Стадии канце­рогенеза. Общие этапы канцерогенеза Общие этапы канцерогенеза

1. Индукция (инициация)заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) → клетка становится потенциально спо­собной к неограниченному делению; инициирующими факторами являются различные канцероге­ны.

2. Промоция (ускорение)- стимуляция клеточного деления промоторами, благодаря которой создается критическая масса ини­циированных клеток Промоторы – это химические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канце­рогенами. Свою деятельность начинают онкогены → синтезируются онкобелки → количество инициированных клеток увеличивается.

3. Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от ре­гулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно от­сутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к меняющимся условиям.

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в результате много­стадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первичная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вертикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном происхож­дении опухоли .

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

Свойства опухолевого роста. Атипизмы. Влияние опухоли на организм.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной, и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазия иликатаплазия (от ana - обратное, противоположное, kata - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, делающее их похожими на недифференцированные ткани.

Термин введен ввиду определенного формально­го сходства опухолевых клеток с эмбриональными (ин­тенсивное размножение, усиленный анаэробный гликолиз). При этом опухолевые клетки принципиально отличаются от эмбриональных. Они не созревают, способны к миграции и инвазивному росту в окружающие соседние ткани сразрушением их и т.д.

Канцерогенез - длительный процесс накопления генетиче­ских повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) мо­жет длиться до 10-20 лет. Возникновение опухоли - это мно­гостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):

I этап - инициация (трансформация) - приобретение ис­ходной нормальной клеткой способности беспредельно раз­множаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опу­холевую (трансформация, или инициация) является результа­том стойких изменений в геноме клетки - мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие это­го клетка становится инициированной (потенциально способ­ной к неограниченному размножению), но требующей для про­явления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нор­мальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по иуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее - для каж­дого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нор­мальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках кле­точный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется кле­точным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Вы­деляют 4 основных механизма активации протоонкогенов:

1. Включение (вставка) промотора. Промотор - это уча­сток ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, иниции­руя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего дей­ствия промотора способствует его расположение рядом с про-тоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промо­торов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии опре­деленных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие ге­ны», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки ге­нома клеток.

2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) про­тоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активнос­тью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.

3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что пере­мещение протоонкогена в локус с функционирующим промо­тором превращает его в клеточный онкоген.

4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хо­тя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровож­дается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные кле­точные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем на­чинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:

а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигна­лы к делению клеток;

б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибито­рам роста;

в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста.

Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухоле­вые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в из­вестной степени отвечает на вопрос, каким образом опухоле­вая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осу­ществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка - инициатора клеточного деления.

2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка - репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.

3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка - репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-ре-прессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора кле­точного деления, и деление клеток прекращается. В свою оче­редь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессо­ра II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора кле­точного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II.

Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечи­вает ей автономность и определенную интенсивность клеточ­ного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регу­лирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиа­ции или химических канцерогенов) белок репрессор I не син­тезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления - в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых кле­ток. Это так называемый мутационный канцерогенез .

Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, мо­гут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с ге­ном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициа­тор клеточного деления может выключить только ген-репрес­сор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II - в итоге будет происходить безудерж­ное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез назы­вается эпигеномным (геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

II этап - промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оста­ваться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздей­ствие ко канцерогенных факторов запускает амплификацию он­когенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополни­тельные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы - множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции -стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловлива­ет высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует - мутационному процессу.

III этап - опухолевая прогрессия, или стойкие качествен­ные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, воз­никающие по мере ее роста. Опухолевая прогрес­сия - это не просто увеличение опухоли в размерах, это каче­ственное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществ­ляется посредством отбора клеточных популяций с их непре­рывным развитием в направлении все большей автономии, де­структивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющим­ся условиям существования.

Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (В.С. Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нель­зя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» при­знаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промо­ции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: сни­жение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.

Опухолевый атипизм

Для опухолей характерен атипизм - отличия опухолевых клеток от нормальных. Он проявляется в относительной авто­номности роста, особенностях размножения, дифференцировки, метаболизма, структуры, функции и антигенного набора опухолевых клеток.

1. Одной из причин относительной автономности рос­та опухоли, увеличения ее массы является усиленная экспрес­сия канцерогенами ряда протоонкогенов (гомологов онкогенов ретровирусов), кодирующих синтез опухолевой клеткой онкопродуктов, которые нередко гомологичны факторам роста, их рецепторам и белкам, участвующим в пострецепторной пере­даче митогенного сигнала. Опухолевые клетки обладают спо­собностью продуцировать собственные факторы роста путем так называемой аутокринной секреции. Это α- и β-трансформирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста I и II.

Эти факторы или регуляторные пептиды, продуцируемые самой опухолевой клеткой, обеспечивают утилизацию энерге­тических и пластических субстратов из окружающей среды и включают механизмы деления опухолевой клетки. Продуци­руемые опухолью ростовые факторы стимулируют последую­щий рост массы опухоли и снижают потребность новообразо­вания в экзогенных факторах роста. Полагают, что именно аутокрииная секреция факторов роста лежит в основе относи­тельной автономности опухоли, ее независимости от регуляторных внешних факторов.

2. Метаболический и энергетический атипизм. До на­стоящего времени не удалось выявить качественных измене­ний метаболизма опухолевых клеток, которые отличали бы их от нормальных. Все обнаруженные изменения в опухолевых клетках носят количественный характер и касаются изменений концентрации соединений, активности ферментов, размера транспорта метаболитов и других величин. Эти изменения ме­таболизма опухолевых клеток являются следствием наруше­ния регуляторных процессов в них, причем величина измене­ний метаболизма прямо связана со скоростью роста опухоли.

Особенности метаболизма углеводов. Типичным для опу­холевых клеток является анаэробный гликолиз - расщепле­ние глюкозы до лактата в присутствии кислорода. Причиной активации анаэробного гликолиза считается недостаток коферментов, особенно НАД, КоА-SН и тиаминпирофосфата, что препятствует аэробному распаду глюкозы в опухолевой клет­ке. Весьма характерно, что распад углеводов до пирувата и его превращение в лактат происходит в присутствии кислорода (этот феномен получил название отрицательного эффекта Пастера). Если имеется недостаток глюкозы (главного энергети­ческого субстрата опухолевых клеток), о чем свидетельствует гипогликемия, встречающаяся при разнообразных опухолях, то они способны окислять и другие субстраты.

Наиболее часто гипогликемия является следствием про­дукции инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1 и ИФР-II) самой опухолью. Гены инсулина кодируют образование проинсулина (неактивный предшественник инсулина), струк­тура которого сходна с двумя инсулиноподобными факторами роста, которые образуются в печени. Наибольшая концентра­ция ИФР-1 выявлена в печени, нервной системе, глазу, лег­ких, сердце, скелетных мышцах, яичках, тимусе, лимфоузлах, жировой ткани, поджелудочной железе.

Кроме того, причинами паранеопластической гипоглике­мии могут быть: повышенная продукция соматостатина и ин­гибиторов инсулиназы, торможение гликогенолиза в печени, блокирование глюконеогенеза и повышенное потребление глю­козы опухолью.

Для опухолевых клеток характерно низкое содержание ми­тохондрий, что уменьшает интенсивность тканевого дыхания и изменяет способ ресинтеза АТФ, а именно: увеличивается доля АТФ, образуемой в ходе гликолиза и уменьшается доля АТФ, синтезируемая в процессе тканевого дыхания. Общая продукция АТФ в опухолевой клетке снижена по сравнению с нормальной.

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии.

С увеличением размеров опухоли прогрессивно ухудшается ее васкуляризация, что также усиливает анаэробный гликолиз. В опухо­левых клетках активируется обмен глюкозы по пентозофосфатному шунту через аэробную (при участии глюкозо-6-фосфатдегилрогеназы) и анаэробную (при участии трансальдолазы и транскетолазы) ветви этого процесса, что обеспечивает повышенную продукцию рибозо-5-фосфата как основного про­дукта для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

В опухолевых клетках в несколько раз увеличивается ак­тивность гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы - гликолитических ферментов (в итоге накапливаются недоокисленные продукты), а активность ферментов глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфатаза, фруктозо-1,6-дифосфатаза, фосфоенолнируваткарбоксилаза и пируваткарбоксилаза) несколько снижена. И тем не менее, глюконеогенез в опухолевых клет­ках протекает с большей скоростью, чем в нормальных. Суб­стратом для этого процесса являются аминокислоты. Следует отметить, что ферменты глюконеогенеза обладают большим сродством к субстратам и хуже поддаются гормональной ре­гуляции.

Для злокачественного роста типичным является снижен­ный ответ гликемии на инсулин и сниженная в соответствии с этим толерантность к глюкозе. Учитывая, что синтез и вы­свобождение инсулина из клеток поджелудочной железы при опухолевом росте не меняется, нарушение следует искать на уровне рецепторов клеточных мембран.

Особенности белкового метаболизма. Обмен белков нару­шается не только в опухолевых клетках, но и в организме, по­раженном злокачественным ростом. На уровне опухолевых кле­ток интенсифицируется синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков), которые обусловливают появление у опухолевых клеток характерных биологических свойств: бес­контрольность деления, утрата лимита Хейфлика, иммортализация (бессмертие) др.

Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами и в очень малых количе­ствах - их неактивными предшественниками, именуемыми протоонкогенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, а протоонкогены - во всех нормальных клетках. В опухолевых клетках отмечается уменьшение синте­за и содержания гистонов - белков-супрессоров синтеза ДНК.

На увеличение скорости белкового синтеза в опухолевых клетках влияет повышенная проницаемость цитоплазматических мембран для некоторых ключевых субстратов этого про­цесса. Опухолевые клетки представляются «пастью, откры­той для белков». Они изымают необходимые, незаменимые аминокислоты из крови без какой-либо регулировки этого про­цесса, влияя тем самым на состояние здоровых клеток. Резуль­татом этого становится не только быстрый рост опухолевых клеток, но и отрицательный азотистый баланс организма, что, как правило, сопровождается быстрым снижением массы тела и развитием кахексии. Кроме того, угнетаются процессы дезаминирования и переаминирования.

Изменения белкового состава крови у лиц с опухолевым процессом можно разделить на 2 группы:

1. Изменение количественного соотношения естественных белков плазмы крови.

2. Появление белков новых типов, связанных с возникно­вением или течением опухолевого роста.

Снижается синтез и концентрация сывороточного альбу­мина и повышается синтез α 1 ,α 2 и β- глобулинов. Прежде все­го, это относится к α 1 - гликопротеиду, α 1 -антитрипсину, церулоплазмину и трансферрину, в увеличении содержания кото­рых в сыворотке крови существенную роль играют внутрикле­точные гидролазы, освобождающиеся, при распаде опухолевых и неопухолевых клеток.

Развитие злокачественного роста в некоторых органах со­провождается появлением белков, синтез которых имел место только в эмбриональном периоде: альфа-фетопротеин, канцероэмбриональный антиген и хорионгонадотропин. Альфа-фе­топротеин синтезируется эмбриональными гепатоцитами и на­ходится в сыворотке эмбриона. В сыворотке крови взрослого человека этот белок обнаруживается при гепатоцеллюлярном раке печени, тератобластоме яичка и яичника. Он способен специфически связывать стероидные гормоны и один из изоферментов щелочной фосфатазы.

Повышенное содержание хорионгонадотропина отмечается во время беременности, но ес­ли его содержание возрастает без беременности, то следует ис­кать трофобластические опухоли.

Наиболее изученным при канцерогенезе и развитии опу­холи оказался метаболизм нуклеотидов и нуклеиновых кислот . Установлено, что одним из первых проявлений злокаче­ственной трансформации является экспрессия генов, ответст­венных за кодирование ключевых ферментов анаболических и катаболических процессов. При этом вначале значительно по­вышается активность ферментов, участвующих в анаболичес­ких процессах, поэтому в опухолевых клетках повышается син­тез нуклеиновых кислот, отмечается их избыточное накопле­ние, что характерно для злокачественного роста. Активность ферментов, участвующих в катаболических процессах, вначале опухолевого роста снижается (а в организме повышаются, и усиливаются катаболические процессы), а затем повышается.

Особенности метаболизма липидов. В организме, поражен­ном злокачественным ростом, липиды выполняют роль источ­ника энергии и субстратов для образования сложных липидов, участвующих в построении и в обмене фосфолипидов цитоплазматических мембран. В первом случае в метаболизме не наблюдается никаких отклонений: липолиз происходит обыч­ными путями и регулируется гормонами, но постепенно запа­сы нейтрального жира иссякают. Поскольку при этом не от­мечается как правило повышения в крови кетоновых тел, мож­но полагать, что процесс их распада является аэробным.

Структурные липиды, фосфолипиды, образующие цитоплазматические мембраны в опухолевых клетках, по своему качественному составу принципиально не отличаются от та­ковых и в нормальных клетках. Отмечается лишь некоторое упрощение их полисахарид кого компонента. Обнаруживаются также количественное различие в представительстве отдель­ных видов фосфолипидов, входящих в мембраны различных опухолевых клеток.

Общее содержание фосфолипидов в опухолевых клетках повышено, ускорен их метаболический оборот. Это связано с быстрым синтезом и делением клеток, для которого необходи­мым условием является быстрый синтез липидных компонен­тов мембран. Отсюда и ускоренный метаболизм липидов в микросомальной фракции, где их молекулы и образуются. Ана­логично изменяется синтез холестерина.

Весьма характерен для опухолей феномен «субстратных ловушек». Он заключается в усиленном захвате и использова­нии субстратов для энергообразования (глюкозы), для постро­ения цитоплазмы (аминокислот - отсюда «ловушка азота») клеточных мембран (холестерина), для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран (антиоксидант α-токоферол). Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метастазирования.

3. Физико-химический атипизм проявляется увеличени­ем содержания в опухолевых клетках воды и некоторых элек­тролитов. Увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клетки и его продуктов нару­жу. Далее, в опухолях в пересчете на сухую массу или на бел­ковый азот повышается содержание ионов натрия и кальция (в опухолевой клетке), в меньшей степени - калия и значи­тельно снижается концентрация магния.

Увеличение содержания калия в опухолевой клетке пре­пятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молоч­ной кислоты. Концентрация ионов водорода увеличивается в периферической, растущей зоне опухоли благодаря интенсив­ному гликолизу и уменьшается в некротизирующейся зоне, обычно расположенной центрально, благодаря выходу из рас­падающихся структур опухолевых клеток больших количеств калия и белка.

В организме-носителе опухоли отмечается тенденция к развитию алкалоза. Полагают, что механизм его развития свя­зан с компенсаторным перераспределением (в ответ на резорб­цию из опухоли в кровь лактата) щелочных катионов из тка­ней в кровь.

В некротически измененной опухоли высвобождаются жирные кислоты, которые связываются с ионами кальция, об­разуя соли (мыла) и тем самым способствуют увеличению ио­нов кальция в опухолевой ткани. Снижение ионов калия ха­рактерно для опухолей, отличающихся высокой продукцией муцинов (например, аденокарцинома яичников), которые свя­зывают ионы калия. При быстрой потере массы тела и при раз­витии кахексии вследствие разрушения большого количества клеточных структур калия много выделяется с мочой.

Изменения концентрации кальция обычно вторичны и со­провождают опухоли эндокринных желез или метастазы в ко­сти. Часто отмечается недостаточность железа, что играет важ­ную роль в возникновении железодефицитной анемии.

Повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты, что способствует увеличению их вза­имного отталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Повышается также электропровод­ность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

В последние годы установлено, что опухолевые клетки из­лучают митогенетические лучи - ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм. Они генерируются всеми клетка­ми, но наиболее интенсивно - делящимися. Эти лучи способ­ны стимулировать деление соседних клеток. Они были откры­ты А.Г. Гурвичем и получили название митогенетических лу­чей Гурвича. В крови животных, страдающих опухолями, об­наруживаются вещества, ингибирующие митогенетическое из­лучение опухолевых клеток. Их назвали тушителями митоге­нетических лучей.

4. Морфологический атипизм делят на тканевой и кле­точный. Тканевой атипизм сам по себе, без клеточного атипизма, характерен только для доброкачественных опухолей и заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур, в неравномерности волокнистых или мышечных пуч­ков, в образовании неправильных и неравномерных железис­тых ходов, в отсутствии выводных протоков у опухолей желе­зистого характера.

Клеточный атипизм. Опухолевая клетка сама по себе не несет черт специфичности, но по совокупности структурно-функциональных качеств она отличается от нормальной клет­ки организма, т.е. она атипична. Морфологическая атипия опу­холи может выражаться в нарушении органотипической, гистотипической и цитотипической дифференцировки.

Для доброкачественных опухолей характерны два первых признака; для злокачественных опухолей характерным явля­ется в первую очередь нарушение цитотипической дифферен­цировки, отражающее появление опухолевого роста на уровне клетки и ее органоидов. На светооптическом уровне морфоло­гические признаки атипии клеток выражаются в их полимор­физме или мономорфизме. Полиморфизм касается ядер, ядры­шек. Выявляется гиперхроматоз ядер, «комковатый» хрома­тин, полиплоидия, нарушение ядерно-цитоплазматического индекса (из-за укрупнения ядра), обилие митозов с преобла­данием среди них патологических.

Наряду с атипией, проявляющейся дедифференцировкой, анаплазией, катаплазией, отмечаются признаки дифференци­ровки опухолевых клеток с образованием в них специфичес­ких структур. Дифференцировка опухолевых клеток всегда не­полная, атипичная и афункциональная, но продукты дифференцировки позволяют установить тканевую принадлежность опухоли, а нередко - и ее гистогенез.

Дифференцировка вы­ражается не только в появлении структур, характерных для нормальных клеток данной ткани и органа. Она сопровожда­ется изменениями функции клеток и проявляется в форме вы­работки специфических структурных белков (коллагена, мио­зина), секретов (слизи), гормонов (паратгормон, глюкагон), изменений активности ферментов (фосфорилазы) и др.

Ультраструктура опухолевой клетки. Специфических электронно-микроскопических изменений, характерных для опухолевых клеток, не обнаружено. Описываемая обычно дез­организация цитоплазмы, преобладание в ней свободных ри­босом, увеличение ядра, инвагинация ядерной оболочки и из­менения митохондрий встречаются далеко не во всех опухо­лях, а если и выявляются, то далеко не во всех клетках дан­ной опухоли. Все это свидетельствует, по мнению академика Д.С. Саркисова, о том, что опухолевая клетка совершает не «шаг назад», а «шаг в сторону», что Р.Вепеке назвал «катаплазией».

Катаплазия (приставка «ката» означает движение вниз) - появление слабодифференцированных или недиффе­ренцированных клеток, похожих на эмбриональные. Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифпчес-кие признаки.

Было бы принципиальной ошибкой пытаться описать уль­траструктурную организацию опухолевой клетки вообще, т.е. какой-то средней, единой для всех опухолей клетки. И тем не менее выделяют 2 особенности опухолевых клеток: ультраст­руктурную органоспецифичность и ультраструктурный поли­морфизм. Крайне редко опухоли имеют мономорфную ультра­структуру. Они весьма разнообразны - в одной и той же опу­холи встречаются клетки, находящиеся на разных уровнях дифференцировки и функционального созревания. Вот поэто­му-то в опухолях можно выявить 2 группы клеток:

5. Антигенный атипизм опухоли состоит в разнонаправ­ленных изменениях антигенного состава ее клеток: антигеном упрощении и появлении новых антигенов. Под антиген­ным упрощением понимают утрату опухолевыми клетками ан­тигенов, имеющихся в исходно нормальных клетках. В опухолевых клетках появляются новые, отсутствовавшие в нормаль­ных клетках, антигены. Существует две гипотезы, объясняю­щие возникновение новых антигенов в опухолевых клетках:

а) новые антигены (неоантигены) возникают вследствие соматической мутации генома клетки;

б) новые антигены являются результатом реактивации гех участков генома, которые в ходе развития (дифференцировки) были ингибированы.

Как известно, большинство клеточных антигенов локали­зуется в цитоплазматической мембране и имеет природу инте­гральных белков. Обычно, это гликопротеиды, проникающие через всю толщу мембраны, а на поверхности оканчивающие­ся цепью или цепями олигосахаридов. Именно эти олигосахариды принимают участие в обеспечении таких жизненно важ­ный функций, как адгезия, контактное инициирование и отли­чие своих белков от чужих.

При злокачественной трансформации может происходить отщепление выступающих над поверхностью опухолевой клет­ки антигенных структур под влиянием протеаз, и тогда на по­верхность выходят детерминантные группы, локализующиеся глубже - криптоантигены. Кроме того, выявляется обеднение поверхностных углеводных структур трансформированных клеток. Такая упрощенная поверхностная структура менее все­го способна различать другие подобные обедненные структу­ры. Это приводит к утрате контактного торможения (ингибирования), суть которого заключается в том. что клетки, входя в контакт с клетками того же вида, перестают делиться.

В зоне злокачественного перерождения па поверхности клеток не только возникают новые антигены; но одновремен­но с этим идет процесс исчезновения некоторых, ранее при­сутствовавших поверхностных антигенов. Они могут попадать в кровь, и это будет иметь большое значение для диагностики опухолей. Из типично опухолевых антигенов, освобождающих­ся с поверхности клетки и выходящих в кровь, с диагностиче­ской целью можно использовать такие антигены, как:

- α 1 -фетопротеин. Это гликопротеин (м.м. около 70 кД), образующийся в печени эмбриона. Его синтез прекращается после рождения и содержание его в крови находится на столь низких величинах, что можно обнаружить только радиоиммунным методом. Повышение его содержания характерно для ра­ка печени, а также для тератом различной природы и локали­зации;

Канцероэмбриональный антиген. Это также гликопротеид (м.м. 180-200 кД); выделено 3 различных вида данного ан­тигена. В физиологических условиях он имеется в клетках сли­зистой пищеварительного тракта и с их поверхности постоян­но выделяется в просвет кишечника. В крови его очень мало (следы) и он выявляется иммунохимически. Концентрация этого антигена в крови возрастает при раке прямой кишки, толстого кишечника, печени, бронхов, доброкачественных по­липах кишечника, язвенном колите. Содержание этого антиге­на может быть также повышено и при всех состояниях, кото­рые сопровождаются повышенной секрецией слизи: хроничес­кий бронхит, при курении.

Утрата опухолевыми клетками одних антигенов (органоспецифических) и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, поскольку они восприни­маются иммунной системой как свои) способствует «антиген­ной маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

Кроме того, опухолевые клетки несут на своей поверхнос­ти туморассоциированные трансплантационные антигены - ТАТА. Именно эти антигены вызывают каскад реакций им­мунной системы, результатом которых является торможение роста опухоли или цитолиз трансформированных клеток.

5607 0

Понятие о том, что злокачественные опухоли возникают в результате стадийных изменений, основано на эпидемиологических, экспериментальных и молекулярно-биологических исследованиях.

Много лет назад, до открытия онкогенов и антионкогенов, онкоэпидемиологии предположили, что заболеваемость раком, возрастающая по мере старения человека, объясняется тем, что канцерогенез проходит через ряд независимых стадий, а поскольку мутация - это случай, то процесс обычно длится много лет.

Уже не вызывает сомнений, что латентный период рака (от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10-20 лет.

Развившееся позднее учение об онкогенах и антионкогенах подтвердило это и заложило прочную основу под концепцию стадийного, или этапного, или многошагового канцерогенеза.

Согласно этой концепции, формирование злокачественной опухоли - не одноразовое событие, а цепь последовательных взаимосвязанных событий, каждое из которых обусловлено воздействием определенных факторов, как внешних, так и внутренних. В ходе этих событий имеет место последовательное накопление повреждений генома клеток, что приводит к качественным сдвигам в их структуре и функции, и. в конечном счете, к нарушениям дифференцировки и обретению присущих опухоли свойств.

В настоящее время в канцерогенезе различают три стадии, зачастую накладывающихся друг на друга. Первая, необратимая, стадия называется инициацией, а вызывающие ее канцерогены - инициаторами. Вторую, обратимую, стадию назвали промоцией, а соответствующие агенты - промоторами. Третью стадию - формирования злокачественной опухоли со всеми присущими ей свойствами - прогрессией (рис. 3.22).

Рис. 3.22. Стадии канцерогенеза.

В течение каждой из стадий действуют определенные этиологические факторы, каждая из них отличается специфическими морфологическими проявлениями и характеризуется особыми изменениями в геноме.

Инициация (или опухолевая трансформация) - это первый шаг, сущность которого составляет быстрое (минуты, часы), необратимое и нелетапьное изменение генома соматических клеток в виде мутаций.

При этом происходит активация онкогенов или подавление антионкогенов и соответственно увеличенное воспроизводство белков онкогенов и утрата белков регуляторных генов (антионкогенов). Однако трансформированные таким образом клетки остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации. Считается, что дальнейший процесс канцерогенеза на этом этапе может оборваться.

Промоция - следующий шаг, заключающийся во взаимодействии между трансформированной клеткой и рядом факторов-промоторов. В результате происходит отбор клеток с выеокой репродуктивной активностью и образуется достаточно обширный клон измененных клеток, наделенных основными свойствами злокачественности, то есть появляются основные фенотипические признаки опухоли.

Иными словами, формируется первичный опухолевый узел. Однако принято считать, что образовавшаяся на этом этапе опухоль не способна к инфильтрирующему росту и метастазированию.

Прогрессия заключается в возникновении дополнительных изменений в структуре генома, когда мутации и селективный отбор клеточных клонов (субклонов), наиболее приспособленных к меняющимся условиям существования и наиболее агрессивных в отношении организма хозяина, приводят к возникновению морфологически выявляемой опухоли, уже наделенной истинно злокачественными свойствами - инфильтрирующим (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Ниже приводится более подробная характеристика отдельных стадий канцерогенеза.

Стадия инициации

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора).

Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее превращение нормальной клетки в опухолевую.

Однако, как указывалось выше, не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу.

В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков.

Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Социальное поведение клеток - это их взаимоотношения с матриксом, на котором они растут, и между собой. Особенности социального поведения трансформированных клеток связаны в первую очередь с нарушением их морфологии и движения. Трансформированные клетки способны продуцировать факторы роста, стимулирующие их же собственное (аутокринное) размножение.

В трансформированных клетках усиливается активный транспорт Сахаров, анаэробный гликолиз, изменяется состав поверхностных гликопротеидов и липидов. Важнейшим свойством трансформированных клеток является их бессмертие, без этого свойства они не могли бы формировать опухоль.

Наконец, потомство трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки,

Таким образом, понятия «трансформированная» и «опухолевая» клетки не строго идентичны. Трансформированные клетки не проявляют такие признаки злокачественности, как инвазивный рост и метастазирование.

Вместе с тем, для возникновения «настоящей» злокачественной клетки одной инициации недостаточно, необходимы дополнительные стимулы (промоторы), что и происходит на следующей стадии канцерогенеза.

Стадия промоции

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных) клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись в клетках-потомках и размножиться.

Поэтому для закреплений инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции.

Понятно, что при быстром делении клеток вероятность повреждения генов резко возрастает, а, значит, популяция таких клеток способна быстро накапливать все большее количество новых мутаций, из которых могут возникнуть их злокачественные варианты.

Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются промоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами.

Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера (некоторые лекарственные препараты, поверенная соль, гормоны, желчные кислоты, факторы роста и т.д.).

Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Однако результат от комбинации «инициатор-промотор» в десятки и сотни раз превышает канцерогенные воздействия каждого из факторов, взятых в отдельности.

Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно ооратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли.

Отмечена определенная органотропность промоторов, так, смецифическим-промотором рака молочной железы и матки являются экстрогены и т.д. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др.

Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и клональному размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных.

Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов (рис. 3.23).

Рис. 3.23. Схема последовательности воздействия канцерогенных факторов в канцерогенезе. И - инициирующий и П - промотирующий факторы

В случае применения промотора до инициации или когда пауза между воздействием инциатора и промотора слишком велика, опухоль не возникает.

Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса злокачественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

Следует отметить, что термины «инициация» и «промоция» обозначают лишь события в указанных фазах, а не механизмы канцерогенеза. Каждая из указанных стадий включает множество звеньев, приводящих к активации протоонкогенов и/или инактивации генов-супрессоров и синтезу онкобелков. При этом развертывается целая панорама событий, в которых участвуют каскады разнообразнейших молекулярных процессов.

Стадия прогрессии

Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Если первые две стадии можно рассматривать как доклинические проявления опухолевого роста, то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу пpoгрессии необходимы несколько повторных мутаций (первые происходят при инициации).

Исходя из принципа моноклонального возникновения рака, постулирующего происхождение всех клеток опухоли из одной единственной трансформированной стволовой клетки, логично предположить, что опухоль по своему строению должна бы быть однородной, т.е. должна состоять из клеток, обладающих одинаковыми морфологическими и функциональными характеристиками. Однако на самом деле это далеко не так.

Изначальная моноклональность опухоли не означает стандартности ее клеток. Обычно опухолевые клетки отличаются друг от друга значительно больше, чем дифференцированные клетки соответствующей нормальной ткани, что дает основание говорить о полиморфизме большинства новообразований. Общеизвестно, что в ходе своего развития многие опухоли становятся все более агрессивными и увеличивают потенциал злокачественности.

Иными словами, в процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Учение о прогрессии опухолей, сформулированное I. Foulds (1976), оказалось одной из наиболее глубоких концепций, развиваемых современной онкологией.

Было показано, что в ходе роста неоппастические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т.е. эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия».

Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухопи, несмотря на ее моноклональное происхождение.

В настоящее время прогрессия понимается как изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиления злокачественности.

Прогрессия подразумевает, что в результате разнообразных воздействий первичный клон опухолевых клеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание.

Кроме того, растущая опухоль стремится к обогащению такими субклонами, которые «выбивают лишних» в конкурентных межклеточных взаимоотношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет направленный, адаптационный характер, т.к. проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к дальнейшему выживанию, росту, инвазии и метастазированию.

Считается, что прогрессия является следствием множественных накапливающихся мутаций в клетках опухоли. При этом часть из них могут быть летальными и приводить к "выпадению" субклона, другие - обеспечить ему доминирующую роль, но в опухоли всегда имеется достаточный материал для отбора, тем более, если учесть мутагенный характер лечебных воздействий на нее.

Процесс возникновения и развития структурно-функциональных различий при делении изначального клона на субклоны называется дивергенцией опухолевых клеток (лат. divergens - расходящийся в разные стороны). При этом темпы формирования мутантных субклонов для разных опухолей весьма различны.

Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью, т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему».

Отбор наиболее злокачественных клеток, способных лучше выживать, - это не путь прогресса, а путь антиэволюции и разрушения организма, при котором высокосложная клетка может деградировать до примитивно простой, обеспечивающей только саму себя, но не организм.

Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию, устойчивые к лучевой и лекарственной терапии и т.д. (рис. 3.24).

Рис. 3.24. Схема опухолевой профессии [Моисеенко В.И. и соавт. 2004].

Примером лекарственной устойчивости может служить генерация опухолью клеток с MDR1-геном, что представляет одну из самых сложных проблем лекарственного лечения.

Кроме того, может наблюдаться вариабельность реакции опухоли на угнетающие (или стимулирующие) ее рост факторы.

Например, в процессе прогрессии изменяется способность опухолевых клеток реагировать на гормональные влияния и часто гормоночувствительные опухоли становятся гормонорезистентными вследствие утраты ими специфических рецепторов гормонов .

Прогрессия опухоли характеризуется качественными изменениям опухолевой ткани, обычно приводящими к увеличению различий между ней и исходной нормальной тканью.

Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаплазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках.

В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики. Хорошо известно, как трудно бывает обнаружить ничем не проявляющую себя первичную опухоль при наличии не вызывающих сомнения отдаленных метастазов, особенно ниэкодифференцированных.

Факторами селективного мутационного отбора опухолевых клеток являются: выраженная генетическая нестабильность; иммунологические механизмы; гормональные факторы; инфекция (чаще вирусная); воздействие канцерогенных или токсических веществ; лечебные (лучевая и лекарственная терапия) мероприятия и др. Чаще всего к мутациям злокачественных клеток предрасполагает их генетическая нестабильность, т.е. высокая степень подверженности вторичным (случайным, спонтанным) мутациям в ходе роста субклонов.

Важным фактором прогрессии является иммунный контроль, поскольку клетки с особенно высокой концентрацией опухолевых антигенов разрушаются иммунными механизмами, в то время, как рост агрессивных (анапластических) клонов сопровождаются антигенным упрощением и они успешно проходят отбор.

При любых воздействиях частота мутаций существенно возрастает в случае утраты опухолевыми клетками механизмов их элиминации или коррекции, которые обеспечиваются в основном геном-супрессором р53, контролирующим постоянство генома посредством апоптоза. Поэтому инактивация р53 и блокировка апоптоза на разных стадиях канцерогенеза в значительной степени определяет дальнейшую прогрессию опухоли.

Таким образом, рак развивается из одной клетки, но ко времени клинического проявления опухоль представляет собой популяцию гетерогенных клеток, что создает ей индивидуальный «генетический» портрет.

Именно способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию клеточных вариантов является одним из самых коварных свойств опухоли. Первичным или «неотъемлемым» признаком опухопи является нерегулируемый рост, а остальные - это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Поэтому злокачественные клетки даже одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т.д., что и делает их относительно неуязвимыми к воздействию специальных методов лечения. Следовательно, прогрессия опухолей определяет не только течение, но и прогноз заболевания.

Совершенно очевидно, что генетическая нестабильность, гетерогенность и отбор имеют место еще задолго до клинического обнаружения опухоли. Развитие опухоли как моноклона и принцип опухолевой прогрессии согласуются с клиническими данными о необходимости длительного латентного периода для того, чтобы неоплазма достигла клинически распознаваемой стадии.

Способность опухоли к регрессии, а опухолевых клеток к нормализации фенотипа открывает новые возможности терапии, направленной не на уничтожение опухолевой клетки, а на снижение злокачественных свойств и повышение ее дифференцировки).

Надо также указать, что моноклональный характер рака и понятие опухолевой прогрессии не перечеркивают определенного значения идеи полевой теории онкогенеза.

В ткани под воздействием канцерогенов могут возникнуть нескольких трансформированных клеток, которые способны дать начало развитию нескольких опухолевых клонов. В дальнейшем, они конкурируют друг с другом и с иммунной системой, что может привести к гибели каких-то из них.

А может случиться, что в равной борьбе выживут несколько клонов и возникнет мультицентрическое развитие рака, как это неоднократно наблюдается в экспериментальных и клинических условиях. В этом случае моноклоном может быть представлен каждый центр опухоли.

В заключение данной главы можно констатировать, что. несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в понимании базовых механизмов канцерогенеза, еще много вопросов остается неясными. Первоначальная эйфория, когда с открытием онкогенов и генов-супрессоров казалось, что проблема рака полностью решена, к настоящему времени прошла. Масштаб проблемы оказался несоизмеримо большим, чем предполагалось.

Многочисленность молекулярных событий и неоднозначность взаимодействия генетических механизмов при опухолевом росте поражают воображение. И в то же время успехи, достигнутые молекулярной биологией, позволяют сделать ряд выводов концептуального характера.

Независимо от этиологических факторов неопластическая трансформация является последовательным, многоступенчатым процессом накопления мутаций и других генетических изменений, результатом сложного каскада молекулярных трансформаций и взаимодействий, в которых участвует «слаженный» ансамбль онкогенов и супрессорных генов, а также результатом неэффективного функционирования механизмов врожденного и приобретенного противоопухолевого иммунитета.

Ключевыми моментами канцерогенеза являются активация онкогенов и инактивация супрессорных генов, которые происходят под действием самых различных канцерогенных факторов Изменения генетической программы клетки и нарушения внутриклеточных сигнальных связей являются основными особенностями опухолевой клетки.

Совокупность генетических изменений, в свою очередь, обеспечивают в результате довольно длительной эволюции приобретение опухолевой клеткой и ее потомками ряда специфических свойств. С этих позиций рак, несомненно, следует рассматривать как генетическую болезнь, развивающуюся в результате мутаций, возникающих в процессе жизни индивида или передающихся по наследству потомкам.

Великое множество онкогенов и антионкогенов и различная частота их мутаций, очевидно, допускают возможность их комбинации в этиологии опухолей. Это создает крайне сложную и запутанную картину, когда речь заходит об анализе механизма возникновения какой-либо конкретной опухоли.

Именно это многообразие и гетерогенность сильно ограничивают возможности разработки терапии опухолей на основе знания произошедших в них генетических изменений. При этом очень важно подчеркнуть, что суммарное количество таких генетических повреждений составляет не менее 5-7 на опухолевую клетку.

По-видимому, чаще всего подобные мутации возникают последовательно и вне зависимости друг от друга. Тем не менее, одновременное появление генетических нарушений также возможно.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредников - своеобразные медиаторы канцерогенеза.
К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.
Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение ее структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.
Второй этап - промоции. На этом этапе осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

Трансформация

Несмотря на большое число канцерогенов и разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение - трансформация нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.
В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК.
При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодируемой в ее геноме.
Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки и как результат - их опухолевая трансформация, обеспечивающая нарушением взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.

Онкогены и протоонкогены

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.
Протоонкоген - ген нормального генома, участвует в пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть добавлена приставка с (от cellular - клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v (от viral - вирусный).
Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве протоонкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген с-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA - рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост.
Идентифицировано множество онкогенов (например, ras jge (опухоли мочевого пузыря); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных УФИ генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, легкого; RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачественных С-клетках (продуцирующих кальцитонин) щитовидной железы, клетках феохромацитомы.
Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, так называемыми «прыгающими» генами, мутациями.
Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трасформирующий ген).
К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественные перерождения клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, белок р53) тормозят их пролиферацию.
Белок р53 - один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Он регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние ее генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоянии клетки р53 блокирует клеточный Цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает. Это дает клетке шансы восстановить ДНК путем блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клетки - апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, легкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолей мозга, опухолях лимфоидной системы.
При синдроме Ли-Фромени врожденный дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.
Белок р26 связывается с циклином и белками Cdk (от англ. cyclin dependent protein kinase - циклин-зависимая протеинкиназа) и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы. Снижение его уровня - прогностически неблагоприятный признак.

Этапы канцерогенеза

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования в процессе онкогенеза условно выделяют несколько общих этапов:

1. На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.
2. На втором этапе в результате этого взаимодействия подавляется активность онкосупрессоров и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена - необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.
3. На третьем этапе в результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных ферментов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически измененная клетка приобретает опухолевый фенотип.
4. На четвертом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведет к формированию новообразования (опухолевого узла).

Атипизм трансформированных клеток

Общая характерная черта трансформированных клеток - опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток. Атипизм клеточного роста характеризуется:

♦ атипизмом пролиферации - значительное увеличение количества делящихся клеток. В нормальных клетках оно составляет не более 5%, а в опухолях количество делящихся клеток 40-60%, (в некоторых опухолях до 100). Увеличение числа делящихся клеток ведет к быстрому нарастанию массы солидной опухоли или суммарного количества клеток (например лейкозных) при гемобластозах. К проявлениям атипизма роста клеток относят:
1. Атипизм деления клеток.
2. Атипизм созревания клеток.
3. Инвазивный рост.
4. Метастазирование.
5. Рецидивирование.

♦ атипизмом дифференцировки, который заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток;

♦ инвазивным ростом, характеризующимся проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Сочетается с их деструкцией. К причинам инвазивного роста относят:
1. Снижение межклеточной адгезии.
2. Ослабевание свойства контактного торможения клеток. Уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли и отделением в связи с этим клеток от опухолевого узла. Это обусловлено:
дефицитом в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток молекул адгезии (например, кадгеринов, катенинов, ламинина, фибронектина, витронектина);
повышенным гидролизом органических молекул межклеточного вещества ферментами, высвобождаемыми опухолевыми и другими клетками.
1. Выработка клетками факторов, стимулирующих их движение.
2. Наличие в окружающих тканях хемотоксинов.
3. Увеличение электростатического отталкивания клеток. Это характеризуется увеличением отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Са2+, Na+ и др.). Это и способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отталкиванию от опухолевого узла.
4. Способность клеток к амебоидному движению. Этому способствует изменение физико-химических свойств цитолеммы (например, снижение поверхностного натяжения) и цитозоля (облегченный переход из состояния геля в золь и наоборот).
5. Синтез большого числа рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.

♦ метаболическим атипизмом (биохимическим), который заключается в существенном изменении всех видов обмена веществ:
атипизмом обмена нуклеиновых кислот (в опухоли увеличен синтез ДНК и РНК) в результате экспрессии онкогенов и других генов опухолевой клетки. Этому способствует:
о уменьшение содержания в них гистонов и других ядерных белков, выполняющих роль супрессоров синтеза ДНК;
о увеличению кинетической активности ДНК и РНК-полимераз и других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот.
атипизмом белкового обмена, который проявляется:
о усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль-ловушка азота»);
о интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов);
о изменением антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модификациями макромолекул белка. Нарушения метаболизма в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой - способствует активации механизмов антибластомной защиты организма, появлением у клеток опухоли антигенов, не свойственных нормальным аутологическим клеткам.
атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:
о активацией реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глюкозы (феномен-«опухоль-ловушка углеводов»). При этом выявляется 3 важных закономерности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках: о возрастание в несколько раз включение глюкозы в реакции гликолиза; о устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях (отрицательный эффект Пастера). Это обусловлено снижением активности цитоплазматической глицеро-фосфатдегидрогеназы при одновременной существенной активации лактатдегидрогеназы. В связи с этим в опухолевых клетках интенсивно накапливается молочная кислота; О отсутствие феномена активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток, что свойственно нормальным клеткам, о уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80-85%, то в опухолях - лишь на 10-15%; о интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозо-фосфатном цикле.

Причины:
1) увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле;
2) повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Последствия:
1) обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов;
2) существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно - увеличение их выживаемости;
3) активация реакций пентозофосфатного цикла способствует синтезу пентоз, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот.
♦ атипизм обмена липидов проявляется:
значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»);
активизацией синтеза липидных структур клеток;
интенсификацией процессов липопероксидации.

Причины:
1) повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов;
2) подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиоокси-дантной защиты.
Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подобные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

♦ атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [К+] и [Си2+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - , магния, цинка и других.

Причины:
1) дефекты структуры клеточных мембран;
2) изменение активности и содержание ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+, К+-АТФазы и др.);
3) повышение осмотического давления в опухолевых клетках;
4) разрушение клеток.
Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.
♦ атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно.

Проявления:
1) многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также - субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;

2) различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стабилизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.

Общие признаки обменного атипизма. Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ. К наиболее значимым среди них относят следующие:

♦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»). Это обеспечивает значительное усиление (в связи с интенсивной пролиферацией бластомных клеток) пластических процессов необходимыми веществами и энергией.

♦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.

♦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведет к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).

♦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

♦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных - нейроген-ных и гормональных - регуляторных влияний. Последнее вызвано, в частности, существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в клетках бластомы.

♦ Переход опухолевых клеток на более архаичные варианты механизмов регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ-цитокинов, образуемых соседними клетками).
В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения ее «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.

Атипизм функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изменены, реже - повышены.
Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, ряд гормонально-активных новообразований желез внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны. К таким опухолям относят феохромоцитомы, кортикостеромы и альдостеромы (опухоли коркового вещества надпочечников), инсулинома (опухоль из в-клеток поджелудочной железы), раки щитовидной, паращитовидных и других эндокринных желез.
В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Так, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака легкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Это связано с экспрессией в опухолевых клетках генов, программирующих синтез белков, специфичных для клеток других, чем клетки опухоли, типов.
Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя. С учетом этого в онкологии сложилось представление об опухолевой болезни.

Метастазирование

Метастазирование - одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Выделяют следующие пути метастазирования:
♦ Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при небольшом размере новообразования возможен перенос его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдаленных лимфоузлах.

♦ Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам). Этим путем чаще метастазируются клетки сарком.

♦ Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путем осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака легкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

♦ Смешанный путь - метастазирование по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы метастзирования

Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования следующие:
♦ Отделение злокачественной клетки от опухоли и ее инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравагинация).
♦ Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей ее имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осуществляется благодаря действию нескольких факторов:
Снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма.
Экранированию антигенов опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на их поверхности.
♦ Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее - в окружающую их ткань (экстравазация).
В последующем опухолевые клетки пролиферируют и формируют еще один опухолевый узел - метастаз.
Метастазы характеризуются органной избирательностью метастазирования. Так, клетки рака легкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, легкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют следующие факторы:
♦ специфика обмена веществ в органе;
♦ особенности лимфо- и кровоснабжения;
♦ низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности;
♦ положительный хемотаксис.

Рецидивирование новообразования - повторное его развитие того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции. Причиной этого процесса являются опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с предшествующим внедрением отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.

Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки в зоне роста новообразования содержащего онкогены участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии клеток бластомы. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным ее ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы иммунобиологического надзора.

Опухолевая прогрессия

Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат следующие мутации. Это проявляется:

♦ фенотипически изменением биохимических, морфологических, электоро-физиологических и функциональных признаков опухоли;
♦ изменениями различных свойств клеток бластомы, которые происходят независимо друг от друга, так как мутации каждого отдельного гена автономны;
♦ сроками изменений свойств разных клеток бластомы, которые сильно варьируют. Поэтому признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии;
♦ тем, что при опухолевой прогрессии создаются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга;
♦ модификациями в геноме опухолевой клетки, которые наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.
Таким образом, опухолевая прогрессия - генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки.
Процесс опухолевой прогрессии способствует высокой приспособляемости новообразований и создает условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно - их злокачественности.
Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех физиологических систем - нервной, эндокринной, иммуно-биологического надзора, кровообращения и других.

Результат взаимодействия опухоли и организма может проявляться:
♦ гибелью бластомных клеток. Это наблюдается наиболее часто. В организме эти клетки, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы иммунобиологичесго контроля;
♦ латентным «дремлющем» состоянием опухолевых клеток, которые делятся и образуют сравнительно небольшой клон, не имеющий стромы. Трофика их обеспечивается диффузией веществ из межклеточной жидкости и они, как правило, не инвазируются в окружающую нормальную ткань. Поэтому такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную («рак на месте» - cancer in situ). Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации системы иммунобиологического котроля), либо интенсификацией ее роста - приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, мета-стазированию;
♦ прогрессирующим формированием новообразования с нарастанием степени его атипизма.

В этом случае выделяют:
Местные эффекты новообразования:
1) инвазивный рост, сдавливающий и деструктирующий окружающие нормальные ткани, нарушающий микрогемо- и лимфомикроциркуляцию, что приводит к развитию недостаточности ткани или органа;
2) образование и выделение в межклеточную жидкость метаболитов, биологически активных веществ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызывать дисфункцию органов;
3) подавление активности местных факторов системы иммуно-биологического контроля (фагоцитирующих клеток, лифоцитов, лизоцима, интер-ферронов и др., что способствует прогрессии опухолевого роста и развитию воспаления).
Системное влияние новообразования проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов (паранеопластических):
1) кахексия;
2) иммунопатологические состояния.
Кахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительной потерей массы тела. Ее причины:
♦ поглощение опухолевыми клетками субстратов метаболизма, что существенно расстраивает обмен веществ в организме;
♦ интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей;
♦ избыточное образование макрофагами и моноцитами факторов некроза опухолей, который усиливает катаболизм липидов в организме, поэтому его еще называют кахектином;
♦ снижение аппетита из-за опухолевой интоксикации и психической депрессии пациентов;
♦ болевой синдром (при распаде опухоли, сдавление ею окружающих тканей или прорастании в них);
♦ кровотечение из распадающейся ткани новообразования или аррозирован-ных стенок сосудов при инфильтрации опухолью;
♦ нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их метастазов.
Иммунопатологические состояния. У онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретенного иммунодефицита.

Причины:
♦ Антигенная перегрузка иммунной системы различными белками, образующимися при распаде опухолей.
♦ Иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов, обнаруженного при росте опухолей (что связывают с развитием стрессорного состояния).
♦ Повышение активности Т-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом).
♦ Дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.
У онкологических больных находят и другие иммунопатологические состояния: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность.

Другие паранеопласгические синдромы:

♦ Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии, нейро-трофические расстройства).
♦ Эндокринопатии, которые являются результатом нарушения продукции, инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормонально-активными опухолями, так и непораженными бластомой эндокринными железами.
♦ Тромбогеморрагические синдромы.
♦ Анемии.

Первая стадия опухолевого роста называется (1)

Стадии канцерогенеза (3)

К физическим канцерогенам относятся (4)

Создателем вирусо-генетической теории возникновения опухолей является (1)

У человека вирусное происхождение имеют (2)

Впервые доказал в эксперименте роль вирусов в этиологии опухолей (1)

Для эндогенных канцерогенов характерно (3)

К эндогенным химическим канцерогенам относятся (3)

Возможность образования эндогенных канцерогенов впервые доказал (1)

Нитрозамины (2)

К нитрозаминам относятся (2)

Аминоазосоединения (4)

a) обладают местным действием

b) обладают органотропностью+

c) вызывают рак мочевого пузыря, печени+

d) входят в состав анилиновых красителей+

e) входят в состав некоторых пищевых красителей+

a) диэтилнитрозамин +

b) метилнитрозомочевина +

c) 3,4-бензпирен

d) метилхолантрен

e) анилиновые красители

a) обладают органотропностью+

b) могут синтезироваться в желудке из нитратов и аминов в присутствии соляной кислоты+

c) обладают местным действием

d) входят в состав анилиновых красителей

b) Ямагива

c) Ишикава

d) Л.М.Шабад +

e) Л.А.Зильбер

a) полициклические ароматические углеводороды

b) метаболиты триптофана и тирозина +

c) производные холестерина +

d) нитрозамины

e) простые химические соединения

f) свободные радикалы и оксид азота +

a) образуются в организме +

b) обладают слабым канцерогенным действием +

c) имеют длительный латентный период +

d) обладают сильным канцерогенным действием

e) имеют короткий латентный период

b) Ямагива

c) Ишикава

d) Л.М.Шабад

e) Л.А.Зильбер

37. Найти соответствие:

a) вирусы молока Битнера, лейкоза кур, мышей 1

b) вирусы группы Папова 2

c) вирус Эпштейна-Барр 2

d) вирусы саркомы Роуса1

e) вирус HTLV-1 1

f) вирус папилломы 2

g) вирус гепатита В 2

a) лимфома Беркитта+

b) миелолейкоз

c) ретинобластома

d) Т-клеточный лейкоз+

e) пигментная ксеродерма

a) Л.М.Шабад

b) Л.А.Зильбер+

c) Ямагива

d) Ишикава

a) альфа-, бета излучение+

b) гамма-излучение+

c) ультрафиолетовые лучи+

d) рентгеновское излучение+

e) инфракрасные лучи

a) инициация+

b) прогрессия+

c) промоция+

d) регрессия

e) метастазирование

a) промоцией

b) коканцерогенезом

c) прогрессией

d) инициацией+

e) проканцерогенезом

a) промоцией+

b) коканцерогенезом

c) прогрессией

d) инициацией

e) проканцерогенезом

44. Найти соответствие:

1. Инициация

2. Промоция

3. Прогрессия

a) трансформация нормальной клетки в опухолевую1

b) размножение трансформированных опухолевых клеток2

c) нарастание злокачественных свойств опухоли3