Мелфалан (Melphalan) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания, побочные действия. Правила приготовления раствора для инъекций. Общие характеристики. Состав

Фармакотерапевтическая группа L01AA03 - антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.

Основная Фармакологическое действие: бифункциональных алкилирующих соединение; алкилуе много внутриклеточных молекул, включая ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота), результатом чего является нарушение деления клетки опухоли или клеток лимфоидной ткани и ее гибель.

ПОКАЗАНИЯ: множественная миелома БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) поздние стадии рака яичника БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) ; карцинома молочной железы (монотерапия или в сочетании с другими препаратами) дополнения к хирургическому лечению рака молочной железы БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) истинной полицитемии БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) при введении путем региональной артериальной перфузии - лечение локализованной малигнизированных меланомы конечностей БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), локализованной саркомы мягких тканей конечностей БНФ, у высоких в /в (введение) терапевтических дозах - лечение поздних стадий нейробластомы у детей БНФ.

Способ применения и дозы: при пероральном применении: множественная миелома - типичная схема перорального применения - 0,15 мг /кг в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторять с интервалом 6 недель БНФ (дополнительно добавляется преднизолон) продления срока лечения более одного года не улучшает результаты; аденокарцинома яичников (поздние стадии): типичный режим лечения - 0,2 мг /кг в сутки перорально в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 4-8 недель БНФ или к восстановлению показателей формулы периферической крови карцинома молочных желез: применяется перорально в дозе 0,15 мг /кг или 6 мг/м2 в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 6 недель истинная полицитемия: для индукции ремиссии применяются дозы 6-10 мг в течение 5-7 дней, после достижения удовлетворительного степени ремиссии назначаются дозы 2-4 мг в сутки, для поддерживающей терапии - 2-6 мг в неделю БНФ, при парентеральном применении: множественная миелома (отдельные др. .. или в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе) - от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 с интервалом от 2 до 6 недель (дополнительно применяется преднизолон) при самостоятельном применении стандартной в /в (введение) доза составляет 0,4 мг /кг (16 мг/м2), повторяющаяся с необходимым интервалом для восстановления функции костного мозга, при высокодозовых режимах применяются разовые в /в (введение) дозы 100-200 мг/м2 (2,5-5,0 мг /кг), но дозы, превышающих 140 мг/м2 применяемых защитой трансплантации аутологичного костного мозга, при почечной недостаточности дозы уменьшаются на 50% так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии, лечение следует проводить в специализированных центрах; аденокарцинома яичников (поздние стадии): при самостоятельном в /в (введение) применении доза составляет 1 мг /кг (40 мг/м2) с интервалом в 4 недели, при комбинированном применении с другими цитостатиками в /в (введение) доза составляет от 0,3 до 0,4 мг /кг (12 -16 мг/м2) с интервалом от 4 до 6 недель гипертермические регионарные перфузии: злокачественная меланома - используются как адъювантная терапия при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания; саркома мягкие мягких тканей: применяются при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения; поздние стадии нейробластомы у детей - между 100 и 240 мг/м2 (иногда разделены на три последовательные дни) под защитой трансплантации аутологичного костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и /или другими цитостатиками.

Побочное действие при применении ЛС: кровеносная и лимфатическая системы - очень часто угнетение костного мозга (лейкопения и тромбоцитопения), редко гемолитическая анемия иммунная система - редко АР (аллергические реакции) (крапивницы " Белгород, отек, кожная сыпь и анафилактический шок при повторном в /в введении) дыхательная система: редко интерстициальный пневмонит и легочный фиброз (включая летальные случаи) ЖКТ (желудочно-кишечный тракт) - очень часто тошнота, рвота и диарея, стоматит при высоких дозах. редко стоматит при обычных дозах: гепатобилиарной системы - редко от нарушения функциональных печеночных тестов в клинических проявлений гепатита и желтухи, кожа и п /к (подкожное введение) ткани - часто алопеция, редко макулопапулезная сыпь и зуд почки и мочевыводящих путей - часто временное повышение уровня мочевины на ранних стадиях терапии отмечалось у больных миеломой, которые имели поражения почек.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.

Формы выпуска ЛС: порошок для приготовления р-на для инъекций 50 мг табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Вакцины, содержащие убитые вирусы - может ослабляться эффект вакцинации при одновременном применении; вакцины, содержащие живые вирусы - может потенцироваться репликация вируса и наблюдаться усиление связанных с применением вакцины побичних эффектов налидоксова кислота - применение высоких доз в /в мелфалана с налидоксовою кислотой может приводить к летальному исходу в связи с возникновением геморрагического энтероколита; циклоспорин - высокие дозы в /в мелфалана при применении с циклоспорином у больных после пересадки костного мозга могут приводить к нарушениям функции почек

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность По возможности избегать применения, особенно в Ι триместре. Потенциальная опасность для плода должна быть сопоставима с ожидаемой пользой для матери
Лактация: Противопоказан.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: Назначать с осторожностью.
Нарушение функции почек Уменьшение дозы.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет В высоких инъекционных дозах применяется для лечения детской нейробластомы, дозы рассчитываются в зависимости от площади поверхности тела. В обычных дозах применяется очень редко, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет.
Лица пожилого и старческого возраста: Опыт применения ограничен. При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента.

Меры применения

Информация для врача: Сильный миелосупрессивный средство, существенное значение имеет проверка картины крови, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение временно прекратить. С осторожностью применять пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг. Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется. Инъекции вызывают повреждения мягких ткани вокруг сосудов при экстравазальная попадании препарата, поэтому не вводится в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с в /в инфузией ч /отдельный порт или путем катетеризации центральных вен. При назначении высоких доз инъекционного мелфалана решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционной препаратов, при необходимости - препаратов крови. Нужно убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента. Раствор должен готовиться при комнатной t0 путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который прилагается. Добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать фл. (Флакон) до полного растворения. Полученный р-н содержит эквивалент 5 мг /мл безводного мелфалана и рН примерно 6,5. Раствор имеет ограниченную стабильность, поэтому должен готовиться непосредственно перед применением. Весь неиспользованный р-н следует вылить. Готовый р-н нельзя замораживать, так как это может вызвать преципитацию. Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 ° С), общее время от приготовления р-на для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 ч (Время) Если в р-тых или разведенных р-нах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.
Информация для пациента: Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Терапия должна проводиться только при правильно установленном диагнозе. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции. Если р-н попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. При попадании р-на в глаза, их следует немедленно промыть р-ром натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если р-н натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.

Брутто-формула

C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

Фармакологическая группа вещества Мелфалан

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

148-82-3

Характеристика вещества Мелфалан

Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее .

Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G 2 и переход G 2 -M; при более высоких дозах — переход S-G 2 . Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м 2 . Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС . Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo . При введении крысам в дозах 6-18 мг/м 2 /сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьирует и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением T max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьирует от 0 до 336 мин, C max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т 1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T 1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м 2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т 1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м 2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т 1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины V d 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т 1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа 1 -гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний V d — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Применение вещества Мелфалан

Для приема внутрь: множественная миелома, истинная полицитемия. Для инъекций: множественная миелома, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, меланома конечностей, прогрессирующая нейробластома у детей, саркома мягких тканей конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) — регионарная перфузия . Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз: нейробластома, меланома (поздние стадии), рак толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные заболевания крови с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

Противопоказания

Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10 9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л).

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, тяжелые сопутствующие заболевания, паренхиматозный гепатит, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), терминальная стадия болезни, нарушение функции почек, детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (особенно в I триместре).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Мелфалан

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии), стоматит, тошнота, рвота (30%), эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальный пневмонит.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, гипофункция яичников (особенно в период перед менопаузой), аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушение функций ЦНС , болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Хлорпромазин, хлорамфеникол, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты в крови, мелфалан снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ , гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Пути введения

Внутрь , в/в (в течение 15-20 мин), в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия.

Меры предосторожности вещества Мелфалан

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед , нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Брутто-формула: C13-H18-Cl2-N2-O2

Код CAS: 148-82-3

Описание

Характеристика: Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G_2 и переход G_2-M; при более высоких дозах — переход S-G_2. Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м^2. Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. При введении крысам в дозах 6-18 мг/м^2/сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьируется и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением времени достижения С_max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин, C_max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т_1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T_1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м^2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т_1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м^2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т_1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины объема распределения 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т_1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа_1-гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний объем распределения — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Показания к применению

Применение: Миеломная болезнь, рак яичников, молочной железы, яичка (особенно при наличии метастазов), лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, гемангиоэндотелиома, костная ретикулосаркома, нейробластома, саркома мягких тканей, эритремия, опухоль Юинга, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, холангиоцеллюлярный рак печени, метастазирующая и локализованная формы злокачественной меланомы (регионарное введение).

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л), нарушение функции почек.

Ограничения к применению: Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, тошнота, рвота, эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальная пневмония.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушения функции ЦНС, болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие: Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка: Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ, гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь (до еды), в/в (в течение 15-20 мин), в/а, гипертермическая региональная перфузия. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия. Взрослым, при миеломной болезни: внутрь (до еды) — 0,15 мг/кг/сут в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 нед; в/в — 8-30 мг/м^2 с интервалами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м^2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 нед при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м^2 (2,5-5 мг/кг). При раке яичников внутрь — 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, с повторным введением каждые 4-8 нед; в/в при монотерапии — 1 мг/кг (40 мг/м^2) с интервалами в 4 нед. При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м^2) с интервалами 4-6 нед. Рак молочной железы: 0,15 мг/кг или 6 мг/м^2 в течение 5 дней каждые 6 нед. При эритремии 6-10 мг/сутки в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), далее 2-4 мг/сут, поддерживающая доза — 2-6 мг в неделю. Прогрессирующая нейробластома у детей — 100-240 мг/м^2 в течение 3 дней. Злокачественная меланома и саркома мягких тканей — гипертермическая региональная перфузия. При нарушении функции почек (Cl 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4·10^9/л и тромбоцитов не ниже 100·10^9/л; при снижении до 3·10^9/л и 75·10^9/л соответственно доза составляет 75%, до 2·10^9/л и 50·10^9/л — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л лечение следует прекратить.

Меры предосторожности: Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед, нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Особые указания: При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Мелфалан относится к алкилирующим средствам. Они повреждают ДНК, оказывают цитотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие.

Форма выпуска, состав и упаковка

Выпускается в двух видах:

Таблетки по 2 и 5 мг. В каждом блистере по 20 шт. В картонной коробке может быть от 1 до 3 пластин.
Порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 50 мг в наборе с растворителем.

Активное вещество – мелфалан. У таблеток вспомогательные вещества: кросповидон; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; опадрай белый. У порошка — повидон К12; соляная кислота.

Производитель

SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова.

Показания к применению

Лекарство используется для в совокупности с преднизолоном. Эффективно при лечении и . Изначально был создан для лечения , но не показал существенной эффективности.

Назначается для лечения , частой злокачественной опухоли детского возраста, а также при:

Противопоказания

Нельзя использовать препарат при индивидуальной непереносимости, при угнетённой функции костного мозга, в период беременности и кормления грудью.

С осторожностью назначается при инфекциях, тяжелых сопутствующих недугах, инфильтрации костного мозга злокачественными клетками, детям и пожилым.

Фармакологическое действие

Мелфалан вызывает повреждение макромолекул ДНК, останавливает синтез белка. Цитотоксичность связана с блокадой межцепочечных сшивок в молекуле ДНК. Активен в отношении любых опухолевых клеток.

Имеет высокую избирательность активности по отношению к клеткам онкологических образований и лимфатических узлов.

В процессе лечения уменьшается количество аномальных молодых клеток, продуцируемых костным мозгом. После прекращения приема показатели периферической крови быстро приходят в норму.

Выраженность цитотоксического действия зависит от дозы. При полной гибели опухолевых клеток в жизненно важных органах не обнаруживаются необратимые изменения.

Инструкция по применению Мелфалана

Лекарство вводится внутривенно в течение 20 минут. Может проводится внутриартериальная, внутрибрюшинная, внутриплевральная перфузия. Доза подбирается индивидуально. Она может изменяться в зависимости от эффекта и проявления побочных эффектов.

Такой подход целесообразен, если лечение идет в комбинации с цитостатиками. 16 мг/кв. м. 1 раз каждые четыре недели при монотерапии. Средняя продолжительность лечения составляет 1 месяцев.

Если нарушена функция почек, то доза уменьшается в два раза. Полная доза назначается только при определенном уровне лейкоцитов и тромбоцитов.

Побочные действия

Побочные действия могут иметь разные проявления

Локализация:	Проявления:
Кровь	Анемия, тромбоцитопения, нейтропения.
Дыхательная функция	Фиброз легких.
Пищеварительные органы	Тошнота, рвота, мукозит, язвы, нарушение работы печени.
Кожа	Поражение дермы, мягких тканей, васкулит, алопеция, некроз кожи.
Аллергия	Анафилактический шок.
Репродуктивные органы	Аменорея, азооспермия. Эффекты зависят от дозы и могут быть необратимыми.
Мутагенность	Вторичные злокачественные опухоли. Точно не выявлена связь с имунносупрессивным действием, но предполагается повышение риска при длительном применении.
Другие	Гепатит, повышение в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Передозировка

При повышенных дозах препарата может развиться:

анемия, колит,
затрудненность глотания,
тошнота и рвота.

К этим признакам может присоединиться инфекция. Тогда отмечается повышение температуры тела, кашель, боли в пояснице, затрудненной мочеиспускания.

Одним из проявлений передозировки является появление язв на слизистой полости рта.

Антидота нет, гемодиализ и гемоперфузия не помогают вывести излишки. Поэтому проводится мониторинг показателей периферической крови в течение 3-6 недель.

Особые указания

При работе с Мелфаланом необходимо руководствоваться правилами обращения с раздражающими кожу и токсическими веществами.

В процессе лечения проводится исследование крови для своевременного выявления аплазии костного мозга и миелосупрессии. Лейкопения и тромбоцитопения усиливаются после прекращения лечения.

Поэтому при аномальном уменьшении тромбоцитов или лейкоцитов лечение прерывается.

Известны случаи , которые возникали после длительного лечения данным препаратов. Вместе с тем нет информации, которая бы подтверждала наличие у лекарства тератогенных свойств.

Лекарственное взаимодействие

Данное вещество нельзя применять с растворами декстрозы. Оно ослабляет иммунизацию с использованием вакцин с живыми вирусами. Происходит усиление репликации вируса и побочных эффектов от вакцинации.

Мелфалан в совокупности с циклоспорином может вызвать тяжелую почечную недостаточность. В совокупности с налидиксовой кислотой у детей может развиться энтероколит.

Форма выпуска: Твердые лекарственные формы. Таблетки.

Общие характеристики. Состав:

Действующее вещество: 2 мг мелфалана в 1 таблетке.

Препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное действия.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G 2 и переход G 2 -M; при более высоких дозах — переход S-G 2 .

Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях.

При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг).

Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м 2 .

Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. При введении крысам в дозах 6-18 мг/м 2 /сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Фармакокинетика. Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьируется и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением времени достижения С max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин, C max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т 1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T 1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м 2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т 1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м 2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т 1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины объема распределения 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т 1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа 1 -гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний объем распределения — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Показания к применению:

Для приема внутрь: , истинная .

Для инъекций: множественная миелома, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, конечностей, прогрессирующая у детей, конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) — .

Внутриартериальное и интраперитонеальное введение относительно высоких доз: нейробластома, меланома (поздние стадии), толстой и прямой кишки. Рефрактерные злокачественные с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга.

Важно! Ознакомься с лечением ,

Способ применения и дозы:

Внутрь, в/в (в течение 15-20 мин), в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая регионарная перфузия. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия.

Взрослым, при множественной миеломе: внутрь — 0,15 мг/кг/сут, дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона, в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 нед; в/в — 8-30 мг/м 2 с интервалами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м 2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 нед при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м 2 (2,5-5 мг/кг). Средняя продолжительность лечения — 1 год.

При истинной полицитемии для достижения ремиссии обычно назначают внутрь 6-10 мг/сут в течение 5-10 дней, поддерживающая доза — 2-4 мг/сут 1 раз в неделю.

При меланоме гипертермическая регионарная перфузия применяется в качестве адъювантной терапии при хирургических вмешательствах на ранней стадии злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания.

При саркоме мягких тканей регионарная перфузия применяется при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическим лечением.

Прогрессирующая нейробластома у детей — 100-240 мг/м 2 в течение 3 дней.

При нарушении функции почек (Cl 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4·10 9 /л и тромбоцитов не ниже 100·10 9 /л; при снижении до 3·10 9 /л и 75·10
9 /л соответственно доза составляет 75%, до 2·10 9 /л и 50·10 9 /л — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2·10 9 /л и тромбоцитов ниже 50·10 9 /л лечение следует прекратить.

Особенности применения:

Применение при беременности и кормлении грудью. Противопоказано при беременности (особенно в I триместре). Категория действия на плод по FDA — D. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед, нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов).

Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.).

При возникновении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику , избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных .

С целью профилактики , обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается.

Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против ). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).

Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции . В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Особые указания. При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Побочные действия:

Со стороны органов ЖКТ: , желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при проведении комбинированной цитостатической терапии), (30%), .

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, ), кровотечения и кровоизлияния, веноокклюзионные поражения, .

Со стороны респираторной системы: кашель, фиброз легочной ткани, интерстициальный .

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, нефропатия,

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению).

Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей).

Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон.

Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии.

Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу.

Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Противопоказания:

Ограничения к применению. Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий и другие системные инфекции, тяжелые сопутствующие заболевания, нефротоксичность, взрослых.

Условия хранения:

Хранить при температуре 15-25 °C, в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не употреблять после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска:

По рецепту

Упаковка:

Таблетки 2 мг, 20 таблеток в каждом блистере, по одному, два или три блистера вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.