Занятие 28

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Форменные элементы крови недолговечны:

Эритроциты живут 3 – 4 месяца

Гранулоциты – несколько дней (до недели)

Тромбоциты – 7-12 дней

Пролиферацию и первичную дифференциацию стволовых клеток в сторону эритро- и лейкопоэза регулируют тканеспецифичные гормоны – факторы роста белковой природы

Основным стимулятором, запускающим дифференцировку и пролиферацию клеток эритропоэза, является гликопротеидный гормон почек – эритропоэтин.

Противоанемические средства

Железодефицитные или гипохромные анемии

Это одна из самых распространенных форм малокровия

Причины дефицита железа в организме

А. Повышенные потребности

1. У новорожденных, особенно недоношенных

2. У детей в период бурного роста

3. У женщин в период беременности и лактации

4. Экстремальные условия для организма

Длительное пребывание в высокогорье

Б. Неадекватное всасывание

5. После гастрэктомии

6. При тяжелых заболеваниях тонкого кишечника, которые приводят к синдрому

генерализованной мальабсорбции (сочетание гиповитаминоза, анемии и

гипопротеинемии, обусловленные нарушением всасывания в тонком кишечнике)

Менструальных кровотечениях

Бессимптомные кровотечения в ЖКТ

Массивные кровопотери, если возмещение дефицита ОЦК осуществлялось

плазмозаместителями

Главным средством лечения гипохромных анемий являются препараты железа

Суточная потребность в железе в составе пищи для здорового взрослого человека составляет примерно 0,2 мг/кг (учитывая, что резорбируется железа примерно 5 – 10%). Она в 3 раза выше у детей младшего и в 5 раз выше у детей грудного возраста

Именно у детей часто возникает дефицит железа с

Замедлением роста и развития,

Бледностью кожных покровов,

Вялостью,

Слабостью,

Головокружением,

Обмороками

Распределение железа в организме

1. До 70% железа (3 - 4 грамма) входит в состав гемоглобина

2. Примерно 10 – 20% железа депонированы в форме ферритина и гемосидерина

3. Примерно 10% железа входит в состав мышечного белка – миоглобина

4. Примерно 1% железа содержится в дыхательных ферментах цитохромах и в других ферментах,

а также в комплексе с транспортным белком крови – трансферрином

Источники железа и его Фармакокинетика

1. Источниками железа являются многие пищевые продукты:

В большей степени - листовые овощи

Цитрусовые

В меньшей степени - другие овощи и фрукты

Злаковые

Мясо и рыба

2. Всасывание железа улучшают органические кислоты

Аскорбиновая

Яблочная

Лимонная

Фумаровая

3. Ухудшают всасывание (образуя с железом выпадающие в осадок и нерезорбирующиеся соединения)

Соли кальция

Фосфаты

Тетрациклины

4. Всасывание железа происходит только! в 12-перстной кишке и в верхнем отделе тощей кишки

5. Всасывается только восстановленная (закисная) форма железа (Fe2+)

в двухвалентное и лишь затем резорбируется в кровь

7. Двухвалентное закисное железо диффундирует в кровь, где связывается с транспортным белком

плазмы – трансферрином и вместе с ним поставляется органам потребителям

8. Часть невостребованного трансферрином железа пищи связывается в клетках слизистой кишечника

с особым белком апоферритином и депонируется в виде ферритина

9. По мере необходимости апоферритин отдает железо трансферрину, но главным образом! защищает

организм от избытка железа (так называемый ферритиновый занавес)

10. Основным депо закисного железа в организме являются:

Селезенка

11. По мере необходимости оно вновь забирается трансферрином и поступает в нуждающиеся ткани

и прежде всего в костный мозг

12. Специального механизма выведения железа из организма не существует.

13. Небольшие количества железа теряются с эпителиальными клетками кишечника

14. Следовые количества железа выводятся с желчью, мочой и потом

15. Все вышеперечисленные потери составляют не более 1 мг железа в сутки

16. Так как способность организма к выведению железа ограничена, то регулирование уровня

железа достигается изменением кишечной абсорбции железа в зависимости от

потребностей организма

Лечение препаратами железа

Лечение препаратами железа проводится в основном перорально

Ранее популярные препараты трехвалентного железа, его соли с фитиновой кислотой и глицерофосфатом сегодня считаются нерациональными

В настоящий момент практически применяются только соли закисного двухвалентного железа:

1. Сульфат – Ферроградумет, Тардиферон, Ферроплекс

2. Глюконат – Ферронал

3. Хлорид – Гемофер

4. Фумарат – Хеферол

Терапию гипохромной анемии продолжают 3 – 6 месяцев, а первые признаки улучшения при рациональном лечении проявляются через 5 – 7 дней (увеличение числа ретикулоцитов в крови). Количество гемоглобина начинает нарастать лишь через 2 – 3 недели и достигает нормы через 1 – 3 месяца.

В схему лечения также входят:

1. Полноценное питание

2. Обеспечение организма витаминами С, В6, Вс, В1 и др.

3. Обеспечение организма микроэлементами – Cu, Co, Zn

Дозирование производят исходя из следующих соображений:

1. При гипохромной анемии для построения гемоглобина нужно поставлять 50 – 100 мг элементарного

закисного железа в сутки

2. Из принятого внутрь железа в среднем всасывается 25% (лучше сульфат и фумарат, хуже – глюконат)

3. Разные препараты железа содержат разное количество закисного железа (обычно от 40 до 70-100

Многие гематологи скептически относятся к препаратам железа пролонгированного действия и покрытыми кислотоустойчивой оболочкой, так как такие лекарственные формы освобождают железо ниже физиологической зоны резорбции и степень ее уменьшается.

Парентеральная терапия препаратами железа проводится только в случае доказанного дефицита железа при невозможности больным переносить или абсорбировать пероральные препараты, а также у пациентов с хронической кровопотерей, когда перорального прием недостаточно. Речь идет о:

Пациентах после резекции желудка и 12-перстной кишки

Пациентах с воспалительными заболеваниями проксимальной части тонкой кишки

Пациентах с мальабсорбцией

Пациентах со значительной хронической кровопотерей из повреждений, которые нельзя

резецировать (например, при наследственной геморрагической телеангиэктозии – форма

ангиэктазий – локальное расширение капилляров и мелких сосудов, зачастую на коже лица.

Заболевание полиэтиологично, иногда лекарственно детерминировано, например, при

применении кортикостероидов)

Побочные эффекты терапии препаратами железа

При энтеральном применении

1. Тошнота

2. Дискомфорт в эпигастральной области

3. Спастические боли в животе

6. Черный кал

При парентеральном применении

1. Местная болезненность

2. Флебиты

3. Коричневое окрашивание тканей в месте введения

4. Головная боль

5. Головокружение

6. Лихорадка

7. Тошнота

9. Артралгии

10. Боли в спине и суставах

11. Крапивница

12. Бронхоспазм

13. Тахикардия

14. Аллергические реакции

15. Иногда – анафилактический шок

Острые отравления препаратами железа

Возникают почти исключительно у детей. Если взрослые переносят большие дозы пероральных препаратов железа без серьезных последствий, то у детей прием всего 10 таблеток может привести к летальному исходу. Поэтому все препараты железа следует держать в плотно закрытых контейнерах вдали от детей.

Большие количества перорального железа могут вызывать гастроэнтерит с кровавой диареей, за которой следует одышка, нарушение сознания и шок. Зачастую после этого наступает некоторое улучшение, но за ним могут последовать тяжелый метаболический ацидоз, кома и смерть.

Хронические отравления препаратами железа

Хронические токсичность железа или перегрузка известна также, как гемохроматоз или гемосидероз.

Характеризуется отложением избытка железа в сердце, печени, поджелудочной железе и других органах и тканях, что может привести к органной недостаточности и смерти.

Для удаления избытков железа используются комплексоны, которые прочно связываются с железом и ускоряющие его выделение в 4 – 5 раз – дефероксамин

Мегалобластические или гиперхромные анемии

МБА вызываются дефицитом витамина В12 и (реже) фолиевой кислотой Вс

Анемия такого типа может быть следствием:

1. Первичной утраты “внутреннего фактора” слизистой желудка – болезнь Аддисона – Бирмера

2. Тотальной резекции желудка по поводу рака или язвы

3. Атрофических процессов в слизистой желудка и 12-перстной кишки

4. Заражения широким лентецом

5. Питания исключительно растительной пищей

6. Применения цитостатических средств – антиметаболитов, а также алкилирующих агентов

Механизм нарушения

Так как основным дефектом при этих авитаминозах является нарушение синтеза ДНК, то подавляется деление клетки при сохраненном синтезе белка и РНК.

Это приводит к образованию крупных (макроцитарных) эритроцитов с высоким показателем соотношения РНК: ДНК.

Такие эритроциты аномальны и крайне чувствительны к деструктивным последствиям.

Кроме того у них резко снижена способность переносить кислород.

При морфологическом исследовании костного мозга отмечается обилие клеток, повышение количества аномальных предшественников эритроцитов (мегалобластов), но крайне малое количество клеток, которые созревают до нормальных эритроцитов.

Витамины В 12 и В с

Витамин В12 состоит из порфириноподобного кольца с центральным атомом кобальта, связанным с нуклеотидом

В пище вит.В12 содержится:

4. Молочных продуктах

Однако главный источник – микробный синтез, так как этот витамин не синтезируется растениями или животными.

Иногда вит.В12 называют “внешним фактором” Кастла в отличие от внутреннего фактора, который секретируется в желудке.

Фолиевая кислота состоит из птеридинового гетероцикла, ПАБК и глутаминовой кислоты.

Самые богатые источники:

4. Зеленые овощи

Фармакокинетика В 12 и В с

При обычном смешанном питании человек получает 5 – 20 мкг вит.В12 в сутки, из которого в норме всасывается 1 – 5 мкг при суточной потребности 2 мкг.

Вит.В12 всасывается в физиологических количествах только в присутствии внутреннего фактора Касла – гликопротеида с молекулярной массой около 50 тыс. дальтон, который секретируется париетальными клетками оболочки желудка.

В комплексе с вит.В12, высвобожденным из пищи в желудке и 12-перстной кишке, этот фактор всасывается в дистальном отделе слепой кишки посредством высокоспецифичного рецепторного транспортного механизма.

После абсорбции вит.В12, связанный с гликопротеидом плазмы – транскобаламином II – транспортируется в клетку.

Избыток вит.В12 депонируется в печени (до 300 – 5000 мкг).

С мочой и калом теряются только следовые количества.

Так как нормальные потребности организма составляют около 2 мкг, то потребуется целых 5 лет, чтобы в случае прекращения абсорбции вит.В12 организм израсходовал все его запасы и началась МБА.

Суточная потребность в вит.Вс около 0,2 мг, но беременным и кормящим требуются удвоенные количества.

В клетках слизистой кишечника редуктаза восстанавливает вит.Вс в тетрагидрофолиевую кислоту и при нарушении этого процесса всасывание страдает.

Обычно же всасывание вит.Вс идет в тонком кишечнике быстро и практически полностью.

В теле взрослого человека содержится 7 – 12 мг фолатов, из них 50 – 70% в печени. Этого резерва хватает на 3 – 5 месяцев при полном прекращении поступления витамина извне.

Физиологическая роль В 12 и В с

В клетках вит.В12 контролирует две очень важные реакции:

1. Превращение метилмалоновой кислоты в янтарную

2. Превращение гомоцистеина в метионин (эта реакция сопряжена с вит.Вс)

Нарушение первой реакции ведет к образованию и встраиванию аномальных жирных кислот в мембраны клеток с повреждением их функции и процесса формирования миелиновых оболочек нервных волокон, в первую очередь в ЦНС.

Результатом становятся многочисленные прогрессирующие неврологические расстройства

Нарушение второй реакции сопровождается накоплением гомоцистеина и выведением вит.Вс из его оборота в биохимических реакциях синтеза ДНК

Роль тетрагидрофолиевой кислоты в биохимических реакциях сводится:

1. Переносу одноуглеродных радикалов (метила, формиата и др.) к атому азота аминокислот и других соединений, то есть участие в сборке пуриновых и пиримидиновых оснований РНК, ДНК и макроэргов.

Особое значение имеет синтез (совместно с вит.В12) тимидинового нуклеотида, который является дефицитным для клеток и лимитирует скорость редупликации ДНК и клеточного деления.

Кофакторы, образуемые тетрагидрофоливой кислотой, в этих процессах разные:

В синтезе пуриновых оснований N 10 -формил- THF является кофактором:

- для фермента фосфорибозилглицинамид-формилтрансферазы , осуществляющей превращение ФР-глицинамида в ФР-формилглицинамид, а также

- для фермента ФР-аминоимидазолкарбоксамид-формилтрансферазы , превращающей ФР-5-амино-4-имидазолкарбоксамид в ФР-5-формамидоимидазол-4-карбоксамид

В синтезе пиримидиновых оснований THF в виде N 5 , N 10 -метилен- THF является кофактором тимидилатсинтазы в синтезе dTMP из dUMP.

В синтезе метионина из гомоцистеина THF в виде N 5 -метил- THF является кофактором для фермента 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеин- S -метилтрансфераза .

2. Участию в обмене гистидина, серина, глицина, глутаминовой кислоты, а вместе с вит.В12 – в синтезе метионина (косвенно в защите эндотелия сосудов на раннем этапе склеротических изменений)

3. Специфической роли восстановителя на первых этапах синтеза КА и серотонина.

Лечение мегалобластических анемий

Дозирование и режим лечения вит.В12 устанавливает специалист-гематолог

Обычно вит.В12 или (что лучше) гидроксикобаламин вводят в мышцу в высоких дозах (100 – 1000 мкг) (с целью восстановить его депо в печени) ежедневно или через день в течение 1 – 2 недель. Затем проводят поддерживающую терапию 1 раз в месяц в течение всей жизни

Эритропоэз реагирует на лечение уже в первые двое суток, ретикулоциты в крови появляются на 2 – 3 день, их количество достигает максимума к 5 – 10 дню, характер и содержание в них гемоглобина приходят к норме через 1 – 2 месяца

Витамин В12 переносится хорошо даже в высоких дозах, не дает побочных реакций и осложнений

В клинике нередко сталкиваются со вторичным дефицитом витамина Вс при лечении сопутствующих заболеваний:

1. Некоторыми противосудорожными средствами (дифенин, гексамидин, фенобарбитал и др.)

2. Изониазидом

3. Гормональными контрацептивами

4. Гемолитической анемии

5. Лейкозов

6. Онкологических заболеваниях

7. Алкоголизме

Поскольку фолаты хорошо всасываются, дефицит можно покрыть пероральным приемом 10 – 20 мг в сутки.

Реакция на лечение при анемиях быстрая:

Уровень гемоглобина начинает возрастать уже на первой неделе лечения.

Полная коррекция анемии, в том числе Вс-зависимой МБА достигается в течение

1 – 2 месяцев

Вс хорошо переносится даже в избыточных дозах, лишь в очень редких случаях отмечаются аллергические реакции

Гипопластическая (апластическая) анемия и панцитонемия

Эта патология связана с повреждением начальных (базальных) механизмов гемопоэза:

Или на уровне стволовых клеток – в этом случае страдают все ветви кроветворения (панцитопения) и в крови падает содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Или на первых стадиях эритропоэза – в этом случае страдает преимущественно эритроидная ветвь с глубоким (апластическая форма) или менее глубоким (гипопластическая форма) подавлением эритропоэза.

Эти нарушения несут угрозу жизни больного и трудно поддаются терапии. Причин таких нарушений довольно много:

I. Прямое воздействие на костный мозг

Промышленных ядов (например, бензола)

Бактериальных токсинов

Некоторых ЛВ (левомицетин, хингамин, хинин, ПАСК, дифенин, гексамедин, бутадион,

препараты золота, препараты ртути, препараты мышьяка, многие противоопухолевые

средства и т.п.)

II. Повреждение могут вызывать ионизирующая радиация и радионуклеотиды (особенно радиоактивный изотоп стронция)

III. Во многих случаях механизм, по-видимому, более сложен и включает токсико-аллергические реакции (“аутоиммунная агрессия”)

Почти не поддается лечению апластическая анемия и практически неизлечима апластическая панцитопения (панмиелофтиз)

Определенный успех в лечении гипопластических анемий связан с открытием гемопоэтических факторов роста

Эритропоэтин – гликопептидный гормон почек (м.м. > 30 тыс. дальтон) – вырабатывается интерстициальными клетками канальцев и секретируется как корректор эритропоэза в ответ на гипоксию различного генеза:

1. Кровопотеря

2. Нарушения кровообращения

3. Падение уровня гемоглобина

4. Дефицит железа и количества эритроцитов

5. Сильные стрессы (клетки имеют на мембранах бета-2-АР)

Степень ауторегуляции эритропоэза достаточно высока, но она резко нарушается при параллельных заболеваниях почек. Именно тогда препараты эритропоэтина оказывают наибольший лечебный эффект.

Слабее реагирует эритропоэз на введение эритропоэтина у больных со здоровыми почками – у них и своего гормона много. Тем не менее лечебный эффект имеется, но для его получения требуются большие дозы.

Препараты эритропоэтина и лечение

Промышленность выпускает человеческий рекомбинантный гормон – эпоэтин-альфа=эпрекс.

Дозируется эпоэтин-альфа=эпрекс в ЕД и вводится подкожно или внутривенно.

Т 0,5 около 4 – 13 часов

Режим применения устанавливает врач-гематолог по результатам лабораторного контроля

Продолжительность лечения обычно около 3-х недель

Показания к применению эпоэтин-альфа=эпрекс

1. Анемиях, сопровождающих хронические заболевания почек

2. Гипо- и апластической анемии

3. Злокачественных заболеваниях костного мозга

4. У недоношенных детей

5. Анемиях, сопровождающих лечение СПИДа зидовудином и т.п.

6. При раковых заболеваниях

7. При сепсисе

8. При перегрузке железом

При положительной реакции на препарат рост числа ретикулоцитов в крови начинается на 10-й день, а гемоглобина и гематокритного числа – на 2 – 6 неделю лечения

Отсутствие реакции на гормон чаще всего связано: 1) с недостаточной дозировкой, 2) дефицитом железа, 3) дефицитом витамина Вс.

эпоэтин-альфа=эпрекс хорошо переносится. При слишком форсированном лечении и недостаточном контроле возможно повышение АД (осторожно при ГБ) и склонность к тромбообразованию

В перспективе возможно применение при апластических анемиях и панцитопении колониестимулирующего фактора стволовых клеток, которые стимулируют пролиферацию на самом раннем этапе гемопоэза.

При начальных формах апластической анемии и умеренно тяжелом ее течении (гипопластическая форма) успешным может оказаться лечение анаболическими стероидами (неробол и др.). Анаболические стероиды применяют длительными курсами (10 – 20 месяцев) при ежедневном введении.

Любой метод лечения апластических анемий предполагает обязательное обеспечение процесса полным набором витаминов, микроэлементов и аминокислот. В неотложном порядке и по ходу фармакотерапии при утяжелении состояния пациента прибегают к переливанию крови, эритроцитарной массы, а по показаниям применяют антибиотики.

Гемолитическая анемия

Внутрисосудистый и костномозговой гемолиз чаще всего вызывается ЛВ.

При остром течении гемолитическая анемия может угрожать жизни, так как ведет к нарастающему кислородному голоданию и падению почечной функции с резкой олигурией (снижение мочевыделения до 800 – 300 мл мочи в сутки) и развитием уремии (самоотравление организма, обусловленное задержкой в крови азотистых шлаков, ацидозом, нарушениями электролитного, водного и осмотического равновесия).

Непосредственной причиной гемолиза является повреждение мембран эритроцитов в результате:

1. Прямого цитотоксического действия ксенобиотиков, в том числе ЛВ

Окисление липидов мембран

Образование метгемоглобина – производное Hb (MtHb), который лишен способности переносить кислород

Ингибирование ферментов

Чаще всего такие побочные эффекты вызывают:

1) Аминазин и его аналоги

2) Салицилаты

3) Сульфаниламиды

4) Парацетамол

6) Барбитураты и др.

2. Связывания ЛВ с мембранами эритроцитов, следствием чего становится изменение антигенных свойств поверхности мембран.

Она оказывается “незнакомой” для иммунной системы и последняя отвечает выработкой антител, которые лизируют измененные эритроциты

Такой механизм гемолиза характерен для 7) пенициллинов, 8) цефалоспоринов, 9) метилдофы и др.

3. Связывания ЛВ с белками плазмы, которые видоизменяясь также приобретают антигенные свойства.

В ответ на это иммунная система вырабатывает антитела, которые связываются в комплекс лекарство-белок-антитело и активируют комплемент (иммунологическая система, состоящая из 18 различных белков сыворотки крови) и в результате этого повреждаются мембраны эритроцитов.

Считают, что на каком-то этапе повреждения мембран эритроцитов в патологический включаются агрессивные свободные радикалы, которые окисляют липиды мембран и резко нарушают их функции, в том числе свойство полупроницаемости.

Поэтому считается целесообразным сразу назначать антиоксиданты в достаточных дозах. Обычно применяют витамин Е, ацетат которого в масляном растворе принимают внутрь в постепенно снижающихся дозах, начиная с 300 – 500 мг/сутки в начале терапии и до тех пор, пока гемолиз не прекратиться.

Препарат, вызвавший гемолиз, естественно, отменяют.

При остром нарастающем гемолизе прибегают к внутривенному введению глюкокортикоидов (преднизолон и др.) и вливание эритроцитарной массы.

Важную роль играет контроль за функцией почек и ее поддержание, в тяжелых случаях применяют гемодиализ

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ

Патогенез

Повреждение миелоидной ветви гемопоэза возникает по тем же причинам, что и эритроидного, но с большей тропностью к клеткам белой крови ядов, токсико-аллергического фактора, радиации и т.д.

Многие ЛВ тем или иным путем подавляют лейкопоэз

Пиразолоны – анальгин, бутадион

Сульфаниламиды, включая противодиабетические и мочегонные этой структуры

Противоэпилептические и многие другие

Нередко лейкопоэз нарушается с эритропоэзом, по-видимому, в результате первичного действия ядов на стволовые клетки костного мозга (панцитопения), вплоть до крайней апластической формы (панмиелофтиз) с плохим прогнозом

Термин “лейкопения” является более общим (по существу обозначает поражение продукции клеток белой крови вообще).

Если имеется в виду преимущественно угнетение нейтрофилов (гранулоцитов), говорят о нейтропении, гранулоцитопении или агранулоцитозе. В медицинском обиходе все эти термины взаимозаменяемы.

Нередко первыми регистрируемыми проявлениями лейкопений оказываются:

Агранулоцитарная ангина

Упорные гнойничковые поражения кожи и ее придатков

Результатом совместного или парциального нарушения выработки мегакариоцитов является тромбоцитопения с микрокровоизлияниями в кожные покровы и слизистые оболочки при незначительном надавливании или при ушибах.

Для лечения тяжелых форм лейкопении в качестве временных мер прибегают к переливанию крови, лейко- и тромбоцитарной массы.

Фармакотерапия нестероидными анаболиками – метилурацил, пентоксил – а также отдельные препараты с неясным механизмом действия – лейкоген и др. – наиболее доступна, но эффективна только при умеренных формах лейкопений

Более перспективной считают терапию рекомбинантным препаратом колониестимулирующего фактора (КСФ), из которых выпускаются:

КСФ гранулоцитов=Нейроген=Граноцит

КСФ гранулоцитов-макрофагов=Лейкомакс

Это физиологические природные цитокины полипептидной природы (м.м. с5 тыс.дальтон и более), которые вырабатываются клетками костного мозга, эндотелия сосудов, лимфоцитами и, видимо, другими тканями.

Показания к применению лейкомакса и лейкогена

1. Выраженные нарушения миелоидного кроветворения с панцитопенией (апластическая анемия)

2. Профилактика и лечение поражений лейкопоэза при химиотерапии цитостатиками

онкологических (исключая миелоидные) заболеваний, ВИЧ-инфекций и ее осложнений

3. Септические состояния с угнетением лейкопоэза и иммунитета

4. Состояния после трансплантации костного мозга

Колониестимулирующие факторы

Эти «факторы» являются недавно открытой группой эндогенных физиологически активных соединений высокомолекулярной полипептидной структуры, относящихся к цитокинам.

Они обладают специфической способностью связываться с рецепторами гемопоэтических клеток и стимулировать их пролиферацию, дифференциацию и функциональную активность.

Усиливая дифференциацию миелоидных предшественников кровяных клеток, ускоряют образование гранулоцитов и макрофагов.

Разные соединения этой группы различаются по влиянию на колонии кроветворения. Одни стимулируют преимущественно образование гранулоцитов, другие больше влияют на образование макрофагов. Выраженного влияния на эритроциты и тромбоциты не оказывают.

Эти соединения рассматриваются как эндогенные стимуляторы нейтропоэза – антинейтропенические вещества.

В 1990-х гг. методами генной инженерии удалось создать рекомбинантные колониестимулирующие факторы и ввести их в медицинскую практику в качестве ЛС.

Препаратами этой группы, использующимися в настоящее время являются: Филграстим, Сарграмостим, Молграмостим, Ленограстим.

Показания к применению

1. Профилактика и лечение различных видов нейтропений (и предупреждение связанного с ними снижения устойчивости к инфекционным осложнениям)

2. Профилактика и лечение осложнений у онкологических больных, подвергающихся миелосупрессивной химиотерапии

3. Миелодиспластический синдром и апластическая анемия

4. Улучшение переносимости иммуносупрессивных препаратов при пересадке костного мозга

5. Уменьшение токсического действия на ростки кровяных клеток ганцикловира, применяемого для лечения СПИДа

6. Предупреждение нарушений кроветворения и улучшение иммунного статуса у людей, инфицированных ВИЧ и другими инфекциями.

Филграстим=Нейпоген=Неупоген

Полипептид (негликолизированный), содержащий 175 остатков аминокислот. Молекулярная масса 8.800 дальтон.

Получают генно-инженерным путём с помощью Escherichia coli.

Стимулирует гранулоцитопоэз. Взаимодействуя с рецепторами на поверхности гемопоэтических клеток, ускоряет биосинтез и высвобождение нейтрофилов в костном мозге.

Применяют внутривенно и подкожно.

Дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, тяжести процесса и чувствительности больного к препарату.

Средства, угнетающие эритропоэз

Применяют при полицитемии (эритремии) – один из вариантов хронического лейкоза, но только субстратом являются эритроциты. Болезнь проявляется:

1. Вишнево-красная окраска кожи,

2. Кожный зуд

3. Боли в костях и пальцах

4. Многочисленные тромбозы

5. Многочисленные кровотечения

6. Гемоглобин выше 180 г/л

7. Увеличение гематокрита

Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na 2 H 32 PO 4). Его применение приводит к снижению числа эритроцитов и тромбоцитов. Вводят внутривенно или внутрь. Дозируют в милликюри (мКи)

Противоопухолевые (антибластомные) средства

I. Негормональные препараты

А. Алкилирующие агенты

1. Циклофосфамид=Циклофосфан

2. Тиофосфамид=ТиоТЭФ

3. Бусульфан=Миелосан

4. Нитрозометилмочевина=Метинур

5. Циспластин=Платидиам

6. Карбоплатин=Параплатин

Б. Антиметаболиты

А) Фолиевой кислоты

7. Метотрексат=Трексан

Б) Пуриновых нуклеотидов

8. Меркаптопурин=Лейкерин

В) Пиримидиновых нуклеотидов

9. Фторурацил=Флуороурацил

В. Препараты растительного происхождения

10. Винкристин=Онковин

11. Этопозид=Вепезид

12. Паклитаксел=Таксол

Г. Противоопухолевые антибиотики

13. Дактиномицин=Актиномицин-D

14. Доксорубицин=Адриамицин

15. Митоксантрон

Д. Модификаторы биологических реакций

А) Интерлейкины

16. Альдеслейкин=Ронколейкин – рекомбинантный интерлейкин-2

Б) Интерфероны

17. Реаферон=Реальдирон – рекомбинантные α-интерфероны

18. Имукин – рекомбинантный γ-интерферон

В) Ретиноиды

19. Третиноин=Весаноид

Е. Негормональные препараты разных групп

20. Аспарагиназа=Краснитин

21. Ритуксимаб=Мабтера

22. Иматиниб=Гливек

II. Гормональные и антигормональные препараты

А. Глюкокортикоиды

23. Преднизолон

24. Метилпреднизолон=Урбазон

Б. Ингибиторы синтеза глюкокортикоидов

25. Хлодитан=Митотан

26. Аминоглютетимид=Мамомит

В. Андрогенные препараты

27. Тестостерна пропионат=Андрофорт

28. Медростерона пропионат=Дростанолона пропионат

Г. Антиандрогенные препараты

29. Ципротерона ацетат=Андрокур

30. Флутамид=Флуцином

Д. Эстрогенные препараты

31. Фосфэстрол=Хонван

32. Этинилэстрадиол=Микрофоллин

Е. Антиэстрогены

33. Темоксифен=Нолвадекс

34. Торемифен=Фарестон

Ж. Гестагенные препараты

35. Норэтистерон=Норколут

36. Медроксипрогестерона ацетат=Провера

З. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса

37. Бусерелин=Супрефакт

38. Гозерелин=Золадекс

1. Цитотоксические средства

– большая группа разнородных препаратов, формирующих специфическую основу химиотерапии рака.

А. Алкилирующие агенты

Способны образовывать необратимые ковалентные связи своих алкильных радикалов с различными элементами клетки.

Наибольшее значение имеет связь с гуанидиновыми основаниями ДНК

В результате этого образуются:

1. Сшивки витков спирали и соседних нитей ДНК

2. Разрывы цепей

3. Невозможность спиралей расходиться

4. Осуществляться считывание кодов

5. Редупликация

6. Возникают мутации в генах

Эти препараты относят к полифункциональным агентам, действующим на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла

Все они высокотоксичны и могут вызывать:

1. Тошноту и рвоту (нужна защита противорвотными)

2. Подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения)

3. Изъязвление слизистой ЖКТ, мочевого пузыря

Антиметаболиты

Являются структурными аналогами нормальных метаболитов

Механизм их действия отличается от такового алкилирующих агентов, но конечный результат одинаков

Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в реакциях, но выполнить их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются

В отличие от алкилирующих агентов они действуют на делящиеся раковые клетки

Осложнения те же, что и у алкилирующих агентов за исключением меркаптопурина и тиогуанина.

Противоопухолевые антибиотики

Продуцируются определенными видами стрептомицетов и актиномицетов.

Представляют собой химически неоднородный класс с различным механизмом цитотоксического действия

Одни из них встраиваются между нуклеотидами ДНК, препятствуя синтезу РНК и редупликации хромосомы.

Другие образуют агрессивные свободные радикалы и повреждают мембраны клеток (в том числе миокардиальных)

Большинство из них является циклонеспецифическими, но некоторые – блеомицин – действуют на делящиеся клетки

Как и антиметаболиты проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей

Побочные эффекты многочисленны

1. Тошнота

3. Сильная лихорадка с дегидратацией

4. Гипотензией

5. Аллергические реакции

6. Анафилактический шок

Противоопухолевые растительные алкалоиды

Несколько природных веществ барвинка розового (Vinca) (винбластин, винкристин), безвременника (колхамин), подофила (подофиллин, этопозид), тиса (паклитаксел).

Блокируют образование или функционирование микротрубочек, которые образуются в клетке перед делением и растягивают два дубликата нитей ДНК в дочерние клетки.

Деление приостанавливается, нити ДНК деградируют и клетка гибнет.

Естественно, что действуют только на клетки в активной фазе деления, а кроме того имеют относительную тканевую тропность.

Осложнений много и они в принципе такие же, как и у других цитостатиков.

Рецептура к занятию 28 (Гемопоэз и противоопухолевые средства)

1. Препарат для лечения мегалобластической (гиперхромной) анемии

Rp.: Sol. Cyanocobalamin 0,01% (0,02%; 0,05%) – 1 ml

D.t.d. N.10 in amp.

S. В/м, п/к, в/в по 1 мл 1 раз в день или через день

2. Препарат для лечения железодефицитной (гипохромной) анемии

Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml

D.t.d. N. 10 in amp.

S. В/м 2-4 мл через день

Rp.: Tab. Ferrum Lek N. 50

D.S. Внутрь по 2 таблетки 3 раза в день перед едой.

3. Препарат из группы цитокинов для лечения гипопластической анемии

Rp.: Epoetin alfa 0,5 ml (1000 ED)

D.t.d. N. 10 in amp.

S. П/к, в/в (медленно) 500 – 10.000 ЕД 3 раза в неделю

4. Препарат из группы цитокинов для лечения агранулоцитоза

Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)

S. П/к 500.000 – 1.000.000 МЕ по схеме

5. Антиметаболит фолиевой кислоты для лечения рака лёгкого

Rp.: Tab. Methotrexate 0,0025 N.50

D.S. Внутрь (дозы и схемы лечения подбираются индивидуально)

6. Алкилирующий препарат для лечения рака яичников

Rp.: Tab. Cyclophosphamide 0,05 N.50

D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 0,05 – 0,2 2 раза в неделю)

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразделить на: Алкилирующие соединения. Антиметаболиты.
,3. Противоопухолевые антибиотики.
> 4. Препараты растительного происхождения.
Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ: Производные хлорэтиламина
Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил
(Лейкеран). Производные этиленимина
Тиофосфамид. Производные метансульфоновой кислоты
Бусульфан (Миелосан).
Производные нитрозомочевины
Кармустин, ломустин. Металлоорганические соединения
Цисплатин, карбоплатин. Производные триазена и гидразина
Прокарбазин, дакарбазин.
Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкилирующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток- сичными препаратами.
Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм йк действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.
Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами: Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат. Антагонисты пуринов Меркаптопурин. Антагонисты пиримидинов
Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар).
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури- диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).
Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у препаратов предыдущей группы.
Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры: Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин. Антибиотики-антрациклины
Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин). Антибиотики-флеомицины Блеомицин.
Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.
Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифичными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.
В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды)
Винбластин, винкристин, винорельбин. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного) Природные Подофиллин. Полусинтетические
Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон). Терпеноиды тисового дерева (таксозиды)
Паклитаксел (таксол), доцетаксел. Полусинтетические аналоги камптотецина Иринотекан (КАМПТО), топотекан.
Механизм цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза. Винкаалкалоиды отличаются спектром противоопухолевого действия и побочными эффектами. Винбластин применяется, главным образом, при лимфогранулематозе, а винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбласти- на характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, авинкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек. К новым винкаалкалои- дам относится винорельбин.
Колхамин применяется местно (в виде мази) для лечения рака кожи.
К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин, применяемый местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина - эпи- подофиллотоксины. К ним относятся этопозид (вепезид) и тенипозид (вумон). Этопозид эффективен при мелкоклеточном раке легкого, атенипозид - при гемобластозах.
В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды -паклитаксел, доцетаксел, получаемые из тихо-океанского и европейского тиса. Препараты применяют при раке легких, реже молочных желез, злокачественных опухолях головы и шеи, опухолях пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.
Полусинтетические аналоги камптотецина -иринотекан, топоте- к а н - представляют принципиально новую группу цитостатиков - ингибиторов топоизомеразы, отвечающих за топологию ДНК, ее пространственную структуру, репликацию и транскрипцию. Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Иринотекан применяют при раке толстого кишечника, а топотекан - при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников. Побочные эффекты этой группы средств, в общем, такие же, как и у других цитостатических средств.

Традиционная цитотоксическая химиотерапия, которая повреждает ДНК клеток, поражает много нормальных клеток в дополнение к злокачественным клеткам. Антиметаболиты, такие как5-фторурацил и метотрексат, специфичны к клеточному циклу и имеют нелинейное соотношение доза - ответ. Другие химиотерапевтические средства (например, образующие перекрестные связи с ДНК, также известные как алкили-рующие средства) имеют линейное отношение доза - ответ, уничтожают больше опухолевых клеток и имеют большую токсичность с повышением дозы. При высоких дозах алкилирующие средства вызывают аплазию костного мозга, что требует трансплантации костного мозга для восстановления гемопоэза.

Монотерапия может привести к излечению отдельных злокачественных заболеваний (например, волосатоклеточного лейкоза, хориокарциномы). Однако обычно мультикомпонентные режимы содержат препараты с различными механизмами действия и различной токсичностью, что повышает возможности для уничтожения опухолевых клеток, снижает лекарственную токсичность и вероятность развития лекарственной резистентности.

Эти режимы способны обеспечить высокие показатели излечения (например, при остром лейкозе, опухолях яичка, лимфоме Ходжкина, неходжкинскихлимфомахи с меньшей эффективностью при солидных опухолях, таких как мелкоклеточный рак легкого и назофарингеальный рак). Многокомпонентные режимы химиотерапии обычно назначают в виде повторяющихся циклов с фиксированной комбинацией препаратов. Интервалы между циклами должны быть настолько короткие, насколько это необходимо для восстановления функции нормальных тканей. Продолжительная инфузия с применением некоторых препаратов, специфичных к клеточному циклу (например, 5-фторура-цил), может способствовать большей гибели злокачественных клеток.

Для каждого больного необходимо произвести оценку токсичности режима и его возможной эффективности. Функция органов мишеней должна быть оценена до назначения химиотерапевтических препаратов с органспецифической токсичностью (например, эхокардиография до назначения доксорубицина). Модификация доз препаратов или исключения отдельных из них может быть необходима у больных с хроническими заболеваниями легких (блеомицин), почечной недостаточностью (метотрексат), дисфункцией печени (таксаны).

Несмотря на меры предосторожности, неблагоприятные эффекты являются обычным результатом цитотоксической химиотерапии. Наиболее поражаемыми являются ткани, имеющие наиболее короткий клеточный цикл: костный мозг, волосяные фолликулы и эпителий ЖКТ.

Визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ) часто выполняют после 2-3 циклов химиотерапии для оценки ответа на проводимое лечение. При наличии явного ответа терапия продолжается. Если опухоль прогрессирует, несмотря на проводимое лечение, в режим вносят поправки или прекращают терапию. Если болезнь остается в стабильном состоянии в ходе проведения химиотерапии и больной удовлетворительно переносит лечение, необходимо понимать, что болезнь в конечном счете будет прогрессировать.

Гормональная терапия. При гормональной терапии используют гормоны, являющиеся агонистами или антагонистами в отношении злокачественной опухоли. Данное лечение может использоваться как монотерапия или в сочетании с другими видами противоопухолевой терапии.

Гормональная терапия особенно эффективна при раке предстательной железы, который нуждается в тестостероне для роста. Другие злокачественные опухоли, имеющие гормональные рецепторы на поверхности клеток (рак молочной железы, рак эндометрия), часто могут быть пролечены с помощью средств, являющихся антагонистами гормонов, или гормональной аблацией.

Применение преднизолона, глюкокор-тикостероидов также рассматривается как гормональная терапия. Данные препараты часто используются для лечения лимфом, лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы.

Модификаторы биологического ответа — Интерфероны являются протеинами, которые синтезируются клетками иммунной системы, как физиологичный иммунный защитный ответ на чужеродные антигены (вирусы, бактерии, другие чужеродные клетки). В фармакологических дозах они способны облегчать течение злокачественных опухолей, включая во-лосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, локально прогрессирующую меланому, метастатический почеч-но-клеточный рак, саркому Капоши. Токсические эффекты интерферона включают слабость, депрессию, тошноту, лейкопению, озноб, лихорадку, миалгии.

Интерлейкины , в первую очередь лим-фокин ИЛ-2, продуцируемый активированными Т-клетками, могут использоваться при метастатических меланомах и способны обеспечить существенное уменьшение симптомов при почечно-кле-точном раке.

Средства, влияющие на дифферен-цировку опухолей. Эти средства индуцируют дифференцировку злокачественных клеток. Транс-ретиноевая кислота является высокоэффективным средством при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Другие средства из этого класса, включая фенилбутират, фенилацетат, составы мышьяка, аналоги витамина D, гипометилированный агент деоксиазаци-тидин, в настоящее время изучаются. При использовании в качестве монотерапии эти средства оказывают временный эффект, но их роль как в профилактике, так и в комбинации с цитотоксическими препаратами обнадеживает.

Антиангиогенные средства. Солидные опухоли продуцируют ростовые факторы, которые формируют новые кровеносные сосуды, неоходимые для поддержания опухолевого роста. Ряд препаратов, ингибирующих этот процесс, являются доступными в настоящее время. Талидо-мид имеет антиангиогенные свойства, помимо других его эффектов. Бевацизу-маб (Авастин) является моноклональным антителом к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor) и эффективен при раке почки и раке толстой кишки.

Ингибиторы трансдукции сигналов. Многие эпителиальные опухоли имеют мутации, которые активируют сигнальные пути, способствующие их неукротимой пролиферации и отсутствию дифферен-цировки. Эти мутации затрагивают ростовые факторы и протеины, передающие сигналы от рецепторов ростовых факторов на поверхности клеток. Два таких препарата, иматиниб (ингибитор Всг-АЫ ти-розинкиназы при хроническом миелолейкозе) и эрлотиниб (ингибитор рецептора эпидермального ростового фаткора), в настоящее время рутинно используются в клинической практике. Другие ингибиторы сигнальных путей изучаются.

Моноклональные антитела. Моно-клональные антитела, направленные против уникальных опухолевых антигенов, демонстрируют определенную эффективность при лечении неопластических заболеваний. Трас-тузумаб, антитело, направленное против протеина, называемого Нег-2 или Erb-B2, в комбинации с химиотерапией эффективен при метастатическом раке молочной железы. Антитела против CD-антигенов (CD 20 и CD 33), экспрессируемых на злокачественных клетках, используются для лечения больных с неходжкинскими лим-фомами (ритуксимаб - анти-СО20 антитело) и остром миелобластном лейкозе (гемтузумаб- антитело, связанное с сильным токсином).

Эффективность моноклональных антител может быть усилена при присоединении к ним радионуклидов. Одно из таких средств, ибритумомаб, используется в лечении неходжкинской лимфомы.

Цитотоксические средства нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением: клетки опухолей, клетки костного мозга, половых желез, эпителий желудочно-кишечного тракта. В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

Алкилирующие средства нарушают структуру ДНК, образуя ко-валентные алкильные связи между нитями ДНК, и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины - циклофосфамид;

этиленимины - тиотепа;

производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Кроме того, циклофосфамид используют в качестве иммуносупрессорного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, нефротическом синдроме.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

Антиметаболиты сходны по химической структуре с некоторыми метаболитами, необходимыми для опухолевых клеток. Вмешиваясь в обмен метаболитов, эти противобластомные средства нарушают синтез нуклеиновых кислот и рост опухолей.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

В относительно низких дозах метотрексат оказывает противовоспалительное действие и применяется при ревматоидном артрите.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин - при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики нарушают структуру ДНК.Например, доксорубицин, блеомицин вызывают фpaгмeнтиpoвaние («разрывы») нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин - при остром миелоидном лейкозе; блеомицин - при раке легкого, почки; митомицин - при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) - паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) - этопозид;

4) алкалоиды безвременника - колхамин.

Алкалоиды барвинка - винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Этопозид нарушает структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Показания к применению: рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.

В связи с этим цитотоксические вещества, подавляя рост опухолей, одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, желудочно-кишечный тракт. В качестве противобластомных средств цитотоксические вещества вводят чаще всего внутривенно.

К алкилирующим средствам относятся:

хлорэтиламины - циклофосфамид;

этиленимины - тиотепа;

производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин;

соединения платины ~ цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе.

Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря.

Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга.

Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки. Препарат чаще, чем другие цитостатики, вызывает рвоту; возможны артериальная гипотензия, нарушения кроветворения, ототок-сическое действие, нейропатии, судорожные реакции.

Карбоплатин и оксалиплатин лучше переносятся больными.

К антиметаболитам относятся:

1) средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат;

2) аналоги пурина - меркаптопурин;

3) анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает обмен фолиевой кислоты и соответственно образование пуриновых и пиримидиновых оснований и синтез ДНК.

Применяют при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы.

Меркаптопурин назначают при острых лейкозах.

Флуороурацил (5-фторурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-фосфат, который ингибирует тимидин-синтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Кроме того, ин-гибируется РНК-полимераза и нарушается синтез белков опухолевых клеток.

Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин - при раке молочной железы.

К этой группе относятся доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин - при остром миелоидном лейкозе; блеомицин - при раке легкого, почки; митомицин - при раке толстого кишечника.

К веществам растительного происхождения относятся:

1) алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) - винкристин, вин-бластин, винорелбин;

2) таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) - паклитаксел, доцетаксел;

3) производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) - этопозид;

4) алкалоиды безвременника - колхамин.

Алкалоиды барвинка - винкристин и винбластин нарушают полимеризацию тубулина и образование микротрубок и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы.

Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер), наоборот, препятствуют деполимеризации тубулина и также нарушают деление опухолевых клеток. Применяются при раке легкого, молочной железы, яичников.

Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи. Препарат вызывает разрушение раковых клеток, не влияя на здоровые клетки кожи.