Ламиктал — принцип действия и побочные эффекты, противопоказания и аналоги. Ламиктал - инструкция, применение, показания, противопоказания, действие, побочные эффекты, аналоги, дозировка, состав Ламиктал дозировка

Действующее вещество

Ламотриджин (lamotrigine)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки от бледно-желтого до желто-коричневого цвета, квадратные с закругленными углами, одна сторона плоская с выдавленной надписью "GSEC7", другая сторона многогранная, с выпуклым квадратом с выдавленной цифрой "25".

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 49.4 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 49.4 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 5 мг, - 5 мг, магния стеарат - 0.8 мг, краситель железа оксид желтый - 0.4 мг.

Таблетки от бледно-желтого до желто-коричневого цвета, квадратные с закругленными углами, одна сторона плоская с выдавленной надписью "GSEЕ5", другая сторона многогранная, с выпуклым квадратом с выдавленной цифрой "100".

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 98.8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 98.8 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 10 мг, повидон - 10 мг, магния стеарат - 1.6 мг, краситель железа оксид желтый - 0.8 мг.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов. В культуре нейронов он вызывает потенциалзависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух базовых клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. C max в крови достигается приблизительно через 2.5 ч после перорального приема препарата. Время достижения C max незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.

Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания C max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками может приводить к развитию токсического эффекта.

V d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в незначительной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых лиц средний равновесный клиренс ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее 10% препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2% через кишечник.

Клиренс и Т 1/2 не зависят от дозы. Т 1/2 у здоровых взрослых лиц составляет в среднем от 24 до 35 ч. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

На Т 1/2 ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Средний Т 1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 ч при одновременном применении с вальпроатами.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей Т 1/2 ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно составляет 7 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при одновременном применении с вальпроатами.

Пациенты пожилого возраста. Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек. При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек

Пациенты с нарушением функции печени. Начальные, на этапе повышения и поддерживающие дозы обычно необходимо снизить приблизительно на 50% у пациентов с умеренным (степень В по шкале Чайлд-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелым (степень С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Дозы на этапе повышения и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.

Показания

Эпилепсия

для взрослых и детей старше 12 лет

для детей от 3 до 12 лет

— эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в монотерапии);

— монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство

для взрослых (18 лет и старше)

— предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у больных с биполярным аффективным расстройством.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к ламотриджину или любому компоненту препарата.

Дозировка

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.

Если рассчитанная доза препарата Ламиктал (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения препарата Ламиктал следует оценить необходимость повышения дозы препарата до поддерживающей пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу препарата до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламиктал не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

(Таблица 1)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для сохранения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламиктал 500 мг/сут.

(Таблица 2)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 г/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У таких пациентов, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других противоэпилептических препаратов (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Режим назначения	Неделя 1-2	Неделя 3-4	Поддерживающая доза
Монотерапия	25 мг 1 раз/сут	50 мг 1 раз/сут	100-200 мг 1 или 2 раза/сут; для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 50-100 мг каждые 1-2 недели.
	12.5 мг (назначаемая по 25 мг через день)	25 мг 1 раз/сут	100-200 мг (в 1 или в 2 приема); для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 25-50 мг каждые 1-2 недели.
Комбинированная терапия без препаратов
с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронирование ламотриджина	50 мг 1 раз/сут	100 мг (в 2 приема)	200-400 мг (в 2 приема); для достижения терапевтического эффекта дозы могут быть увеличены на 100 мг каждые 1-2 недели.
с другими препаратами, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронирование ламотриджина	25 мг 1 раз/сут	50 мг 1 раз/сут	100-200 мг (в 1 или в 2 приема); для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена на 50-100 мг каждые 1-2 недели.
У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал® и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У пациентов, принимающих препарат вальпроаты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0.15 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.3 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 200 мг/сут.

У пациентов, которые получают противоэпилептические препараты или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 0.6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать не более чем на 1.2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5-15 мг/кг/сут 2 раза/сут. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронирование ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.6 мг/кг/сут 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Вероятно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе
рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламиктал в более низкой дозе с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Режим назначения	Неделя 1-2	Неделя 3-4	Поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0.3 мг/кг (в 1 или 2 приема)	0.6 мг/кг (в 1 или 2 приема)
Комбинированная терапия с вальпроатами вне зависимости от другой сопутствующей терапии	0.15 мг/кг 1 раз/сут	0.3 мг/кг 1 раз/сут	Повышение дозы на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-5 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут
Комбинированная терапия без вальпроатов
с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина	0.6 мг/кг (в 2 приема)	1.2 мг/кг (в 2 приема)	Повышение дозы на 1.2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 5-15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 400 мг/сут
с препаратами, которые не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина	0.3 мг/кг (в 1 или 2 приема)	0.6 мг/кг (в 1 или 2 приема)	Повышение дозы на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы 1-10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) до максимальной дозы 200 мг/сут

У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 2.5-5 мг, то можно назначить препарат Ламиктал в дозировке 5 мг через день в течение первых 2 недель.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2.5 мг, препарат Ламиктал назначать не следует.

Необходимо принимать во внимание, что препарат Ламиктал в доступной дозировке 5 мг не обеспечивает точное дозирование ламотриджина в соответствии с рекомендациями в начале терапии у детей с массой тела менее 17 кг.

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламиктал не изучено в качестве монотерапии у детей возрасте до 2 лет детей в возрасте до 1 месяца . Безопасность и эффективность препарата Ламиктал в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у не установлены.

У детей младше 3 лет

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов или добавлении на фоне приема ламотриджина противоэпилептических препаратов или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Взрослые пациенты старше 18 лет

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламиктал в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или противоэпилептические препараты (Таблица 4).

Недели 1-2	Недели 3-4	Неделя 5	Целевая стабилизирующая доза (неделя 6)*
а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатами)
12.5 мг (25 мг через день)	25 мг 1 раз/сут	50 мг (в 1 или 2 приема)/сут	100 мг (в 1 или 2 приема)/сут, максимальная суточная доза 200 мг
б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронирования ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина
50 мг 1 раз/сут	100 мг (в 2 приема)/сут	200 мг (в 2 приема)/сут	300 мг на 6 неделе терапии, при необходимости увеличить дозу до 400 мг на 7 неделе терапии (в 2 приема)
в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина
25 мг 1 раз/сут	50 мг (в 1 или 2 приема)/сут	100 мг (в 1 или 2 приема)/сут	200 мг (от 100 мг до 400 мг) в 1 или 2 приема/сут
У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен изпользоваться режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

* Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем - 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Дозу следует увеличивать до 50 мг 1 раз/сут (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7-й недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 5-й неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламиктал для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических препаратов

Режим дозирования	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3 и далее*
а) После отмены ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатов	Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/неделю, т.е. целевая стабилизирующая доза 100 мг/сут увеличивается на 1 неделе до 200 мг/сут.	Сохранить дозу 200 мг/сут в 2 приема
б) После отмены индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина	400 мг	300 мг	200 мг
	300 мг	225 мг	150 мг
	200 мг	150 мг	100 мг
После отмены других психотропных препаратов у пациентов, не принимающих индукторы или ингибиторы глюкуронизации ламотриджина	Поддерживать стабилизирующую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут в 2 приема; диапазон доз от 100 мг до 400 мг)
Примечание: у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется сохранить текущую дозу ламотриджина и проводить подбор дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатами)

После отмены вальпроатов целевую стабилизирующую дозу препарата Ламиктал следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламиктал следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламиктал, достигнутая в процессе режима повышения.

Коррекция суточной дозы препарата Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт по коррекции суточных доз препарата Ламиктал после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов можно дать следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламиктал у взрослых (18 лет и старше) с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Режим дозирования	Текущая стабилизирующая доза ламотриджина (мг/сут)	Неделя 1	Неделя 2	Неделя 3 и далее
а) Добавление ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатов), в зависимости от исходной дозы ламотриджина	200 мг	100 мг	Сохранить дозу 100 мг/сут
	300 мг	150 мг	Сохранить дозу 150 мг/сут
	400 мг	200 мг	Сохранить дозу 200 мг/сут
б) Добавление ингибиторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не получающих препараты вальпроевой кислоты, в зависимости от исходной дозы ламотриджина. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронирования ламотриджина	200 мг	200 мг	300 мг	400 мг
	150 мг	150 мг	225 мг	300 мг
	100 мг	100 мг	150 мг	200 мг
в) Добавление других препаратов, которые не оказывают значительного индуцирующего или ингибирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина	Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима повышения (200 мг/сут; диапазон доз от 100 мг до 400 мг)
Примечание: у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Отмена терапии препаратом Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена препарата Ламиктал не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных явлений по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламиктал без постепенного снижения его дозы.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламиктал пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы: несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, нет необходимости в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы препарата Ламиктал только на основании приема гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли препарат Ламиктал к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или препарат Ламиктал применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для применения при эпилепсии и Таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламиктал.

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не получающими индукторы глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламиктал, но не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламиктал на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламиктал при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламиктал должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина) либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира в комбинации с ритонавиром - понизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламиктал следует применять с осторожностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламиктал следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих противоэпилептические препараты. У пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Побочные действия

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на отдельные разделы, специфичные показаниям к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел "Пострегистрационное наблюдение". При рассмотрении общего профиля безопасности препарата Ламиктал следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех разделах.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и пострегистрационного применения препарата.

очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

В двойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 10% пациентов и менее, принимавших препарат Ламиктал, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены препарата Ламиктал. Сыпь, в основном макуло-папулезного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата Ламиктал.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск развития сыпи тесно связан с высокими начальными дозами препарата Ламиктал и превышением рекомендуемой дозы при его применении; с сопутствующим применением вальпроевой кислоты.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями (см. нарушения Со стороны иммунной системы* ).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения Со стороны иммунной системы* ).

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности* (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность).

* Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица и нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, препарата Ламиктал следует отменить.

Со стороны психики: часто - агрессивность, раздражительность; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто - атаксия; редко - нистагм.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

часто - тошнота, рвота, диарея; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

очень редко - волчаночноподобный синдром.

Прочие: часто - утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона. При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по препарату Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% всех пациентов, получавших Ламиктал, тогда как кожная сыпь в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством возникала у 8% пациентов, получавших Ламиктал, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Прочие: часто - боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция.

Нарушения психики: очень редко - кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, бессонница; редко - асептический менингит; очень редко - ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз. Имеются сообщения о том, что препарат Ламиктал может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона и в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы хореоатетоз у пациентов без предшествующих нарушений.

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия, нечеткое зрение; редко - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Только при эпилепсии

Со стороны нервной системы: очень редко - повышение частоты судорожных припадков.

Передозировка

Симптомы: при приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому. При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS(удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лекарственное взаимодействие

Было обнаружено, что уридин 5’-дифосфо (УДФ-)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронирования, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, перечислены в Таблице 6.

Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и маловероятно, что имеет клинически значимые последствия.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Препараты, оказывающие значительное ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина	Препараты, оказывающие значительное индуцирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина	Препараты, не оказывающие значительного ингибирующего или индуцирующего действия на глюкуронизацию ламотриджина
Вальпроевая кислота	Карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир, комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел*	Препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонизамид, арипипразол, лакосамид, перампанел

* Указания по дозированию препарата см. в разделе "Режим дозирования".

** Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний T 1/2 почти в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряют глюкуронирование ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза/сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможное лекарственное взаимодействие леветирацетама и ламотриджина исследовалось путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза/сут) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200- 400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10%. Эффект такой величины не рассматривается как клинически значимый.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других противоэпилептических препаратов, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических препаратов. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными препаратами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и С mах ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Эффект такой величины, как правило, не является клинически значимым. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

У 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;

У 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;

Ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз/сут в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% С mах и AUC ламотриджина. Не ожидается, что влияние такой величины будет иметь клиническое последствие.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С mах ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С mах левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось, и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействие с другими препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его Т 1/2 благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50% концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и С mах ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC 50 , равным 53.8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Особые указания

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны кожи, которые могут возникать в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально жизнеугрожающие кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Тяжелые кожные реакции у взрослых пациентов, применяющих ламотриджин в исследованиях в соответствии с общепринятыми рекомендациями, развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов).

У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов.

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

Высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой скорости повышения доз ламотриджина;

Одновременным применением с вальпроатами.

Осторожность необходима при назначении пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в 3 раза чаще при назначении ламотриджина, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом. При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть сразу осмотрены врачом. Прием ламотриджина следует немедленно прекратить за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием кожной реакции, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата не превышает риск развития побочных эффектов. Сообщалось, что сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица и нарушения со стороны крови и печени. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (т.е. лихорадки, лимфаденопатии) могут наблюдаться, даже если нет явных проявлений сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу и, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Развитие асептического менингита является обратимым при отмене препарата в большинстве случаев и возобновляется в ряде случаев при повторном назначении. Повторное назначение приводит к быстрому возвращению симптомов, которые часто наблюдаются в более тяжелой форме. Ламотриджин не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было связано с асептическим менингитом.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина в плазме крови. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено больше, если очередное увеличение дозы ламотриджина будет проводиться непосредственно перед приемом или в период приема неактивного препарата. Медицинские работники должны владеть клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку это может потребовать коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, хотя они могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 добровольцев совместное назначение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводило к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолат редуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолат редуктазы, поэтому существует вероятность вмешательства препарата в метаболизм фолатов при его длительном назначении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывал существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов, эритроцитов сыворотки при длительности назначения препарата до 1 года и не снижал концентрацию фолатов в эритроцитах при назначении ламотриджина длительностью до 5 лет.

Влияние ламотриджина на катионный переносчик органических субстратов

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством влияния на катионный переносчик органических субстратов. Это может привести к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом через почки. Совместное назначение ламотриджина и субстратов с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать ламотриджин (в обычных таблетках или в жевательных/диспергируемых таблетках) пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель. В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с фатальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентов ламотриджином.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Пациенты с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

У 25-50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) на фоне приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин, а также и без лечения. Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов (включая ламотриджин) показал незначительное увеличение суицидального риска. Механизм этого действия неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с увеличением риска суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большой депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты с выраженным суицидальным мышлением до начала терапии находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любыми ухудшениями состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны обратиться за медицинской помощью немедленно, если эти симптомы имеются.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в режим терапии, включая возможность отмены препарата у пациентов, у которых имеется клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечавшиеся.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Т.к. эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности водить автомобиль.

Беременность и лактация

Беременность

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении противоэпилептическими препаратами должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, т.к. это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются расщелина верхней губы, пороки сердца и сосудов, дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровня . Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременностей около 8 700 женщин, получавших монотерапию препаратом Ламиктал в I триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению препарата Ламиктал при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, препарат Ламиктал следует назначать во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести подбор дозы для поддержания уровня ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточная концентрация ламотриджина может достигать уровня, при котором проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка.

Если женщина, принимающая препарат Ламиктал, решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Применение в детском возрасте

Применение препарата Ламиктал не изучено в качестве монотерапии эпилепсии у детей возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца . Безопасность и эффективность препарата Ламиктал в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Препарат Ламиктал не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет .

При нарушениях функции почек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Ламиктал: инструкция по применению и отзывы

Ламиктал – противосудорожное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

Таблетки: от желто-коричневого до бледно-желтого цвета, квадратной формы с закругленными углами, на плоской стороне выдавлена надпись «GSEC7», «GSEЕ1» или «GSEЕ5», на многогранной – выпуклый квадрат с гравировкой «25», «50» или «100» соответственно (по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 3 блистера);
Таблетки растворимые или жевательные: белого или почти белого цвета с незначительными вкраплениями, с запахом черной смородины; на таблетках вытянутой двояковыпуклой формы нанесена гравировка на одной стороне «GS CL2», на другой – «5», на квадратных с округленными углами – на одной стороне находится выпуклый квадрат с гравировкой «25» или «100», на другой – «GS CL5» или «GS CL7» соответственно (по 10 шт. в блистерах, в коробке 3 блистера).

Действующее вещество Ламиктала – ламотриджин:

1 таблетка: 25 мг, 50 мг или 100 мг;
1 таблетка растворимая или жевательная: 5 мг, 25 мг или 100 мг.

Вспомогательные компоненты:

Таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, повидон, железа оксид желтый (Е172);
Таблетки растворимые или жевательные: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбонат, алюминия-магния силикат, повидон К30, натрия крахмала гликолат тип A, сахарин натрия, магния стеарат, черносмородиновый ароматизатор 500.009/AP 0551.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы. В культуре нейронов вещество способствует потенциалзависимой блокаде непрерывно повторяющихся импульсов и сводит к минимуму патологическое высвобождение глютаминовой кислоты (эта аминокислота играет значимую роль при развитии эпилептических припадков), а также тормозит деполяризацию, обусловленную глютаматом.

Фармакокинетика

Ламотриджин с высокой скоростью и практически полностью всасывается из кишечника, почти не участвуя в пресистемных метаболических процессах первого прохождения. После приема Ламиктала внутрь его максимальное содержание в плазме регистрируется примерно через 2,5 часа. После приема пищи максимальная концентрация достигается немного медленнее, но это не влияет на степень абсорбции.

Однократный прием дозы препарата, не превышающей 450 мг, подтверждает линейный характер фармакокинетики ламотриджина. Отмечаются существенные индивидуальные колебания максимальной концентрации данного соединения в равновесном состоянии, однако колебания у каждого отдельно взятого пациента остаются достаточно редкими.

Связывание ламотриджина с белками плазмы крови осуществляется примерно на 55%. Высвобождение соединения, химически связанного с данными белками, вряд ли может спровоцировать тяжелый токсический эффект. Объем распределения равен 0,92–1,22 л/кг.

Метаболизм ламотриджина осуществляется с помощью фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. В зависимости от дозы препарата наблюдается незначительное повышение собственного метаболизма активного компонента. Однако сведения, подтверждающие влияние ламотриджина на фармакокинетику других противоэпилептических средств и вероятность взаимодействия между данным соединением и другими препаратами, в процессах метаболизма которых участвует система цитохрома Р 450 , отсутствуют.

У взрослых, не имеющих проблем со здоровьем, среднестатистический равновесный клиренс ламотриджина равен примерно 39±14 мл/мин. Действующее вещество Ламиктала метаболизируется, образуя глюкурониды, которые выводятся через почки. Менее 10% ламотриджина выводится в неизмененном виде с мочой, а приблизительно 2% – через кишечник.

Период полувыведения и клиренс Ламиктала не связаны с дозой принятого препарата. У здоровых взрослых людей период полувыведения варьируется в диапазоне 24–35 часов. У пациентов с синдромом Жильбера отмечалось снижение клиренса лекарственного средства на 32% по сравнению с тестовой группой, однако его значение не выходило за пределы нормальных значений для человеческой популяции.

Другие препараты, принимаемые одновременно с Ламикталом, оказывают значительное влияние на период полувыведения ламотриджина. При сочетании с препаратами-индукторами глюкуронирования (фенитоин, карбамазепин) период полувыведения уменьшается примерно до 14 часов, при одновременном приеме с вальпроатами – увеличивается в среднем до 70 часов.

У детей клиренс ламотриджина, рассчитанный на единицу массы тела, выше, чем у взрослых пациентов (наиболее высоким является у детей младше 5 лет). У этой категории больных период полувыведения обычно меньше, чем у взрослых. Его среднестатистическое значение составляет примерно 7 часов при одновременном сочетании с препаратами, способствующими глюкуронированию (фенитоин, карбамазепин), и увеличивается до 45-50 часов при комбинации Ламиктала с вальпроатами.

Клиренс ламотриджина у пациентов преклонного возраста практически не отличается от такового у более молодых пациентов.

При дисфункциях почек начальная доза препарата определяется в соответствии со стандартной схемой применения противоэпилептического средства. Коррекция дозы в меньшую сторону может потребоваться исключительно при значительном ухудшении функции почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В в соответствии со шкалой Чайлд – Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозы необходимо уменьшить примерно на 50%, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд – Пью) – на 75%. Увеличение дозы и назначение поддерживающей дозы следует корректировать, согласуясь с клиническим эффектом.

Фундаментальные клинические исследования доказали эффективность ламотриджина в профилактике расстройств настроения у больных с биполярными расстройствами. Комбинированный анализ полученных результатов подтвердил, что длительность ремиссии, которую определяли как период до наступления первого эпизода депрессивного состояния и до первого эпизода гипомании/мании/смешанного эпизода гипомании и мании после стабилизации, больше в группе больных, получавших ламотриджин, по сравнению с группой плацебо. Продолжительность ремиссии увеличивается в случае депрессии.

Показания к применению

Применение Ламиктала показано при лечении эпилепсии:

Пациенты старше 12 лет: монотерапия и в составе комбинированного лечения парциальных и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонические судороги, припадки при синдроме Леннокса-Гасто;
Дети 3-12 лет: комбинированная терапия парциальных и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонические судороги, припадки при синдроме Леннокса-Гасто (после достижения клинического контроля эпилепсии больного можно перевести на монотерапию ламотриджином); монотерапия типичных абсансов.

Кроме этого, больным старше 18 лет с биполярными аффективными расстройствами препарат назначают для предупреждения нарушений настроения (гипомания, мания, депрессия, смешанные эпизоды).

Противопоказания

Лечение биполярных расстройств у пациентов младше 18 лет;
Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Согласно инструкции, Ламиктал следует назначать с осторожностью при почечной недостаточности.

Назначение ламотриджина в период беременности и грудного вскармливания возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Поскольку развивающиеся во время беременности физиологические изменения могут влиять на действие ламотриджина и/или снижать уровень его концентрации, необходимо обеспечить соответствующую состоянию пациентки тактику терапии.

Инструкция по применению Ламиктала: способ и дозировка

Таблетки Ламиктал принимают внутрь, проглатывая целиком, не разламывая и не разжевывая. При соответствии доз, рассчитанных с учетом массы тела, неполным таблеткам, необходимо принимать меньшее количество целых таблеток.

Растворимые или жевательные таблетки перед приемом можно растворить в незначительном объеме воды (достаточном для покрытия таблетки), жевать или проглотить целиком, запив водой.

Режим дозирования и период применения назначает врач на основании клинических показаний.

Монотерапия: начальная доза – по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Далее, для достижения оптимального клинического эффекта дозу следует повышать на 50-100 мг через каждые 1-2 недели, иногда до 500 мг в сутки. Поддерживающая доза – 100-200 мг в сутки, принятая за 1-2 раза;
Комбинированная терапия с вальпроевой кислотой и другими противоэпилептическими средствами или без них: начальная доза – по 25 мг в сутки, принимаемых через день в течение 2 недель, затем – по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Для достижения оптимального клинического эффекта дозу увеличивают на 25-50 мг с интервалом 1-2 недели. Поддерживающая доза Ламиктала – 100-200 мг в сутки за 1 или 2 приема;
Комбинированная терапия (без вальпроевой кислоты) с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном (противоэпилептическими средствами, индуцирующими печеночные ферменты) и другими противоэпилептическими препаратами или без них: начальная доза – 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем – по 50 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. Дозу повышают с интервалом в 1-2 недели не более чем на 100 мг до достижения желаемого терапевтического эффекта, в некоторых случаях до 700 мг в сутки. Поддерживающая доза – по 100-200 мг 2 раза в сутки.

В сочетании с вальпроатом и другими противоэпилептическими лекарственными средствами или без них: начальная доза – из расчета по 0,15 мг на 1 кг веса ребенка 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем – по 0,3 мг на 1 кг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Далее, дозу увеличивают на 0,3 мг на 1 кг веса каждые 1-2 недели до наступления оптимального клинического эффекта. Поддерживающая суточная доза 1-5 мг на 1 кг веса ребенка в 1-2 приема, но не более 200 мг в сутки;
В сочетании с противоэпилептическими средствами, индуцирующими печеночные ферменты (карбамазепином, примидоном, фенитоином, фенобарбиталом), в сочетании с другими противоэпилептическими лекарственными средствами или без них (кроме вальпроата): начальная суточная доза – 0,6 мг на 1 кг веса ребенка в 2 приема, длительность – 2 недели, затем – по 1,2 мг на 1 кг веса ребенка в 2 приема, длительность – 2 недели. Дозу увеличивают на 1,2 мг на 1 кг веса ребенка каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая суточная доза – 5-15 мг на 1 кг веса ребенка в 2 приема, но не более 400 мг в сутки.

Коррекцию режима дозирования следует проводить в соответствии с изменением веса ребенка. Поддерживающая доза для детей 2-6 лет может соответствовать верхней границе рекомендованных доз.

Побочные действия

Нервная система: часто – утомляемость, раздражительность, головная боль, тревожность, сонливость, головокружение, бессонница, нарушение равновесия, нистагм, атаксия, тремор; иногда – агрессивность; редко – галлюцинации, тики, спутанность сознания, возбуждение, хореоатетоз, двигательные и/или экстрапирамидные расстройства, учащение судорожных припадков;
Дерматологические реакции: часто – кожная сыпь (обычно пятнисто-папулезная, преходящая, появляется в период первых двух месяцев терапии); редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная экссудативная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона);
Пищеварительная система: часто – нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея); редко – функциональное расстройство печени, увеличение показателей печеночных проб, печеночная недостаточность;
Кроветворная и лимфатическая системы: редко – анемия, нейтропения, панцитопения, лейкопения, апластическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
Скелетно-мышечная система: часто – боли в пояснице, артралгия; редко – волчаночноподобный синдром;
Иммунная система: редко – синдром гиперчувствительности (лихорадка, отек лица, лимфаденопатия, гематологические нарушения, тромбогеморрагический синдром, поражение печени, полиорганная недостаточность);
Орган зрения: часто – нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит;
Прочие: при резкой отмене Ламиктала – учащение припадков на фоне развития синдрома отмены; может отмечаться (при недостаточном клиническом эффекте, в том числе при эпилептическом статусе) – полиорганная дисфункция, рабдомиолиз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови вплоть до летального исхода.

Передозировка

При приеме доз Ламиктала, в 10–20 раз превышающих максимальные рекомендованные, сообщалось о случаях с летальным исходом. Симптомы передозировки проявлялись в виде атаксии, нарушений сознания, нистагма, эпилептических припадков и коматозного состояния. Также передозировка может сопровождаться расширением интервала QRS, то есть удлинением времени внутрижелудочковой проводимости.

Особые указания

В случае отсутствия очевидной причины появления лихорадки и лимфаденопатии (на фоне отсутствия кожной сыпи) прием препарата необходимо прекратить, больному требуется немедленный тщательный осмотр.

Кожная сыпь является одним из симптомов синдрома гиперчувствительности, в редких случаях его степень тяжести может привести к развитию полиорганной недостаточности и тромбогеморрагическому синдрому.

Высыпания на коже в большинстве случаев выражены незначительно, проходят самостоятельно и не являются дозозависимым эффектом (кроме синдрома Лайелла и Стивенса-Джонсона).

Отмену препарата следует производить путем постепенного снижения дозы в течение двух недель, кроме случаев, требующих срочного прекращения терапии, включая появление кожной сыпи.

Из-за риска развития кожной сыпи, в том числе серьезных, требующих госпитализации случаев, превышать рекомендованный режим дозирования или нарушать схему терапии нельзя.

Являясь слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, при длительном применении Ламиктал может оказывать влияние на метаболизм фолатов. Тем не менее, при терапии длительностью до 1 года серьезных изменений в уровне содержания среднего объема форменных элементов в крови, гемоглобина, концентрации фолатов в сыворотке или эритроцитах (при длительности приема до 5 лет) не происходит.

Из-за риска накопления глюкуронида (метаболит ламотриджина) больным с почечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.

Препарат нельзя принимать без консультации врача при одновременной терапии другими противоэпилептическими средствами, содержащими ламотриджин.

При назначении суточной дозы 1-2 мг, ее разрешается принимать через день по 2 мг в течение 2 первых недель. Принимать препарат в дозе менее 1 мг не следует.

В педиатрической практике детям с первично установленным диагнозом в качестве начального метода лечения не следует назначать монотерапию препаратом. Только после достижения с помощью комбинированной терапии противосудорожного эффекта можно отменить одновременно применяемые противоэпилептические препараты и продолжить лечение Ламикталом в виде монотерапии.

Необходимо учитывать возможность нарушения фармакокинетики ламотриджина при изменении терапии, связанной с присоединением или отменой сопутствующих противоэпилептических средств.

В период применения Ламиктала больным необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, выполнение которых требует высокой скорости психомоторных реакций и концентрации внимания.

При нарушениях функции почек

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу Ламиктала рассчитывают согласно стандартной схеме приема противоэпилептического препарата. Для пациентов со значительными дисфункциями почек рекомендуют уменьшение поддерживающей дозы.

При нарушениях функции печени

При дисфункциях печени умеренной (класс В в соответствии со шкалой Чайлд – Пью) и тяжелой степени (класс С в соответствии со шкалой Чайлд – Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозы рекомендуется уменьшить примерно на 50 и 75% соответственно. Возрастающую и поддерживающую дозы корректируют в зависимости от терапевтического эффекта.

Применение в пожилом возрасте

Поскольку фармакокинетика Ламиктала у пациентов преклонного возраста аналогична таковой у взрослых пациентов, потребность в коррекции дозы отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон (противоэпилептические средства), парацетамол ускоряют метаболизм и сокращают в 2 раза время распада половины всех атомов (T 1/2) ламотриджина.

Вальпроат сдерживает метаболизм ламотриджина и продлевает его T 1/2 до 45-55 часов у детей и до 70 часов у взрослых, поскольку он конкурентно метаболизируется печеночными ферментами.

Назначение Ламиктала к терапии карбамазепином может вызвать тошноту, головокружение, диплопию, атаксию, нечеткость зрения (рекомендуется снизить дозу карбамазепина для исчезновения нежелательных эффектов).

Присоединение к приему безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) не нарушает фармакокинетику лития при дозе ламотриджина 100 мг в сутки.

После приема одной дозы бупропиона при повторном его применении существенного изменения фармакокинетики ламотриджина не происходит, кроме незначительного повышения AUC для ламотриджина глюкуронида.

Аналоги

Аналогами Ламиктала являются: Вимпат , Габапентин , Кеппра , Лирика , Нейронтин , Топирамат , Леветирацетам , Эгипентин, Тебантин , Конвульсан, Ламитор , Ламептил, Ламотрикс, Ламотриджин, Ламотриджин Канон, Ламолеп , Сейзар, Тригинет.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

F31 Биполярное аффективное расстройство
G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы
G40.6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками или без них]
G40.7 Малые припадки неуточненные без припадков grand mal

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в коробке 3 блистера.

Описание лекарственной формы

Таблетки: светлые желтовато-коричневые таблетки, квадратные, с закругленными углами.

Доза 25 мг: на одной стороне выдавлена надпись «GSEC7» и «25» на другой.

Доза 50 мг: на одной стороне выдавлена надпись «GSEC1» и «50» на другой.

Доза 100 мг: на одной стороне выдавлена надпись «GSEC5» и «100» на другой.

Растворимые/жевательные таблетки: белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины.

Доза 5 мг: вытянутые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесена надпись «GS CL2», на другой стороне — «5». Могут отмечаться небольшие вкрапления.

Доза 25 мг: квадратные со скругленными углами, с выпуклым квадратом и цифрой «25» с одной стороны, с другой стороны методом выдавливания нанесена надпись «GS CL5». Могут отмечаться небольшие вкрапления.

Доза 100 мг: квадратные со скругленными углами, с выпуклым квадратом и цифрой «100» с одной стороны, с другой стороны методом выдавливания нанесена надпись «GS CL7». Могут отмечаться небольшие вкрапления.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие- противосудорожное.

Блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, стабилизирует мембраны нейронов и ингибирует высвобождение глутаминовой кислоты, играющей ключевую роль в возникновении эпилептических припадков.

Фармакокинетика

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника. C max в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после приема препарата внутрь. T max слегка увеличивается после приема пищи, но уровень абсорбции остается неизменным.

Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме в дозе до 450 мг.

Степень связывания ламотриджина с белками плазмы — около 55%. Объем распределения — 0,92-1,22 л/кг.

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин не влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов.

У взрослых Cl ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин.

Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Менее 10% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, около 2% — с фекалиями. Клиренс и T 1/2 не зависят от дозы.

Cl ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше у детей, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей T 1/2 ламотриджина обычно короче, чем у взрослых.

Имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий в клиренсе креатинина у больных пожилого возраста, в сравнении с молодыми пациентами.

Средние значения Cl ламотриджина для пациентов с хронической почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе составляют 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа). Средний T 1/2 составляет соответственно 42,9; 57,4 и 13 ч. В течение 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится около 20% ламотриджина. Таким образом, при нарушении функции почек начальная доза ламотриджина вычисляется в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата; для пациентов со значительным снижением функции почек рекомендуется снижение поддерживающей дозы.

Средние показатели Cl ламотриджина у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (стадии А, B и C по Чайлд-Пью) составляют 0,31; 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно. Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (стадия В) и на 75% — с тяжелой (стадия С). Начальная и возрастающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Показания

Парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические и связанные с синдромом Леннокса-Гасто (у взрослых и детей), биполярные нарушения у взрослых старше 18 лет с преимущественно депрессивными фазами.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

С осторожностью следует назначать при почечной недостаточности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Поскольку ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы,

существует, по крайней мере, теоретический риск развития врожденных дефектов у плода при приеме препарата во время беременности.

Для того чтобы оценить безопасность ламотриджина при беременности, данных недостаточно.

В настоящее время информация о применении ламотриджина при лактации неполная.

Ламотриджин определяется в грудном молоке в концентрациях, составляющих 40-60% от его концентрации в плазме. У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрация ламотриджина в плазме достигает терапевтической.

Побочные действия

Для градации побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ:

часто (>1 случая на 100 назначений), иногда (<1 случая на 100 назначений) и редко (<1 случая на 1000 назначений).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — кожная сыпь, в основном пятнисто-папулезного характера; редко — мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела).

Кожная сыпь обычно появляется в течение первых 8 нед с момента начала применения ламотриджина и проходит при его отмене.

В редких случаях могут развиваться тяжелые кожные реакции, которые в большинстве случаев проходят после отмены препарата (у некоторых пациентов могут оставаться рубцы), а также такие потенциально угрожающие жизни состояния, как синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайела.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: редко — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Гематологические нарушения могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности и синдромом ДВС.

Со стороны иммунной системы: редко — синдром гиперчувствительности с такими проявлениями, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, поражение печени, синдром ДВС, полиорганная недостаточность.

Ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут появиться даже при отсутствии кожной сыпи. В подобном случае пациента следует немедленно осмотреть и отменить прием ламотриджина, если нет другой очевидной причины появления таких симптомов.

Кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, степень тяжести которого может быть различной, в редких случаях вплоть до развития полиорганной недостаточности и синдрома ДВС.

Со стороны ЦНС: часто — раздражительность, тревожность, головная боль, утомляемость, сонливость, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, тремор, нистагм, атаксия.

Иногда — агрессивность.

Редко — тики, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение, нарушение равновесия, двигательные расстройства, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков.

Со стороны зрения: часто — диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — нарушения функции ЖКТ, в т.ч. тошнота, рвота и диарея; редко — повышение показателей печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто — артралгия, боли в пояснице; редко — волчаночно-подобный синдром.

Прочие: резкая отмена Ламиктала, как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать учащение припадков, связанное с развитием синдрома отмены.

Установлено, что при недостаточной эффективности препарата, в т.ч. при эпилептическом статусе, может отмечаться рабдомиолиз, полиорганная дисфункция, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови — иногда с летальным исходом.

Взаимодействие

Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), парацетамол ускоряют метаболизм ламотриджина и укорачивают его T 1/2 в 2 раза.

Поскольку вальпроат конкурентно метаболизируется печеночными ферментами, он вызывает замедление метаболизма ламотриджина и увеличивает его T 1/2 до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей.

При присоединении к терапии карбамазепином ламотриджина возможны головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения и тошнота, исчезающие при снижении дозы карбамазепина.

При присоединении к терапии безводным глюконатом лития в дозе 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней ламотриджина в дозе 100 мг/сут, фармакокинетика лития не нарушается.

Повторный прием бупропиона не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина после приема одной дозы за исключением небольшого увеличения показателя AUC для ламотриджина глюкуронида.

Передозировка

Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, нистагм, атаксия, нарушение сознания, кома.

Лечение: промывание желудка, дезинтоксикационная терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь. Эпилепсия: взрослым и детям старше 12 лет, не получавшим натрия вальпроат, начальная доза 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем дозу увеличивают на 50-100 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза — 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема (некоторым пациентам требуется доза 500 мг/сут).

Схема увеличения доз при монотерапии ламотриджином у взрослых и детей старше 12 лет

Пациентам, получающим натрия вальпроат, начальная доза — 25 мг через день в течение 2 нед, затем — 25 мг ежедневно в течение следующих 2 нед, после этого дозу увеличивают максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза — 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Пациентам, принимающим противоэпилептические средства, индуцирующие печеночные ферменты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением натрия вальпроата), начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 нед. Затем дозу увеличивают максимально на 100 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта — 200-400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться доза 700 мг/сут для достижения желаемого эффекта.

Схема увеличения доз при комбинированной терапии у взрослых и детей старше 12 лет

Терапия	Доза
Ламиктал и Вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них
1-2 недели	12,5 или 25 мг через день
3-4 недели	25 мг/сут
Поддерживающая доза	100-200 мг в 1 или 2 приема (дозу следует увеличивать на 25–50 мг каждые 1-2 нед до достижения поддерживающей)
Ламиктал и противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата):
1-2 недели	50 мг/сут
3-4 недели	100 мг/сут в 2 приема
Поддерживающая доза	200-400 мг/сут в 2 приема (дозу следует увеличивать на 100 мг каждые 1-2 нед до достижения поддерживающей)

Детям от 2 до 12 лет, получающим натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза — 0,15 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед; затем — 0,3 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед. Затем дозу увеличивают на 0,3 мг/кг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза — 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза — 200 мг.

Для пациентов, принимающих противоэпилептические средства, индуцирующие печеночные ферменты, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением натрия вальпроата), начальная доза — 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 нед, в дальнейшем — 1,2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 нед. Затем дозу увеличивают максимально на 1,2 мг/кг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта — 5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная суточная доза — 400 мг. Для достижения оптимального эффекта у детей необходимо систематически следить за массой тела, чтобы корректировать дозы в соответствии с изменениями массы тела ребенка.

Схема увеличения доз при комбинированной терапии у детей от 2 до 12 лет

Терапия	Дозы
Ламиктал и вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них
1–2 недели	0,15 мг/кг/сут
3–4 недели	0,3 мг/кг/сут
Поддерживающая доза	Дозу увеличивают на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед до поддерживающей 1–5 мг/кг (в 1 или 2 приема), но не более 200 мг/сут
Ламиктал и противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата)
1–2 недели	0,6 мг/кг в 2 приема
3–4 недели	1,2 мг/кг в 2 приема
Поддерживающая доза	Дозу увеличивают на 1,2 мг/кг каждые 1–2 нед до поддерживающей 5–15 мг/кг (в 2 приема), но не более 400 мг/сут

Биполярные нарушения (с целью предотвращения развития депрессивного эпизода). Внутрь, разжевывая, растворяя в небольшом количестве воды или проглатывая целиком, запивая водой.

Схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых (старше 18 лет) при биполярных расстройствах

Терапия	Дозы
Ламиктал в сочетании с противоэпилептическими препаратами, ингибиторами печеночных ферментов (вальпроат и др.)
1–2 недели	12,5 мг (25 мг через день)
3–4 недели	25 мг/сут
5 неделя	50 мг/сут в 1–2 приема
	100 мг/сут в 1–2 приема (максимальная доза – 200 мг)
Ламиктал в сочетании с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими печеночные ферменты
1–2 недели	50 мг/сут
3–4 недели	100 мг/сут в 2 приема
5 неделя	200 мг/сут в 2 приема
6 неделя (стабилизирующая доза)*	300 мг
7 неделя	при необходимости увеличить дозу до 400 мг в 2 приема
Ламиктал в сочетании с противоэпилептическими препаратами, характер взаимодействия которых неизвестен. Монотерапия Ламикталом
1–2 недели	25 мг/сут
3–4 недели	50 мг/сут в 1–2 приема
5 неделя	100 мг/сут в 1–2 приема
6 неделя (стабилизирующая доза)*	200 мг/сут в 1–2 приема

*Стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта

Взрослым старше 18 лет, принимающим Ламиктал в сочетании с противоэпилептическими препаратами, ингибиторами печеночных ферментов (в т.ч. с натрия вальпроат), по 25 мг через день в течение 2 нед, затем — 25 мг ежедневно в течение 2 нед, далее — 50 мг/сут в 1 или 2 приема в течение 1 нед; стабилизирующая доза — 100 мг/сут в 1 или 2 приема (изменяется в зависимости от клинического эффекта). Максимальная доза — 200 мг/сут.

Терапия Ламикталом в сочетании с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими печеночные ферменты (карбамазепин, фенобарбитал), без натрия вальпроата, начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 нед. Дозу увеличивают к 5 нед до 200 мг/сут в 2 приема и до 300 мг/сут к 6 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта — 400 мг/сут в 2 приема, начиная с 7 нед.

Терапия Ламикталом и препаратами с неизвестным характером взаимодействия (препаратами лития, бупропионом). Монотерапия Ламикталом: начальная доза — 25 мг/сут в течение 2 нед, затем 50 мг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 нед. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 5 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта необходима доза 200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Как только будет достигнута суточная поддерживающая стабилизирующая доза, другие психотропные препараты могут быть отменены.

Суточная доза Ламиктала, необходимая для стабилизации настроения при биполярных расстройствах после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических препаратов

Терапия	Дозы
После отмены вальпроата
1 неделя	Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед (за 1 неделю со 100 мг/сут до 200 мг/сут)
2–3 неделя и далее	Сохранить дозу 200 мг/сут в 2 приема (при необходимости — увеличить до 400 мг/сут)
После отмены противоэпилептических препаратов, индуцирующих печеночные ферменты (карбамазепин), в зависимости от исходной дозы
1 неделя	400 мг	300 мг	200 мг
2 неделя	300 мг	225 мг	150 мг
3 неделя и далее	200 мг	150 мг	100 мг
После отмены других психотропных или противоэпилептических препаратов, характер взаимодействия которых неизвестен	Поддерживающая доза 200 мг/сут в 2 приема (от 100 до 400 мг)
Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, характер взаимодействия которых неизвестен, рекомендуется такая же схема увеличения доз, как при приеме ламотриджина с Вальпроатом

Терапия Ламикталом после отмены противоэпилептических препаратов, ингибиторов печеночных ферментов (в т.ч. натрия вальпроат): после отмены натрия вальпроата стабилизирующую дозу удваивают, не превышая 100 мг/нед. Например, стабилизирующая доза 100 мг/сут увеличивается на первой неделе до 200 мг/сут, на второй, третьей неделе и далее сохраняется доза 200 мг/сут в 2 приема. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

Терапия Ламикталом после отмены противоэпилептических препаратов, индуцирующих печеночные ферменты (карбамазепин), в зависимости от исходной поддерживающей дозы: доза Ламиктала постепенно снижается в течение 3 нед.

Терапия Ламикталом после отмены психотропных препаратов или других противоэпилептических препаратов, характер взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (препараты лития, бупропион): сохраняется прежняя поддерживающая доза.

Схема дозирования ламотриджина при биполярных расстройствах после присоединения к терапии других препаратов

Терапия	Доза, мг/сут
Стабилизирующая доза	1 нед	2 нед	3 нед и далее
Присоединение Вальпроата	200	100	Сохранить дозу 100 мг/сут
300	150	Сохранить дозу 150 мг/сут
400	200	Сохранить дозу 200 мг/сут
Присоединение противоэпилептических препаратов, индуцирующих печеночные ферменты	200	200	300	400
150	150	225	300
100	100	150	200
Присоединение других психотропных или противоэпилептических средств, характер взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен	Сохранить поддерживающую дозу 200 мг/сут в 2 приема

Присоединение противоэпилептических препаратов, ингибиторов печеночных ферментов (натрия вальпроат), в зависимости от исходной дозы ламотриджина: при стабилизирующей дозе 200 мг/сут, на первой неделе — сократить ее до 100 мг/сут, на второй, третьей неделе и далее — сохранить 100 мг/сут. При дозе 300 мг/сут, на первой неделе сократить до 150 мг/сут и далее сохранить неизменной, при дозе 400 мг/сут, на первой неделе сократить до 200 мг/сут и далее сохранить неизменной.

Присоединение противоэпилептических препаратов, индуцирующих печеночные ферменты (карбамазепин), у пациентов, не получающих натрия вальпроат, в зависимости от исходной дозы ламотриджина: при дозе 200 мг/сут, в первую неделю сохранить ее неизменной, во вторую — увеличить до 300 мг/сут, в третью и далее — увеличить до 400 мг/сут.

При дозе 150 мг/сут в первую неделю сохранить ее неизменной, во вторую — увеличить до 225 мг/сут, в третью и далее — увеличить до 300 мг/сут. При дозе 100 мг/сут, в первую неделю сохранить ее неизменной, во вторую — увеличить до 150 мг/сут, в третью и далее — увеличить до 200 мг/сут.

Присоединение других психотропных или противоэпилептических средств, характер взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен: сохранить поддерживающую дозу 200 мг/сут в 2 приема (от 100 до 400 мг).

Пациентам с нарушением функции печени начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить ~ на 50 и 75% у пациентов с умеренной (стадия В) и тяжелой (стадия С) степенью печеночной недостаточности соответственно. В дальнейшем их следует корректировать в зависимости от клинического эффекта. При нарушении функции почек — рекомендуется снижение поддерживающей дозы. Пациентам старше 65 лет изменений схемы дозирования не требуется. Рекомендации по дозированию препарата для детей младше 18 лет отсутствуют.

Меры предосторожности

За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (например при появлении кожных высыпаний), дозу Ламиктала следует уменьшать постепенно в течение 2 нед.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Особые указания

Имеются данные о развитии кожных высыпаний, которые обычно отмечались в течение первых 8 нед после начала лечения ламотриджином. В большинстве случаев кожные высыпания были выражены незначительно и проходили самостоятельно, но вместе с тем иногда отмечались серьезные случаи, требующие госпитализации пациента и отмены Ламиктала (например синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). Сыпь (легкие формы) является обычно проявлением синдрома гиперчувствительности и является дозонезависимым эффектом, в то время как синдром Лайела и Стивенса-Джонсона — всегда дозозависимы.

Из-за риска развития сыпи превышать начальную дозу и нарушать схему увеличения доз нельзя.

Ламиктал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, и поэтому он может влиять на метаболизм фолатов при длительной терапии. Однако даже при длительном применении ламотриджин не вызывал серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема форменных элементов в крови, концентрации фолатов в сыворотке (при приеме длительностью до 1 года) или эритроцитах (при приеме длительностью до 5 лет).

При конечной стадии почечной недостаточности возможно накопление метаболита ламотриджина — глюкуронида, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью ламотриджин назначают с осторожностью.

Пациентам, которые получают любой другой препарат, содержащий ламотриджин, не следует принимать Ламиктал без консультации с врачом.

Если расчетная суточная доза — 1-2 мг, разрешается прием Ламиктала в дозе 2 мг через день в течение 2 первых недель. Если расчетная доза менее 1 мг, принимать Ламиктал не следует.

В педиатрической практике не рекомендуется монотерапия препаратом в качестве начального метода лечения у пациентов с первично установленным диагнозом. После достижения противосудорожного эффекта с помощью комбинированной терапии одновременно применяемые с Ламикталом противоэпилептические препараты

можно отменить, и пациенты могут продолжать лечение Ламикталом в виде монотерапии.

Вполне возможно, что детям в возрасте от 2 до 6 лет потребуется поддерживающая доза на верхней границе рекомендованного диапазона доз.

При любом изменении терапии, как с отменой противоэпилептического препарата, который назначался совместно с ламотриджином, так и, наоборот, с присоединением других противоэпилептических препаратов к комбинированной терапии, включающей ламотриджин, необходимо принимать во внимание возможность изменения фармакокинетики ламотриджина.

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз СА, Польша (таблетки).

Глаксо Веллком Оперэйшенс, Великобритания (таблетки растворимые/жевательные).

Ламиктал - противосудорожное, противоэпилептическое средство, которое возникает благодаря содержащему веществу - Ламотриджин. Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов. В культуре нейронов он вызывает потенциал-зависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Эффективность Ламиктала в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Показания к применению

Ламиктал используют в составе моно- и поликомпонентной терапии фокальных и генерализованных припадков, включая приступы миоклонически-астатической эпилепсии взрослых и подростков. Детям 2–12 лет назначают Ламиктал в качестве дополнительного средства для подавления судорожного синдрома.

Монотерапия препаратом возможна по достижению контроля над частотой и степенью интенсивности приступов.

Показан в терапии типичных абсансов.

Эффективен в отношении угнетения фаз депрессии при биполярных расстройствах психики у лиц старше 18 лет.

Способ применения

Прием таблеток Ламиктала: таблетки не нуждаются в предварительном пережевывании перед глотанием.

Растворимые таблетки Ламиктала требуют небольшого количества воды, достаточного, чтобы покрыть их поверхность. Также их можно запивать умеренными объемами жидкости.

В случаях коррекции дозы у больных до 12 лет либо при нарушенной выделительной функции, когда назначенная дозировка не совпадает с количеством действующего вещества целой таблетки, принимают минимально эффективную долю препарата.

Монотерапия эпилепсии Ламикталом у взрослых и подростков проводится следующим образом: в первые две недели приема – по 25 мг единожды в сутки, следующие две недели курса – по 50 мг Ламиктала с такой же кратностью приема, затем дозу титруют до достижения максимального клинически значимого эффекта. Поддерживающая терапия реализуется в дозе 100–200 мг препарата за сутки, а у некоторых больных может достигать 0,5 г.

Одновременный прием вальпроата натрия и Ламиктала при эпилептическом синдроме требует некоторого снижения дозировки последнего. В первые две недели назначают по 25 мг препарата через сутки, затем ежедневно в такой же суточной дозе еще в течение двух недель. Затем суточная дозировка Ламиктала возрастает на 25–50 мг до регресса симптомов. Стабилизирующая доза – 100–200 мг за сутки. Это количество препарата делят на два приема.

Многокомпонентная терапия эпиприступов, в состав которой, помимо Ламиктала, включают средства, активирующие печеночные ферменты, предусматривает ежедневную дозу 50 мг Ламиктала в первые две недели. В последующие полмесяца суточное количество препарата двукратно увеличивают. Через месяц от начала терапии суточная доза Ламиктала достигает 100 мг за два приема. Для поддержания терапевтического эффекта используют 200–400 мг препарата за сутки.

Начальная доза Ламиктала у детей 2–12 лет на фоне терапии вальпроатом натрия и прочими антиконвульсантами – 0,15 мг/кг в сутки. Такое количество препарата принимают в продолжение двух недель. Последующие две недели детям назначают по 0,3 мг/кг за сутки. Дозу Ламиктала увеличивают на 0,3 мг/кг ежедневно до достижения регрессии заболевания. В этом случае поддерживающие дозировки достигают 1–1,5 мг/кг/сутки при двукратном приеме. В этой группе больных максимальная суточная доза не превышает 200 мг средства.

Совместный прием Ламиктала и прочих антиконвульсантов, в т.ч. активирующих печеночные ферменты, у детей 2–12 лет предполагает начальную дозу 0,6 мг/кг/сутки в продолжение 2 недель. 1,2 мг/кг/сутки принимают еще две недели. Затем дозу титруют до достижения стойкого эффекта.

Сочетанная терапия биполярных расстройств Ламикталом и антиконвульсантами, ингибирующими печеночные ферменты, у взрослых и подростков начинается с 25 мг Ламиктала с интервалом в сутки в течение двух недель. Следующие две недели курса пациенты принимают такое же количество препарата ежедневно. Стабилизирующая доза Ламиктала в таком случае – 100 мг. Она никак не должна превышать максимальную – 200 мг/сутки.

Одновременный прием Ламиктала с препаратами, активирующими печеночные ферменты, предусматривает двукратное увеличение дозировок по сравнению с многокомпонентной терапией ингибиторами печеночных протеаз.

В случае неизвестного характера взаимодействия Ламиктала с прочими назначенными антиконвульсантами схема лечения сходна с таковой при монотерапии.

Принадлежность больного к старшей возрастной группе не требует дополнительной коррекции дозы.

Побочные действия

Со стороны кожи и ПЖК возможны аллергические экзантемы вплоть до синдрома Стивенса – Джонса и эпидермального некролиза Лайелла.

В картине крови при приеме Ламиктала может наблюдаться снижение количества клеток всех ростков гемопоэза.

Нежелательные реакции, сопряженные с приемом препарата, могут возникнуть в сфере иммунной защиты в виде лимфаденопатии, реакций ГЧЗТ.

Возможны нарушения зрения, равновесия и сознания со стороны ЦНС. Резкое прекращение приема Ламиктала грозит синдромом отмены, который проявляется в учащении судорожных припадков.

Диспептические явления, нарушение стула и снижение ферментативной активности печени возможны в сфере ЖКТ.

Недостаточно эффективная доза Ламиктала может спровоцировать рабдомиолиз, внутрисосудистое сладжирование клеток крови, синдром полиорганной недостаточности.

Противопоказания

Ламиктал противопоказан лицам с выявленной избыточной сенситивностью к компонентам его формулы.

Беременность

Безопасность применения Ламиктала у беременных не определялась в связи с отсутствием клинических исследований. Угнетение фермента дигидрофолатредуктазы дает основания предполагать возможное развитие риска врожденных аномалий у плода.

Данных по поводу степени проникновения Ламиктала в грудное молоко с последующим воздействием на новорожденного также недостаточно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Конкурентный метаболизм вальпроата натрия печеночными ферментами замедляет усвоение Ламиктала.

Совместное применение карбамазепина с Ламикталом несет высокий риск побочных реакций.

Противоэпилептические средства, гормональные контрацептивы и парацетамол ускоряют метаболизм и выведение Ламиктала в 2 раза.

Передозировка

Прием Ламиктала в избыточном количестве может вызвать головокружения, краниалгию, тошноту, расстройства зрения, нарушения координации, отсутствие сознания.

Симптомы передозировки устраняют с помощью проведения дезинтоксикационных мероприятий, в т.ч. промывания желудка.

Условия хранения

Сберегать в условиях невысокой влажности с температурным оптимумом до 30 градусов Цельсия, вне зоны доступа детей.

Форма выпуска

Выпускается фармакологической промышленностью в виде желто-коричневых таблеток округлой либо прямоугольной формы (в зависимости от содержания ламотриджина) с ароматом черной смородины. Диспергируемые таблетки Ламиктала белого цвета также имеют фруктовый запах.

Состав

В одной таблетке Ламиктала содержится 5, 25, 50 или 100 мг активного компонента – ламотриджина.

Вспомогательные вещества: гликолат натрия крахмала А типа, натрия сахарин, карбонат кальция, стеарат магния, повидон К30, ароматизатор, гидроксипропилцеллюлоза.

Дополнительно

Особую осторожность проявляют при назначении Ламиктала у больных с дисфункцией выделительной системы.

Коррекция дозировок препарата у детей в соответствии с фактической массой тела предусматривает систематический контроль их веса.

При наличии у больного среднетяжелой печеночной недостаточности дозу Ламиктала снижают в два раза. Тяжелая печеночная недостаточность предусматривает сокращение количества принимаемого препарата на 75%.

Не следует резко отменять прием препарата, за исключением острых состояний, угрожающих жизни больного. В течение двухнедельного периода возможно постепенное снижение поддерживающей дозы Ламиктала.

Запрещается назначение Ламиктала больным, принимающим какие-либо средства на основе ламотриджина.

Ламиктал может изменять реакцию при работе с точными механизмами.

Основные параметры

Название:	ЛАМИКТАЛ
Код АТХ:	N03AX09 -

Фармакодинамика . Ламотригин (INN — lamotriginum) (6-(2,3-дихлорфенил-1,2,4-триазин-3,5-диамин) — противосудорожное средство. Ламотригин вызывает блокаду потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и блокирует избыточное высвобождение глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика . После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального приема. Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму; основным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем период полувыведения у взрослых составляет 29 ч. Ламиктал имеет линейный фармакокинетический профиль, выводится в основном в виде метаболита и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. Период полувыведения у детей меньше, чем у взрослых.

Показания к применению препарата Ламиктал™

Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: в качестве монотерапии или дополнительной терапии при парциальных и генерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет: в качестве дополнительной терапии эпилепсии, в частности при парциальных и генерализованных приступах, включая тонико-клонические судороги и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто.
Лечение начинают с дополнительной терапии и после достижения клинического эффекта (обеспечение контроля судорожных приступов) дополнительные противосудорожные средства, применявшиеся одновременно с Ламикталом, можно отменить и пациента перевести на монотерапию Ламикталом.
Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.
Биполярные расстройства (взрослые в возрасте 18 лет и старше).
Ламиктал показан для предупреждения эпизодов эмоциональных нарушений (депрессии , мании, гипомании, смешанных состояний) у больных с биполярными нарушениями.

Применение препарата Ламиктал™

Ламиктал в таблетках, которые диспергируются, растворяют в небольшом количестве воды (достаточном для покрытия всей таблетки) или принимают целыми, запивая водой. Если доза ламотригина (например для детей или пациентов с нарушением функции печени) соответствует неполным таблеткам, принимают меньшее количество целых таблеток.
Эпилепсия
Монотерапия
(табл. 1)
Начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем назначают в дозе 50 мг/сут на протяжении следующих 2 нед, в дальнейшем дозу повышают на 50-100 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозы до 500 мг/сут.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (табл. 2)
Начальная доза Ламиктала для лечения типичных малых эпилептических припадков составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение 2 нед, затем принимают 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение последующих 2 нед. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг/кг каждые 1-2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза равна 1-15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Для некоторых пациентов может понадобиться применение более высокой дозы. В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
Комбинированная терапия
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (см. табл. 1).
Для пациентов, принимающих вальпроат (в том числе в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Ламиктала составляет 25 мг через день на протяжении 2 нед и 25 мг ежедневно на протяжении следующих 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 25-50 мг) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема.
Больным, принимающим другие противоэпилептические препараты или препараты, являющиеся индукторами глюкуронизации ламотригина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Ламиктала составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, затем — по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. После этого дозу повышают (максимально на 100 мг) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема. У некоторых пациентов может понадобиться повышение дозы до 700 мг/сут.
Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию ламотригина (см. ), начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение последующих 2 нед. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 50-100 мг/сут) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза — 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Режим лечения		1-я и 2-я недели	3-я и 4-я недели	Поддерживающая доза
Монотерапия		25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 прием)
		12,5 мг/сут (прием по 25 мг через день)	25 мг/сут (1 прием)	100-200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 25-50 мг каждые 1-2 нед
	Эту схему лечения следует применять c: фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотригина	50 мг/сут (1 прием)	100 мг/сут (2 приема)	200-400 мг/сут (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 100 мг каждые 1-2 нед
	Эту схему лечения следует применять в отношении других препаратов, существенно не индуцирующих/ингибирующих глюкуронизацию ламотригина	25 мг/сут (1 прием)	50 мг/сут (1 прием)	100-200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы до 50-100 мг каждые 1-2 нед

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином не известно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как и при приеме ламотригина с вальпроатом.
В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет (см. табл. 2).
Для детей, получающих вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Ламиктала составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки в 1 прием на протяжении 2 нед, затем — 0,3 мг/кг/сут за 1 прием на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (не более чем на 0,3 мг/кг каждые 1-2 нед) до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1-5 мг/кг в 1-2 приема (максимальная — 200 мг/сут).
Для детей, получающих другие противоэпилептические препараты или препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Ламиктала составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема на протяжении 2 нед, затем — 1,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 2 нед. Далее дозу повышают (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5-15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг/сут).
Для детей, принимающих другие препараты, существенно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина (см. ), начальная доза Ламиктала составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема на протяжении 2 нед, в дальнейшем — 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема на протяжении следующих 2 нед. После этого доза должна повышаться (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза равняется 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза — 200 мг/сут.
Для правильного расчета поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка.

Режим лечения		1-я и 2-я недели	3-я и 4-я недели	Поддерживающая доза
Монотерапия типичных малых эпилептических припадков		0,3 мг/кг (1-2 приема)	0,6 мг/кг (1-2 приема)	1-10 мг/кг (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы по 0,6 мг/кг каждые 1-2 нед, максимум — 200 мг/сут
Комбинированная терапия с вальпроатом натрия, несмотря на другие сопутствующие препараты		0,15 мг/кг* (1 прием)	0,3 мг/кг (1 прием)	1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы по 0,3 мг/кг каждые 1-2 нед, максимум — 200 мг/сут
Комбинированная терапия без вальпроата натрия	Эта схема лечения должна применяться c: фенитоином карбамазепином фенобарбиталом примидоном или другими индукторами печеночных ферментов	0,6 мг/кг (2 приема)	1,2 мг/кг (2 приема)	5-15 мг/кг (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы по 1,2 мг/кг каждые 1-2 нед, максимум — 400 мг/сут
Комбинированная терапия без вальпроата натрия	Вместе с окскарбазепином без индукторов или ингибиторов печеночных ферментов	0,3 мг/кг (1-2 приема)	0,6 мг/кг (1-2 приема)	1-10 мг/кг (в 1-2 приема) достигается постепенным повышением дозы по 0,6 мг/кг каждые 1-2 нед, максимум — 200 мг/сут

*В случае наличия регистрации таблеток Ламиктала в дозе 2 мг, при необходимости приема рассчитанной суточной дозы в 1-2 мг, разрешается прием 2 мг Ламиктала через день на протяжении первых 2 нед. Если подсчитанная доза ≤1 мг, принимать Ламиктал не рекомендуется.
*В случае наличия регистрации таблеток Ламиктала в дозе 5 мг, при необходимости приема рассчитанной дозы в 2,5-5 мг, разрешается прием 5 мг Ламиктала через день на протяжении первых 2 нед. Если подсчитанная доза ≤2,5 мг, принимать Ламиктал не рекомендуется.

Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотригином не известно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотригин с вальпроатом. В связи с риском развития сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.
При отсутствии таблеток Ламиктала в дозе 2 мг правильно начать лечение детей с массой тела ≤17 кг невозможно.
Дети в возрасте до 2 лет
Достаточная информация относительно применения Ламиктала для лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует, поэтому применение препарата не рекомендуют.
Общие рекомендации при лечении эпилепсии
При отмене лечения сопутствующими противоэпилептическими препаратами для достижения монотерапии Ламикталом или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов следует оценить возможное влияние на фармакокинетику ламотригина.
Биполярные расстройства
Взрослые (18 лет и старше)
В связи с риском возникновения сыпи не должны превышаться начальная доза и темп повышения дозы.
Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотригина до достижения поддерживающей дозы на протяжении 6 нед (табл. 3), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены с учетом клинической целесообразности (табл. 4).

Режим лечения	1-2-я недели	3-4-я недели	5-я неделя	Поддерживающая доза* (6-я неделя)
А) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотригина, например с вальпроатом	12,5 мг (25 мг через день)	25 мг (1 раз в сутки)		100 мг (1 раз в сутки или в 2 приема) (максимальная суточная доза 200 мг)
б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотригина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. фенитоином карбамазепином фенобарбиталом примидоном	50 мг (1 раз в сутки)	100 мг (в 2 приема)	200 мг (в 2 приема)	300 мг на 6-й неделе, повышая в случае необходимости до 400 мг/сут на 7-й неделе (в 2 приема)
В) Монотерапия ламотригином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, существенно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина	25 мг (1 раз в сутки)	50 мг (1 раз в сутки или в 2 приема)	100 мг (1 раз в сутки или в 2 приема)	200 мг (от 100 до 400 мг) (1 раз в сутки или в 2 приема)

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, следует применять схему повышения дозы, рекомендуемую для одновременного применения с вальпроатом.
*Поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа на терапию.

А) Дополнительная терапия препаратами — ингибиторами глюкуронизации ламотригина, например вальпроатом.
Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, например вальпроат, составляет 25 мг через день в течение 2 нед, затем — по 50 мг 1 раз в день следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 50 мг/сут (в 1-2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа применяют препарат в дозе 100 мг/сут (в 1-2 приема). В зависимости от клинического состояния пациента при необходимости доза препарата может быть повышена до максимальной — 200 мг/сут.
б) Дополнительная терапия препаратами — индукторами глюкуронизации ламотригина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эта схему следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотригина.
Начальная доза для пациентов, принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотригина и не принимающих вальпроат, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем — по 100 мг/сут (в 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 200 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Доза может быть повышена до 300 мг/сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг/сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.
в) Монотерапия ламотригином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих препараты, существенно не влияющие на индукцию/ингибирование глюкуронизации ламотригина.
Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем — по 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 100 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа применяют препарат в дозе 200 мг/сут (в 1-2 приема), однако при проведении клинических испытаний препарат применяли в дозах от 100 до 400 мг.
После достижения необходимой поддерживающей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены соответственно приведенной ниже схеме (табл. 4).

Таблица 4
Поддерживающая доза при биполярных нарушениях с дальнейшим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

Режим лечения	1-я неделя	2-я неделя	С 3-й недели*
А) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотригина, например вальпроата	Удвоить поддерживающую дозу, не превышая 100 мг/нед, например поддерживающая доза 100 мг/сут будет повышена в 1-ю неделю до 200 мг/сут	Поддерживать эту дозу 200 мг/сут (распределенную на 2 приема)
б) С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотригина в зависимости от дозы. Эту схему лечения необходимо применять c: фенитоином карбамазепином фенобарбиталом примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотригина


В) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, существенно не угнетающих или индуцирующих глюкуронизацию ламотригина	Поддерживать дозу, полученную при повышении дозы (200 мг/сут), распределенную на 2 приема (100-400 мг)

*Поддерживающая доза может быть изменена с учетом клинического эффекта. При необходимости доза может быть повышена до 400 мг/сут.

Примечание . Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, необходимо применять режим терапии, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.
а) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотригина, например вальпроата .
Необходимая поддерживающая доза ламотригина должна быть удвоена и сохранена на этом уровне после прекращения приема вальпроата.
б) С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотригина в зависимости от дозы. Эта схема лечения должна применяться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотригина.
Доза ламотригина должна быть постепенно снижена на протяжении 3 нед после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.
в) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, существенно не влияющих на индукцию или ингибирование глюкуронизации ламотригина.
Должна сохраняться доза, достигнутая после ее повышения.
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов
Клинического опыта изменения дозирования ламотригина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, может быть рекомендована следующая схема (табл. 5).
Таблица 5
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярным расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Режим лечения	Поддерживающая доза ламотригина (мг/сут)	1-я неделя	2-я неделя	С 3-й недели
Дополнительное назначение ингибиторов глюкуронизации ламотригина, например вальпроата, в зависимости от дозы ламотригина			Поддерживать эту дозу (100 мг/сут)
			Поддерживать эту дозу (150 мг/сут)
			Поддерживать эту дозу (200 мг/сут)
Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотригина больным, которые не принимают вальпроат, и в зависимости от дозы ламотригина. Эта схема лечения должна применяться с: фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотригина


Дополнительное назначение других препаратов, которые существенно не подавляют или индуцируют глюкуронизацию ламотригина	Поддерживать дозу, достигнутую после режима повышения дозы (200 мг/сут) (100-400 мг)

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с невыясненным влиянием на фармакокинетику ламотригина, необходимо применять режим лечения, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.
Прекращение приема ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами
По данным клинических испытаний не отмечали повышение частоты или степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу без постепенного снижения дозы.
Дети и подростки (до 18 лет)
Ламотригин не показан для применения у детей и подростков с биполярными расстройствами в возрасте младше 18 лет. Эффективность и безопасность применения ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования нет.
Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов
женщины, принимающие гормональные контрацептивы:

начало лечения ламотригином у пациентов, принимающих гормональные контрацептивы.
Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотригина, нет необходимости корректировать дозу ламотригина в случае приема только гормональных контрацептивов. Дозу повышают по рекомендуемой схеме в случаях, если ламотригин принимают сочетанно с ингибиторами глюкуронизации ламотригина (например с вальпроатом) или с индукторами глюкуронизации ламотригина или ламотригин добавляют в схему лечения при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотригина (см. таблицу 1 и 3).
начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотригина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотригина.
Поддерживающую дозу ламотригина, в большинстве случаев, необходимо будет повысить в 2 раза.
Рекомендуется, чтобы от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотригина повышали от 50 до 100 мг/сут каждую неделю согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение. Повышение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое повышение дозы не будет необходимо.
прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотригина и не принимающих препараты — индукторы глюкуронизации ламотригина.
Поддерживающую дозу ламотригина, в большинстве случаев, необходимо будет снизить до 50%.
Рекомендуется суточную дозу ламотригина снижать постепенно от 50 до 100 мг каждую неделю (не более 25% общей дозы за неделю) на протяжении 3 недель, если, согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение, не будет указано иначе.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
В изменении дозы нет необходимости. Фармакокинетика ламотригина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.
Печеночная недостаточность
Начальная доза, повышение дозы и поддерживающая доза должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной (шкала Чайльд-Пью, степень В) и на 75% — с тяжелой (шкала Чайльд-Пью, степень С) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно клиническому эффекту.
Почечная недостаточность
При назначении препарата больным с почечной недостаточностью необходимо придерживаться осторожности. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотригина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения; при лечении больных со значительной почечной недостаточностью следует снижать поддерживающую дозу ламотригина.
Повторное начало лечения
Если пациенту, прекратившему лечение, назначается повторное начало лечения, следует четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения высыпаний в связи с высокой начальной дозой и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы ламотригина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозы, тем с большим вниманием необходимо проводить повышение дозы до достижения уровня поддерживающей дозы. Если интервал после прекращения приема ламотригина превысил в 5 раз время полувыведения, дозу ламотригина повышают до уровня поддерживающей согласно существующей схеме.
Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотригином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего применения ламотригина. В таком случае при необходимости повторного назначения препарата следует оценить ожидаемую пользу и возможный риск.

Противопоказания к применению препарата Ламиктал™

Повышенная чувствительность к ламотригину или какому-либо компоненту препарата.

Побочные эффекты препарата Ламиктал™

Побочные эффекты можно подразделить на 2 группы — специфические для эпилепсии и для биполярных расстройств, однако для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует брать во внимание обе. В специфические для эпилепсии побочные эффекты включена информация относительно постлицензионного наблюдения. Для оценки частоты развития побочных эффектов применяют следующую классификацию: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), нечасто (1/1000, ≤1/100), редко (1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000).
Эпилепсия
Со стороны кожи и подкожных тканей
При монотерапии Ламикталом: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз. При проведении двойных слепых клинических исследований с комбинированной терапией Ламикталом кожную сыпь отмечали у 10% больных, принимавших ламотригин, и у 5% больных, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% больных. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще возникала на протяжении 8 нед от начала лечения и исчезала после отмены ламотригина. В редких случаях сообщалось о возникновении тяжелых и опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливало после отмены препарата, у некоторых оставались необратимые рубцы; в единичных случаях указанные синдромы приводили к летальному исходу. Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендуемой схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также с сопутствующим применением вальпроата.
Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, проявляющегося различными системными симптомами.
Со стороны системы крови
Очень редко — нейтропения , лейкопения , анемия, тромбоцитопения , панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз , лимфаденопатия. Гематологические изменения могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы
Очень редко — синдром гиперчувствительности, включающий такие проявления, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови, нарушение функции печени, ДВС-синдром и развитие полиорганной недостаточности. Также сообщалось о сыпи как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными перечисленными выше системными симптомами. Синдром гиперчувствительности може проявляться различной степенью тяжести. Следует отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут развиваться и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов следует немедленно осмотреть пациента и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламиктала.
Психические нарушения
Часто — раздражительность, агрессивность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Со стороны нервной системы
В период монотерапии по данным клинических испытаний: очень часто — головная боль ; часто — сонливость, бессонница, головокружение , тремор; нечасто — атаксия; редко — нистагм . По другим клиническим данным: очень часто — сонливость, атаксия, головная боль , головокружение ; часто — нистагм , тремор, бессонница; очень редко — асептический менингит , тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона , экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, повышение частоты приступов. Описано, что применение ламотригина может усиливать выраженность симптомов паркинсонизма у пациентов с этим заболеванием. Есть отдельные сообщения о развитии экстрапирамидных эффектов и хореоатетоза у больных с данной патологией.
Со стороны органа зрения
По данным клинических исследований (монотерапия ламотригином)

По другим клиническим данным
Очень часто — диплопия, ощущение сетки перед глазами.
Редко — конъюнктивит.
Со стороны ЖКТ
Во время монотерапии по данным клинических испытаний: часто — тошнота, рвота, диарея.
По другим клиническим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно возникают в связи с реакциями гиперчувствительности, но описаны единичные случаи возникновения без признаков гиперчувствительности.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Очень редко — волчаночноподобные реакции.
Общие нарушения
Часто — утомляемость.
Биполярные расстройства
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона. По данным клинических испытаний (контролируемых и неконтролируемых) у больных с биполярными расстройствами кожную сыпь отмечали у 12% пациентов, принимавших ламотригин. В контролируемых испытаниях кожную сыпь отмечали у 8% больных, принимавших ламотригин, по сравнению с 6%, принимавших плацебо.
Со стороны нервной системы
Очень часто — головная боль ; часто — тревожное возбуждение, сонливость, головокружение .
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто — артралгия.
Общие нарушения
Часто — боль в спине .

Особые указания по применению препарата Ламиктал™

Специальные предостережения
Кожная сыпь.
В течение первых 8 нед от начала лечения ламотригином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде кожной сыпи. В большинстве случаев слабо выражена и исчезает самопроизвольно, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые требовали госпитализации и отмены Ламиктала. К ним относятся случаи, потенциально угрожающие жизни, — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию Ламиктала, частота возникновения тяжелой кожной сыпи составляет около 1 на 500 случаев пациентов с эпилепсией, приблизительно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000 случаев). Частота тяжелой кожной сыпи у пациентов с биполярными расстройствами по данным клинических исследований составляет 1:1000.
У детей риск возникновения тяжелых кожных реакций выше, чем у взрослых. По данным клинических исследований частота случаев сыпи, требовавшей госпитализации, у детей составляет от 1/300 до 1/100 наблюдений. У детей первые признаки кожной сыпи могут быть по ошибке расценены как инфекция, поэтому следует исключить возможность развития побочного эффекта препарата у детей, у которых сыпь и лихорадка возникли в течение первых 8 нед терапии.
Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендуемой схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также сопутствующим применением вальпроата.
С осторожностью следует применять ламотригин для лечения больных с аллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотригином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такового анамнеза.
При появлении кожной сыпи пациент должен быть немедленно обследован (как взрослый, так и ребенок) и если не установлены какие-либо иные причины появления сыпи, не связанные с приемом Ламиктала, препарат следует отменить. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотригином, если оно было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предшествующего лечения ламотригином. В таком случае, решая вопрос о повторном назначении препарата, необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск.
Сообщалось, что появление кожной сыпи может быть составной частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными проявлениями, такими как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения картины крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и в единичных случаях сопровождаться развитием ДВС-синдрома с полиорганной недостаточностью. Следует отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут развиваться и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациента и, при отсутствии других причин, отменить прием Ламиктала.
Суицидальный риск.
У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярных расстройств и существуют свидетельства, что у больных эпилепсией и биполярными расстройствами повышен суицидальный риск.
От 25 до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку и они могут ощущать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламиктал, или нет.
При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотригин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности повышения данного риска из-за применения ламотригина. Поэтому за пациентами следует наблюдать на предмет выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков следует обратиться за медпомощью.
Клиническое ухудшение при биполярных расстройствах.
За пациентами, которые лечатся Ламикталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (что включает появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозирования. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, который будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.
Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть проинформированы о необходимости наблюдения за пациентами для выявления ухудшения состояния (включая появление новых симптомов) и/или суицидальных намерений/поведения, а также склонности к аутотравматизму для незамедлительного принятия соответствующих мер.
Необходимо учитывать возможность изменения терапевтического режима, которое включает возможность прекращения лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотригина.
По данным исследований комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг повышает выведение ламотригина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь снижает уровень ламотригина. Вероятно, необходимо будет повысить (путем проведения титрования) поддерживающую дозу ламотригина (в 2 раза) для получения максимального терапевтического эффекта. У женщин, не принимающих препараты — индукторы глюкуронизации ламотригина и принимающих гормональные контрацептивы (с недельными перерывами между курсами), могут отмечать временное повышение уровня ламотригина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотригина повысить за день до или в течение недельного перерыва. Поэтому женщины, начинающие или заканчивающие прием пероральных контрацептивов, должны постоянно быть под наблюдением врача. Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина.
Влияние ламотригина на эффективность гормональных контрацептивов . При изучении взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев было выявлено незначительное повышение выведения левоноргестрела и изменения уровня ФГ и ЛГ в плазме крови в случае, когда ламотригин применяли сочетанно с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на процесс овуляции не известен. Не исключено, что у некоторых данное сочетание препаратов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.
Дигидрофолатредуктаза.
Ламиктал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном его применении возможно нарушение метаболизма фолатов. Однако при применении Ламиктала в течение года каких-либо существенных изменений содержания гемоглобина , количества эритроцитов и концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах не выявлено; не отмечено также снижения концентрации фолатов в эритроцитах через 5 лет применения препарата.
Почечная недостаточность.
При однократном приеме препарата пациентами с почечной недостаточностью в терминальной стадии концентрация ламотригина в плазме крови существенно не изменялась, однако в связи с возможностью кумуляции глюкуронидного метаболита при назначении препарата пациентам с поражениями печени необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотригин.
Ламиктал нельзя назначать пациентам, которые уже получают какой-либо другой препарат, содержащий ламотригин.
Эпилепсия.
Внезапная отмена Ламиктала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (например при появлении кожной сыпи), дозу Ламиктала следует снижать постепенно, на протяжении не менее 2 нед.
В литературе есть сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут быть причиной острого рабдомиолиза, ДВС-синдрома и полиорганного поражения, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения Ламикталом.
Биполярные нарушения.
Дети и подростки в возрасте младше 18 лет.
Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском изменения поведения и суицидальных попыток у детей и подростков со значительными депрессивными и другими психическими расстройствами.
Репродуктивность.
Применение Ламиктала в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии препарата на репродуктивную функцию человека нет.
Тератогенность.
Ламиктал — слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных уродств плода, если женщине в период беременности проводят лечение ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламиктала на животных в дозах, превышающих терапевтические для человека, тератогенного эффекта не выявили.
Период беременности и кормления грудью.
Были получены постмаркетинговые данные исследований, в которых принимали участие 2000 женщин, получающих ламотригин в I триместр беременности. Вообще, по этим данным не были приведены свидетельства весомого повышения риска возникновения большинства врожденных пороков развития, однако по данным ограниченного количества реестров сообщалось о повышении риска возникновения такого врожденного порока как изолированное расщепление верхнего неба. По данным контрольного исследования случаев заболевания не было продемонстрировано повышение риска развития изолированного расщепления верхнего неба в сравнении с другим пороками после применения ламотригина.
Данных об использовании ламотригина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать выводы о наличии влияния ламотригина на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.
Как и другие препараты, Ламиктал назначается в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотригина и/или его терапевтический эффект; были случаи снижения уровня препарата во время беременности. Поэтому беременные, принимающие Ламиктал, должны быть постоянно под медицинским наблюдением.
По предварительным данным ламотригин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 50% концентрации препарата в плазме крови матери. У небольшого количества детей грудного возраста, матери которых получали Ламиктал, уровень ламотригина в плазме крови достигал такового, при котором возможно было проявление фармакологических эффектов. В связи с этим следует взвесить степень риска для ребенка при применении препарата матерью в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
По данным двух исследований с участием добровольцев было установлено, что влияние ламотригина на координацию движений, зрение и субъективный седативный эффект не отличались от таковых при применении плацебо. В клинических исследованиях с применением ламотригина сообщалось о случаях развития головокружения и диплопии, поэтому перед управлением транспортными средствами или работой с потенциально опасными механизмами необходимо оценить индивидуальную реакцию пациента на лечение препаратом.
Эпилепсия.
Следует придерживаться осторожности во время управления транспортными средствами, поскольку возможна реакция на любой противоэпилептический препарат.

Взаимодействия препарата Ламиктал™

Установлено, что глюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотригина. Не существует доказательств того, что применение ламотригина может обусловить возникновение клинически значимой индукции или угнетения микросомальных ферментов печени, принимающих участие в метаболизме препарата, и также маловероятно взаимодействие между ламотригином и препаратами, метаболизирующимися цитохромными Р450-ферментами. Ламотригин может индуцировать собственный метаболизм, но эффект этот слабо выражен и не имеет клинического значения.

Таблица 6
Влияние других препаратов на печеночные ферменты.

*Другие пероральные контрацептивы и гормонозависимые препараты не изучали, но они могут влиять аналогично на фармакокинетические свойства ламотригина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами
Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотригина, снижает метаболизм ламотригина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон, индуцирующие печеночные ферменты, угнетают метаболизм глюкуронизации ламотригина и ускоряют метаболизм ламотригина.
Имеются сообщения о возникновении побочных явлений со стороны ЦНС , которые включали головокружение , атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотригином. Указанные явления обычно проходят после снижения дозы карбамазепина. Подобный эффект выявлен при исследовании ламотригина и окскарбазепина у здоровых добровольцев, но снижение дозы не изучали. В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, принимавших дозы 200 мг ламотригина и 1200 мг окскарбазепина выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотригина, а ламотригин в свою очередь не менял метаболизм окскарбазепина.
В исследовании на здоровых добровольцах было выявлено, что сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотригина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Соответственно данных ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотригин с или без габапентина, было выявлено, что габапентин не меняет имеющийся уровень клиренса ламотригина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотригином было изучено путем оценивания уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. По этим данным, вещества не меняют фармакокинетику друг друга.
Равновесная концентрация ламотригина в плазме крови не меняется при сочетанном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотригином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотригина. Применение ламотригина на 15% повышает концентрацию топирамата.
По данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг/сут) одновременно с ламотригином (150-500 мг/сут) на протяжении 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотригина.
Несмотря на существующие описанные случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, и не вытесняет их из связи с белками (по данным исследований in vitro ).
Взаимодействие с другими психотропными средствами.
При одновременном применении 100 мг/сут ламотригина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменялась.
Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не имело статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотригина при исследовании 12 пациентов, только привело к слабому повышению уровня глюкуронида ламотригина.
По данным исследований здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали АUС и снижали максимальную концентрацию ламотригина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Доза в 200 мг ламотригина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовое применение внутрь ламотригина в дозе 400 мг в сутки не вызывало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях при участии 14 здоровых взрослых добровольцев. При сочетанном применении 2 мг рисперидона одновременно с ламотригином у 12 из 14 добровольцев отмечали возникновение сонливости в сравнении с 1 на 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотригина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотригина N-глюкуронида в минимальной степени имеет влияние амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотригин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты in vitro экспериментов дают возможность утверждать, что на клиренс ламотригина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами.
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотригина. В исследованиях с участием 16 женщин-добровольцев, получающих ламотригин в комбинации с этинилэстрадиолом 30 мкг/левоноргестрелом 150 мкг, отмечено повышение выведения ламотригина приблизительно в 2 раза, что в свою очередь вызвало уменьшение АUС и снижение максимальной концентрации ламотригина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентрация ламотригина в плазме крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, повышаясь в 2 раза к концу этого перерыва, по сравнению с сочетанным применением препаратов.
Влияние ламотригина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований 16 женщин-добровольцев постоянная доза ламотригина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Отмечали постоянное незначительное повышение выведения левоноргестрела, что в свою очередь обусловливало уменьшение АUС и снижение максимальной концентрации левоногестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня ФГ, ЛГ и эстрадиола на протяжении исследования показало в некоторых случаях угнетение гормональной активности яичников, хотя результаты измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали отсутствие каких-либо гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменения уровня сывороточных ФГ и ЛГ и незначительного повышения выведения левоноргестрела на активность яичниковой овуляции не известно. Исследования влияния ламотригина в суточной дозе 300 мг и других гормональных контрацептивов не проводили.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
В исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев, принимающих сочетанно ламотригин и рифампицин, повышался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотригина вследствие индуцирования печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо применять режим лечения, рекомендуемый для лечения ламотригином и соответствующими индукторами глюкуронизации. По данным исследований на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотригина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендуемого при применении ламотригина и индукторов глюкуронизации.

Передозировка препарата Ламиктал™, симптомы и лечение

Описаны случаи острой передозировки (при приеме доз, в 10-20 раз превышавших максимальную терапевтическую), симптомами которой являются атаксия, нистагм , нарушение сознания и кома.
В случае передозировки пациента госпитализируют для проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Условия хранения препарата Ламиктал™

В сухом, защищенном от света месте при температуре до 30 °C.

Список аптек, где можно купить Ламиктал™:

Санкт-Петербург

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

При нарушениях функции почек

Условия и сроки хранения

Форма выпуска и состав

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

Инструкция по применению Ламиктала: способ и дозировка

Побочные действия

Передозировка

Особые указания

При нарушениях функции почек

При нарушениях функции печени

Применение в пожилом возрасте

Лекарственное взаимодействие

Аналоги

Сроки и условия хранения

Состав и форма выпуска

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Особые указания

Производитель

Показания к применению

Способ применения

Побочные действия

Противопоказания

Беременность

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Передозировка

Условия хранения

Форма выпуска

Состав

Дополнительно

Основные параметры

Показания к применению препарата Ламиктал™

Применение препарата Ламиктал™

Режим лечения

1-я и 2-я недели

3-я и 4-я недели

Поддерживающая доза

Режим лечения

1-я и 2-я недели

3-я и 4-я недели

Поддерживающая доза

Режим лечения

1-2-я недели

3-4-я недели

5-я неделя

Поддерживающая доза* (6-я неделя)

Режим лечения

1-я неделя

2-я неделя

С 3-й недели*

Режим лечения

Поддерживающая доза ламотригина (мг/сут)

1-я неделя

2-я неделя

Поддерживающая
доза
ламотригина
(мг/сут)

1-я
неделя

2-я
неделя

С 3-й
недели