Иммунитет слизистых оболочек. Общая иммунная система слизистых оболочек (Mucosa-associated immune system-mais) Распределение видов микроорганизмов в разных отделах желудочно-кишечного тракта

Для осуществления специфической функ­ции надзора за генетическим постоянством внутренней среды, сохранения биологичес­кой и видовой индивидуальности в организме человека существует иммунная система . Эта система достаточно древняя, ее зачатки обна­ружены еще у круглоротых.

Принцип действия иммунной системы ос­нован на распознавании «свой-чужой», а также постоянной рециркуляции, воспроизводстве и взаимодействии ее клеточных элементов.

Структурно-функциональные элементы иммунной системы

Иммунная система - это специализирован­ная, анатомически обособленная лимфоидная ткань.

Она разбросана по всему организму в виде различных лимфоидных образований и отдельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1-2 % от массы тела.

А натомо-физиологический принцип устройства иммунной системы - органно-циркуляторный.

В ана­ томическом плане иммунная система под­ разделена на центральные и периферические органы.

К центральным органам иммунитета относятся

костный мозг

тимус (вилочковая железа),

Периферические органы:

 Инкапсулированные органы : селезёнка, лимфатические узлы.

 Неинкапсулированная лимфоидная ткань .

 Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT - Mucosal–Аssociated Lymphoid Tissue). В том числе:

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ (GALT - Gut–Associated Lymphoid Tissue) - миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки ЖКТ.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT - Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки дыхательной системы.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - Vulvovaginal–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты их слизистой оболочки.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - Nose–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки.

 Субпопуляции лимфоцитов печени, которые в качестве лимфоидного барьера «обслуживают» кровь воротной вены, несущей все всосавшиеся в кишечнике вещества.

 Лимфоидная подсистема кожи (SALT – Skin-Associated Lymphoid Tissue) диссеминированные внутриэпителиальные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

 Лимфоидная подсистема мозга, включающая различные субпопуляции лимфоцитов и других иммуноцитов.

 Периферическая кровь - транспортно–коммуникационный компонент иммунной системы.

Таким образом, вполне оправдано выделение локальных иммунных подсистем слизистых оболочек, также как и мозга, печени, кожи и других тканей.

В каждой ткани популяции лимфоцитов и других иммуноцитов имеют свои особенности. Более того, миграция лимфоцитов в определённую ткань зависит от экспрессии на мембране так называемого homing–Рц (home - дом, место «прописки» лимфоцита).

С функциональной точки зрения можно вы­делить следующие органы иммунной системы:

воспроизводства и селекции клеток им­мунной системы (костный мозг, тимус);

контроля внешней среды или экзогенной интервенции (лимфоидные системы кожи и слизистых);

контроля генетического постоянства внутренней среды (селезенка, лимфатические узлы, печень, кровь, лимфа).

Основными функциональными клетками являются 1) лимфоциты . Их число в организме достигает 10 12 . Кроме лимфоцитов, к числу функциональных клеток в составе лимфоидной ткани относят

2) мононуклеарные и гранулярные лейкоциты, тучные и дендритные клетки . Часть клеток сосредоточена в отдельных органах им­мунной системы, другие - свободно перемеща­ются по всему организму.

В барьерных тканях (слизистые и кожа) расположена многоуровневая система защиты организма от чужеродных инфекционных и химических агентов, получившая название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ). Она включает в себя гуморальные факторы и клетки врожденного и адаптивного иммунитета, а также неиммунные механизмы защиты. Одним из важных компонентов защиты барьерных тканей является микробиота, комменсалы которой, с одной стороны, осуществляют метаболическую функцию и прямую противопатогенную активность, а с другой - постоянно стимулируют МАЛТ на разных уровнях и, таким образом, поддерживают иммунитет барьерных тканей в состоянии «тлеющей» активации и готовности к быстрому ответу на вторжение чужеродных организмов или веществ. Антибиотики, являясь одними из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов, нарушают количество, состав и активность симбиотических микроорганизмов. Как следствие, происходит ослабление иммунитета барьерных тканей, что способствует заселению слизистых и кожи патогенными микроорганизмами и, в частности, их антибиотикорезистентными штаммами. Осознание этого факта требует изменения тактики назначения антибиотиков и введения дополнительных лекарственных препаратов с целью поддержания активности МАЛТ. Препаратами - кандидатами на дополнение к этиотропной противоинфекционной терапии являются паттерны симбиотических микроорганизмов (microbial-associated molecular patterns (МАМР)) или, что более реально с точки зрения фармакологии, их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ).

Ключевые слова: мукозальный иммунитет, микробиота, антибиотики, иммуносупрессия, инфекции, антибиотикорезистентность, иммуномодуляция, заместительная терапия.

Для цитирования: Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия // РМЖ. 2018. №8(I). С. 19-27

Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction
I.G. Kozlov

D. Rogachev National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow

There is a multi-level system for protecting the body from foreign infectious and chemical agents, known as «mucosa-associated lymphoid tissue» (MALT), in the barrier tissues (mucosa and skin). It includes humoral factors and cells of congenital and adaptive immunity, as well as non-immune defense mechanisms. One of the important components of protecting barrier tissues is the microbiota, whose commensals, on the one hand, carry out metabolic function and direct anti-pathogenic activity, and, on the other hand, constantly stimulate MALT at different levels and, thus, support the immunity of barrier tissues in the state of «smoldering activation” and readiness for a rapid response to the invasion of foreign organisms or substances. Antibiotics, being one of the most frequently prescribed medications, disrupt the number, composition and activity of symbiotic microorganisms. As a consequence, the immunity of barrier tissues is weakened, which contributes to the colonization of mucous and skin by pathogenic microorganisms and, in particular, their antibiotic-resistant strains. Awareness of this fact requires a change in the tactics of prescribing antibiotics and the introduction of additional medications to maintain MALT activity. Candidate drugs to supplement etiotropic anti-infective therapy are microbial-associated molecular patterns (MAMP) or, that is more real from the pharmacologycal point of view, their minimal biologically active fragments (MBAF).

Key words: mucosal immunity, microbiota, antibiotics, immunosuppression, infections, antibiotic resistance, immunomodulation, replacement therapy.
For citation: Kozlov I.G. Microbiota, mucosal immunity and antibiotics: the fineness of the interaction // RMJ. 2018. № 8(I). P. 19–27.

Обзорная статья посвящена тонкостям взаимодействия микробиоты, мукозального иммунитета и антибиотиков

Введение

Иммунология в первые два десятилетия ХХI в. продолжала радовать многочисленными открытиями, целый ряд которых имел практическую направленность и позволил расшифровать патогенез многих заболеваний, понять механизмы действия некоторых часто используемых лекарственных препаратов. В этот промежуток времени наибольший интерес с точки зрения практической медицины представляют результаты трех взаимопересекающихся направлений фундаментальных исследований, а именно изучение мукозального иммунитета (иммунитет барьерных тканей) и открытие сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (pattern-recognition receptors - PRR), характеристика нормальной микрофлоры (микробиоты) и описание ее взаимодействия с барьерным иммунитетом, а также последствия применения антибиотиков на систему мукозальный иммунитет/микробиота.

Мукозальный иммунитет и сигнальные рецепторы врожденного иммунитета

На протяжении всего развития иммунологии мукозальный иммунитет (иммунитет слизистых и кожи, иммунитет барьерных тканей) привлекал внимание исследователей и особенно врачей. Это обусловлено тем, что подавляющее большинство иммунных ответов происходит именно в барьерных тканях, которые находятся под непрерывной антигенной нагрузкой вследствие попыток проникновения в организм патогенных микроорганизмов и ксенобиотиков (посторонних или чужеродных веществ с иммуногенными свойствами).
При этом вполне физиологические иммунные реакции, направленные на поддержание гомеостаза организма, почти всегда сопровождаются воспалительным ответом (собственно воспаление является неотъемлемой частью успешной реализации иммунитета) и другой негативной с точки зрения пациента симптоматикой, что приводит его к необходимости искать помощи у врача. Насморк, кашель, боль в горле, диарея и диспепсия, воспаление кожных покровов, с одной стороны, и аллергические реакции, с другой, – возникновение всех этих проблем не обходится без участия мукозального иммунитета, они являются наиболее частыми причинами обращения к врачам различных специальностей. Как ни странно, несмотря на разную локализацию и достаточно разные проявления, в основе патогенеза всех этих состояний (и многих других) лежат одни и те же механизмы активации мукозального иммунитета.
Иммунитет слизистых реализуется через единую структурированную систему, получившую название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ) (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT). Структуризация МАЛТ идет по этажам в зависимости от того, где анатомически размещается та или иная барьерная ткань:
TALT - носоглотка, евстахиева труба, ухо.
NALT - носовая полость, рот и ротоглотка, конъюнктива.
BALT - трахея, бронхи, легкие, грудные железы (у женщин).
GALT - 1) пищевод, желудок, тонкий кишечник;
2) толстый кишечник и проксимальные отделы урогенитального тракта; дистальные отделы урогенитального тракта.
SALT - кожа (дерма).
МАЛТ - это самая большая часть иммунной системы, где на общей площади 400 м 2 располагаются около 50% иммунокомпетентных клеток. Здесь представлены клетки как врожденного иммунитета, так и приобретенного. Кроме клеток в МАЛТ сконцентрированы и другие механизмы защиты .
В любой части МАЛТ механизмы защиты имеют сходную организацию (хотя есть и различия между этажа-
ми) :
Верхний «инертный» барьер представляет собой слой слизи или, в случае кожи, «сухой» слой, состоящий из кератина. Основные защитные факторы, представленные на этом уровне, - это физический барьер, противомикробные пептиды, секреторный IgA, компоненты системы комплемента и микробиота. Очевидно, что инертность этой структуры весьма условна, т. к. здесь постоянно протекают активные реакции киллинга микроорганизмов и множество биохимических процессов метаболической направленности.
Эпителиальный пласт долгое время рассматривался только как физический барьер. Сегодня подобное представление существенно изменилось. Во-первых, было установлено, что эпителиальные клетки экспрессируют отвечающие за взаимодействие с микроорганизмами рецепторы, которые способны запускать активацию этих клеток с последующей продукцией противомикробных пептидов, а также каскадом регуляторных молекул (цитокинов) и экспрессией на эпителиоцитах корецепторов для клеток иммунной системы. Во-вторых, в составе «непроницаемого» эпителиального пласта были обнаружены дендритные клетки (преимущественно ротовая полость, дыхательная система, урогенитальный тракт, кожа) и multifold, или М-клетки (тонкий кишечник, миндалины, аденоиды), осуществляющие контролируемый перенос через барьер внутрь организма чужеродного материала. Этот контролируемый «трафик» необходим для поддержания в «тонусе» барьерного иммунитета и оповещения иммунной системы об изменяющемся окружении (например, о дисбалансе микробиоты или о попадании на слизистые и кожу патогенных микроорганизмов). Иначе говоря, иммунная система барьерных тканей находится все время в состоянии «тлеющей» активации, что позволяет ей быстро и эффективно реагировать на агрессию .

Подэпителиальная рыхлая соединительная ткань lamina propria (собственная пластинка), где диффузно, в высокой концентрации располагаются клетки врожденного иммунитета: несколько популяций дендритных клеток, макрофаги, естественные киллеры, гранулоциты, лимфоциты врожденного иммунитета и т. д. .
Под эпителием в lamina propria находятся так называемые «изолированные лимфоидные фолликулы», которые являются представительством адаптивного иммунитета в барьерных тканях. Эти фолликулы имеют четкую организацию с Т- и В-клеточными зонами и герминативным центром. Т-клеточные зоны содержат практически все субпопуляции αβTCR CD4+ T-хелперов (Th1, Th2 и Th17), продуцирующие ИЛ-10 Т-регуляторные клетки, CD8+ T-эффекторы. В составе В-клеточных зон преобладают В-лимфоциты, секретирующие IgA. Именно в эти фолликулы дендритные клетки и М-клетки доставляют антигенный материал, инициируя адаптивный иммунный ответ. Адаптивная иммунная система барьерных тканей тесно связана с регионарными лимфатическими образованиями: пейеровыми бляшками, аппендиксом, миндалинами и т. д., которые позволяют перевести иммунный ответ с местного уровня на системный .
Таким образом, МАЛТ обеспечивает многоуровневую защиту организма от проникновения патогенов и чужеродных веществ: от «пассивной» гуморальной, через активный антиген-неспецифический врожденный иммунитет, к высокоспецифическому адаптивному иммунитету, с возможностью перехода с местного уровня на системный.
Помимо единой структурной организации, описанной выше, существует еще одна особенность, делающая МАЛТ отдельной (и даже почти автономной в некотором смысле) подсистемой в рамках общего иммунитета. Это так называемый «закон хоминга МАЛТ». В соответствии с этим законом активация адаптивного иммунитета в какойлибо части МАЛТ приводит к формированию пула антиген-специфических клеток, часть которого остается в месте начала иммунного ответа, а другая выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) только в другие компартменты МАЛТ. Например, если проникновение патогена произошло в кишечнике (GALT), то через некоторое время секретирующие патоген-специфические IgA В-лимфоциты можно будет обнаружить в бронхолегочных лимфатических фолликулах lamina propria (BALT). За счет этого механизма формируется глобальная защита всех барьерных тканей.
Интерес к открытию и характеристике сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (signal pattern-recognizing receptor - sPRR) обусловлен не только Нобелевской премией в области биологии и медицины 2011 г., но и важными прикладными аспектами: от понимания, как в организме осуществляются первые события противоинфекционной защиты, до создания новых лекарств для терапии хронических воспалительных, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.
sPRR являются основными рецепторами, осуществляющими связь между клетками врожденного иммунитета и другими клетками организма, включая нелимфоидные клетки и клетки адаптивного иммунитета. Они объединяют воедино все компоненты иммунной системы и координируют ее деятельность. С помощью этих рецепторов врожденный иммунитет распознает высококонсервативные структурные молекулы, имеющиеся у больших таксономических групп микроорганизмов (табл. 1).

Эти молекулы получили название «патоген-ассоциированных молекулярных образов» (patogen-associated molecular patterns - PAMP). Наиболее известными PAMP являются бактериальный липополисахарид (ЛПС) (Грам(-) - грамотрицательные бактерии), липотейхоевые кислоты (Грам(+) - грамположительные бактерии), пептидогликан (ПГ) (грамотрицательные и грамположительные бактерии), маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК вирусов, глюканы грибов и т. д. .
Рецепторы врожденного иммунитета, которые отвечают за распознавание РАМР, были названы «образ-распознающими» (pattern-recognition receptors - PRR) . По функции их можно разделить на две группы: эндоцитозные и сигнальные. Эндоцитозные PRR (маннозные
рецепторы и рецепторы-мусорщики) в иммунологии известны достаточно давно - они обеспечивают процессы фагоцитоза с последующей доставкой патогена к лизосомам (начало адаптивного иммунного ответа).
Среди sPRR наибольшее значение имеют три семейства: Toll-подобные (TLR), NOD-подобные (NLR) и RIG-подобные рецепторы (RLR). Последние два семейства включают по 2 представителя PRR (NOD-1 и -2; RIG-1 и MDA-5), локализованных внутриклеточно и формирующих механизм «оповещения о несанкционированном прорыве» бактериального (NLR) или вирусного (RLR) патогена внутрь клетки или «побега» его из фаголизосомы .
Наиболее изученными из sPRR являются Toll-подобные рецепторы (TLR). Данные рецепторы впервые были
описаны у дрозофил, у которых они, с одной стороны, отвечают за эмбриональное развитие, а с другой - обеспечивают антигрибковый иммунитет . Сегодня у млекопитающих и человека охарактеризованы 15 TLR, которые расположены на мембране, в эндосомах или в цитоплазме клеток, осуществляющих первую линию защиты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные, эндотелиальные и эпителиальные клетки кожных и слизистых покровов) .
В отличие от отвечающих за фагоцитоз эндоцитозных PRR, взаимодействие ТLR с соответствующим РАМР не сопровождается поглощением патогена, но приводит к изменению экспрессии большого количества генов и, в частности, генов провоспалительных цитокинов, которая опосредуется через последовательную активацию адапторных белков (например, MyD88), протеинкиназ (например, IRAK-4) и транскрипционных факторов (например, NF-κB) .
На уровне организма активация синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ) -1, -2, -6, -8, -12, фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерферон-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) вызывает развитие воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от инфекционных агентов. На клеточном уровне эффект реализуется в трех направлениях. Во-первых, происходят активация самих клеток, несущих sPRR, и значительное усиление их защитного потенциала (продукция противомикробных пептидов и комплемента, фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода). Во-вторых, уже имеющиеся антиген-специфические клетки адаптивного иммунитета переходят в активированное состояние и усиливают свои эффекторные функции. В частности, зрелые В-лимфоциты увеличивают продукцию иммуноглобулинов (sIgA) и становятся более чувствительными к антигенной стимуляции, а Т-эффекторы наращивают киллерные функции. И, в‑третьих, происходят активация (прайминг) наивных лимфоцитов и подготовка их к началу адаптивного иммунного ответа .
Именно через sPRR барьерный эпителий и мукозальные дендритные клетки распознают на ранних стадиях попытки инвазии микроорганизмов. Через эти же рецепторы клетки врожденного и адаптивного иммунитета подслизистого слоя или собственно дермы реагируют на уже проникшие через барьер патогены. Для реализации эффекта с sPRR не требуется пролиферации клеток и формирования антиген-специфического клона (необходимых при адаптивном иммунном ответе), и эффекторные реакции после распознавания данными рецепторами РАМР наступают немедленно. Этот факт объясняет высокую скорость врожденных иммунных механизмов элиминации патогена .

Микробиота: иммунологические механизмы симбиоза

Именно с исследованием микробиоты или совокупности микроорганизмов (нормофлора, комменсалы), обитающих в макроорганизме и находящихся с ним в симбиозе, возникла концепция «суперорганизма» как межвидового единого целого .

Состав

Микробиота присутствует у любого многоклеточного организма, и ее состав специфичен для каждого вида организмов. Существуют различия и внутри вида в зависимости от условий жизни и особенностей питания отдельных особей.
У человека микробиота насчитывает более 1000 видов микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, гельминтов, простейших), хотя в точности этот параметр оценить весьма затруднительно (т. к. многие виды не высеваются, и оценка проведена на основании многопараметрического параллельного секвенирования ДНК) . Объем микробиоты оценивается в 1014 клеток, что в 10 раз больше количества клеток в организме человека, а количество генов в микробиоте в 100 раз больше, чем у хозяина .
Количество и состав микробиоты на различных этажах МАЛТ также существенно отличаются. Наиболее бедная микробиота выявляется в нижних отделах дыхательного тракта и дистальных отделах урогенитального тракта (раньше считалось, что они стерильны, однако последние исследования показывают присутствие нормофлоры и там) . Самая большая микробиота населяет тонкий и толстый кишечник, и она является наиболее исследованной.
В микробиоте кишечника, безусловно, преобладают бактерии, а среди них - анаэробы, относящиеся к родам Firmicutes (95% Clostridia) и Bacteroides . Представители родов Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia и Fusobacteria представлены в значительно меньшей степени . Бактерии в кишечнике существуют в двух состояниях, образуя мозаичную межвидовую биопленку в верхней части слизистого слоя или находясь в планктонной форме в пристеночной части просвета. Считается, что состав и количество кишечной микрофлоры достаточно стабильны и поддерживаются как за счет межвидового сдерживания, так и за счет воздействий со стороны макроорганизма .

Функции

Как уже упоминалось, микробиота и макроорганизм находятся в симбиотических отношениях . Иногда эти отношения носят весьма экзотический характер. Например, микроорганизмы вида Vibrio fischeri образуют колонии и формируют флуоресцентный «фонарь» у глубоководного гавайского кальмара .
Стандартный симбиоз микробиоты и макроорганизма основан на взаимной выгоде: хозяин «предоставляет» микроорганизмам место обитания и питание, а микроорганизм защищает хозяина от экспансии другими микроорганизмами (инфекции), обеспечивает его некоторыми нутриентами, а также облегчает переваривание компонентов пищи . Среди наиболее значимых полезных свойств микробиоты можно выделить следующие:
метаболизм нерасщепляемых углеводов и обеспечение хозяина энергоносителями (АТФ);
участие в метаболизме жирных и желчных кислот;
синтез витаминов, к которому не способны клетки макроорганизма;
прямая конкуренция с патогенными микроорганизмами и предотвращение колонизации ими кишечного тракта хозяина;
стимуляция мукозального иммунитета хозяина.

Взаимодействие микробиоты и МАЛТ

Исходно считалось, что иммунная система хозяина просто игнорирует присутствие симбиотических микроорганизмов . В пользу этой точки зрения свидетельствует организация первой линии защиты - «пассивного» барьера, покрывающего эпителий . Он состоит из двух слоев, верхнего - более жидкого и текучего и нижнего - более плотного. В норме биопленка из комменсалов располагается в верхнем слое, что должно исключать контакт микроорганизмов с эпителием. Кроме того, эпителий синтезирует противомикробные пептиды, способные диффундировать в слой слизи и создавать градиент концентрации . На определенном уровне слизистого слоя эта концентрация становится достаточной, чтобы напрямую лизировать бактерии, пытающиеся проникнуть через барьер. Дополнительным, и не менее эффективным, защитным от инвазии механизмом является транслокация через эпителий в слизистый слой секреторного IgA (sIgA), в составе которого обнаруживаются антитела против микроорганизмов нормофлоры . Очевидно, sIgA также распределяется по градиенту концентрации и, на определенном уровне слизистого слоя «облепляя» бактерии, останавливает их прохождение в нижележащее пространство.
Другая точка зрения предполагает, что в процессе эволюции развились механизмы, обеспечивающие толерантность иммунной системы хозяина к микробиоте. В пользу этой точки зрения говорит и временной фактор появления микробиоты с первых секунд жизни хозяина, когда его иммунная система еще не имеет полного арсенала для того, чтобы отличить свое от чужого, т. е. микробиота воспринимается иммунной системой как нечто свое .
На сегодняшний день нет абсолютного понимания всех тонкостей взаимодействия МАЛТ: представление о микробиоте и обе предыдущие концепции частично могут быть справедливыми. Однако многочисленные исследования иммунитета животных-гнотобионтов (лабораторные животные, которых с рождения содержат в стерильных условиях), животных-нокаутов (лабораторные животные, у которых селективно выключен тот или иной ген иммунного ответа) и животных, получавших длительные курсы антибиотиков широкого спектра действия, позволили экспериментально обосновать, как принципиально происходит это взаимодействие.
Наличие в составе sIgA антител к симбиотическим микроорганизмам свидетельствует, что, несмотря на слизистый механический барьер, они сами или их компоненты контактируют с МАЛТ и индуцируют гуморальные адаптивные иммунные ответы . Причем, судя по определяемым постоянно титрам этих антител, данное событие является далеко не редким, а отсутствие нормофлоры приводит к снижению продукции sIgA и размера пейеровых бляшек, где располагаются плазматические клетки, его синтезирующие .
Более того, как было убедительно продемонстрировано, компоненты клеточной стенки и внутреннего содержимого комменсалов хорошо распознаются sPRR (TLR и NOD) , экспрессируемыми эпителием и клетками врожденного иммунитета, и необходимы для:
активации продукции слизи и противомикробных пептидов эпителиальными клетками, а также уплотнения межклеточных контактов, что делает эпителиальный пласт менее проницаемым ;
развития изолированных лимфатических фолликулов lamina propria , необходимых для осуществления эффективного адаптивного иммунитета ;
сдвига Th1/Th2 баланса в сторону Th1 (адаптивный клеточный иммунитет, препятствующий гиперактивации проаллергенного адаптивного гуморального ответа) ;
формирования местного пула Th17-лимфоцитов, которые отвечают за активность нейтрофилов и их своевременное включение в антибактериальную защиту МАЛТ, а также за переключение классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах ;
синтеза и накопления в макрофагах МАЛТ про-ИЛ-1 и про-ИЛ-18, что существенно ускоряет иммунный ответ при попытке проникновения патогенов (требуется только процессинг этих цитокинов в активную форму) .
В связи с тем, что компоненты не только патогенов, но и нормофлоры способны взаимодействовать с сигнальными рецепторами врожденного иммунитета, была предложена ревизия термина «PAMP». Ряд авторов предлагает заменить первую букву «Р» (от «pathogen») на букву «М» (от «microbe»). Таким образом, «PAMP» превращаются в «МAMP» .
Учитывая постоянное присутствие микрофлоры и взаимодействие ее или
ее компонентов с sPRR и исходя из «провоспалительной» направленности этих
рецепторов и их сигнальных путей, вполне очевидно было бы ожидать, что микробиота должна индуцировать непрерывный воспалительный ответ в МАЛТ и развитие тяжелых заболеваний. Однако этого не происходит. Напротив, отсутствие нормофлоры вызывает такие заболевания или по крайней мере тесно с ними связано. Почему так происходит, до конца остается неясным, но существуют факты, свидетельствующие о иммуносупрессивном/толерогенном эффекте микробиоты. Например, полисахарид А одного из главных составляющих микробиоты - Bacteroides fragilis способен, соединяясь с TLR-2 на клетках врожденного иммунитета, блокировать их провоспалительную активность . Кроме того, наличие микробиоты приводит к «хронической» активации комменсал-специфических Т-регуляторных клеток (Treg и Tr1) и продукции ими главного антивоспалительного цитокина - ИЛ-10 . Но этих механизмов явно недостаточно для объяснения парадоксальных различий в результатах взаимодействия с МАЛТ микробиоты и патогенов .
Таким образом, несмотря на оставшиеся вопросы, можно с уверенностью утверждать, что микробиота непрерывно сигнализирует МАЛТ о своем состоянии и поддерживает барьерный иммунитет в состоянии активации без генерации воспалительного ответа. Ослабление микробиота-опосредованной активации
сопряжено с нарушением барьерной функции МАЛТ и развитием хронических воспалительных заболеваний.

Антибиотики и иммуносупрессия

Тема антибиотиков и иммунитета обсуждается в разных аспектах уже больше столетия. Эмпирические попытки воздействия на иммунитет с целью усилить борьбу с инфекциями возникли задолго до «эры антибиотиков» (Э. Дженер, Э. Беринг, В. Колей). Даже первооткрыватель пенициллина А. Флеминг начинал свои опыты по бактерицидности с исследования лизоцима - одного из важнейших гуморальных факторов врожденного иммунитета. Но с появлением антибиотиков, в силу абсолютной понятности их механизма и спектра действия, так же как и безусловной эффективности, иммунотерапия инфекций отошла на второй план и практически не развивалась. В настоящее время ситуация начинает принципиально меняться в связи с наступлением «эры антибиотикорезистентности», и иммуномодулирующая терапия становится одной из реальных альтернатив противоинфекционной химиотерапии .
В «эру антибиотиков» сама идеология использования этих лекарственных препаратов предполагала участие иммунной системы в процессах элиминации патогенов. Считалось, что задача антибиотика (особенно бактериостатического) - остановить неконтролируемое размножение бактерий для того, чтобы дать возможность иммунной системе завершить его удаление из организма. В связи с этим на стадии доклинических исследований все современные антибиотики перед их выходом на рынок тестировались по их воздействию на иммунитет. Результаты этих исследований были различными. Часть антибиотиков, например, макролиды, не только не подавляла иммунитет, но и обладала неким позитивным влиянием на иммунокомпетентные клетки. Антибиотики тетрациклинового ряда, напротив, демонстрировали умеренную иммунотоксичность. Но в целом прямого негативного влияния широко используемых в клинике противоинфекционных антибиотиков на иммунную систему выявлено не было .
Совсем иная картина возникает, если оценивать непрямое иммуносупрессивное действие антибиотиков (особенно широкого спектра действия) с позиции взаимодействия микробиоты и МАЛТ.
На моделях экспериментальных животных и у человека в клинике многократно подтверждено, что антибиотики приводят к изменению микробиоты. Например, клиндамицин в виде 7-дневного курса почти на 2 года меняет у человека видовой состав комменсалов рода Bacteroides . 5-дневный курс ципрофлоксацина приводит к изменению микробиоты у человека почти на 30%. Для частичного восстановления микробиоты после курса ципрофлоксацина требуется около месяца; некоторые виды комменсалов не восстанавливаются. Амоксициллин в терапевтических дозах уничтожает Lactobacillus . Аналогичные данные по дисбалансу в микробиоте (дисбиоз) продемонстрированы для метронидазола, стрептомицина, неомицина, ванкомицина, тетрациклина, ампициллина, цефоперазона
и их комбинаций .
Опосредованные антибиотиками изменения микробиоты могут приводить к двум негативным последствиям.
Во-первых, даже неполное (селективное) подавление антибиотиками нормофлоры - лишь отдельной группы микроорганизмов приводит к их замещению патогенами и дисбалансу всей микробиоты. Место комменсалов после курсов антибактериальной химиотерапии занимают грибы, такие как Candida albicans , и бактерии родов Proteus и Staphylococcus , а также Clostridium difficile . Кроме того, при длительных курсах антибактериальной терапии очень высока вероятность заселения освободившегося места антибиотикорезистентными штаммами, у которых в этой ситуации есть безусловное преимущество. Смена состава микробиоты, очевидно, вызывает и существенные нарушения в метаболической функции комменсалов с угнетением продукции полезных нутриентов и производством вредных для организма хозяина веществ (токсинов). Классическим клиническим примером последствий дисбаланса микробиоты после назначения антибиотиков является псевдомембранозный колит, вызываемый заселением кишечника Clostridium difficile .
Во-вторых, изменение количества и состава микробиоты при антибиотикотерапии изменяет ее взаимодействие с местной иммунной системой, в результате чего одновременно снижается активирующая и толерогенная нагрузка комменсалов на все уровни защиты МАЛТ . При этом разыгрываются два параллельных
сценария:
На уровне эпителия наблюдаются снижение продукции слизи и истончение «пассивного» барьера. Одновременно уменьшается секреция противомикробных пептидов. В lamina propria происходит дисрегуляция Т-клеточного адаптивного иммунитета, и, в частности, снижается продукция интерферона-γ (Th1) и ИЛ-17 (Th17), падает количество ИЛ-10-секретирующих Тreg. Дисбаланс в Т-хелперных ответах 1 и 17 типа вызывает экспансию Th2-клеток с последующим преобладанием IgE-продуцирующих В-лимфоцитов (проаллергический тип) и снижением продукции защитного sIgA . Все эти изменения ослабляют барьерную функцию и создают благоприятные условия для инвазии любых микроорганизмов и развития системных инфекций, в т. ч. и резистентными к антибиотикам штаммами. Кроме того, создаются предпосылки для стимуляции аллергического воспаления .
Клеточный компонент врожденного иммунитета, напротив, нарастает: увеличивается количество естественных киллеров и макрофагов. Отмена супрессивного влияния Тreg, снижение концентрации полисахарида А B. fragilis, замена МАМР микробиоты на РАМР патогенов срывает толерогенно-активационный баланс МАЛТ и способствует sPRR-индуцированному выбросу провоспалительных цитокинов. Очевидно, таким образом компенсируется недостаточность защитных функций эпителия и адаптивного иммунитета, но при этом в точке дисбаланса микробиоты возникает воспалительный ответ.
Следует также учитывать, что все компартменты МАЛТ тесно взаимосвязаны за счет селективного хоминга, и иммунный дисбаланс в одной части этой подсистемы будет приводить к нарушению работы всех остальных, результатом чего могут стать генерализация иммуновоспалительных процессов и возникновение хронических заболеваний. Как было показано, нарушения микробиоты тесно связаны с развитием таких иммуноопосредованных заболеваний, как воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, аллергия, сахарный диабет 2-го типа, ожирение .
Подводя итог этой части обзора, следует отметить, что последние данные о взаимодействии микробиоты и МАЛТ, так же и как влияние на это взаимодействие антибиотиков, создают необходимость внести коррективы в стандартную противомикробную химиотерапию с целью устранения дисбаланса в микробиоте и/или (что более важно) поддержания МАЛТ в «рабочем» состоянии.

Варианты преодоления иммуносупрессии, вызванной антибиотиками

Тема непрямой микробиота-опосредованной иммуносупрессии в результате назначения антибиотиков только начинает становиться актуальной для медицинского профессионального сообщества. Но учитывая ее важность для самых разных областей медицины и нарастающую проблему антибиотикорезистентности, в ближайшее время можно ожидать многочисленные попытки решить эту проблему. Некоторый опыт в данной области уже имеется.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)

ТФМ предполагает забор фекальной массы у донора, выделение микроорганизмов и введение их пациенту с нарушенной микробиотой. При этом ректальный путь введения не является оптимальным, т. к. донорская микробиота не попадает в верхние отделы кишечника. В связи с этим разрабатываются специальные лекарственные формы для перорального введения. Сегодня считается, что этот метод в наибольшей степени позволяет восстановить микробиоту ЖКТ . Вместе с тем у него есть ряд существенных недостатков.
Первая проблема - это подбор донора с точки зрения «нормальности» микробиоты. Для того чтобы протестировать фекальную микробиоту, необходимо провести ее полногеномное секвенирование, а как уже упоминалось, количество генов в микробиоте в 100 раз больше, чем в геноме человека. Вторая сложность - это совпадение нормальных микробиот донора и реципиента. С учетом того, что кишечная микробиота достаточно индивидуальна и формируется в том числе в зависимости от образа жизни и условий питания, а также того, что на практике сделать сравнительный анализ не представляется возможным (у реципиента микробиота на момент обращения в клинику уже изменена), подбор донора будет происходить эмпирическим путем (как правило, это ближайшие родственники), что снижает безопасность метода. На безопасность ТФМ также влияет пересадка живых микроорганизмов пациенту с несовершенным слизистым барьером и нарушенным местным иммунитетом (МАЛТ). Это потенциально может привести к инфицированию и осложнению состояния пациента. Ну и, наконец, нужно согласие пациента на подобную процедуру.
Поэтому промышленное масштабирование ТФМ является весьма проблематичным, и процедура сегодня используется (и, очевидно, будет использоваться) как крайняя мера, когда невозможно уничтожить патоген другими способами, например, в случае антибиотикорезистентных штаммов. В настоящее время эффективность ТФМ (80–100%) была продемонстрирована в случае инфицирования Clostridium difficile в качестве меры борьбы с псевдомембранозным колитом . Возможно использование ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника и после трансплантации костного мозга, которой предшествуют длительные курсы антибиотиков.

Использование пробиотиков

История направленного применения пробиотиков для коррекции микробиоты начинается в 1908 г. с простокваши И. И. Мечникова. На современном этапе в этой области наблюдается существенный прогресс.
Выделены, тщательно охарактеризованы (генотипированы) и стандартизованы десятки штаммов пробиотических микроорганизмов: Lactobacillus (plantarum, casei и bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. и т. д. . Продемонстрирована их позитивная мета-
болическая, симбиотическая и антипатогенная активность . Проведены исследования по иммуномодулирующей способности некоторых пробиотиков в отношении МАЛТ . Наконец, проведены клинические исследования, доказывающие эффективность отдельных пробиотиков при антибиотик-ассоциированной и инфекционной диарее, инфекции Clostridium difficile, болезни Крона и язвенном колите, синдроме раздраженного кишечника, некротизирующем энтероколите, профилактике сепсиса .
Однако ни один из пробитиков не может полностью воспроизвести состав нормофлоры, а значит, не способен восстановить нормальный баланс кишечной микробиоты . Кроме того, механизмы позитивного воздействия на организм хозяина у разных пробиотиков различаются, и «оптимальный» пробиотик, совмещающий их все, пока не найден. Другим препятствием для широкого применения пробиотиков в клинике является то, что за исключением постсоветского пространства и отдельных стран Восточной Европы они не зарегистрированы как лекарственные препараты, т. е. назначение их врачами, да еще и при тяжелых инфекциях, не представляется возможным. При этом даже в самых цивилизованных странах продукты питания (основной источник пробиотиков в США и Европе) имеют другие требования к стандартизации, чем лекарственные препараты. В заключение, как и в случае ТФМ, введение живых микроорганизмов в составе пробиотиков пациентам с нарушенным мукозальным барьером является небезопасным. Особенно, когда некоторые производители пробиотических препаратов утверждают, что эти микроорганизмы устойчивы ко всем известным антибиотикам и поэтому могут приниматься одновременно с противоинфекционной химиотерапией.

МАМР и их минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ)

С учетом указанных выше недостатков ТФМ и пробиотиков возникает вопрос: нельзя ли заменить формирующие микробиоту живые микроорганизмы на их компоненты, по крайней мере в части поддержания иммунологического баланса в барьерных тканях? Это позволило бы на протяжении курса антимикробной химиотерапии и после него, вплоть до восстановления микробиоты, защитить организм хозяина от инвазии патогенных микроорганизмов.
Прежде чем ответить на этот вопрос, следует дать ответ на другой: что является иммуномодулирующим началом микробиоты? Возможно, это сами симбиотические микроорганизмы. Но тогда они должны постоянно проникать через слизистый барьер и контактировать с эпителием и даже проходить через эпителиальный пласт в lamina propria , чтобы стимулировать клетки врожденного иммунитета. Однако данный процесс совсем небезопасен для макроорганизма, т. к. комменсалы при отсутствии сдерживающих факторов способны вызывать инфицирование хозяина.
Альтернативным ответом на поставленный вопрос является предположение, что стимуляция МАЛТ происходит за счет постоянного разрушения микроорганизмов нормофлоры и высвобождения из них МАМР, которые диффундируют через слизистый слой, контактируют с эпителием и доставляются в lamina propria дендритными клетками и/или М-клетками.
Попробуем рассмотреть такую возможность на примере ПГ как одного из основных источников иммунорегуляторных фрагментов, поддерживающих «тонус» иммунитета в барьерных тканях. Во-первых, ПГ входит как основной компонент в состав и Грам(+), и Грам(-) бактерий, т. е. его суммарная массовая доля в микробиоте должна быть больше, чем других компонентов. Во-вторых, ПГ расщепляется до минорных единиц: мурамилдипептидов (МДП) и производных мезо-диаминопимелиновой кислоты (meso-DAP) лизоцимом, который постоянно присутствует на поверхности слизистых в высокой концентрации (1 мг/мл) . Иначе говоря, процесс частичной биодеградации ПГ должен происходить непрерывно где-то на границе между жидким и плотным субслоем слизистого слоя. И, в‑третьих, для компонентов ПГ помимо PRR из семейства Toll (TLR-2) существуют еще 2 специфических цитоплазматических рецептора из семейства NOD: NOD-1 и NOD-2 . При этом NOD-1 экспрессируется преимущественно на эпителиальных клетках и, соединяясь со своим лигандом meso-DAP, запускает двунаправленный сигнал (формирование слизистого слоя и активация иммунитета). NOD-2 преимущественно представлен на клетках врожденного иммунитета (фагоциты, дендритные клетки), и при его взаимодействии со своим лигандом МДП происходит прямая активация регуляторного и эффекторного потенциала этих клеток . Эти факты позволяют предположить, что фрагменты ПГ являются одним из основных (но, безусловно, не единственным) регуляторов, поддерживающих мукозальный иммунитет в сенсибилизированном состоянии и готовности к ответу на проникновение чужеродных агентов. В дополнение в норме фрагменты ПГ и антитела к ним обнаруживаются в системном кровотоке, что свидетельствует об их образовании в слизистом слое и способности проникать через эпителий.
Несколько десятков исследований, проведенных у гнотобионтов или получавших длительные курсы антибиотиков широкого спектра действия экспериментальных животных, подтверждают, что МАМР (ПГ, ЛПС, флагеллин, ДНК комменсалов) или их фрагменты при пероральном или ректальном введении способны имитировать влияние микробиоты на МАЛТ и системный иммунитет .
Воздействуя через sPRR, МАМР и их фрагменты стимулируют синтез основного компонента слизи - муцина и противомикробных пептидов эпителиальными клетками, способствуют развитию изолированных лимфатических фолликулов в lamina propria , восстанавливают Т-клеточный адаптивный иммунный ответ и синтез антител. На системном уровне фрагменты МАМР проникают в костный мозг и осуществляют прайминг нейтрофилов, а также повышение их бактерицидной активности . Активируя адаптивный иммунный ответ в кишечнике, МАМР
и их фрагменты усиливают защиту против вируса гриппа в легких, тем самым демонстрируя специфический для МАЛТ перенос иммунитета с одного этажа барьерных тканей на другой (хоминг) .
На уровне организма мурамилдипептид через свой рецептор NOD-2 защищает кишечник от воспаления . ЛПС и липотейхоевая кислота способны заменить комменсалов в защите экспериментальных животных от химически индуцированного колита . Флагеллин, ЛПС или ДНК комменсалов предотвращают постантибиотиковую колонизацию кишечника Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi или ванкомицин-резистентными энтерококками .
Таким образом, ответ на заданный в начале этого раздела вопрос является с высокой вероятностью положительным: МАМР или их фрагменты вполне могут имитировать иммуномодулирующую активность живых комменсалов. Хотя для полного понимания, какие паттерны и в какой дозе будут наиболее эффективны и безопасны, необходимы дополнительные направленные исследования.
Каково же практическое значение этого вывода? Это создание новых лекарственных препаратов для сопровождения антибиотикотерапии и преодоления постантибиотикового дисбиоза на базе МАМР и их фрагментов. При этом МАМР с точки зрения фармтехнологии являются не очень перспективным объектом. Большинство из них - это высокомолекулярные соединения очень сложной структуры. Процесс их выделения и стандартизации является достаточно дорогим. Следует учитывать еще и видовую принадлежность паттерна - многие РАМР, в отличие от МАРМ, пирогенны и токсичны. Кроме того, эти соединения в организме должны быть подвергнуты дополнительному процессингу для того, чтобы иметь возможность пройти через слизистый слой до эпителия и lamina propria.
Альтернативой является создание лекарственных препаратов на базе фрагментов МАМР, сохраняющих способность соединяться с sPRR и обладающих полностью или частично той же биологической активностью. Эти минимальные биологически активные фрагменты (МБАФ) должны не иметь видовой специфичности и обладать достаточно простой структурой, что позволяет получать их путем химического синтеза.
Один из таких МБАФ - глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) уже представлен на лекарственном рынке постсоветского пространства в виде лекарственного препарата Ликопид .
ГМДП - полусинтетическое производное мурамилдипептида (МДП), представляющего собой МБАФ ПГ. ГМДП является селективным лигандом (агонистом) NOD-2 рецептора, через сигнальные пути которого он активирует клетки врожденного иммунитета .
За более чем 20 лет использования в клинике ГМДП многократно исследовался при инфекционных процессах в комбинации с антибиотиками и другими противоинфекционными агентами. В этих исследованиях был продемонстрирован терапевтический выигрыш такой комбинации (снижение тяжести и продолжительности заболевания) на фоне нормализации показателей системного иммунитета. Однако пока не появились приведенные в этом обзоре результаты исследований, ГМДП не рассматривался как модулятор МАЛТ и возможный кандидат, имитирующий иммуномодулирующую активность микробиоты в барьерных тканях.

Заключение

Благодаря расшифровке механизмов барьерного иммунитета (МАЛТ) и открытию сигнальных рецепторов врожденного иммунитета (sPRR) удалось в деталях описать, как на местном уровне осуществляется основная противоинфекционная защита организма. Исследование микробиоты и ее взаимодействия с МАЛТ принципиально изменило представление о работе иммунной системы, особенно в норме, при целостных барьерах и отсутствии агрессии со стороны патогенных микроорганизмов. Оказалось, что иммунитет пограничных тканей должен находиться в состоянии постоянной «тлеющей» активации, и выход из этого состояния (как со знаком «минус», так и со знаком «плюс») сопровождается тяжелыми последствиями для организма. В первом случае - это иммунодефицитные состояния и неспособность остановить инвазию патогенов или прогрессию опухолей. Во втором - развитие местных и системных иммуновоспалительных заболеваний, включая язвенные колиты, диабет и аллергию. Наконец, в совокупности исследования МАЛТ и микробиоты позволили по-новому взглянуть на современную этиотропную антиинфекционную терапию, сформировать представление о непрямом антибиотик-опосредованном иммунодефиците и разработать новую идеологию использования в клинике этих важнейших лекарственных препаратов.

Литература

1. Новое в физиологии мукозального иммунитета. Ред. А. В. Караулов, В. А. Алешкин, С. С. Афанасьев, Ю. В. Несвижский. ПМГМУ им. И. М. Сеченова. М., 2015. 168 c. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. The microbiome and regulation of mucosal immunity // Immunology. 2013. Vol. 142. Р. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut immunity: a NOD to the commensals // Current Biology. 2008. Vol. 19. P. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Aging in germ-free mice: life tables and lesions observed at natural death // J. Gerontol. 1966. Vol. 21. P. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine // J. Immunol. 2002. Vol. 168. P. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Lymphoid tissue genesis induced by commensals through NOD1 regulates intestinal homeostasis // Nature. 2008. Vol. 456. P. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostasis and inflammation in the intestine // Cell. 2010. Vol. 140. P. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lymphoid microenvironments and innate lymphoid cells in the gut // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 289–296.
9. Iwasaki A. Mucosal dendritic cells // Annu. Rev. Immunol. 2007. Vol. 25. P. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Intestinal macrophages: unique effector cells of the innate immune system // Immunol. Rev. 2005. Vol. 206. P. 149–159.
11. Меdzhitov R., Janeway C. Innate Immunity // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343 (5). P. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Function of RIG-I-like receptors in antiviral innate immunity // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282 (21). P. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Peptidoglycan molecular requirements allowing detection by Nod1 and Nod2 // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults // Cell. 1996. Vol. 86. P. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution // Eur. Cytokine Netw. 2000. Vol. 11. P. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Immunol. 2001. Vol. 1 (2). P. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Expression and distribution of Toll-like receptors 11–13 in the brain during murine neurocysticercosis // J. Neuroinflamm. 2008. Vol. 5. P. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. NF-kB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions // Clin. Microbiol. Rev. 2002. Vol. 15 (3). P. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Role of adapter TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor signaling pathway // Science. 2003. Vol. 301. P. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors // Nat. Immunol. 2010. Vol. 11. P. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity // Inter. Immunol. 2005. Vol. 17 (1). P. 1–14.
22. Ковальчук Л. В. Современные проблемы клинической иммунологии в свете новых представлений о врожденном иммунитете // Лекции по педиатрии: иммунология. T. 9. М.: РГМУ, 2010. 320 с. .
23. Ахматова Н. К., Киселевский М. В. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный. М.: Практическая медицина, 2008. 256 с. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Immune responses to broad-spectrum antibiotic treatment and fecal microbiota transplantation in mice // Frontiers Immunol. 2017. Vol. 8. P. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Are we really vastly outnumbered? revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans // Cell. 2016. Vol. 164 (3). P. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotics, microbiota, and immune defense // Trends Immunol. 2012. Vol. 33 (9). P. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. 2005. Vol. 308. P. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Commensal host-bacterial relationships in the gut // Science. 2001. Vol. 292. P. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. The microbes of the intestine: an introduction to their metabolic and signaling capabilities // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2008. Vol. 37. P. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA responses in the intestinal mucosa against pathogenic and non-pathogenic microorganisms // Microbes Infect. 2001. Vol. 3. P. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Vol. 38. P. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. The emerging role of the microbiota in the ICU // Crit. Care. 2018. Vol. 22. P. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Perturbations of mucosal homeostasis through interactions of intestinal microbes with myeloid cells // Immunobiol. 2015. Vol. 220 (2). P. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut // Appl. Environ. Microbiol. 1999. Vol. 65. P. 4799–4807.
35. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 16. P. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Innate immune recognition of the microbiota promotes hostmicrobial symbiosis // Nat. Immunol. 2013. Vol. 14 (7). P. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G. S. et al. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective // Curr. Opin. Biotechnol. 2013. Vol. 24 (2). P. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota // Nat. Immunol. 2013. Vol. 14. P. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease // Nature Rev. Immunol. 2013. Vol. 13. P. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine // Annu. Rev. Nutrition. 2002. Vol. 22. P. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine // Science. 2001. Vol. 291. P. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Do symbiotic bacteria subvert host immunity? // Nat. Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson GC. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. Suppl. 1. P. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. The gastrointestinal mucus system in health and disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 10 (6). P. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Symbiotic bacteria direct expression of an intestinal bactericidal lectin // Science. 2006. Vol. 313. P. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Host immune response to antibiotic perturbation of the microbiota // Nature. 2010. Vol. 3 (2). P. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N.P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA response to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis // Cell Host Microbe. 2007. Vol. 2. P. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses // Science. 2010. Vol. 328. P. 1705–1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis // Annu. Rev. Immunol. 2010. Vol. 28. P. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Homeland security: IgA immunity at the frontiers of the body // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Commensal enteric bacteria engender a self-limiting humoral mucosal immune response while permanently colonizing the gut // Infect. Immun. 1995. Vol. 63. P. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Regulation of T cells by gut commensal microbiota // Curr. Opin. Rheumat. 2011. Vol. 23. P. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. A primitive T cell independent mechanism of intestinal mucosal IgA responses to commensal bacteria // Science. 2000. Vol. 288. P. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system // Cell. 2005. Vol. 122. P. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Proinflammatory T helper type 17 cells are effective B-cell helpers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. P. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., et al. ATP drives lamina propria TH17 cell differentiation // Nature. 2008. Vol. 455. P. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine // Cell Host Microbe. 2008. Vol. 4. P. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. NLRC4 driven production of IL 1β discriminates between pathogenic and commensal bacteria and promotes host intestinal defense // Nature Immunol. 2012.Vol. 13. P. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMPs and MIMPs: proposed classifications for inducers of innate immunity // Mol. Microbiol. 2006. Vol. 61. P. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. et al. Probiotic Bifidobacterium breve induces IL-10-producing Tr1 cells in the colon // PLoS Pathog. 2012. Vol. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. et al. Peripheral education of the immune system by colonic commensal microbiota // Nature. 2011. Vol. 478. P. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease // Nature. 2008. Vol. 453. P. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. Central nervous system demyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide A expression // J. Immunol. 2010. Vol. 185. P. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107. P. 12204–12209.
66. Козлов И. Г. Ренессанс иммуностимулирующей терапии // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008. T. 5 (3). С. 4–13 .
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. Kucers’ the use of antibiotics: a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs // M. Lindsay Grayson . CRC Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-book).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Vancomycin-resistant enterococci exploit antibiotic-induced innate immune deficits // Nature. 2008. Vol. 455. P. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing // PLoS Biol. 2008. Vol. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota // ISME J. 2007. Vol. 1. P. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. Profound alterations of intestinal microbiota following a single dose of clindamycin results in sustained susceptibility to Clostridium difficile-induced colitis // Infect. Immun. 2012. Vol. 80 (1). P. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Influence of antibiotic exposure in the early postnatal period on the development of intestinal microbiota // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. Vol. 56. P. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. Metagenomic analyses reveal antibiotic-induced temporal and spatial changes in intestinal microbiota with associated alterations in immune cell homeostasis // Mucosal Immunol. 2010. Vol. 3. P. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. Antibiotic-induced perturbations of the intestinal microbiota alter host susceptibility to enteric infection // Infect. Immun. 2008. Vol. 76. P. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Effect of streptomycin on susceptibility of intestinal tract to experimental Salmonella infection // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954. Vol. 86. Р. 132–137.
76. Hentges D. J., Freter R. In vivo and in vitro antagonism of intestinal bacteria against Shigella flexneri I. Correlation between various tests // J. Infect. Dis. 1962. Vol. 110. P. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. et al. Antibiotic treatment of Clostridium difficile carrier mice triggers a supershedder state, spore-mediated transmission, and severe disease in immunocompromised hosts // Infect. Immun. 2009. Vol. 77. Р. 3661–3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis // Nature Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view // Cell. 2012. Vol. 148. P. 1258–1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Vol. 39. P. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Vancomycin-resistant Enterococcus domination of intestinal microbiota is enabled by antibiotic treatment in mice and precedes bloodstream invasion in humans // J. Clin. Invest. 2010. Vol. 120 (12). Р. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. et al. Clostridium difficile virulence factors: insights into an anaerobic spore-forming pathogen // Gut Microbes. 2014. Vol. 5 (5). P. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M..C, Abt M. C. et al. Commensal bacteria-derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma // EMBO Rep. 2012. Vol. 13. P. 440–447.
85. Bashir M. E.H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences susceptibility to food allergy // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. The orphan receptor CRF2–4 is an essential subunit of the interleukin 10 receptor // J. Exp. Med. 1998. Vol. 187. P. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of type 1 diabetes // Nature. 2008. Vol. 455. P. 1109–1113.
89. Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. et al. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells // Immunity. 2010. Vol. 32. P. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Disruption of the gut ecosystem by antibiotics // Yonsei Med. J. 2018. Vol. 59 (1). P. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. P. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. P. 1044–1049.
93. Hickson M., D’Souza A.L., Muthu N. et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial // BMJ. 2007. Vol. 335. P. 80–84.
94. Schultz M. Clinical use of E. coli Nissle 1917 in inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. 2008. Vol. 14. P. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 503–514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Changes in the mouse’s enteric microflora associated with enhanced susceptibility to Salmonella infection following streptomycin treatment // J. Infect. Dis. 1963. Vol. 113. P. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Probiotic mixture VSL # 3 protects the epithelial barrier by maintaining tight junction protein expression and preventing apoptosis in a murine model of colitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009. Vol. 296. P. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157. P. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. Probiotics and immunity // J. Gastroenterol. 2009. Vol. 44. Р. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of infections by probiotics // J. Nutr. 2010 Vol. 140. P. 698–712.
101. Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India // Nature. 2017. Vol. 548. P. 407–412.
102. McFarland L. V. Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events: a systematic review // BMJ Open. 2014. Vol. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lysozymes in the animal kingdom // J. Biosci. 2010. Vol. 35 (1). P. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. Differential release and distribution of Nod1 and Nod2 immunostimulatory molecules among bacterial species and environments // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. et al. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity // Nature Med. 2010. Vol. 16. Р. 228–231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 sensing of lysozyme-digested peptidoglycan promotes macrophage recruitment and clearance of S. pneumoniae colonization in mice // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 121 (9). P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. Muramylpeptide shedding modulates cell sensing of Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008. Vol. 10 (3). P. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract // Science. 2005. Vol. 307. P. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell. 2004. Vol. 118. P. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. P. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. Importance and regulation of the colonic mucus barrier in a mouse model of colitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 300.. Р. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. Muramyl dipeptide activation of nucleotide-binding oligomerization domain 2 protects mice from experimental colitis // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118. P. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. et al. Commensal DNA limits regulatory T cell conversion and is a natural adjuvant of intestinal immune responses // Immunity. 2008. Vol. 29. P. 637–649.

Эта система представлена скоплениями лимфоцитов в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеполовых путей, выводных протоков молочных и слюнных желез. Лимфоциты могут формировать одиночные или групповые лимфоидные узелки (миндалины, червеобразный отросток, групповые лимфатические узелки или пейеровы бляшки кишки). Лимфатические узелки осуществляют локальную иммунную защиту названных органов.

Общими для всех этих участков являются расположение лимфоцитов в рыхлой волокнистой соединительной ткани оболочек, покрытых эпителием, образование антител, относящихся к IgA. В образовании IgA участвуют стимулированные антигенами В-лимфоциты и их потомки плазматические клетки. А также эпителиоциты оболочек, вырабатывающие секреторный компонент IgAs. Сборка молекулы иммуноглобулина происходит в слизи на поверхности эпителиоцитов, где они обеспечивают местную антибактериальную и противовирусную защиту. Располагающиеся в узелках Т-лимфоциты осуществляют реакции клеточного иммунитета и регулируют деятельность В-лимфоцитов.

Единую (диффузную) иммунную систему слизистых оболочек в англоязычной литературе обозначают аббревиатурой MALT – mucous associated lymphatic tissue.

74. Характеристика эндокринной системы. Особенности строения эндокрин желез. Эпифиз. Строение, функции.

Эндокринная регуляция является одним из нескольких видов регуляторных воздействий , среди которых выделяют:

· аутокринную регуляцию (в пределах одной клетки или клеток одного типа);

· паракринную регуляцию (короткодистантную, - на соседние клетки);

· эндокринную (опосредованную гормонами, циркулирующими в крови);

· нервную регуляцию.

Наряду с термином "эндокринная регуляция", часто используют термин "нейро-гуморальная регуляция", подчеркивая тесную взаимосвязь нервной и эндокринной систем.

Общим для нервных и эндокринных клеток является выработка гуморальных регулирующих факторов. Эндокринные клетки синтезируют гормоны и выделяют их в кровь, а нейроны синтезируют нейромедиаторы (большинство из которых является нейроаминами): норадреналин, серотинин и другие, выделяющиеся в синаптические щели. В гипоталамусе находятся секреторные нейроны, совмещающие свойства нервных и эндокринных клеток. Они обладают способностью образовывать как нейроамины, так и олигопептидные гормоны. Выработка гормонов эндокринными органами регулируется нервной системой.

Классификация эндокринных структур

· I. Центральные регуляторные образования эндокринной системы:

o гипоталамус (нейросекреторные ядра);

o гипофиз (аденогипофиз и нейрогипофиз);

· II. Периферические эндокринные железы:

o щитовидная железа;

o околощитовидные железы;

o надпочечники (корковое и мозговое вещество).

· III. Органы, объединяющие эндокринные и неэндокринные функции:

o гонады (половые железы - семенники и яичники);

o плацента;

o поджелудочная железа.

· IV. Одиночные гормонпродуцирующие клетки, апудоциты.

Как в любой системе, центральные и периферические ее звенья имеют прямые и обратные связи. Гормоны, вырабатываемые в периферических эндокринных образованиях, могут оказывать регулирующее влияние на деятельность центральных звеньев.

Одной из особенностей строения эндокринных органов является обилие в них сосудов, особенно гемокапилляров синусоидного типа и лимфокапилляров, в которые поступают секретируемые гормоны.

Эпифиз

Эпифиз - верхний придаток головного мозга, или шишковидное тело (corpus pineale), участвует в регуляции циклических процессов в организме.

Эпифиз развивается как выпячивание крыши III желудочка промежуточного мозга. Максимального развития эпифиз достигает у детей до 7 лет.

Строение эпифиза

Снаружи эпифиз окружен тонкой соединительнотканной капсулой, от которой отходят разветвляющиеся перегородки внутрь железы, образующие ее строму и разделяющие ее паренхиму на дольки. У взрослых в строме выявляются плотные слоистые образования - эпифизарные конкреции, или мозговой песок.

В паренхиме различают клетки двух типов - секретообразующие пинеалоциты и поддерживающие глиальные , или интерстициальные клетки. Пинеалоциты располагаются в центральной части долек. Они несколько крупнее опорных нейроглиальных клеток. От тела пинеалоцита отходят длинные отростки, ветвящиеся наподобие дендритов, которые переплетаются с отростками глиальных клеток. Отростки пинеалоцитов направляются к фенестрированным капиллярам и контактируют с ними. Среди пинеалоцитов различают светлые и темные клетки.

Глиальные клетки преобладают на периферии долек. Их отростки направляются к междольковым соединительнотканным перегородкам, образуя своего рода краевую кайму дольки. Эти клетки выполняют, в основном, опорную функцию.

Гормоны эпифиза:

Мелатонин - гормон фотопериодичности, - выделяется преимущественно ночью, т.к. его выделение угнетается импульсами, поступающими из сетчатки глаза. Мелатонин синтезируется пинеалоцитами из серотонина, он угнетает секрецию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропинов передней доли гипофиза. При нарушении функции эпифиза в детском возрасте наблюдается преждевременное половое созревание.

Кроме мелатонина ингибирующее влияние на половые функции обусловливается и другими гормонами эпифиза - аргинин-вазотоцином, антигонадотропином.

Адреногломерулотропин эпифиза стимулирует образование альдостерона в надпочечниках.

Пинеалоциты продуцируют несколько десятков регуляторных пептидов. Из них наиболее важны аргинин-вазотоцин, тиролиберин, люлиберин и даже тиротропин.

Образование олигопептидных гормонов совместно с нейроаминами (серотонин и мелатонин) демонстрирует принадлежность пинеалоцитов эпифиза к APUD-системе.

У человека эпифиз достигает максимального развития к 5-6 годам жизни, после чего, несмотря на продолжающееся функционирование, начинается его возрастная инволюция. Некоторое количество пинеалоцитов претерпевает атрофию, а строма разрастается, и в ней увеличивается отложение конкреций - фосфатных и карбонатных солей в виде слоистых шариков - т.н. мозговой песок.

75. Гипофиз. Строение, функции. Связь гипофиза и гипоталамуса.

Гипофиз

Гипофиз - нижний придаток головного мозга, - также является центральным органом эндокринной системы. Он регулирует активность ряда желез внутренней секреции и служит местом выделения гипоталамических гормонов (вазопрессина и окситоцина).

Гипофиз состоит из двух частей, различных по происхождению, строению и функции: аденогипофиза и нейрогипофиза.

В аденогипофизе различают переднюю долю, промежуточную долю и туберальную часть. Аденогипофиз развивается из гипофизарного кармана выстилки верхней части ротовой полости. Гормонопродуцирующие клетки аденогипофиза являются эпителиальными и имеют эктодермальное происхождение (из эпителия ротовой бухты).

В нейрогипофизе различают заднюю долю, стебель и воронку. Нейрогипофиз образуется как выпячивание промежуточного мозга, т.е. имеет нейроэктодермальное происхождение.

Гипофиз покрыт капсулой из плотной волокнистой ткани. Его строма представлена очень тонкими прослойками соединительной ткани, связанными с сетью ретикулярных волокон, которая в аденогипофизе окружает тяжи эпителиальных клеток и мелкие сосуды.

Передняя доля гипофиза образована разветвленными эпителиальными тяжами - трабекулами, формирующими сравнительно густую сеть. Промежутки между трабекулами заполнены рыхлой волокнистой соединительной тканью и синусоидными капиллярами, оплетающими трабекулы.

Эндокриноциты, располагающиеся по периферии трабекул, содержат в своей цитоплазме секреторные гранулы, которые интенсивно воспринимают красители. Это хромофильные эндокриноциты. Другие клетки, занимающие середину трабекулы, имеют нечеткие границы, и их цитоплазма окрашивается слабо, - это хромофобные эндокриноциты.

Хромофильные эндокриноциты подразделяются на ацидофильные и базофильные соответственно окрашиванию их секреторных гранул.

Ацидофильные эндокриноциты представлены двумя типами клеток.

Первый тип ацидофильных клеток - соматотропы - вырабатывают соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста; действие этого гормона опосредовано особыми белками - соматомединами.

Второй тип ацидофильных клеток - лактотропы - вырабатывают лактотропный гормон (ЛТГ), или пролактин, который стимулирует развитие молочных желез и лактацию.

Базофильные клетки аденогипофиза представлены треми типами клеток (гонадотропами, тиротропами и кортикотропами).

Первый тип базофильных клеток - гонадотропы - вырабатывают два гонадотропных гормона - фолликулостимулирующий и лютеинизирующий:

· фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует рост фолликулов яичника и сперматогенез;

· лютеинизирующий гормон (ЛГ) способствует секреции женских и мужских половых гормонов и формирование желтого тела.

Второй тип базофильных клеток - тиротропы - вырабатывают тиреотропный гормон (ТТГ), стимулирующий активность щитовидной железы.

Третий тип базофильных клеток - кортикотропы - вырабатывают адренокортикотропный гормон (АКТГ), который стимулирует активность коры надпочечников.

Большинство клеток аденогипофиза - хромофобные. В отличие от описанных хромофильных клеток, хромофобные слабо воспринимает красители и не содержат отчетливых секреторных гранул.

Хромофобные клетки разнородны, к ним относятся:

· хромофильные клетки - после выведения гранул секрета;

· малодифференцированные камбиальные элементы;

· т.н. фолликулярно-звездчатые клетки.

Средняя (промежуточная) доля гипофиза представлена узкой полоской эпителия. Эндокриноциты промежуточной доли способны вырабатывать меланоцитостимулирующий гормон (МСГ), а также липотропный гормон (ЛПГ), усиливающий метаболизм липидов.

1. Защитная барьерная функция и местные проявления иммунитета миндалин.

-миграция фагоцитов, экзоцитоз, фагоцитоз.

- выработка защитных факторов широкого спектра действия.

-секреция антител

2. Системный иммунный ответ, запущенный путем сенсибилизации лимфоцитов миндалин.

Т.О. ВДП имеют мощную неспецифическую и специфическую противомикробную защиту.

ЛИМФОЭПИТЕЛИАЛЬНОЕ ГЛОТОЧНОЕ КОЛЬЦО

- НЕБНЫЕ МИНДАЛИНЫ (1 и 2 миндалины)

- ГЛОТОЧНАЯ МИНДАЛИНА (3 миндалина)

- ЯЗЫЧНАЯ МИНДАЛИНА

- ТУБАРНЫЕ МИНДАЛИНЫ

- БОКОВЫЕ ВАЛИКИ ГЛОТКИ

- ФОЛЛИКУЛЫ И ГРАНУЛЫ ЗАДНЕЙ СТЕНКИ ГЛОТКИ

- СКОПЛЕНИЕ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ НА ДНЕ ГРУШЕВИДНЫХ СИНУСОВ

Строение небных миндалин –капсула, строма, паренхима, эпителиальный покров

Щелевидный просвет крипт выполнен клеточным детритом из отживших и отторгнутых клеток плоского эпителия.

Паренхима этих органов образована лимфоидной тканью, которая представляет собой морфофункциональный комплекс лимфоцитов, макрофагов и других клеток, находящихся в петлях ретикулярной ткани.

Возрастные особенности небных миндалин:

u Нарастание массы миндалин в течение первого года жизни ребенка: размеры миндалин удваивается до 15 мм в длину и 12 мм в ширину. Полное развитие ко 2-му году жизни. К 8-13 годам они наибольшие и могут сохраняться такими до 30 лет. Инволюция после 16-25 лет.

Глоточная миндалина и две тубарные миндалины покрыты однослойным многорядным мерцательным эпителием респираторного типа, в состав которого входят мерцательные и бокаловидные клетки. Последние являются одноклеточными железами и обеспечивают обильную слизистую секрецию при реактивных состояниях.

Возрастные особенности глоточной миндалины:

u Развивается более активно, чем другие миндалины и достигает своего полного развития к 2-3 годам. Возрастная эволюция в возрасте 3-5 лет за счет увеличения числа фолликулов и их гипертрофии. Инволюция к 8-9 годам.

Язычная миндалина

u Одиночная, двойная, участковая

u Имеет вид плоских или бугристых возвышений в количестве от 61 до 151

u Каждое возвышение имеет отверстие ведущее в щелевидную полость-лакуну, уходящую в толщу языка на 2-4 мм

u Толща стенки мешочка выполнена лимфоидной тканью

u Покрыта многослойным плоским эпителием

Крипты язычной миндалины практически свободны от клеточного детрита, так как в дно этих крипт открываются протоки малых слюнных желез, секрет которых вымывают погибшие клетки.

Возрастные особенности язычной миндалины:

u Лимфоидная ткань у детей выражена меньше, чем у взрослых. В грудном возрасте она насчитывает около 60 лимфоидных узелков, в раннем детском возрасте – до 80, в подростковом – до 90. В пожилом возрасте лимфоидная ткань замещается соединительной.

Региональная лимфатическая
система (особенность-1): Лимфоэпителиальное глоточное кольцо, состоящее из крупных скоплений лимфоидных элементов (миндалин) и расположенное на пересечение дыхательных путей и пищепроводящих путей, где антигенная стимуляция наиболее выражена.

Региональная лимфатическая
система (особенность-2):

Рассеянные неинкапсулированные лимфоидные элементы, связанные со слизистыми оболочками. Лимфоидная ткань ассоциированная с бронхами, кишечником и печенью, мочеполовыми путями, полостью носа.

Острый средний отит - воспаление слизистых оболочек евстахиевой трубы, барабанной полости, пещеры и клеток сосцевидного отростка.

Этиология.

Вирусы ОРЗ и гриппа.

Активизация флоры в источниках инфекции – в глоточных

миндалинах, в придаточных пазухах, кариозных зубах.

Возбудители кори, скарлатины, туберкулёза …

Патогенез.

Тубогенное инфицирование полостей среднего уха.

Снижение защитных свойств барьеров слизистой оболочки (этому

способствует охлаждение организма, ЛОР – органов).

Ослабление иммунного статуса, сенсибилизация организма.

Развитию отита способствует:

Дисфункция евстахиевой трубы (недостаточность вентиляции и

дренажа).

Наличие аденоидов, гиперплазии миндалин, деформации

перегородки носа.

К л а с с и ф и к а ц и я.

О т и т ы у д е т е й.

4.1. Отит новорожденных.

4.2. Экссудативно – гиперпластический средний отит.

4.3. Латентный гнойный отоантрит.

4.4. Острый гнойный средний отит (манифестный).

4.5. Рецидивирующий аллергический средний отит.

4.6. Отиты при детских инфекциях.

Отит новорожденных.

Ребёнок беспокоен, отказывается от еды - проявление

болезненного глотания, связанного с короткой и широкой

евстахиевой трубой, иррадиацией болезненных ощущений.

Болезненная (положительная) реакция на трагус ввиду

несформированности костного отдела слухового прохода.

Повышенная температура в связи с воспалением, отёком

миксоидной ткани барабанной полости.

Отоскопически – барабанная перепонка розовая, матовая.

Экссудативно - гиперпластический средний отит.

Возникает в 3-х месячном возрасте на фоне ОРЗ у детей с

проявлениями экссудативного диатеза.

Острая воспалительная реакция со стороны верхних

дыхательных путей,выражающаяся в обильных слизисто-

серозных выделениях из носа и через перфоративные

отверстия барабанных перепонок, ввиду гиперпластичнос -

ти слизистых барабанной полости.

Рецидивы связаны с пищевой сенсибилизацией.

Рецидивирующий аллергический средний отит.

Развивается у детей с активно-формирующийся лимфо -

эпителиальной системой глотки, с появлением аденоидита,

наличием в анамнезе аллергических состояний.

В барабанной полости накапливается серозное содержимое.

Проявляется в перфоративной (преимущественно) и в

неперфоративной форме.

Отоскопически – перфорация в барабанной перепонке,

трансформирущаяся на рецидивах (почти ежеквартально)

в дефект. Формирование хронического мезотимпанита.

При неперфоративных формах стабилизируется

секреторный средний отит.

Лечение.

В нос: сосудосуживающие, вяжущие, противомикробные, противо -

вирусные препараты.

В ухо: жаропонижающие, аналгезирующие средства.

При неперфоративных отитах – преимущественно, спиртовые

растворы (70%).

При перфоративных – гормональные, противоотёчные,

антимикробные средства.

Парамеатальная блокада с антибиотиками.

Парацентез.

Физиотерапия.

Парентеральное противовоспалительное лечение по состоянию

больного.

Показания к парацентезу.

Парацентез – ограниченный прокол (разрез) натянутой

части барабанной перепонки в задне-

нижнем квадранте.

Прогрессирование острого неперфоративного отита.

Признаки раздражения лабиринта

(головокружение, нистагм).

Признаки раздражения лицевого нерва.

Общемозговые симптомы.

Отогенная интоксикация.

Вопрос 3. 3. травмы носа Травмы кожного покрова носа встречаются в виде ушиба, кровоподтека, ссадины, ранения.Ранения носа бывают в виде различной формы ран кожи, проникающих и не проникающих в полость носа; ранение может сопровождаться дефектом части наружного носа, чаше всего котика или крыла. Проникающие раны носа сопровождаются повреждением костно-хряшевого скелета, что определяется ощупыванием раны зондом. Внутренние ткани носа чаше повреждается ограниченно в виде царапин и ссадин слизистой оболочки обычно переднего отдела носовой перегородки. При попадании в такие раны инфекции может возникнуть перихондрит носовой перегородки. Травмы носа часто сопровождаются повреждениями различных отделов спинки. В большинстве случаев при переломах повреждаются носовые кости н перегородка носа. При сильных травмах происходит перелом лобных отростков верхних челюстей и стенок околоносовых пазух. Повреждения при легких травмах обычно ограничиваются покровными тканями носа; при более значительных травмах, как правило, бывают поражены одновременно мягкие ткани, кости н хрящи носа; иногда при сильных и обширных травмах южные покровы носа остаются неповрежденные Огнестрельные раны сопровождаются частичным или полным отрывом носа.Диагностика. Основывается на данных внешнего осмотра пальпации и зондирования, эндоскопии, рентгенографического исследования. Исходя из клинической картины, проводится обсле-дование окулистом, невропатологом, лабораторные данные. В момент травмы могут наступить шок, тошнота, рвота, потеря сознания. Каждый из этих симптомов указывает на сотрясение мозга и, возможно, перелом основания черепа, что требует неврологического обследования и лечения. Кровотечение может быть наружным и из полости носа. Обычно оно прекращается самостоятельно вскоре после травмы, однако при повреждении этмоидальных артерий носовая геморрагия бывает обильней и прокалит лишь после тампонады носа. При осмотре и пальпации определяется болезненная отечная припух-лость тканей в области травмы, которая остается в течение нескольких дней. Внешняя деформация спинки носа со смещением в сторону или кзади определенно указывает на перелом носовых костей. При ощупывании в таких случаях определяются костные выступы на спинке и скатах носа. Наличие подкожной воздушной крепитации свидетельствует о переломе решетчатой кости с разрывом слизистой оболочки. Воздух при сморкания проникает из носа через травмированную ткань под кожу лица. О переломе ситовидной пластинки свидетельствует ликворея из носа. При риноскопии могут отмечаться те или иные нарушения конфигурации стенок носа. Лечение эффективно в первые часы и сутки после травмы. Кровотечение из травмированных тканей необходимо остановить. Необходимо введение противостолбнячнойСыворотки. Вправление отломков коски носа при боковом смещении спинки носа производят большим пальцем правой рукой. Сила давления пальцем может быть значительной. В момент смещения отломков в нормальное положение слышен характерный хруст. Обезболивание иногда не применяют, однако лучше ввести в область травмы раствор новокаина или произвести операцию под кратковременным наркозом, учитывавая, что само вправление занимает 2-Зсек. После вправления необходим) произвести переднюю тампонаду одной ими обеих половин носа для фиксации отломков. Показание к передней тампонаде явл. Подвижность костных отломком. При множественных переломах костей применяется тампонпда турундой, пропитанной парафином.

Билет 13.

Вопрос 1. Небная миндалина. Миндалина имеет 16-18 глубоких щелей, называемых лакунами, или криптами Наружная поверхность миндалин соединена с боковой стенкой глотки посредством плотной фиброзной оболочкой(капсула). От капсулы в паренхиму миндалины проходят множество соединительнотканных волокон, которые соединяются между собой перекладинами (трабекулы), образуя густо петлистую сеть. Ячейки этой сети заполнены массой лимфоцитов, которые местами сформированы в фолликулы; здесь встречается и другие клетки- тучные, плазматические и т. д Лакуны пронизывают толщу миндалины, имеют ответвления первого, второго, третьего и даже четвертого порядка Стенки лакун выстланы плоским эпителием, который во многих местах отторгается. В просвете лакун наряду с отторгнувшимся эпителием, составляющим основу так называемых миндаликовых пробок содержатся микрофлора, лимфоциты, нейтрофилы и т. д. Опорожнение глубоких и древовидно разветвленных лакун легко нарушается из-за их узости, глубины и разветвленности, а также из-за рубцовых сужений устий лакун, часть которых в перед-ненижнем отделе небной миндалины к тому же прикрыта плоской складкой оболочки (складка Гиса). Строение верхнего полюса миндалины особенно неблагоприятно в этом плане именно здесь развивается воспаление. Кровоснабжение из систем наружной и внутренней сонных артерий. Приводящих лимф.сосудов не имеют.Между небными дужками в треугольных нишах находятся небные миндалины (1 и 2). Гистологическое строение лимфаденоидной ткани глотки однотипно-м/д соединительнотканными волокнами находится масса лнмфоцитов с их шаровидными скоплениями, называемыми фолликулами.

2. Методы клинической диагностики вестибулярных расстройств. Выясняют наличие жалоб на головокружение: ощущение движения окружающих предметов или собственного тела, нарушение походки, падение в ту или иную сторону, была ли тошнота и рвота, усиливается ли головокружение при перемене положения головы. Собирают анамнез заболевания. Исследование устойчивости в позе Ромберга. а) Обсле-дуемый стоит, носки и пятки вместе, руки вытянуты на уровне груди, пальцы рук раз-двинуты, глаза закрыты.При нарушении функции лабиринт обследуемый будет падать в сторону, противоположную нистагму: б) поворачивают голову обследуемого на 90°влево при поражении лабиринта меняется направление падения, то же при повороте головы вправо, при этом сохраняется закономерность направления падения в сторону противоположную. Походка по прямей линии и фланговая. а) По прямой линии. Обследуемый с закрытыми глазами- делает: пять шагов попрямей линии вперед и, не поворачиваясь, пять шагов назад. При нарушении функции вестибулярного анализатора обследуемый отклоняется от прямой линии в сторону, противоположную нистагму, при нарушении мозжечка - в сторону поражения б) Фланговая походка. Обследуемый отставляет вправо правую ногу, затем приставляет левую и делает таким образом пять шагов, а потом аналогично делает пять шагов в левую сторону. При нарушении вестибулярного анализатора обследуемый фланговую походку хорошо выполняет в обе стороны, при нарушении мозжечка-не может выполнить в сторону поражения из-за падения. Указательная проба. Врач садится напротив обследуемого, вытягивает руки на уровне груди, указательные пальцы вытянуты, остальные сомкнуты в кулак. Руки обследуемого на коленях, пальцы в аналогичном положении. Обследуемый, поднимая руки, должен боковыми поверхностями указательных пальцев попасть в указательные пальцы врача. Вначале обследуемый проделывает это 3 раза с открытыми глазами, затем с закрытыми. При нормальном состоянии лабиринта он попадает в пальцы врача, при нарушении лабиринта промахивается обеими рунами в сторону, противоположную нистагму. При поражении мозжечка - промахивается одной рукой (на стороне заболевания)в бальную сторону. Адиадохокинез - специфический симптом заболевания мозжечка. Обследуемый стоит в позе Ромберга и производит обеими руками супинацию и пронацию. При нарушении функции мозжечка наблюдается резкое отставание руки соответственно на больной стороне. Выявление спонтанного нистагма. Исследующий садится напротив обследуемого, устанавливает свой Н палец вертикально на уровне глаз обследуемого справа впереди от них на расстоянии 60-70 см и просит его смотреть на палец. При этом нужно следить, чтобы отведение глаз (в данном случае вправо) не превышало 40-45°, так как перенапряжение глазных мышц может сопровождаться подергиванием глазных яблок. В заданном положении определяется наличие или отсутствие нистагма. Если спонтанный нистагм есть, определяют его характеристики. Калорическая проба. Выясняют у обследуемого, не было ли у него заболевания среднего уха. Затем необходимо провести отоскопию. При отсутствии перфорации в барабанной перепонке можно приступить к калорической пробе. Врач набирает в шприц Жане 100 мл вода температурой 25. Обследуемый сидит, его голова отклонена назад на 60" (при этом горизонтальный полукружный канал располагается в вертикальной плоскости). Калорическая проба производится так за 10 с промывают 100 мл воды указанной температуры наружный слуховой проход, направляя струю по задне-верхней его стенке. Определяют время от_ конца введения воды в ухо до начала нистагма - латентный период (в норме он равен 25-30 с)._При этом обследуемый фиксирует взгляд на пальце врача, установленном слева при промывании правого уха (при промывании левого - справа) на расстоянии 60-70 см от глаз, затем глаза фиксируются прямо и вправо. После определения нистагма в каждом положении глаз фиксируется сила нистагма по степени: если он имеется только при отведении глаз в сторону медленного компонента, то его сила 1-й степени, если нистагм остается и при взгляде в сторону быстрого компонента, то это наибольшая Ш степень, если же он при этом отведении отсутствует, а при взгляде прямо появляется, то это II степень. Нистагм также характеризуется по плоскости, направлению, амплитуде, быстроте; затем взгляд переводится в сторону быстрого компонента и определяется продолжительность нистагма. В норме продолжительность экспериментального нистагма 30 – 60 сек. Вращательная проба. Обследуемый садится на вращающееся кресло После остановки ток эндолимфы в горизонтальных полукружных каналах по инервации будет вправо; Следовательно медленный компонент нистагма также будет вправо а направление нистагма (быстрый компонент)-влево. Сразу после остановки кресла обследуемый должен быстро поднять голову и фиксировать взгляд на пальцах, которые находятся на расстоянии 60 – 70 см. от его глаз.

Вопрос 3.(стр.189)

Билет 14.

Вопрос 1. 1. анатомия гортани. Гортань - расширеная начальная часть дыхательной трубки, которая своим верхним отделом открывается: в глотку, а нижним переходит в трахею. Располагается она под подъязычной костью на передней поверхности шеи.Скелет, или остов гортани напоминает по форме усеченную пирамиду, он состоит из хрящей, соединенных связками Среди них три непарных: надгортанный, щитовидный, перстне-видный и три парных: черпаловидные, рожковидные, клиновидные. Основой, фунда-ментом скелета гортани служит перстневидный хрящ. Переднюю, более узкую, его часть называют дугой, а заднюю, расширенную, -печаткой, или пластинкой. На боковых поверхностях перстневидного хряща имеются округлой формы небольшие возвышения с гладкой площадкой- место сочленения щитовидного хряща. Над передней и баковыми полуокружностями перстневидного хряща расположен самый большой, щитовидный, хрящ. Между дугой перстневидного хряща и щитовидным хрящом имеется широкая щель, выполненная конической связкой..Щитовидный хрящ состоит из двух неправильной четырехугольной формы пластинок сращенных между собой спереди по средней линии и расходящихся кзади. В области верхнего края хряща по средней линии имеется вырезка. .Задние нижние и верхние углы пластинок щитовидного хряща оттянуты в форме длинных узких отростков - рожков. Нижние рожки более короткие, на внутренней стороне они имеют суставную поверхность для соединения с перстневидным хрящом. Верхние рожки натравлены в сторону подъязычной кости. По наружной поверхности пластинок щитовидного хряща в косом направлении сзади наперед и сверху вниз располагается косая линия.К ней прикрепляются 3 мышцы: грудиннощито-видная, щитоподъязычная и от задней части косой линии частью своих волокон начинается нижний сжиматель глотки. У эадневерхнего конца косой линии наблюдается непостоянное щитовидное отверстие, ч/з которое проходит верхняя гортанная артерия. На внутренней поверхности угла, образованного пластинками щитовидного хряща, имеется возвышение, к которому прикрепляются передние концы голосовых складок.Третий непарный хрящ- надгортанный своей формой напоминает лепесток цветка. У него различают лепесток и стебель. Черпаловадные хрящи расположены симметрично над пластинкой (перчаткой) перстневидного хряща по бокам от средней линии каждый из них имеет форму неправильной трехсторонней пирамиды, верхушка которой обращена вверх, несколько кзади и медиально, а основание располагается на суставной поверхности плетевидного хряща на черпаловидных хрящах различают четыре поверхности: латеральную, медиальную, нижнюю и верхнюю. На латеральной пов-ти имеется возвышение-холмик, кпереди и книзу от которого расположен дугообразный гребешок, делящий эту поверхность на верхнюю треугольную ямку, где заложены железы, и нижнюю, или продолговатую, ямку.Медиальная поверхность черпаловидного хряща небольшая по размеру и направлена сагитально. Передняя поверхность хряща покрыта слизистой оболочкой, ограничивает вход в гортань сзади и имеет треугольную форму. Из углов основания хорошо выражены передневнутренний и наружный мышечный отросток. Нижней поверхностью основание хряща сочленяется с верхней пов-тью пластинки перстневидного хряща. Клиновидные хрящи располагаются в толще черпалонадгортанной складке. Рожковидные хрящи маленькие, конической формы, располагаются над верхушкой черпаловидных хрящей. Сесамовидные хрящи-непостоянные по форме, величине и положению, маленкие залегают часто между верхушкой черналовидного и рожковидного хрящей, между черпаловидными или в переднем отделе голосовых складок.Мышцы гортани. Различают наружные и внутренние мышцы гортани. К первым относятся три парные мышцы, которые фиксируют орган в определенном положении, поднимают и опускают его: 1) грудшюподьязычная 2) грудино-щитовидная 3) щитоподъязычная. Расположены эти мышцы на передней и боковой поверхности гортани. Движения гортани осуществляются и другими парными мышцами, которые сверху прикрепляются к подъязычной кости, а именно: челюстно-подъязычной, шило-подъязычной и двубрюшной. Внутренние мышцы гортани, их семь, по своей функции могут быть разделены на следующие группы: 1. Парная задняя перстнечерпаловидная мышца расширяет просвет гортани при вдохе за счет смещения кзади и кнутри мышечных отростков черпаловидных хрящей. 2. Три мышцы, суживающие просвет гортани и тем самым обеспечивающие голосовую функцию: боковая перстночерпало видная (парная) начинается на боковой поверхности перстневидного хряща и прикрепляется на мышечном отростке черпаловидного хряща. При ее сокращении происходит движение мышечных отростков черпаловидных хрящей кпереди и внутрь, голосовые складки смыкаются в передних двух третях; поперечночерпаловидная непарная располагается между черпаловидными хрящами, при сокращении этой мышцы сближаются черпаловидные хрящи. Закрывая голосовую щель в задней трети. Функцию этой мышцы усиливает парная косая черпаловидная мышца. 3. Две мышцы натягивают голосовые складки: а) щиточерпаловидная, состоящая из двух частей. Наружная часть плоская, четы-рехугольной формы, располагается в боковых отделах гортани, прикрыта снаружи пластинкой щитовидного хряща. Вторая часть - щиточерпаловидная внутренняя голосовая мышца парна. При сокращении этой мышцы голосовые складки утолщаются и укорачиваются. Перстнещитовидная мышца При сокращении этой мышцы щитовидный хрящ наклоняется вперед, натягивая тем самым голосовые складки и сужая голосовую щель.4. Опускание надгортанника и наклон его кзади осуществляют две мышцы: а) черпалонадгортанная парная б) щитонадгортанная мышца парная.

Вопрос 2. 2. Антрит. Образованию эмпиемы антрума способствует задержка оттока гноя через слуховую трубу, блокада пещеры и карманов в области аттика. Симптомы. Для анрита характерны обильное и длителъное гноетечение, стойкая инфильтрация барабанной перепонки преимущественно в задневерхнем квадранте, где часто бывает сосочкообразное красно-багровое выпячивание с фистулой на верхушке, через которое постоянно просачивается гной. Характерным является также написание верхнезадней стенки, сглаживаюшее угол между стенкой слухового прохода и барабанной перепонкой и свидетельствующее о периостите передней стенки пещеры. Другие признаки со стороны нервной системы (сонливость, вялость, настороженный взгляд, расширенная глазная щель, явления менингизма), пищеварительного тракта (повторная рвота, понос) и признаки дегидратации (сухость языка и губ, понижение тургора кожи и падение в весе).Д и а г и о з устанавливается на основании характерной отоскопической картины и явлений упорного токсикоза Лечение. Метод антропункции с введением антибиотиков. Антротомия. Ребенка укладывают на спину, помощник удерживает его голову повернутой в здоровую сторону. Дугообразный разрез мягких тканей позади ушной раковины длиной 15 см,не слишком низкий во избежание ранения задней ушной артерии. Антрум располагается выше и позади задневерхнего угла наружного слухового прохода. Для вскрытия антрума пользуются острой костной ложкой.После удаления патологически измененных тканей из антрума, что также производится е осторожностью, чтобы не повредить твердую мозговую оболочку и лицевой нерв, необходимо вскрыть хорошо развитые клетки в сторону скулового отростка над наружным слуховым проходом. Мягкие ткани над антрумом могут оказаться инфильтрированными, периост обнаженным, кортикальный слой изъеденным, кость размятченной, рыхлой, а антрум выполнен гноем. В других случаях обнаруживается некроз кортикального слоя кость кровоточащая, снимается ложечкой целыми сегментами. Гноя мало.

Вопрос 3. 3. Клиника и диагностика поражения верхних дых путей при сифилисе и туберкулезе. Сифилис носа встречается в виде первичного склероза, вторичных и третичных проявлений. Твердый шанкр наблюдается редко и может локализоваться у входа в нос, на его крыльях и на кожной части носовой перегородки. Инфицирование этих участков носа чаще происходит путем травмирования кожи пальцем. Л/у становятся при-пухшими и безболезненны на ощупь. При осмотре в области преддверия носа определяется гладкая безболезненная эрозия, края эрозии имеют валикообразное утолщение, дно покрыто сальным налетом. Пальпаторно под эрозией обнаруживается хрящевой плотности инфильтрат.Вторичные сифилиды в области носа обнаруживаются в виде эритемы и папул. Эритема всегда сопровождается припухлостью слизистой оболочки и появлением кровянисто-серозного или слизистого секретаНасморк сифилитической природы у ребенка носит затяжной и упорный характер. Дыхание через нос при засыхании выделений и образовании корок затрудняется. Папулезные высыпания появляются позже и локализуются на ноже входа в нос, реже в полости носа. Третичная форма сифилиса наблюдается чаще хар-ся образованием диффузных инфильтратов или гумм с распадом. Гумма может локализоваться в слизистой оболочке, в кости в надкостнице и хряще, при этом происходит некроз костной ткани с образованием секвестров. Наиболее часто процесс при третичном сифилисе локализуется в костном отделе носовой перегородки и дне носа. В последнем случае при распаде гуммы может возникнуть сообщение с полостью рта. Ведущим является болевой синдром. Больные жалуются на сильные боли в носу.области лба, глазниц. При костном поражении к болевым ощущениям присоединяется зловонный запах, а в отделяемом из носа нередко можно обнаружить костные секвестры. В результате нос приобретает седловидную фор-му.Диагностика. Твердый шанкр преддверия носа следует диф-ть от фурункула Однако при фурункуле определяются ограниченные гнойнички с распадом в центре. При вторич-ном сифилисе диагноз ставится на основании появления папул губах, в области рта и заднего прохода. В третичной ст. развития процесса основой диагностики являются реакция Вассермана и гистологическое исследование кусочка ткани. Инфицирование гортани может произойти в результате травмы пищей либо каким-нибудь предметом.Вторичная стадия проявляется в виде эритемы, а также в виде папул и широких кондилом. Диагностика вторичного сифилиса гортани базируется на данных ларингоскопии и одновременно наличии такого же процесса в области сл.оболочки ротоглотки и других органов. Третичная стадия сифилиса гортани бывает у мужчин в возрасте от 30 до 50 лет. Гумма локализуется основном на надгортаннике.Туберкулез носа. Симптоматика обильные выдаления из носа, корки, ощущение закладывание носа. При распаде инфильтратов и образования язв появляется гной, обнаруживается скопление корок в носу.Диагностика. При наличии у больного туберкулезного процесса в легких, гортани, суставах не представляет трудностей. Дифференциальный диагноз следует проводит с сифилитическим поражением носа (третичный сифилис). Для сифилиса характерно поражение не только хрящевого отдела носовой перегодки, но и костного. Кроме того, при сифилисе наблюдается поражение и носовых костей, что может обусловить резко выраженный болевой синдром в области носа. Определенную помощь в диагностике оказывают серологические реакции Вассермана и Пирке (особенно у детей). Туберкулез гортани.Жалобы зависят от локализации тубуркулезного процесса. Если инфильтрат располагается на черпаловидном хряще – боль при глотании. Голосовая функция нарушается только при локализации процесса в области голосовой или вестибулярной складки и межчерпаловидном пространстве. Иногда наблюдается нарушение |дыхания, которое возникает при образовании инфильтратов в подскладочном пространстве. Кровохарканье – непостоянный признак. Ларингоскопическая картина при туберкулезе гортани соответствует стадиям развития процесса. Однако следует помнить о характерных участках поражения органа К ним относится межчерпаловидное пространство, черпаловидные хрящи и прилежащие к ним участки голосовых складок.

Билет 15.

Гортань расположена впереди пищевода и занимает срединную часть шеи. Сверху через вход в гортань она сообщается с глоткой, книзу переходит в трахею. Гортань состоит из хрящевого скелета и системы мышц. У новорожденного верхняя граница гортани находится на уровне тела II шейного позвонка, нижняя - на уровне III и ГУ шейных позвонков. К 7 годам верхняя граница гортани соответствует уровню IV шейного позвонка, нижняя - на 2 позвонка ниже, чему новорожденного ребенка. У детей до 7 лет глубина грушевидных карманов превышает ширину. Хрящи гортани подвергаются частичному окостенению, которое начинается в щитовидном хряще у мальчиков с 12-13 лет, а у девочек с 15-16-летнего возраста

Особенности строения детской гортани

l Высокое расположение гортани и нависание удлиненного надгортанника над входом в гортань (защита дых. путей от попадания в них пищи).

l Эластичность хрящевого каркаса (частота перихондритов).

l Недостаточно развиты рефлексогенные зоны гортани (инородные тела).

l Наличие рыхлой соединительной ткани, богатой тучными клетками, в подголосовом отделе гортани (аллергические и инфекционные стенозы)

Соотношения анатомических элементов гортани у детей относительно взрослых

Относительно узкий просвет гортани на уровне голосовой щели 0,56:1 и на уровне дуги перстн. хряща 0,69:1

Эффективность дыхания прямо зависит от просвета гортани, через которую проходит воздух. Любое сужение области гортани может привести к нарушению бронхиальной проходимости, кислородному голоданию жизненно важных органов (головного мозга, сердца, почек и др.)

Основные функции гортани

l Защитная обеспечивает защиту нижних дыхат. путей, регулируя прохождение пищи в пищепроводящие пути, воздуха – в нижние дыхательные.

l Фонаторная элемент защитного механизма, дифференцирующийся у высших млекопитающих в самостоятельную голосовую функцию.

Рефлексогенные зоны гортани

l Вокруг входа в гортань, гортанная поверхность надгортанника.

l Слизистая оболочка черпалонадгортанных складок.

Раздражение этих рефлексогенных зон, особенно у детей, вызывает кашель, спазм голосовой щели и рвоту.

Вопрос 2.(см. учебник детские ЛОРы стр. 176)

Вопрос 3. 3. Лабиринтит Лабиринтит- острое или хроническое воспаление внутреннего уха, имеющее ограниченнный или разлитой характер и сопровождающееся в той или иной степени выраженным поражением рецепторов вестибулярного и звукового анализаторов. Он всегда является осложнением другого обычно воспалительного, патологического процесса. По происхождению: 1.тимпанегенный 2.менингогенный или ликворный 3. гематогенный 4. Травматический. По распространенности: Ограниченный. Диффузный: серозный, гнойный, некротиче-ский. 1.Тимпаногенный лабиринтит явля-ется осложнением чаше всего хронического и, в более редких случаях, острого воспаления среднего уха Проникновение инфекции в лабиринт происходит через окно улитки и окно преддверия при остром или обострении хронического среднего отита При хроническом гнойном среднем отите в воспалительный процесс чащ: вовлекается боковая стенка горизонтального полукружного канала, в которой развивается остит, эрозии, свищи, обуславливающие контактное проникновение инфекции в лабиринт. 2.Менингогенный или ликворный лабиртит возникает реже., инфекция распространяется на лабиринт со стороны мозговых оболочек через внутренний слуховой проход, водопровод улитки. Менингогенный лабиринтит возникает при эпидемическом, туберкулезе, гриппозном, скарлатинозном, коревом, тифозном менин-гите. Возникающая при этом у детей глухота является одной из причин приобретенной глухонемоты. 3.Гематогенный лабиринтит встречается редко и обуславливается заносом инфекции во внутреннее ухо при общих инфекционных заболеваниях без признаков поражения мозговых оболочек4.Травматический лабиринтит может возникать при прямом повреждении внутреннего уха через барабанную перепонку и среднее ухо и непрямом повреждении. 5Ограниченный лабиринтит обычно бывает тимпаногенным и чаще обусловлен хрониче-ским средним отитом. В воспалительный процесс вовлекается тот или иной участок лабиринтной стенки, прилезающий к среднему уху. в которой развивается остит и периостит. Особенно активно поражается костная стенка внутреннего уха при холестеатоме. Исходы ограниченного лабиринтита: выздоровление; развитие диффузного гнойного лабиринтита; длительное течение с периодами обострения, наступающими при рецидивах процесса в среднем ухе. 6. Диф-фузный лабиринтит является воспалением всего лабиринта. А) Серозный лабиринтит вызывается не проникновением возбудителя а его токсинами. Исходы серозного воспаления: выздоровление: прекращение воспаления со стойким нарушением функции слухового и вестибулярного лабиринта; В)гнойный лабиринтит возникает при прорыве мембран окна изнутри кнаружи в связи с прогрессиро-ванием серозного лабириитита и значитель-ным повышением внутрилабиринтного дав-ления. Через окно бактерии легко проникают из среднего уха во внутреннее. Разлитой гнойный лабиринтит вызывает быструю гибель рецепторов внутреннего уха. Исход прекращение воспаления с утратой функции внут.уха, возникновение внутричерепных осложнений. С)Некротический лабиринтит развивается в результате тромбирования сосудов, что ведет к тяжелым трофическим расстройствам, некрозу, отторжению участков лабиринта, образованию костных секвесторов. Патологический процесс заканчивается рубцеванием и выпадением всех функций внутреннего уха.Лечение. При остром диффузном, серозном и гнойном лабиринтитах, развившихся без хронического кариозного среднего отита -.проводится консервативная терапия, которая включает антибактериальную, (антибиотики широкого спектра действия), диета - ограничение приема жидкости; применение диуретиков-фонуриг, введение гипертонических растворов-40%р-р глюкозы в\в 20-40 мл, 10мл 10% р-ра хлорида кальция\ терапию.Нормализация местных трофических рас-стройств - витамины С, Р, К, В1 В6, АТФ, кокарбоксилазы. Уменьшение патологической импульсации из уха - подкожные инъекции атропина.пантопона Улучшение общего состояния. При остром диффузном лабирин-тите, развившемся при хроническом кариозном среднем отите в течение 6-8 дней про-водят консервативную терапию.Затем проводится санирующая радикальная операция на сред-нем ухе. .При ограниченнои лабиринтите показано хирур-гическое лечение Полностью удаляют пато-логически измененные ткани в с реднем ухе, производят тщательную ревизию с помощью операционного скопа стенок горизонтального полукружного канала и канала лицевого нерва.

Вопрос 1.(см.учебник стр.389-400)

Вопрос 2. 2. Дифтерия гортани. Дифтерия гортани, или истинный круп, раз-вивается в результате распространения процесса из носа или глотки. В ряде случаев может быть первичным заболеванием. Диф-теритическое воспаление в течение короткого времени захватывает всю слизистую оболочку гортани.С и м п т о м а т и к а Первый признак истинного крупа изменение голоса в виде охриплости или афонии и характерный лающий кашель. При ларинго-скопии хорошо видны дифтеритические серовато-белые фибринозные пленки, по-крывющие большую или меньшую поверх-ность слизистой оболочки гортани. Непокры-тая пленками слизистая оболочка гипереми-рованная и припухшая. Одновременно появ-ляются признаки стеноза, сопровождающегося резко выраженной инспираторной одышкой. В тяжелых случаях, может наступить удушье. Темп.тела субфебрильная или фебрильная. воспалительные изменения в крови. Общая слабость.плохой аппетит и сон. Диагностика. При наличии характерных изменений в носу или глотке трудностей не представляет. Ларингоскопическая картина также довольно характерна. Особенностью дифтеритических пленок в отличие от других является то, что снимаются они с трудом; при этом слизистая оболочка кровоточит. Для осмотра гортани у детей прибегают к прямой ларингоскопии. При подозрении на дифтеритическое воспаление необходимо немедленно произвести бактериологическое исследование (на выявление палочек Леф-флера) и начинать лечение, а бального поместить в изолятор. Л е ч е н и е. При подозрении на дифтерию необходимы не-медленное введение противодифтерийной сыворотки. Трахеостомия показана при наличии стеноза; иногда производят интуба-цию пластмассовой трубкой. Наряду со специфическим лечением дифтерии слизи-стую оболочку носа и глотки орошают де-зинфицирующими растворами (перманганат калия, фурацилин); в гортань инсталлируют химотрипсин на изотоническом растворе хлорида натрия, антибиотики, проводятся щелочно-масляные ингаляции до отхождения пленок; внутрь назначают отхаркивающие средства. Прогноз. При своевременном лечении противодифтерийной сывороткой благоприятный. При распространении на трахею и бронхи, особенно в детском возрасте серьезный. В особо ТЯЖЕЛЫХ случаях возможен токсический паралич голосовых складок (поражение отводящих мышц), поражение сердечно-сосудистой системы, почек.)

Вопрос3. 3. Паратонзилярный абсцесс Паратонзилярный абсцесс представляет собой острое воспаление паратонзилярной клетчатки и окружающих тканей в результате проникновения инфекция из лакун или нагно-ившихся фолликулов. Виды паратонзилярных абсцессов: 1.Верхний(передневерхний) образуется м/д передневерхней частью небной дужки и миндалины Клиника: жалобы на нарастающие боли при глотании, чаше с одной стороны, температура тела повышается. Боль усиливается при глотании, поворотах головы. Открывание рта затруднено и болезненно. Голос гнусавый. При фаринго-скопии определяется резкая гиперемия сл.оболочки и инфильтрация соответствую-щей половины мягкого неба и небных дужек. Небная миндалина напряжена и смещена к середине и книзу. Шейные и подчелюстные л/у увеличены. Лечение: оперативное. Разрез проводят на середине линии, соединяющей основание язычка и последний коренной зуб. Обезболивание производится лидокаином в виде аэрозоля. Производят разрез до 1см длиной, затем тупо прокалывают и раздвигают мягкие ткани на глубину 1-2 см. На следующий день нужно осмотреть боль-ного: развести края разреза и выпустить скопившийся гной. Если вскрыли абсцесс, а гной не выделился это инфильтративная форма паратонзиллита. Полоскания прово-дятся часто.2 Задний паратонзиллярный абсцесс находится между миндалиной и задней небной дужкой. Опасно спонтанное вскрытие абсцесса что может привести к аспирации гноя, реактивному отеку гортани, рекомендуется вскрытие, дренирование на фоне мощного антибак. 3. Нижний пара-тонзилярный абсцесс находится м/д небной и язычными миндалинами.4. Наружный паратонзилярный. Нах. Кнаружи от небной миндалины. Заглоточный абсцесс встреча-ется в детском возрасте. Он находится между позвоночной фасцией, и фасцией покрывающей мышцы глотки в клетчаточном пространстве куда оттекает кровь и лимфа от миндалин. Это пространство разделено серповидной связкой, сообщается с передним средостением. Окологлоточные (пара-фарингеальные) флегмоныВозникают при распространение инфекции на боковые клетчаточные пространства. Могут распро-страняться на средостение. Необходимо срочное хирургическое лечение

Билет 17.

Вопрос 1. 1. Кровоснобжение и иннервация носа Наружный нос обилию снабжается кровью, к нему идут анастомозируюшие между собой ветви от лицевой и глазничной артерий из системы наружной и внутренней сонных артерий Вены наружного носа отводят кровь через переднюю лицевую вену во внутреннюю яремную вену и в значительной степени по венам носовой полости, далее через глазничную вену в венозное сплетение крылонебной ямки и в кавернозный синус, среднюю мозговую вену и затем во внутрен-нюю яремную вену. Мышцы наружного носа иннер-вируются веточками лицевого нерва. Кожа- 1и 2 ветвями тройничного нерва. В предверии носа и на коже наружного носа могут развиваться фурункулы, кот опасны из-за возможности переноса инфекции по венозным путям в мозговые вены и синусы с образованием тромбоза. Кровоснабжение носовой полости обеспечивается конечной ветвью, внутренней сонной артерии, которая в орбите отдает решетчатые артерии. Эти артерии питают задневерхние отделы носовой полости и решетчатого лабиринта. Наиболее крупная артерия носовой полости - дает носовые ветви к боковой стенке полости носа, перегородке и всем придаточным пазухам. Особенностью васкуляризации носовой перегородки является образование густой сосудистой сети в слизистой оболочке в области передней ее трети. Из этого места чаше, бывают носовые кровотечения, поэтому оно получило название кровоточивой зоны носа. Венозные сосуды сопровождают артерии. Особенностью венозного оттока из полости носа является его связь с венозными сплетениями, посредством которых вены носа сообщаются с венами черепа, глазницы, глотки, что создает возможность распространения инфекции по этим путям и возникновения, риногенных внутричерепных, орбитальных осложнений, сепсиса. мятеж лимфы нз передних отделов носа осуществляется в подчелюстные лимф, узлы, из средних и задних отделов - в глубокие шейные. В полости носа различают иннервацию обонятельную, чувствительную и секреторную. Обонятельные волокна отходят от обонятельного эпителия и через продырявленную пластинку проникают в полость черепа к обонятельной луковице, где образуют синапсы с дендритом клеток обонятельного тракта (обонятельный нерв). Чувствительная иннервация полости носа осуществляется первой и второй ветвями тройничного нерва. Из первой ветви тройничного нерва отходят передние и задние решетчатые нервы, которые проникают в полость носа вместе с сосудами и иннервируют боковые отделы и свод носовой полости. Вторая ветвь участвует в иннервации носа прямо и через анастомоз с крылонебным узлом, от которого отходят задние носовые нервы в основном к носовой перегородке. От второй ветви отходит нижнеглазничный нерв к слизистой оболочке дна полости носа и к верхнечелюстной пазухе. Ветви тройничного нерва анастомозируют между собой, что объясняет иррадиацию боли из области носа и придаточных пазух в область зубов, глаза, твердой мозговой оболочки (боль в области лба, затылка). Симпатическая и парасимпатическая иннервация носа и придаточных пазух представлена видиевым нервом, который берет начало от сплетения ш внутренней сонной артерии (верхний шейный симпатический узел) и от коленчатого узла лицевого нерва (парасимпатическая порция).

Вопрос 2. 2. Мастоидит Изменения в сосцевидном отростке при типичном мастоидите различны в зависимости от стадии заболевания. Выделяют экссудативную (первая) и пролиферотивно-альтернативную (вторая) стадии мастоидита Клиника. Общие симптомы - ухудшение общего состояния, повышение температуры, изменение состава крови. К субъективным симптомам относятся боль, шум и тугоухость. У некоторых больных боль локализуется в ухе и сосцевидном отростке, у других она охватывает половину головы на стороне поражения и усиливается ночью; шум бывает пульсирующим, как правило, в голове на стороне больного уха. Для мастоидита характерна выраженная тугоухость по типу поражения звукопроводящего аппарата. При обследовании больного в типичном случае определяются гиперемия и инфильтрация кожи сосцевидного отростка вследствие периостита. Ушная раковина может быть оттопырена кпереди либо книзу. Пальпаторно сосцевидный отросток резко болезнен, особенно в области верхушки. Активация воспаления в сосцевидном отростке может привести к образованию субпериостального абсцесса за счет прорыва гноя из клеток под надкостницу. С этого времени появляется: флюктуация, что определяется пальпаторно. Характерным отоскопическим симптомом мастоидита является нависание (опущение) мягких тканей задневерхней стенки костной части наружного слухового прохода у барабанной перепонки, что соответствует передней стенке пещеры. Нависание вызывается припуханием периоста и давлением патологического содержимого в области (aditus ad antrum и antrum). Барабанная перепонка может иметь типичные изме-нения, характерные для острого среднего отита; часто она гиперемирована. Гноетечение не обязательно, но чаще оно бывает пульсирующего характера, профузное, нередко гной сливкообразный; он может быстро заполнять слуховой проход сразу пост очистки уха. Диагностика Наличие субпериостального абсцесса (при прорыве гноя через кортикальный слой) всегда свидетельствует а мастоидите. рент-генографии височных костей, в частности сравнение больного и здорового уха. При мастоидите на рентгенограмме определя-ется различной интенсивности сниже-ние пневматизации, завуалирование антрума и клеток Нередко можно видеть (в поздних стадиях процесса) разрушение постных перегородок с образованием участков про-светления за счет деструкции косят и скоп-ления гноя. Лечение. К консер-вативной терапии относят назначение анти-биотиков и сульфаниламидных препаратов, гипосенсибилизирующих средств, тепловых процедур Простая трепанация сосцевидного отростка (мастоидиотомия, антротомия)

Вопрос 3.3. Ангина при заболеваниях крови Ангина агранулоцитарная. Поражение миндалин при агранулоцитозе является одними характерном симптомов этой болезни. Агранулоцитоз чаше бывает у женщин, чем у мужчин встречается редко, в основном в зрелом возрасте. Симптоматика. Продромальный период в виде недомогания 1-2 дня. Различают молниеносные, острые и подострые формы агранулоцитоза. При первых двух заболевание начинается с высокой лихорадки (до 40°С), озноба, общее состояние тяжелое. Одновременно появляются некротические и язвенные изменения в глотке, в основном в области небных миндалин, но нередко некроз распространяется на слизистую оболочку глотки, десен, гортани; в редких случаях деструктивные изменения наступают в ки-шечнике, мочевом пузыре и в других органах. Некротический процесс может распростра-няться в глубь мягких тканей и на кость. Гангренозно-некротический распад тканей сопровождается их отторжением, после чего остаются большие дефекты. Больные жалу-ются на сильную боль в горле, нарушение глотания, повышенное слюноотделение и гнилостный запах изо рта. Общее состояние остается тяжелым, температура септическая, появляются боли в суставах, желтушное окрашивание склер, может наступить бред, В крови выраженная лейкопения с резким уменьшением или полным отсутствием полиморфноядерных лейкоцитов. В течение нескольких дней число нейтрофильных гранулоцитов нередко падает до нуля; в этом случае лейкоциты периферической крови представлены только лимфоцитами и моно-цитами. Красная кровь меняется мало, тром-боциты остаются без изменений. Продолжительность заболевания от 4 - 5 дней до нескольких недель. Диагностика. Диагноз устанавливается при исследовании крови. Необходима дифференциация с ангиной Симановского - Венсана, алейкемической формой острого лейкоза. Лечение. Основные усилия направляются на активацию кроветворной, системы и борьбу со вторичной инфекцией. Прекращают прием всех медикаментов, которые способствуют разви-тию агранулоцитоза (амидопирин, стрепто-цид, сальварсан и др.)- Производят перели-вание крови, применяют тезан по 0,01-0,02 г внутрь 3 раза в день как средство, стимули-рующее лейкопозз; с этой же целью назна-чают пентоксил, лейкоген. Положительный эффект дает применение кортизона, анти-анемина, камполона, витамина С, В12 . Необходимы тща-тельный уход за полостью рта и глотки, осторожное удаление некроти-ческих масс из глотки и обработка этих участков 5% раствором перманганата калия. Назначают щадящую диету, полоскание горла антисептическими растворами.

Региональная лимфатическая система вместе с лимфоцитами печени, пейеровых бляшек тонкого кишечника, лимфоидными фолликулами аппендикса и лимфоидной тканью слизистых оболочек полых органов имеет свои лимфоидные зоны с своей сетью рециркуляции клеток. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками.

Основные функции MALT – системы

1. Защитная барьерная функция и местные проявления иммунитета миндалин.-миграция фагоцитов, экзоцитоз, фагоцитоз.- выработка защитных факторов широкого спектра действия.-секреция антител

2. Системный иммунный ответ, запущенный путем сенсибилизации лимфоцитов миндалин.Т.О. ВДП имеют мощную неспецифическую и специфическую противомикробную защиту.

лимфоэпителиальное глоточное кольцо небные миндалины (1 и 2 миндалины), глоточная миндалина (3 миндалина), язычная миндалина, тубарные миндалины, боковые валики глотки, фолликулы и гранулы задней стенки глотки, скопление лимфоидной ткани на дне грушевидных синусов

Строение небных миндалин –капсула, строма, паренхима, эпителиальный покров

Щелевидный просвет крипт выполнен клеточным детритом из отживших и отторгнутых клеток плоского эпителия.

Паренхима этих органов образована лимфоидной тканью, которая представляет собой морфофункциональный комплекс лимфоцитов, макрофагов и других клеток, находящихся в петлях ретикулярной ткани.

Возрастные особенности небных миндалин: нарастание массы миндалин в течение первого года жизни ребенка: размеры миндалин удваивается до 15 мм в длину и 12 мм в ширину. Полное развитие ко 2-му году жизни. К 8-13 годам они наибольшие и могут сохраняться такими до 30 лет. Инволюция после 16-25 лет.

Глоточная миндалина и две тубарные миндалины покрыты однослойным многорядным мерцательным эпителием респираторного типа, в состав которого входят мерцательные и бокаловидные клетки. Последние являются одноклеточными железами и обеспечивают обильную слизистую секрецию при реактивных состояниях. Возрастные особенности глоточной миндалины: развивается более активно, чем другие миндалины и достигает своего полного развития к 2-3 годам. Возрастная эволюция в возрасте 3-5 лет за счет увеличения числа фолликулов и их гипертрофии. Инволюция к 8-9 годам.

Язычная миндалина: одиночная, двойная, участкова, имеет вид плоских или бугристых возвышений в количестве от 61 до 151, каждое возвышение имеет отверстие ведущее в щелевидную полость-лакуну, уходящую в толщу языка на 2-4 мм, толща стенки мешочка выполнена лимфоидной тканью, покрыта многослойным плоским эпителием. Крипты язычной миндалины практически свободны от клеточного детрита, так как в дно этих крипт открываются протоки малых слюнных желез, секрет которых вымывают погибшие клетки. Возрастные особенности язычной миндалины: лимфоидная ткань у детей выражена меньше, чем у взрослых. В грудном возрасте она насчитывает около 60 лимфоидных узелков, в раннем детском возрасте – до 80, в подростковом – до 90. В пожилом возрасте лимфоидная ткань замещается соединительной.

Региональная лимфатическая система (особенность-1): Лимфоэпителиальное глоточное кольцо, состоящее из крупных скоплений лимфоидных элементов (миндалин) и расположенное на пересечение дыхательных путей и пищепроводящих путей, где антигенная стимуляция наиболее выражена.

Региональная лимфатическая система (особенность-2):

Рассеянные неинкапсулированные лимфоидные элементы, связанные со слизистыми оболочками. Лимфоидная ткань ассоциированная с бронхами, кишечником и печенью, мочеполовыми путями, полостью носа.