Комбинированное применение антибиотиков. Основы антибактериальной химиотерапии Взаимодействие антибиотиков между собой

В клинической практике использование противомикробных средств может быть эмпирическим (лекарства подбираются с учётом спектра действия на предполагаемого возбудителя) или этиологическим, основанным на результатах бактериологического посева на чувствительность флоры к антибактериальным препаратам.

Многие инфекционные заболевания, например, пневмонии или пиелонефриты, требуют применения комбинации антибиотиков.

Для грамотного составления схем подобного лечения, необходимо четко понимать типы фармакологического взаимодействия лекарственных средств и знать, какие лекарства допустимо применять вместе, а какие категорически противопоказано.

Также, при составлении комплексной терапии учитывают не только основное заболевание и его возбудителя, но и:

• возраст пациента, наличие беременности и период лактации;
• клинические противопоказания и аллергические реакции в анамнезе;
• функцию почек и печени;
• хронические заболевания и базовые лекарства, принимаемые пациентом (гипотензивная терапия, коррекция сахарного диабета, противосудорожные средства и т.д.), назначенные антибиотики (далее встречается сокращение АБП) должны хорошо сочетаться с плановой терапией.

Результатом фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств может быть:

• синергизм (усиление фармакологического эффекта);
• антагонизм (снижение или полное устранение лекарственного воздействия на организм);
• снижение риска развития побочных эффектов;
• усиление токсичности;
• отсутствие взаимодействия.

Как правило, чистые бактерицидные (уничтожающие возбудителя) и бактериостатические средства (подавляющие рост и размножение представителей патогенной флоры) не сочетают между собой. Это объясняется, в первую очередь, их механизмом действия. Бактерицидные препараты максимально эффективно действуют на организмы в стадии роста и размножения, поэтому применение бактериостатиков может стать причиной развития лекарственной устойчивости.

Важно понимать, что такое разделение по типу действия на бактерии не является абсолютным, и разные АБП могут давать различный эффект в зависимости от назначенной дозы.

Например, увеличение суточной дозы или длительности применения бактериостатического средства, приводит к его бактерицидному действию.

Также, возможна избирательность действия на определённые возбудители. Будучи бактерицидными антибиотиками, пенициллины дают бактериостатический эффект против энтерококков.

Таблица совместимости антибиотиков по типу действия

Сочетание антибиотиков между собой с учётом дозировки и типа действия на флору позволяет расширить спектр действия и увеличить эффективность проводимой терапии. Например, с целью предупреждения антибактериальной резистентности у синегнойной палочки возможно комбинирование антисинегнойных цефалоспоринов и карбапенемов, либо аминогликозидов с фторхинолонами.

1. Рациональные комбинации антибиотиков для лечения энтерококков: дополнение пенициллинов аминогликозидами или применение триметоприма, в сочетании с сульфаметоксазолом.
2. Расширенным спектром действия обладает комбинированный препарат второго поколения: , сочетающий и Тинидазол ® .
3. Эффективно сочетание цефалоспоринов и метронидазола ® . Тетрациклины комбинируют с гентамицином, для усиления действия на внутриклеточные возбудители.
4. Аминогликозиды комбинируют с рифампицином, для усиления действия на серрации (часто рецидивирующие заболевания верхних дыхательных путей). Также комбинируются с цефалоспоринами, для повышения эффективности в отношении энтеробактерий.

Совместимость антибиотиков между собой: таблица

Пенициллины

Антибиотики этого ряда не назначают одновременно с аллопуринолом, в виду риска развития «ампициллиновой сыпи».

Аддитивный синергизм антибиотиков (суммирование результатов действия) возникает при назначении с макролидами и тетрациклинами. Такие комбинации высоко эффективны при внебольничных пневмониях. Назначение с аминогликозидами допустимо — раздельно, так как при смешивании препаратов наблюдается их инактивация.

При назначении пероральных препаратов женщинам необходимо уточнять, используют ли они оральные контрацептивы, поскольку пенициллины нарушают их действие. В целях предупреждения нежелательной беременности рекомендовано использование барьерных методов контрацепции на время антибактериальной терапии.

Пенициллины не назначают с сульфаниламидами в виду резкого снижения их бактерицидного действия.
Важно помнить, что их назначение пациентам, длительно употребляющим антикоагулянты, антиагреганты и нестероидные противовоспалительные средства, нежелательно в виду потенциальной возможности кровотечения.

Бензилпенициллиновую соль не совмещают с калием и калийсберегающими диуретиками, в виду повышенного риска гиперкалиемии.

Пенициллины и фторхинолоны совместимы

Возможно как комбинирование защищенных или имеющих расширенный спектр действия пенициллинов для перорального применения, с местным назначением фторхинолонов (капли), так и совмещённое системное использование (Левофлоксацин ® и Аугментин ® при пневмонии).

Цефалоспорины

Вследствие высокого риска появления перекрёстных аллергических реакций, не назначают первое поколение совместно с пенициллинами. С осторожностью назначают пациентам с непереносимостью бета-лактамных антиб. в анамнезе.

Сочетание с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами снижает свёртываемость, может стать причиной кровотечения, как правило, желудочно-кишечного в следствие гипопротромбинемии.
Комбинированное назначение с аминогликозидами и фторхинолонами приводит к выраженному нефротоксическому эффекту.

Употребление антиб. после приёма антацидов снижает усвояемость препарата.

Карбапенемы

Эртапенем ® категорически не совместим с раствором глюкозы. Также, карбапенемы не назначают одновременно с другими бета-лактамными средствами в виду выраженного антагонистического взаимодействия.

Аминогликозиды

Вследствие физико-химической несовместимости, не смешиваются в одном шприце с бета-лактамами и гепарином.

Одновременное применение нескольких аминогликозидов приводит к выраженной нефро- и ототоксичности. Также, эти препараты не комбинируются с полимиксином ® , амфотерицином ® , ванкомицином ® . Не назначаются совместно с фуросемидом.

Совместное употребление с миорелаксантами и опиодными анальгетиками может стать причиной нервно-мышечной блокады и остановки дыхания.

Нестероидные противовоспалительные средства замедляют выведение аминогликозидов вследствие замедления почечного кровотока.

Группа хинолонов (фторхинолонов)

Одновременное употребление с антацидами снижает степень всасываемости и биодоступность антибиотика.

Не назначаются одновременно с НПВС и производными нитроимидазола в виду высокой токсичности для нервной системы и возможного появления судорог.

Являются антагонистами и производными нитрофурана, поэтому данная комбинация не назначается.

Ципрофлоксацин ® , Норфлоксацин ® , Пефлоксацин ® не применяют совместно с бикарбонатом натрия, цитратами и ингибиторами карбоангидразы, из-за риска кристаллурии и поражения почек. Также нарушают метаболизм непрямых антикоагулянтов, могут стать причиной кровотечения.
Назначение пациентам, получающим глюкокортикостероидную терапию, существенно повышает возможность разрыва сухожилий.

Нарушают действие инсулина и сахаропонижающих таблеток, не назначаются диабетикам.

Макролиды

Не применяются совместно с антацидами, в следствие снижения эффективности. Назначение с рифампицином ® снижает концентрацию макролидов в крови. Также не сочетаемы с амфинеколом ® и линкозамидами. Не рекомендовано использование у пациентов, получающих статины.

Сульфаниламиды

Имеют выраженный токсический эффект в комбинации с антикоагулянтами, противодиабетическими и противосудорожными препаратами.

Не назначаются с эстрогенсодержащими контрацептивами из-за риска маточного кровотечения.

Запрещено комбинировать с лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга.

Сульфаметоксазолин/триметоприм ® (Бисептол ®) и другие антибиотики сульфаниламидов совместимы с полимиксином В ® , гентамицином ® и сизомицином ® , пенициллинами.

Тетрациклины

Не назначаются совместно с препаратами железа. Это связано с нарушением всасывания и усвояемости обоих лекарственных средств.

Сочетание с витамином А может стать причиной синдрома псевдоопухоли головного мозга.
Не сочетаются с непрямыми антикоагулянтами и противосудорожными препаратами, транквилизаторами.

Взаимодействие антибиотиков с пищей, алкоголем и травами

Приём продуктов, повышающих секрецию соляной кислоты в желудке (соки, помидоры, чай, кофе) приводит к снижению всасываемости полусинтетических пенициллинов и эритромицина ® .

Молочные продукты, с высоким содержанием кальция: молоко, сыр, творог, йогурты, значительно угнетают всасываемость тетрациклинов и ципрофлоксацина ® .

При употреблении хлорамфеникола ® , метронидазола ® , цефалоспоринов, сульфаниламидов со спиртными напитками, может развиться антабусподобный синдром (тахикардия, боли в сердце, гиперемия кожных покровов, рвота, тошнота, резкая головная боль, шум в ушах). Данное осложнение является жизнеугрожающим состоянием и может стать причиной летального исхода.

Эти препараты не следует сочетать даже со спиртовыми настойками лекарственных трав.

Сочетание сульфаниламидов и тетрациклинов со зверобоем может спровоцировать резкое повышение чувствительности кожи к действию ультрафиолетовых лучей (лекарственная фотосенсибилизация).

В последнее время антибиотики часто стали применять в комбинации с другими антибиотиками, а также с химиотерапевтическими веществами разных групп (сульфаниламиды, нитрофураны и др.).

Комбинации такого рода преследуют цели повышения противомикробного действия и ослабления отрицательного влияния их. При комбинированном назначении нескольких веществ с разным механизмом действия нарушают одновременно несколько звеньев метаболизма у возбудителей болезней, поэтому надежнее и быстрее вызывают гибель их. Усилить действие можно при сочетании вещества сильно, но кратковременно действующего, с умеренным по силе, но долго действующим. При этом первое вещество если не убивает, то переводит возбудителя болезни в анабиотическое состояние, а второе вещество мешает выйти ему из такого состояния. Кроме того, назначение комбинированных препаратов часто преследует цель улучшить резорбцию антибиотика микробной клеткой, ослабить выработку ферментов, инактивирующих антибиотик, продлить период пребывания антибиотика в микробной клетке или в организме животного, ослабить местное неблагоприятное влияние, понизить вирулентность микроба, повысить защитные реакции животного и т. д. При правильно составленной комбинации действие химиотерапевтических веществ на возбудителя болезни обычно усиливается, а неблагоприятное влияние на животных ослабевает.

При правильной комбинации двух и более веществ возможен синергизм (суммарное действие в одном направлении) или потенцирование (значительное повышение химиотерапевтического эффекта). При неправильной комбинации чаще всего бывает тот или иной антагонизм, сопровождающийся ослаблением лечебного действия препарата. Поэтому любые комбинации должны быть хорошо обоснованы экспериментально. Лучшими являются те, которые хорошо апробированы и часто используются. Фармацевтическая промышленность выпускает много подобных препаратов, и они описаны в монографии. По практические врачи могут и сами комбинировать вещества для изменения действия в желаемом направлении.

В. Ф. Грезнн, изучая действие пенициллина, стрептомицина, норсульфазола и сульфадимезина, установил, что в сочетании с другими лечебная эффективность этих препаратов значительно выше. Для достижения бактериостатического эффекта в отношении стафилококков достаточно брать пенициллина и стрептомицина в 35 раз, а норсульфазола и сульфадимизина в 1400 раз меньше, чем при применении каждого из них в отдельности. Результаты, полученные in vitro, подтверждены им при лечении кроликов со стафилококковой инфекцией, вызванной лекарственно-устойчивым возбудителем.

Аналогичные исследования проводил В. М. Подкопаев. По его данным, наиболее благоприятно при диспепсиях телят действуют препараты в следующих комбинациях: левомицетин с тетрациклином или стрептомицином; синтомицин с фуразолидоном, фурацилином, стрептомицином, полимиксином, тетрациклином, окситетрациклином и хлортетрациклином; мицерин с фуразолидоном, фурацилином и стрептомицином; тетрациклин с полимиксином, фуразолидоном; стрептомицин со стрептоцидом или со стрептоцидом и фуразолидоном. При комбинации тетрациклина со стрептомицином бактерицидность в отношении кишечной микрофлоры понижается.

Препараты ампициллина . При сочетании цефалоспоринов и препаратов ампициллина расширяется спектр противомикробной активности, и применяется при инфекциях дыхательной системы и мочевыводящих путей.

Антибиотики-аминогликозиды . Совместное применение увеличивает спектр противомикробного действия. Однако усиливается и нефротоксичность. Если их совместно применяют, то обязательно внимательно следят за функцией почек. При появлении первых признаков совместный прием этих препаратов прекращают.

Ацетилцистеин . Совместное применение цефуроксима с ацетилцистеином при их раздельном введении в мышцу показало хорошие результаты при лечении инфекций дыхательных путей. Однако при одновременном введении местно цефалоспорины теряют эффективность. Потому совместное ингаляционное введение их нерационально.

Препараты бензилпенициллина . При совместном применении повышается их эффективность по отношению к стафилококков.

Бутадион . При совместном применении возможно усиление нефротоксического действие цефалоспоринов.

Диуретики . Диуретики (в частности, фуросемид) усиливают нефротоксического действие цефалоспоринов.

Препараты левомицетина . Совместное применение не рекомендуется, так как возможна полная утрата противомикробных свойств этих антибиотиков.

Метронидазол . При совместном приеме расширяется спектр противомикробной активности. Хорошие результаты показало использование комбинированное лечение этими препаратами смешанных аэробно-анаэробных инфекций.

Пенициллины . При совместном использовании наблюдается взаимное усиление противомикробного действия. Однако возможно возникновение устойчивости и аллергических реакций.

Рифампицин . При совместном использовании может наблюдаться как усиление, так и ослабление противомикробного действия. Однако есть данные об успешном применении при инфекциях верхних дыхательных путей комбинированной терапии цефазолином или цефуроксимом с рифампицином.

Тетрациклины . Использовать сочетание этих препаратов не рекомендуется, так как возможно значительное падение, вплоть до полной утраты, их противомикробной активности.

Холестирамин . При совместном применении образуется нерастворимый комплекс, уменьшается всасывание цефалексина, его концентрация в крови падает. Поэтому рекомендуется использовать антибиотик за 1 час до или 3 часта после приема холестирамина.

Препараты эритромицина . Комбинированный прием цефазолина с препаратами эритромицина и неомицином рекомендуется как эффективное средство для профилактики инфекции после операций на толстой и прямой кишке.

Этиловый спирт . Сочетание этилового спирта с некоторыми цефалоспоринами может стать причиной развития синдрома ацетальдегида (покраснение, озноб, шум в ушах, затруднение дыхания, сердцебиение и др.). Поэтому при лечении антибиотиками цефалоспоринового ряда запрещается применение алкоголя.

Все антибиотики по механизму действия подразделяют на 2 кате­гории, обладающие Бактерицидным И Бактериостатическим Эффек­том. К первой категории относятся препараты, способные убивать мик­роорганизмы: пенициллины, цефалоспорииы, аминогликозиды и дру­гие. Препараты второй категории тормозят развитие и размножение микроорганизмов: левомицетин, тетрациклин, эритромицин и другие.

В настоящее время в отечественной медицине используется до 30 различных групп антибиотиков, включающих до 200 препаратов. В табл. 4 приведены основные современные антибактериальные пре­параты, используемые в последние годы в России.

Для рационального построения антимикробной терапии необходи­мы сведения о характере возбудителей инфекции и чувствительности их к отдельным препаратам. Недостаток "классического метода" - ис­следования очень трудоемкие и занимают довольно много времени (результаты могут быть получены лишь через 2 суток), хотя метод дает наиболее достоверную информацию. Ускоренные методы определения чувствительности менее точны, но позволяют получить ответ через 8-18 часов. Бактериоскопия мазков из раны, окрашенных по Граму, по­зволяет определить групповую принадлежность микробов и на этом

Таблица 4

Современные препараты Для Лечения гнойной инфекции

(Страчунский Л. С. и соавт., 2002)

Основании быстро подобрать антибиотик (табл. 5). Для экспресс-ди­агностики анаэробной неклостридиальной инфекции (АНИ), наряду с бактериоскопией раневого отделяемого, используют метод газовой хроматографии, основанный на выявлении специфических продуктов метаболизма анаэробных микроорганизмов (летучие жирные кисло­ты). Все более широкое применение получает метод микробиологи -

Таблица 5

Ориентировочная схема выбора антимикробных препаратов по результатам бактериоскопии мазка из клинического материала

Ческой диагностики АНИ, предложенный П. И. Бучиным и соавт. (1993), который подробно изложен в следующей главе. Наименее до­стоверна ориентация на клиническую картину и локализацию пато­логического процесса, хотя и сбрасывать их со счетов не следует. Так, например, при наличии внешних признаков синегнойной инфекции показаны карбенициллин, один из современных аминогликозидов (тобрамицин и др.), местно - полимиксин; препараты II ряда: азло-циллин (ципрофлоксан), цефтазидим (фортум), цефоперазон (цефо-бид), имипенем или современные хинолоны (таривид и др.). При гной­но-воспалительных заболеваниях мягких тканей лица и шеи в пато­логическом процессе преимущественно участвуют стафилококки, стрептококки, неклостридиальные анаэробы.

Ориентировочный выбор антибактериальных средств, основанный на этом принципе, проводят с помощью данных, представленных в табл. 5. В связи с полиэтиологичностью современных видов гнойной инфек­ции, резистентностью многих штаммов часто приходится применять комбинацию антибактериальных средств. К показаниям для проведе­ния комбинированной химиотерапии относятся:

Эмпирическое лечение гнойных инфекционных осложнений и за­болеваний неизвестной этиологии;

Смешанный характер гнойной инфекции с участием различных микробных групп;

Тяжелые гнойно-септические осложнения и заболевания, вызы­ваемые полирезистентными возбудителями (медиастинит, сеп­сис и др.).

По возможности назначают парные сочетания, так как большее чис­ло препаратов резко увеличивает частоту побочных эффектов и не­редко оказывает нежелательное действие. Некоторые сведения о со­вместимости отдельных препаратов представлены в табл. 6.

При лечении локализованных форм инфекции в большинстве слу­чаев обходятся без антибиотиков либо назначают короткий курс (до 4 дней). Иногда ограничиваются пероральным приемом таблетиро-ванных препаратов - феноксиметилпенициллина, оксациллина натри­евой соли, диклоксациллина, ампициллина, карфециллина, доксицик-лина и других либо прибегают к локальному введению антибиотиков в смеси с раствором местного анестетика в виде "коротких блоков".

Антибактериальную терапию сепсиса начинают сразу же после ус­тановления диагноза, не дожидаясь результатов лабораторных иссле­дований. При этом избирают максимальные дозы препаратов широ­кого спектра действия, активных в отношении и грамположительных, и грамотрицательных микробов, например, современные аминоглико-зиды в сочетании с цефалоспоринами Ш-ГУ поколений либо с азло-циллином ШТУ поколений или назначают цефалоспорины и азлоцил-лин. Если сепсис развивается после ранений и операций в челюстно -лицевой области при возможном наличии в ране неклостридиальных анаэробов, то к цефалоспоринам или современным аминогликозидам следует добавлять метронидазол либо клиндамицин, линкомицина гидрохлорид.

В преодолении устойчивости возбудителей гнойной инфекции к антибиотикам основным принципом является назначение их по стро­гим показаниям. Второй принцип состоит в том, что целенаправлен­

ное применение химиопрепарата узкого спектра действия более пред­почтительно, чем лекарственного средства, обладающего широким спектром (при условии одинаковой их эффективности в отношении выделенного возбудителя). Третье условие предполагает непрерывное расширение арсенала антибактериальных средств за счет постоянно­го внедрения в клиническую практику все новых препаратов, к кото­рым госпитальные штаммы не успевают выработать устойчивости. При этом местное применение антибиотиков, особенно способствующее ге­нерации устойчивых штаммов, следует сводить к минимуму, продик­тованному строгими показаниями. Рекомендуется временное прекра­щение (на 6-12 месяцев) профилактического использования того или иного антибиотика с одновременным значительным ограничением его применения для лечебных целей. За это время происходит многократ­ное снижение процента возбудителей, устойчивых к конкретному пре­парату. Немаловажное значение в борьбе с распространением антиби-отико-резистентных штаммов принадлежит традиционным меропри­ятиям по сохранению строгого противоэпидемического режима рабо­ты в хирургических стационарах.

При выборе дозы антибактериальных средств следует учитывать состояние внутренних органов, в особенности выполняющих экскре­торную функцию. При угнетении функциональной активности пече­ни, почек применение даже среднетерапевтических доз может созда­вать в организме больного опасные уровни химиопрепаратов. Посколь­ку печень обеспечивает в основном выведение рифампицина, левоми-цетина, мономицина, эритромицина, при наличии признаков наруше­ния ее функции лучше отказаться от применения перечисленных пре­паратов. Почки принимают участие в элиминации большинства анти­биотиков - пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов и дру­гих. Поэтому сниженная функция почек, наиболее точно определяе­мая по клиренсу эндогенного креатинина, либо проявления нефроток-сического действия препаратов (гематурия, альбуминурия, цилиндру-рия) должны служить поводом к уменьшению дозировок, увеличению интервалов между отдельными инъекциями. Существующие схемы не всегда обеспечивают оптимальные режимы для введения антибиоти­ков, и для расчета безопасных доз иногда приходится определять кон­центрацию химиопрепаратов непосредственно в крови .

Из-за возможности быстро создавать ударные концентрации анти­биотиков в организме оптимальным путем для профилактики и лече­ния признано внутривенное их введение. Весьма эффективно местное введение препарата, при котором очень высокие его концентрации со­здаются непосредственно в очагах потенциальной инфекции. Перспек­тивным признан эндолимфатический путь введения антимикробных препаратов в грудной лимфатический сосуд; применяемая методика позволяет создать концентрацию лекарственного средства, превыша­ющую в несколько раз минимальную подавляющую для большинства возбудителей гнойной инфекции. В лимфатический сосуд вводят 1/2 суточной дозы; вторую половину применяют в виде внутривенных, внутримышечных инъекций; ежедневные однократные введения осу­ществляются в течение 2-8 суток. Однако широкому использованию этой методики, весьма эффективной в борьбе с гнойной инфекцией, препятствуют технические сложности, связанные с катетеризацией лимфатических сосудов.