Введение
Фармакокинетика -- раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств (ЛС).
Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, -- концентрация ЛС в области рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. Экспериментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях.
Основные фармакокинетические параметры
Для определения фармакокинетических параметров ЛС изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛС в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат -- концентрацию ЛС в плазме крови.
В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛС во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых Л С распределяется. Этот вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую -- менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее -- в центральной, медленнее -- в периферической. К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (Vd) -- гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внутривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛС к его начальной концентрации в крови.
- * Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что ЛС активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если ЛС активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель и называют кажущимся объёмом распределения.
- * Объём распределения зависит от различных факторов.
- - Физико-химические свойства ЛС (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.
- - Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и ново рождённых Vd снижен.
- - Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечнососудистой системы (ССС).
Максимальная концентрация (Сmax) и время наступления максимальной концентрации (Тmax). При поступлении ЛС в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация постепенно возрастает, достигая значения (Сmax) в момент Тmax, а затем начинает снижаться.
* Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость процесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (kabs), измеряемой в часах и рассчитывается через период полувсасывания (Т1/2abs) -- время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата.
ФармакокинетикаФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον - лекарство
и κίνησις - движение) - раздел фармакологии, изучающий
кинетические закономерности химических и биологических
процессов, происходящих с лекарственным средством в
организме млекопитающего.
Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой;
говорят, что фармакокинетика - это наука о химических
превращениях лекарства в организме, тогда как
фармакодинамика - это наука о механизме действия
лекарства на организм.
всасывания и распределения лекарственного
вещества.
Всасывание
Распространение
Элиминация
Экскреция
Распределение
МетаболизмПути распределения лекарственного вещества
Место введения
Рецепторы
кровь
Депонирование
в тканях
Белки
плазмы
Экскреция
Биологический ответ
метаболизмЗачем нужно знать параметры фармакокинетики
и режим дозирования?
Параметры фармакокинетики и
режим дозирования определяют:
Уровень лекарственного вещества в организме в
в любой момент времени
Сколько времени необходимо для достижения
постоянного уровня лекарственного вещества в
организме при повторных введениях
Сколько времени требуется для полного
выведения лекарственного вещества из
организма
Основные клинически значимые фармакокинетические параметры
ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ
Наиболее важные фармакокинетические параметры
при выборе режима дозирования
клиренс (мера способности организма
элиминировать ЛС)
объём распределения (мера кажущегося пространства в
организме, способного вместить ЛС). Объём распределения Vd (л, л/кг) - гипотетический объём жидкости
организма, необходимый для равномерного распределения всего
количества ЛС (введённой дозы) в концентрации, аналогичной
концентрации в плазме крови.
где С0 - начальная концентрация препарата в крови.
При внутривенном введении: Высокие значения объёма
распределения свидетельствуют о том, что препарат активно
проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат
активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в
крови может практически мгновенно стать очень
низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров,
превысив реальный объём жидкостей организма. В связи с этим его
ещё называют «кажущийся объём распределения». Объём распределения используют при подборе режима
дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для
достижения необходимой концентрации препарата в крови:
где С - эффективная концентрация ЛС в крови. Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) - объём плазмы или
крови, который полностью очищается от препарата за
единицу времени. В рамках линейной модели:
В связи с тем, что основные пути выведения - почки и
печень, общий клиренс представляет собой сумму
почечного и печёночного клиренсов. Под печёночным
клиренсом подразумевают метаболический клиренс в
печени и выведение препарата с желчью Константа скорости элиминации kel (ч-1) - процент снижения
концентрации вещества за единицу времени (отражает долю
препарата, выводимую из организма за единицу времени).
Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации
связаны между собой уравнением:
период полувыведения Tl/2 (ч) - время, необходимое для снижения
концентрации в плазме крови на 50%:
Практически за один период полувыведения из организма выводится
50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - около 87% и т.д. Зависимость между периодом
полуэлиминации и константой скорости
элиминации важна для выбора интервала
между дозами, а также для определения
промежутка времени, необходимого для
достижения равновесной концентрации
(обычно 5-7 Tl/2) при многократном введении
ЛС.
Если ЛС вводят в постоянной дозе через
фиксированные интервалы времени,
меньшие, чем время элиминации препарата,
то его концентрация в крови возрастает, а
затем наступает период, когда в каждом
интервале между приёмом очередных доз
ЛС количество всасывающегося препарата
равно количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а
концентрация, достигнутая при этом, - «стационарная» (реже «равновесная»), - Css. В результате концентрация ЛС колеблется в
пределах средней величины с определёнными
максимальными (Cssmax) и минимальными
значениями (Cssmin) концентрации препарата. На практике равновесную концентрацию ЛС можно
вычислить по концентрации данного препарата после
однократного введения:
где τ - интервал времени между дозами.
При расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной
концентрации ЛС в крови, так называемой поддерживающей дозы,
используют значение клиренса:
При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не
всё его количество достигает системного кровотока. Биодоступность F (%) - часть дозы препарата, достигшая системного
кровотока, после его внесосудистого введения.
Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют
её как отношение значений «площади под кривой» (AUC). Когда
данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными
того же препарата при его внутривенном введении, то получают
абсолютную биодоступность:
Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об
относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования
биоэквивалентности»). Используя приведённые выше формулы, получаем:
Таким образом, таблетка (капсула), содержащая дозу
приблизительно 350 мг, может быть прописана для приема
через 12 ч. Если используют восьмичасовой интервал, то доза
должна быть около 233 мг, а при 24-часовом интервале - 700
Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств (JIC).
Один из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, - концентрация ЛC в области рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. Экспериментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между концентрацией препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).
Поэтому для определения фармакокинетических параметров ЛC изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛC в плазме крови в течение длительного времени, используя методы жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунный и иммуноферментный анализы, спектрофотометрический метод. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую), отмечая на оси абсцисс время исследования, а на оси ординат - концентрацию ЛC в плазме крови.
В связи со сложностью описания деталей процесса распределения ЛC во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛC распределяется. Этот вид моделирования называют камерным. За центральную камеру обычно принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы), за периферическую - менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани (мышцы, кожу, жировую ткань). В этих камерах ЛC распределяется с разной скоростью: быстрее - в центральной, медленнее - в периферической. К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предполагают, что после введения препарата его концентрация убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами линейной кинетики скорость изменения количества препарата в камере пропорциональна его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (V d) - гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества ЛC (введённой дозы) в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внутривенном введении объём распределения равен отношению дозы ЛC к его начальной концентрации в крови.
Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что JIC активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если JIC активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови может практически мгновенно стать очень низкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. Поэтому этот показатель и называют кажущимся объёмом распределения.
Объём распределения зависит от различных факторов.
· Физико-химические свойства ЛC (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.
· Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых V d снижен.
· Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).
Максимальная концентрация (С мах) и время наступления максимальной концентрации (Т мах). При поступлении ЛC в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация постепенно возрастает, достигая значения (С мах) в момент Т мах, а затем начинает снижаться.
Если процесс абсорбции имеет линейный характер (скорость процесса прямо пропорциональна количеству ЛС в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (k abs), измеряемой в часах и рассчитывается через период полувсасывания (T 1/2) - время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата.
Биодоступность (F) - часть дозы ЛС (в%), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока).
Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) - соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэквивалентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элиминации (к е) - процент снижения концентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю препарата, выводимую из организма за единицу времени). Элиминация складывается из процессов биотрансформации и экскреции. Константа скорости элиминации характеризует элиминацию в рамках однокамерной модели при линейном характере процесса выведения.
Период полувыведения (Т 1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. В рамках линейной модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:
Г 1/2 =0, 693/*.
Практически за один Т 1/2 из организма выводится 50% JIC, за два периода - 75%, за 3 периода - приблизительно 90% и т. д.
Зависимость между Т 1/2 и к е1 важна для подбора режима дозирования и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (CI) - объём плазмы или крови, полностью освобождающийся от J1C в единицу времени. Этот показатель количественно характеризует выведение препарата и выражается в мл/мин или л/ч. В рамках линейной модели клиренс рассчитывают по формуле:
Cl = V d -k el = D/AUC,
где С/ - клиренс, V d - объём распределения, К е1 - константа скорости элиминации, D - доза, AUC-- площадь под кинетической кривой.
Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛC). (Другие пути выведения или внепечёночный метаболизм при расчёте общего клиренса обычно не учитывают.)
Печёночный клиренс характеризует биотрансформацию ЛC в печени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс).
Почечный клиренс отражает выведение препарата с мочой. Например, почечный клиренс циметидина приблизительно составляет 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин, жёлчный - 10 мл/мин, поэтому общий клиренс равен 810 мл/мин.
Основные физиологические факторы, определяющие клиренс, - функциональное состояние основных физиологических систем организма, объём притекающей крови и скорость кровотока в органе. Печёночный клиренс зависит от скорости печёночного кровотока или функциональной способности метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени (т. е. от объёма притекающей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он снижен. Клиренс же фенотиазинов зависит в основном от активности метаболизирующих ферментов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы резко снижается, вследствие чего концентрация их в крови значительно возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (C ss) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛC равно количеству элиминируемого [т. е. при стационарном (steady state), или равновесном, состоянии]. Т. е. если ЛC вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени, продолжительность которых меньше времени элиминации, его концентрация в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между максимальными и минимальными значениями.
При достижении C ss проявляется в полном объёме клинический эффект ЛC. Чем меньше Т 1/2 ЛC, тем скорее достигается С и тем выраженнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2-3 ч, и при назначении через каждые 6 ч его C ss характеризуется большим разбросом значений. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний C ss в крови всё большее распространение получают лекарственные формы с замедленным высвобождением активного вещества.
На практике C s вещества можно вычислить по его концентрации в крови после однократного введения:
с _ 1, 44 F D- Т и2 V d -t
где F - биодоступность, D - доза, Т 1/2 - период полувыведения, V d - объём распределения, t- интервал времени между приёмами.
В клинической практике фармакокинетические параметры используют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой эффективной концентрации JIC в крови, используют объём распределения:
С, где D Haep - нагрузочная доза, V D - объём распределения, С - концентрация JIC в плазме крови.
Для расчёта поддерживающей дозы, т. е. дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации J1C в крови, используют значение клиренса:
Под ss, где D nod - поддерживающая доза, С - общий клиренс, С м - равновесная концентрация.
| Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров |
Клиническое значение основных фармакокинетических параметров приведено в табл. 1-1.
К основным фармакокинетическим процессам относят всасывание, метаболизм (биотрансформацию), распределение и выведение JIC.
Всасывание лекарственных средств
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛC из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛC в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛC.
От пути введения ЛC зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛC. Выделяют энтеральные [через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)] и парентеральные (минуя ЖКТ) пути введения, всасывание при которых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введении ЛC сразу и полностью попадает в общий кровоток).
Всасывание при пероральном введении
Наиболее распространённый и доступный путь введения ЛC - через рот (пероральный).
Механизмы всасывания
При энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрации через поры и пиноцитоза (рис. 1-2). При всасывании ЛC обычно преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и физико-химических свойств ЛC. Так, в ротовой полости, желудке,
толстой и прямой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в основном путём пассивной диффузии и в меньшей степени - фильтрации.
Пассивная диффузия - наиболее распространённый механизм всасывания ЛC. Он не требует затрат энергии, количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». Жирорастворимые ЛC всасываются быстрее водорастворимых, между двумя JIC сходного химического состава отсутствует конкуренция за всасывание. При всасывании ЛC сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, затем растворяется в её липидном слое и, наконец, проникает в водную фазу на внутренней стороне мембраны. Всасывание ЛC зависит от его физико-химических свойств, особенно степени ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации ЛC определяются рН содержимого желудка и кишечника. При снижении рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в менее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасывание слабых оснований и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее ионизированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют значение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛC путём пассивной диффузии хорошо всасываются не только в тонкой, но и толстой, и прямой кишках, что служит основой для разработки многих JIC с замедленным выделением действующего вещества, а также введения ЛC ректальным путём.
Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для перемещения ЛC через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокоспецифичен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, Сахаров и некоторых витаминов), а также имеющих с ними структурное сходство ЛC (например, метилдопы). Степень всасывания ЛC зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».
Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасываться лишь ЛC с молекулярной массой менее 100 Да, однако последние исследования свидетельствуют о его большем значении.
Пиноцитоз - всасывание, заключающееся в поглощении частиц вещества клеточной мембраной. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛC.
Факторы, влияющие на всасывание
Всасывание ЛC зависит от физико-химических свойств ЛC и лекарственной формы, состояния ЖКТ пациента, взаимодействия ЛC с содержимым желудка и кишечника, параметров фармакокинетики ЛC.
Физико-химические свойства ЛC и лекарственной формы:
Длительность расщепления таблетки или капсулы;
Время растворения в содержимом желудка и кишечника;
Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;
Стабильность в ЖКТ;
Физико-химические свойства ЛC (жирорастворимость, гидрофильность, рК а).
Состояние ЖКТ пациента:
РН содержимого ЖКТ;
Скорость опорожнения желудка;
Время прохождения ЛC по тонкой кишке;
Наличие заболеваний ЖКТ;
Интенсивность кровоснабжения ЖКТ;
Активность ферментов.
Взаимодействие ЛC с содержимым желудка и кишечника:
Взаимодействие с другими ЛC;
Взаимодействие с пищей.
Фармакокинетические характеристики препарата:
Метаболизм в стенке кишечника;
Метаболизм под действием кишечной микрофлоры.
Форма выпуска ЛC может определять его растворимость и дальнейшее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся инертными, также может изменить всасывание препарата. Например, бентонит - компонент некоторых гранулированных форм парааминосалициловой кислоты - может адсорбировать рифампицин и ухудшать его всасывание при комбинированном применении.
Скорость опорожнения желудка определяет скорость попадания ЛC в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛC. Обычно ЛC, замедляющие опорожнение желудка, способствуют снижению скорости всасывания большинства ЛC. Однако всасывание некоторых ЛC, например плохо растворимых или неравномерно всасывающихся, может увеличиться при замедлении опорожнения желудка или перистальтики тонкой кишки.
Ухудшение всасывания некоторых ЛC может быть результатом синдрома недостаточности всасывания (мальабсорбции), обусловленным нарушением всасывания через слизистую оболочку тонкой кишки одного или нескольких питательных веществ с последующим нарушением обменных процессов. Выделяют первичный (наследственно обусловленный) и вторичный (приобретённый) синдромы мальабсорбции. Влияние патологии ЖКТ на всасывание JIC приведено в табл. 1-2.
Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний ЖКТ на всасывание лекарственных средств
|
На всасывание ЛC могут влиять другие ЛC, а также пищевые продукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
Многие ЛC могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, микроэлементов и др.), приводят при длительном применении к их дефициту (табл. 1-3).
Некоторые ЛC (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают всасывание углеводов. Бигуаниды также усиливают утилизацию глюкозы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижают повышенное содержание инсулина у больных сахарным диабетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а-глюкозидазы кишечника и снижает ферментативное разложение ди
Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых веществ (нутриентов)
|
олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая всасывание глюкозы из кишечника и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крахмала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛC, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Он образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщеплённые ТГ не всасываются.
Пероральные системы доставки лекарственных средств с контролируемой скоростью высвобождения
Некоторые ЛC с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для поддержания устойчивой концентрации в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других J1C (например, индометацина, карбамазепина) активное вещество быстро высвобождается в ЖКТ и, следовательно, быстро достигается его высокая концентрация в плазме, что может вызвать нежелательные лекарственные реакции. Основное решение этих проблем - разработка лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества.
Основой системы служит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически активную сердцевину ЛC. В каждой капсуле с применением лазерных технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода из тонкой кишки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя ЛC на его поверхности. Таким образом, внутри устройства создаётся стабильное осмотическое давление, выталкивающее через отверстие раствор ЛC наружу. Скорость доставки ЛC главным образом регулируется размером отверстия. Скорость высвобождения остаётся постоянной до полного растворения содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации ЛC в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту систему начали широко использовать в пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем - (3-адреноблокаторов.
Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛC. Их назначение следующее:
поступление в организм оптимального количества ЛC;
обеспечение хорошего контроля приемлемой для пациента лекарственной терапии.
Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональных контрацептивов (подкожные имплантаты), из которых необходимое количество гормона высвобождается с относительно постоянной скоростью в течение нескольких лет.
Всасывание из полости рта и носа
Буккальное и сублингвальное применение ЛC способствуют его быстрому всасыванию, при этом отсутствует эффект «первого прохождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой кишки). К недостаткам этих путей введения относят неприятный вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. Сублингвально традиционно применяют нитраты, однако часто - и другие препараты, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном применении бупренорфина и морфина аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном приёме в той же дозе.
Бисопролол
| Информация из ТКФС | |
| Биодоступность, % | 70% |
| Влияние пищи на всасывание | Не влияет н адсорбцию |
| Через 2-4 часа | |
| 26-33% | |
| Объем распределения, л/кг | 3,5 л/кг |
| _ | |
| Активные метаболиты | - |
| 9-12 часов | |
| Органы выведения | Почки |
| Клиренс, мл/мин | 15 л/ч |
| 50% - почками 2%- с желчью | |
| Выделяется с грудным молоком | |
| Проникает в небольшой степени | |
Кардиомагнил
| Фармакокинетический параметр | Информация из ТКФС |
| Биодоступность, % | 80-100% |
| Влияние пищи на всасывание | Замедляет |
| Время наступления максимальной концентрации (Тmax), ч | 3ч |
| Связь с белками плазмы крови, % | 90% |
| Объем распределения, л/кг | 170 мл/кг |
| Изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме | |
| Эффект первого прохождения (печеночный клиренс) | |
| Активные метаболиты | |
| Период полувыведения, Т 1/2 , ч | Около 15 мин |
| Органы выведения | Почки,кишечник |
| Клиренс, мл/мин | |
| % препарата, выводимого в неизмененном виде | |
| Проникновение в грудное молоко | Проникает довольно хорошо |
| Проникновение через гистогематические барьеры | Проникает |
Мельдоний
| Фармакокинетический параметр | Информация из ТКФС |
| Биодоступность, % | 78% |
| Влияние пищи на всасывание | Тормозит адсорбцию |
| Время наступления максимальной концентрации (Тmax), ч | 1-2 ч |
| Связь с белками плазмы крови, % | |
| Объем распределения, л/кг | |
| Изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме | |
| Эффект первого прохождения (печеночный клиренс) | |
| Активные метаболиты | |
| Период полувыведения, Т 1/2 , ч | 4 ч |
| Органы выведения | Почки |
| Клиренс, мл/мин | |
| % препарата, выводимого в неизмененном виде | |
| Проникновение в грудное молоко | Частичное |
| Проникновение через гистогематические барьеры | Частичное |
Валсартан
| Фармакокинетический параметр | Информация из ТКФС |
| Биодоступность, % | 25% |
| Влияние пищи на всасывание | Уменьшает на 40-50% |
| Время наступления максимальной концентрации (Тmax), ч | 1-2 ч |
| Связь с белками плазмы крови, % | 95% |
| Объем распределения, л/кг | 16-17 |
| Изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме | Нет |
| Эффект первого прохождения (печеночный клиренс) | |
| Активные метаболиты | - |
| Период полувыведения, Т 1/2 , ч | 6-7 ч |
| Органы выведения | Кишечник, почки |
| Клиренс, мл/мин | |
| % препарата, выводимого в неизмененном виде | 70% кишечником, 30% почками |
| Проникновение в грудное молоко | Отсутствуют данные |
| Проникновение через гистогематические барьеры | - |
Для каждого из препаратов обоснуйте выбор лекарственной формы, пути введения, режима дозирования. Укажите, следует ли учитывать прием пищи при фармакотерапии этими препаратами. Обоснуйте необходимые коррективы в режиме дозирования или диете пациента при назначаемой Вами фармакотерапии.
Режимы дозирования:
Бисопролол - 10 мг/сут, таблетки следует принимать внутрь не разжевывая, с небольшим количеством жидкости. Рекомендуется принимать бисопролол утром натощак или во время завтрака.
Варсарта н-80 мг 1 раз в сутки. Таблетки следует принимать внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Кардиомагнил - 75 мг 1 раз в сутки. Таблетки проглатывают целиком, запивая большим количеством воды.
Мельдоний - в/в (по 5-10 мл раствора для инъекций с концентрацией по 0.5 г/5 мл), кратность применения 1-2 раза/сут.
11. Определите длительность фармакотерапии каждым из назначенных Вами лекарственных препаратов. Обоснуйте свой выбор (в т.ч. с оценкой уровня доказательности на основе национальных и международных рекомендаций и руководств).
Длительность фармакотерапии
Бисопролол -Курс лечения длительный.
Валсартан - курс лечения длительный.
Кардиомагнил –Применяется длительное время, между курсами лечения (2 месяца), перерыв (1 месяц), затем вновь пройти курс лечения. Длительность лечения определяется врачом индивидуально в зависимости от клиники, показаний и степени тяжести заболевания.
Мельдоний - Курс лечения - 1-1,5 месяца.
12 . Разработайте программу оценки эффективности у больного назначенных лекарственных средств (таблица 3). Если это необходимо для оценки эффективности, обоснуйте необходимость проведение терапевтического лекарственного мониторинга, укажите терапевтический диапазон концентраций лекарственного средства. При этом необходимо учитывать, что одно и то же лекарственное средство может быть назначено больному по нескольким показаниям. Ниже, после заполнения таблицы 3, укажите возможные причины неэффективности назначенной фармакотерапии, предположите пути её преодоления.
