при почти всички пациенти в тази група.

Метод на лечение с rINF лекарства

Първоначално на пациентите се предписва HU за намаляване на броя на белите кръвни клетки до 10,0x10 9 /l, след което се предписва rINF в следната дозировка:

1-ва седмица: 3 милиона единици/m2 подкожно дневно,
- 2-ра и 3-та седмица: 5 милиона единици/m2 подкожно дневно,
- в бъдеще лекарството се предписва в доза от 5 милиона единици / m подкожно дневно или 3 пъти седмично.

Лекарството може да причини алергични реакции, повишена телесна температура, сърбеж по кожата и мускулни болки (обикновено в началото на употребата). Терапията обикновено продължава 2 години, след което лекарството излиза извън контрол.

При комбинацията rINF+LDAC (цитозар в доза 20 g/m2 подкожно 2 пъти дневно в продължение на 10 дни месечно) цитогенетичният отговор е по-висок, отколкото при самостоятелното лечение с rINF, но няма разлика в общата преживяемост.

Сравнението на резултатите от използването на rINF в доза от 3 милиона U/m 3 пъти седмично и в доза от 5 милиона U/m дневно показа, че ниските дози са толкова ефективни, колкото и високите дози, но се понасят по-добре. Въпреки това, всички пациенти, подложени на такава терапия, са определени с минимално остатъчно заболяване, което предполага, че рецидивът е неизбежен.

В рутинната клинична практика все още не се препоръчва последователно или комбинирано използване на IMs или нови TKIs с rINF лекарства, тъй като резултатите от текущите клинични изпитвания не са известни. Понастоящем употребата на rINF може да се препоръча в същите случаи, в които се препоръчва терапия с хидроксиурея.

Провеждането на ало-HSCT като първа линия терапия при наличие на HLA-съвпадащ донор и възраст на пациента под 50-55 години се превърна в стандартна препоръка за пациенти с първоначално диагностицирана ХМЛ от началото на 90-те години на 20 век. Allo-HSCT се счита за единствения метод, способен напълно да елиминира левкемичния клетъчен клонинг от тялото.

Има обаче няколко проблема, които ограничават широкото му използване при пациенти с ХМЛ:

Преобладаването в популацията на пациенти с ХМЛ във възрастовата група 50-60 години,
- невъзможността за повечето пациенти да намерят HLA-съвпадащ свързан или несвързан донор,
- смъртност до 20% в ранния посттрансплантационен период от усложнения полихимиотерапия (PCT)или болест на присадката срещу приемника (GVHD).

При FA решението за провеждане на ало-HSCT трябва да се вземе, като се вземат предвид следните данни:

Оценка на риска от прогресия на хронична миелоидна левкемия (според индекса Sokal),
- определяне на ефективността на TKI, като се вземат предвид цитогенетичните и PCR данни,
- оценка на риска от трансплантация и усложнения след трансплантация,
- наличие на свободен донор.

Съгласно препоръките на EBMT, в случай на CML, ало-HSCT в CP, FA или късен CP е показан от свързан или несвързан съвместим донор, но не е показан от несвързан несъвместим донор; проблемът с извършването на авто-HSCT е в процес на разработване. Във фазата на CD не е показан ало- или авто-HSCT.

Ако се вземе решение за извършване на ало-HSCT, възниква въпросът кой режим на кондициониране да се предложи на пациента: миелоаблативен или немиелоаблативен. Една от миелоаблативните схеми при провеждане на ало-HSCT при пациенти с ХМЛ е BuCy: бусулфан в доза 4 mg/kg телесно тегло на ден и циклофосфамид 30 mg/kg телесно тегло на ден за 4 дни преди ало-HSCT.

Немиелоаблативният (намален) Bu-Flu-ATG режим се състои от еднократно инжектиране на комбинация от бусулфан в доза от 8 mg/kg телесно тегло, флударабин 150 mg/m2 и заешки антитимоцитен глобулин в доза от 40 mg. Въпреки това, поради липсата на рандомизирани проучвания, тази опция не се препоръчва като стандарт на грижа.

Осъзнаване на ролята тирозин киназна активност (TKA)на протеина BCR-ABL по време на миелопролиферация доведе до синтеза на нова серия от лекарства, насочени към протеините, кодирани от BCR-ABL. Инхибирането на TKA води до прекъсване на сигналите, които контролират левкемичния фенотип. Първият от TKA инхибиторите, иматиниб мезилат (IM), има висока и относително специфична биохимична активност при ХМЛ, което доведе до бързото му въвеждане в клиничната практика.

С появата на TKI, показанията за ало-HSCT се промениха драстично. При ранна CP CML, ало-HSCT е показан в случаи на развитие на резистентност или непоносимост към TKI, поради което прилагането му при възрастни пациенти като първа линия терапия понастоящем не се препоръчва.

Има обаче две изключения от това правило:

В педиатричната практика е за предпочитане да се използва ало-HSCT като първична терапия в присъствието на HLA-съвпадащ свързан донор,
- ако цената на предложеното лечение с TKI значително надвишава цената на ало-HSCT.

Като цяло, на повечето пациенти с ХМЛ при ХП се препоръчва да преминат първоначална терапия с IM, ако е възможно.

Иматиниб мезилат (IM)- Gleevec, тирозин киназен инхибитор, е използван клинично през 1995 г. IM (2-фениламинопиримидин) ефективно блокира киназната активност на BCR-ABL протеина и може да блокира други протеини с протеин киназна активност, необходима за нормалното оцеляване на клетките.

Проучванията показват, че IM селективно инхибира клетъчната пролиферация при хронична миелоидна левкемия. Лекарството се елиминира предимно от черния дроб, като плазмената му концентрация намалява с 50% за около 18 часа. Препоръчителната начална доза на лекарството е 400 mg/ден, което ви позволява да постигнете Ппълна клинична и хематологична ремисия (CHR)в 95% и CCyR в 76% от случаите. В групата на пациентите с CCyR голяма молекулярна ремисия (MMolR)се определя само в 57% от случаите.

Използването на IM при „късна” CP в същата дозировка позволява постигане на CCyR от 41-64% с преживяемост без прогресия при 69% от пациентите. При използване на МИ при ПА в доза от 600 mg/ден, CHR е постигнато при 37%, CCyR в 19% от случаите и тригодишна PFS при 40% от пациентите. При използване на IM в същата доза при CD CML, CHR е постигнато при 25%, PFS е по-малко от 10 месеца, а общата преживяемост над 3 години е в 7% от случаите.

Тъй като честотата на CCyR е много висока при пациенти, лекувани за MI, е необходимо измерване на нивата на BCR-ABL транскрипт, за да се определи наличието на минимално остатъчно заболяване (MRD). Честотата на отсъствието на този транскрипт се счита за CMolR, е много променлива и варира от 4-34%. Доказано е, че Ph+ стволовите клетки са по-малко чувствителни към MI, отколкото късните Ph+ прогенитори.

В случай на неоптимален ефект от употребата на IM при CP в доза от 400 mg/ден, се предлага дозата на лекарството да се увеличи до 600-800 mg/ден, при условие че резистентността към IM не е свързана с допълнителен BCR -ABL мутации. Приемът на IM в доза от 600 mg дневно е значително по-ефективен при ПА и БК. При пациенти със СН с хематологична и цитогенетична резистентност към IM в доза от 400 mg/ден, увеличаването на IM дозата до 800 mg на ден води до CHR при 65% и CCyR при 18% от пациентите.

При използване на IM могат да възникнат някои усложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитален оток, рядко - генерализиран оток,
- болки в костите и ставите,

- понижени нива на калций и фосфор в кръвта,
- сърбеж по кожата.

Към днешна дата има две лекарства за TKI, регистрирани за употреба като 2-ра линия терапия за ХМЛ в случаи на IM резистентност: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (Sprycel) е инхибитор на ABL кинази (инхибира общо около 50 кинази) и се различава от IM по това, че може да свързва както активни, така и неактивни (отворени и затворени) конформации на ABL киназния домейн и също така инхибира Src семейството на кинази, включително Srk и Lyn.

Може да се счита за двоен инхибитор. Дазатиниб е 300 пъти по-активен от IM и е активен и срещу повечето IM-резистентни мутантни субклонове, с изключение на клонинга T315I и вероятно F317L мутантния клонинг. Лекарството се използва за лечение на пациенти с ХМЛ, които са резистентни или непоносими към IM. Ремисия се наблюдава в еднаква степен при пациенти със и без киназни мутации, с изключение на T315I мутациите.

Лекарството може да причини усложнения като неутропения, тромбоцитопения, повръщане, диария, стомашно-чревно кървене, генерализиран оток, кожни обриви, хипертония, ХОББ. При изолирани пациенти може да се наблюдава плеврален и перикарден излив. За да коригирате усложненията, трябва да вземете почивка от приема на лекарството, да предпишете диуретици, кортикостероиди и, ако е необходимо, торакоцентеза.

Доза от 100 mg веднъж дневно е сравнима по ефективност с доза от 70 mg два пъти дневно, но се понася по-добре.

Нилотиниб (Tasigna) е аминопиримидиново производно, т.е. модифицирани производни на IM, което обяснява сходния им спектър на инхибиране (инхибира четири ТС). Лекарството има повишена способност да свързва ATP областта на онкопротеина BCR-ABL. Той е 20-50 пъти по-ефективен от IM срещу IM-чувствителни левкемични клетки и също така е активен срещу всички IM-резистентни клетъчни линии с мутации в ABL киназния домейн, с изключение на мутацията T315I и, вероятно, мутанта Y253H клонинг.

В групата на пациентите с ХМЛ, резистентна към IM, CHR е постигната при 71% и CCyR при 48% от пациентите. Общата 2-годишна преживяемост в тази група е 95%. Няма разлика в броя на ремисиите при пациенти със или без мутация на ABL киназния домейн. При използване на лекарството в FA, един месец след началото на терапията, CHR е регистриран в 55% от случаите, общата преживяемост след 12 месеца е 82%. Във фазата на CD, когато терапията е проведена в продължение на 12 месеца, общата преживяемост е 47%.

Сърбеж по кожата
- запек,
- повишени нива на чернодробните ензими,
- повишено ниво на индиректен билирубин,
- кожни обриви.

За дазатиниб 50% намаление на плазмените нива е 3-5 часа, за нилотиниб и IM - 15-18 часа. За дазатиниб дългосрочното инхибиране на протеина BCR-ABL не елиминира непременно левкемични клетки при хронична миелоидна левкемия. Следователно постулатът за преобладаващата ефективност на дългосрочното инхибиране на киназата при лечението на ХМЛ не се отнася за дазатиниб.

Като цяло дазатиниб и нилотиниб имат приблизително еднаква активност при пациенти с неуспешна терапия с МИ. Нито един от тях обаче не се препоръчва за употреба при пациенти с N315I мутантен клонинг.

Лекарството bosutinib, което инхибира ABL и Srk киназите и следователно е двоен киназен инхибитор, е в клинични изпитвания. Той е активен срещу клетъчни линии, носещи мутации в три от четирите киназни домена. Трябва обаче да се има предвид, че употребата на горните лекарства не осигурява пълно излекуване.

След употреба на иматиниб, в случай на развитие на лекарствена резистентност, непоносимост или значителни усложнения, на пациентите трябва да се предложи 2-ра линия терапия с TKI;
- изборът на лекарство трябва да се определя от степента на неговата токсичност.

Allo-HSCT се предлага за:

Наличието на T315I мутации и други мутации,
- липса на ефект при лечението на TKI при FA и CD,
- липса на ефект при лечение с TKI от 2-ра линия на терапия.

Хроничната миелоидна левкемия е процес на мутация на плурипотентни клетки и последваща неконтролирана пролиферация на гранулоцити. Според статистиката миелоидната левкемия представлява 16% от всички хемобластози в средната възрастова група, както и 8% за всички останали възрастови групи. Заболяването обикновено се проявява след 31-годишна възраст, а пикът на активност настъпва на 45-годишна възраст. Децата под 12-годишна възраст рядко боледуват.

Хроничната миелоидна левкемия засяга еднакво мъжете и жените. Трудно е да се разпознае хода на заболяването, т.к процесът първоначално протича безсимптомно. Често миелоидната левкемия се открива на по-късни етапи и тогава степента на преживяемост намалява.

Според МКБ-10 заболяването се класифицира: С 92.1 – Хронична миелоцитна левкемия.

Причини за хронична миелоидна левкемия

Патогенезата на миелоидната левкемия произхожда от миелозата. В резултат на определени фактори се появява тумор-продуциращ клон на клетката, който е в състояние да се диференцира в бели кръвни клетки, които са отговорни за поддържането на имунитета. Този клонинг се възпроизвежда активно в костния мозък, изключвайки полезни хемопоетични микроби. Кръвта е наситена с неутрофили в равни количества с червените кръвни клетки. От тук идва и името – левкемия.

Човешкият далак трябва да играе ролята на филтър за тези клонинги, но поради големия им брой, органът не може да се справи. Слезката е патологично увеличена. Започва процес на образуване на метастази и разпространение в съседни тъкани и органи. Появява се остра левкемия. Настъпва увреждане на чернодробната тъкан, сърцето, бъбреците и белите дробове. Анемията се влошава и състоянието на тялото води до смърт.

Експертите са установили, че CML се формира под въздействието на следните фактори:

Излагане на радиация.
Вируси.
Електромагнитни полета.
Химически вещества.
Наследственост.
Прием на цитостатици.

Етапи на развитие на патологията

Обичайно е да се разграничават три основни етапа на заболяването:

Първоначално – поради леко нарастване на далака, както и повишаване на левкоцитите в кръвта. На този етап пациентите се наблюдават, без да се предписва специфично лечение.
Разширено – доминират клиничните признаци. На пациента се предписват специални лекарства. Увеличава се миелоидната тъкан, разположена в миелозата и далака. Рядко лезията засяга лимфната система. Има пролиферация на съединителната тъкан в костния мозък. Тежка инфилтрация на черния дроб. Далакът става по-плътен. При палпиране се появява силна болка. След инфаркт на далака се чуват звуци на триене на перитонеума в засегнатата област. Възможно повишаване на температурата. Висока вероятност от увреждане на съседни органи: стомашна язва, плеврит, очен кръвоизлив или пневмония. Огромно количество пикочна киселина, образувана по време на разграждането на неутрофилите, допринася за образуването на камъни в пикочните канали.
Терминал – нивата на тромбоцитите намаляват и се развива анемия. Усложненията се появяват под формата на инфекции и кървене. Левкемоидната инфилтрация причинява увреждане на сърцето, бъбреците и белите дробове. Далакът заема по-голямата част от коремната кухина. По кожата се появяват плътни, безболезнени, релефни розови петна. Ето как изглежда туморен инфилтрат. Лимфните възли се увеличават поради образуването на тумори от типа на саркома в тях. Тумори от саркоиден тип могат да се появят и развият във всеки човешки орган или дори кост. Появяват се признаци на подкожен кръвоизлив. Високото съдържание на левкоцити провокира развитието на синдром на хиперлевкоцитоза, при който се уврежда централната нервна система. Наблюдават се и психични разстройства и замъглено зрение поради оток на зрителния нерв.

Бластната криза е остро влошаване на миелоидната левкемия. Състоянието на пациентите е тежко. Те прекарват по-голямата част от времето си в леглото, без да могат дори да се преобърнат. Пациентите са силно недохранени и могат да страдат от силна болка в костите. Кожата придобива синкав оттенък. Лимфните възли са каменисти и уголемени. Коремните органи, черният дроб и далакът, достигат максималните си размери. Тежката инфилтрация засяга всички органи, причинявайки недостатъчност, водеща до смърт.

Симптоми на заболяването

Хроничният период продължава средно до 3 години, в отделни случаи – 10 години. През това време пациентът може да не подозира за наличието на болестта. Рядко придават значение на ненатрапчивите симптоми като умора, намалена работоспособност и усещане за пълен стомах. При изследване се установява увеличаване на размера на далака и повишено ниво на гранулоцити.

В ранните стадии на ХМЛ може да се наблюдава понижение на хемоглобина в кръвта. Появява се нормохромна анемия. При хронична миелоидна левкемия черният дроб се увеличава, както и далакът. Настъпва увеличаване на червените кръвни клетки. При липса на медицински контрол заболяването ускорява развитието си. Преходът към фаза на влошаване може да бъде показан или от тестове, или от общото състояние на пациента. Болните бързо се уморяват, страдат от чести световъртежи, зачестява кървенето, което е трудно да се спре.

Лечението в по-късните етапи не намалява нивото на левкоцитите. Наблюдава се появата на бластни клетки и техните функции се променят (характерно явление за злокачествен тумор). При пациенти с ХМЛ апетитът е намален или напълно липсва.

Диагностични мерки

Специалистът провежда задълбочен преглед на пациента и записва анамнеза в медицинската история. След това лекарят предписва клинични изследвания и други кръвни изследвания. Първият показател е увеличение на гранулоцитите. За по-точна диагноза се взема малко количество костен мозък и се извършват хистологични изследвания.

Крайната точка в диагнозата се определя чрез тест за полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция за наличие на филаделфийска хромозома.

Хроничната миелоидна левкемия може да бъде объркана с дифузна миелосклероза. За точно определяне се извършва рентгеново изследване, за да се определи наличието или отсъствието на зони на склероза върху плоските кости.

Как се лекува миелоидната левкемия?

Лечението на хронична миелоидна левкемия се извършва по следните начини:

Трансплантация на костен мозък.
облъчване.
Химиотерапия.
Резекция на далака.
Отстраняване на левкоцитите от кръвта.

Химиотерапията се извършва с лекарства като: Sprycel, Myelosana, Gleevec и др. Най-ефективният метод се счита за трансплантация на костен мозък. След процедурата по трансплантация пациентът трябва да остане в болницата под наблюдението на лекари, т.к Такава операция разрушава цялата имунна система на човека. След известно време настъпва пълно възстановяване.

Химиотерапията често се допълва с радиация, ако няма желания ефект. Гама-лъчението засяга областта, където се намира болният далак. Тези лъчи предотвратяват растежа на необичайно развиващите се клетки.

Ако е невъзможно да се възстанови функцията на далака, той се резецира по време на бластната криза. След операцията общото развитие на патологията се забавя, а лекарственото лечение повишава ефективността.

Процедурата по левкофереза се извършва при възможно най-високо ниво на левкоцити. Процедурата е подобна на плазмаферезата. С помощта на специално устройство всички левкоцити се отстраняват от кръвта.

Продължителност на живота с хронична миелоидна левкемия

По-голямата част от пациентите умират във втория или третия стадий на заболяването. Приблизително 8-12% умират след диагностициране на хронична миелоидна левкемия през първата година. След последния етап преживяемостта е 5-7 месеца. При положителен резултат след терминалния стадий пациентът може да оцелее около година.

Според статистиката средната продължителност на живота на пациентите с ХМЛ при липса на необходимото лечение е 2-4 години. Използването на цитостатици при лечението удължава живота до 4-6 години. Трансплантацията на костен мозък удължава живота много повече от други лечения.